SK285388B6 - Derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínu a spôsoby a medziprodukt na jeho prípravu - Google Patents

Derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínu a spôsoby a medziprodukt na jeho prípravu Download PDF

Info

Publication number
SK285388B6
SK285388B6 SK1033-2002A SK10332002A SK285388B6 SK 285388 B6 SK285388 B6 SK 285388B6 SK 10332002 A SK10332002 A SK 10332002A SK 285388 B6 SK285388 B6 SK 285388B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
dihydro
benzoxazine
nmr
yield
Prior art date
Application number
SK1033-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Frechette
Michele A. Weidner-Wells
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of SK285388B6 publication Critical patent/SK285388B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínuvšeobecného vzorca (IV), kde Q je fenyl alebo pyridyl; Z1 je H, halogén, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, sulfonylamino alebo trifluórmetyl; Z2 je H alebo halogén; A je C1-C6alkylaryl alebo C1-C6alkylheterocyklyl, kde aryl je bifenyl, naftyl alebo fenyl; a heterocyklyl znamená5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1-4 atómy dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry; kde uvedená arylová alebo heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná skupinou zvolenou z (C1-C6) alkyl-, benzyl-, oxybenzyl-, fenoxy-, hydroxy-, (C1-C6)-alkoxy-, halogén-, dihalogén-, nitro-, amino-, karboxy-, karbo-(C1-C4)alkoxy- alebo metylsulfonylaminoskupiny a R8 je H alebo chrániaca skupinu hydroxyskupiny. Spôsoby prípravy tohto derivátu a medziprodukt všeobecného vzorca (VI), kde Q, Z1 a Z2 majú uvedený význam. Deriváty vzorca (IV) sú užitočné ako medziprodukty na prípravu baktericídov.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých derivátov benzoxazínu alebo pyridoxazinu, spôsobov ich prípravy a medziproduktov na ich prípravu. Tieto deriváty sú užitočné ako medziprodukty na prípravu baktericídov.
Doterajší stav techniky
Prokaryoty regulujú transkripciu mnohých svojich génov v odpovedi na zmeny životného prostredia organizmov (J. B. Stock. A. M. Stock a J. M. Mottonen, Náture, 344 - 400 (1990)). Táto regulácia jc nevyhnutná na prispôsobenie organizmu umožňujúce prežitie v zmenenom životnom prostredí a patogénne baktérie sú odkázané na tieto regulačné systémy, ktoré im umožňujú prežiť v tele hostiteľa (J. F: Millcr, J. J. Mekalanos, S. Falkow; Science, 243, 1059 (1989)). Je možné predpokladať, že chemické zlúčeniny, ktoré interferujú s regulačnými mechanizmami, budú vhodné ako liečivá proti infekciám, pretože budú brániť baktériám vytvoriť nevyhnutné zmeny v schémach ich génovej expresie.
Príklady bakteriálnych procesov podliehajúcich regulačným systémom, ktoré by mohli byť týmito zlúčeninami inhibované, sú virulencia, chemotaxia, produkcia toxínov, sporulácia a reprodukcia. Predpokladá sa, že inhibícia jedného alebo viacerých týchto procesov vedie k zníženiu virulencie a spomaleniu alebo zastaveniu bakteriálneho rastu a reprodukcie a dokonca smrti bakteriálnej bunky pri prerušení vitálnych funkcií.
Napríklad sa zistilo, že druhy Salmonella exprimujú určité proteíny regulačnými mechanizmami v odpovedi na prítomnosť intestinálnych epiteliálnych buniek, ktoré im umožňujú adhéziu a vnikanie do týchto buniek. Baktérie neschopné syntetizovať tieto proteíny sú avirulentné: nevyvolávajú pri myšiach infekciu (B. B. Finlay, F. Heffron, S. Falkow, Science, 243, 940 - 943 (1989)). Podobný účinok je možné predpokladať, ak gény kódujúce tieto proteíny zostanú intaktné, ale nedôjde k ich expresii.
Dosiahnutie adaptívnych odpovedí na životné prostredie baktérií závisí od fosforylačných transformačných mechanizmov, označovaných v odbore ako „dvojkomponentné spúšťanie“. Výsledkom týchto spúšťacích mechanizmov je prenos informácie zo životného prostredia do bunkového jadra, kde odpoveďou je spustenie alebo prerušenie transkripcie príslušných génov. Prvý stupeň tohto fosforylačného mechanizmu sa vzťahuje na viacero histidín-proteínkinázových (HPK) enzýmov. Väčšina týchto HPK enzýmov sú senzorické molekuly a odpovedajú na stimuláciu špecifickými signálmi životného prostredia prevodom fosfátu z ATP na histidínový zvyšok HPH proteínu. Niektoré z týchto HPK enzýmov sú stimulované prítomnosťou akceptorových enzýmov (opísaných), ktorých koncentrácia je modulovaná signálmi životného prostredia. V každom prípade táto autofosforylácia pokračuje prevodom fosfátu na aspartylový zvyšok jedného alebo viacerých akceptorových proteínov C druhých zložiek dvojkomponentného spúšťania), ktoré sú buď regulátormi génovej expresie (väzbou na riadiace oblasti DNA alebo na komplex RNA polymerázy), alebo sú kinázami pre iné akceptorové molekuly. Tieto sekundárne akceptory môžu opäť byť regulačnými proteínmi alebo môžu byť kinázami proti ďalšiemu proteínu. Táto kaskáda fosfátu z proteínu na proteín má konečný výsledok vo fosforylácii jedného alebo viacerých regulačných proteínov, ktoré potom riadia génovú expresiu.
Bunky cicavcov nevyužívajú fosforylačné systémy sprostredkované HPK na génovú reguláciu alebo aspoň to nie je známe. Pokiaľ ide o zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú buď autofosforyláciu HPK proteínu, alebo stupeň (stupne) prevodu fosfátu, alebo obidva, nie je možné predpokladať, že budú mať nežiaduce účinky na organizmus hostiteľa a že budú sľubnými kandidátmi liečiv proti infekcii. Výskyt rezistentných patogénnych organizmov, rezistentných proti jednému alebo viacerým súčasne používaným liečivám, vytvára potrebu nových antibiotík, ktoré pôsobia mechanizmom odlišným od mechanizmov súčasne používaných liečiv, ktorú by mohli vyplniť inhibitory HPK. Prítomnosť viac HPK hnacích systémov v baktérii (je ich už známych viac ako päťdesiat) poskytuje HPK potenciálnu výhodu nad súčasnými antibiotikami v tom, že mutácia jedného HPK enzýmu pravdepodobne nevytvorí rezistenciu organizmu na liečivo.
V súčasnosti bol pracovníkmi v odbore zverejnený spôsob detekcie bakteriálnych „virulentných“ génov, ktoré sú selektívne exprimované, keď baktéria infektuje hostiteľa (M. J. Mahan, J. M. Slauch a J. J. Mekalanos, Science, 259, 686-688 (1933)). V tejto práci je uvedené možné využitie tejto informácie pri návrhu nových antibiotík, ale skutočné spôsoby zníženia expresie týchto génov nie sú opísané. V predbežnej správe ďalšej skupiny pracovníkov sa uvádzajú inhibitory dvojkomponentného spúšťacieho mechanizmu aktivácie alginátového génu a Pseudomonas aeruginosa a v in vitro systéme (S. Roychoudhury a sp., Proc. Nat. Acad. Spi., 90, 965 - 969 , (1993)), ale nie je uvedená antibakteriálna účinnosť týchto zlúčenín.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde
Q znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu;
Z1 znamená vodík, halogén, C,-C6alkyl, CrC6alkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, sulfonylamino alebo trifluórmetyl;
Z2 znamená vodík alebo halogén;
A znamená C|-C6alkylaryl alebo Ci-C6alkylheterocyklyl, kde aryl znamená bifenyl, naftyl alebo fenyl; a heterocyklyl znamená 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 - 4 atómy dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
kde uvedená arylová alebo heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná skupinou zvolenou z (Ci-C6)alkyl-, benzyl-, oxybenzyl-, fenoxy-, hydroxy-, (CrCJalkoxy-, halogén-, dihalogén-, nitro-, amino-, karboxy-, karbo-(Cr -C4)alkoxy- alebo metylsulfonylaminoskupiny; a
R8 znamená vodík alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny.
Vhodné chrániace skupiny pre hydroxyskupinu zahrnujú obvyklé chrániace skupiny pre hydroxyskupiny bežne používané pracovníkmi v odbore, ktoré sú uvedené v práci T. Greene. „Protecting Groups in Organic Synthesis“, J. Wiley and Sons. 1981. Zahrnujú silylestery, alifatické estery a aromatické estery ako trimetylsilyl, terc.butyldimetylsilyl, acetyl, benzoyl a podobne.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob prípravy derivátu benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (IVa)
kde Q, Z1 a Z2 majú uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V)
v prítomnosti bázy za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa).
Konečne je predmetom vynálezu tiež derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (VI)
(V),
kde Q, Z1 a Z2 majú uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca
v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
kde Q, Z1 a Z2 majú uvedený význam, ktorá sa následne cyklizuje pôsobením redukčného činidla za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa).
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy derivátu benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (IVa)
(IVa), kde Q, Z1 a Z2 majú uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII)
kde Q, Z1 a Z2 majú uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca kde Q, Z1 a Z2 majú uvedený význam, ako medziprodukt na prípravu derivátu benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (IV).
Deriváty benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (IV) sú užitočné ako mcdziprodukty na prípravu derivátu benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (I)
kde
Q znamená kondenzovanú fenylovú alebo pyridylovú skupinu;
Z1 znamená vodík, halogén, CrC6alkyl, C|-C6alkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, sulfonylamino alebo trifluórmetyl;
Z2 znamená vodík alebo halogén;
X znamená vodík alebo kyslík;
A znamená CrC6alkyl, CrC6alkylaryl alebo C,-C6alkylheterocyklyl, kde aryl znamená bifenyl, naftyl alebo fenyl; a heterocyklyl znamená 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 - 4 atómy dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
a kde uvedená arylová alebo heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná skupinou zvolenou z (CrC6)alkyl-, benzyl-, oxybenzyl-, fenoxy-, hydroxy-, (C|-Cs)alkoxy-, halogén-, dihalogén-, nitro-, amino-, karboxy-, karbo-(Cr -C4) alkoxy- alebo metylsulfonylaminoskupiny;
n znamená číslo 0-3; Y znamená skupinu vybranú zo skupín (a) NHR’R2, N+R'R2R2;
(b) ť
HN^nrÍ (c) CO2H, CHO;
(d) CH(R6)CO2H, CH(R6)CO2CH3, CH=CHR7, CH=C(CO2H)2;
(e) skupiny vzorca:
o
(f) 5-tetrazolylu;
kde R1, R2 a R3 nezávisle znamenajú zvyšok vybraný z vodíka, C|-C6alkylu alebo terc-butoxykarbonylu,
R4 a R5 nezávisle znamenajú terc-butoxykarbonylovú skupinu alebo vodík, alebo R4 a R5 sa môžu spojiť a spoločne vytvoriť imidazolinový, imidazolylový alebo pyrimidínový kruh,
R6 znamená vodík, hydroxy alebo chlór;
R7 znamená CO2H alebo C(O)NHCH2)„OH, kde p znamená číslo 1 - 4;
a jeho farmaceutický prijateľné soli, estery a proliečivá. Derivát vzorca (I) je vhodný na použitie na liečenie bakteriálnych infekcií u cicavcov alebo na potenciáciu účinnosti protimikrobiálneho prostriedku u cicavcov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibujú autofosforyláciu bakteriálnych histidín-kináz; tieto zlúčeniny tiež inhibujú prevod fosfátu z fosforylovaných histidín-kináz na aspartylové zvyšky fosfát-akceptorových proteínov zahrnutých v riadení bakteriálnej génovej expresie. Pokiaľ ide o zlúčeniny podľa vynálezu, bol zistený inhibičný účinok na rast baktérií. Štandardným spôsobom pri stanovení minimálnych inhibičných koncentrácií (hodnoty MIC). Tieto zlúčeniny sú vhodné ako bakteriostatické a baktericídne prostriedky a ako protiinfekčné prostriedky pri liečení rôznych chorôb. Môžu mať tiež využitie pri zvyšovaní citlivosti baktérií na obvyklé antibiotiká.
Integrovaný spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu a cieľových baktérieidných zlúčenín je opísaný v uvedených reakčných schémach Prvý stupeň zahŕňa novú adičnú a cyklizačnú reakciu a-bróm-T-butyrolaktónu s vhodne substituovaným 2-nitro alebo 2-aminofenolom, ako je to znázornené v schéme 1. Reakciu je možné uskutočniť v dvoch samostatných stupňoch, na začiatku pri použití, známych obchodne dostupných nitrofenolov, ktoré väčšinou majú substituent Z definovaný v opise vynálezu. Ako rozpúšťadlo sa obvykle použije DMF a pre úplný priebeh reakcie je potrebné bázické činidlo, ako je K2CO3. Cyklizačný stupeň prebehne pri redukcii nitroskupiny nejakým zo známych reakčných systémov vhodných pre túto redukciu, ktoré zahrnujú hydrogenáciu katalyzovanú paládiom, niklom a bórhydridom sodným a železom-kyselinou octovou. Alternatívne, predovšetkým v prípadoch, kedy Z znamená nitroskupinu alebo Q znamená kondenzovaný pyridyl, je možné adičný a cyklizačný stupeň uskutočniť naraz v jednom stupni pri použití bázy ako je K2CO3 alebo NaH v DMF so zahrievaním alebo bez zahrievania.
Po tvorbe benzoxazínového heterocyklického kruhového systému je možné pripraviť medziproduktový alkohol 2 trojstupňovým sledom reakcií. Alkoholová skupina sa chráni vhodnou chrániacou skupinou ako terc.butyldimetylsilylderivátom alebo jeho ekvivalentom a potom nasleduje nukleofilná substitúcia alkylhalogenidom alebo arylhalogenidom v polohe 4 pri bázických podmienkach: vysoko účinný je napríklad NaH v DMF. Alternatívne je možné derivatizáciu atómu dusíka v polohe 4 uskutočniť reakciou podľa Mitsunoba vhodne substituovaným alkoholom. Odstránením chrániacej skupiny niektorým z obvyklých fluorid-aniónových činidiel alebo pri kyslých podmienkach sa získa zlúčenina 2.
Ako je zrejmé, schéma 1 znázorňuje prípravu benzoxazínových zlúčenín, v ktorých „Q“ skupina znamená kondenzovaný fenyl. Pyrído-oxazinové zlúčeniny, v ktorých „Q“ skupina znamená pyridyl, je možné pripraviť rovnakým spôsobom, ale s náhradou vhodne substituovanou 2-nitro- alebo 2-aminopyridoxylovou skupinou za fenolovú východiskovú zložku znázornenú v schéme 1. V zvyšných syntézach znázornených na schémach 2-10 ďalej, môžu byť podobne benzoxazínové zlúčeniny v týchto schémach uvedené nahradené pyrido-oxazinovými zlúčeninami.
Schéma 1
NäH,A-Xaleb° PPhj, DEAD, A-OH I
(nBu)<NFF· alebo
HOÄC/H2O
A
Kľúčový stupeň syntézy je kopulačná reakcia alkoholu 2 so substituovaným fenolom reakciou podľa Mitsunoba, ako je to uvedené v schéme 2. Je možné použiť jeden z niekoľkých variantov reakcie podľa Mitsunoba, ktoré sú v odbore známe; výber vhodného fosílnu, azadikarbonylového činidla a rozpúšťadla bude záležať od úvahy pracovníka s ohľadom na predchádzajúce publikované prípady a empirické výsledky s jednotlivými kombináciami substrátov určených na kopuláciu. Vodidlo je možné nájsť v prehľadnej práci D. L. Hughes, Organic Reactions, 42, 335 - 656 (1992) a v podobných uvedených príkladoch. Vo väčšine prípadov bude postačovať použitie trifenylfosfínu (Ph3P) a dietylazodikarboxylátu (DEAD) alebo alternatívne tributylfosfinu (Bu3P) a (azodikarbonyl)-dipiperidínu (ADDP).
Počas reakcie podľa Mitsunoba musí byť vo väčšine prípadov skupina Y v chránenej forme stabilnejšej zlúčeniny, inak C napríklad keď požadovaná zlúčenina bude znamenať heterocyklus, bude skupina Y prekurzorom funkčnej skupiny s konvertibilitou na požadovaný heterocyklus. Hneď ako dôjde k spojeniu obidvoch častí, skupina Y sa prevedie, ak to je nutné, na formu výhodnej funkčnej skupiny, ako je to znázornené v uvedených schémach. Vhodné chrániace skupiny pre guanidíny a amíny zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, trifluóracetyl, terc.butoxykarbonyl (Boe) a benzyloxykarbonyl. Vhodné chrániace skupiny karboxylových kyselín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, nižšie alkylestery alebo benzylestery; vhodné prekurzorové skupiny zahrnujú olefín, nitril alebo oxazolidín. Chemické procesy znázornené v schémach sú všeobecne aplikovateľné na všetky definície Y.
Schéma 2
FFhj.DHAD .lebo nBu3r,AODr I „0,1,13
Y - NHBoc, NHCfNBodNHBw, COjK.CHO
A
S cieľom prípravy zlúčenín, v ktorých X = vodík, sa kopulačná reakcia podľa Mitsunoba uskutočni s redukovaným derivátom zlúčeniny 2. Táto redukcia sa najľahšie uskutoční na chránenom prekurzore 2, ako je to znázornené v schéme 3, s použitím boránového činidla, ako je komplex bóran-THF. Po redukcii sa uskutoční odstránenie chrániacej skupiny, ako je to znázornené v schéme 1 a získa sa alkohol, s ktorým je možné uskutočniť reakciu podľa Mitsunoba, ako je to uvedené.
Schéma 3
V schéme 4 je znázornená reakcia 2-(hydroxyfenyljetylamínu s di-terc.butyldikarbonátom pri získaní chránenej kopulovanej fenolickej zložky pre reakciu podľa Mitsunoba, ako je to znázornené. Rôzne (hydroxyfenyljalkylamíny sú obchodne dostupné alebo to sú známe zlúčeniny; je možné ich pripraviť bežnými spôsobmi, ako redukčnou amináciou benzaldehydov, hydrogenáciou arylacetanitrilov alebo aryloxyacetonitrilov, redukciou cinamidov alebo cinamylamínov atď. Spôsoby ich prípravy je možné vybrať, ale nie sú obmedzené len na ne, z príkladov uvedených v tejto prihláške.
V schéme 4 je takisto uvedená príprava chráneného guanidínu z príslušného amínu opäť pri získaní fenolickej zložky pre kopuláciu podľa Mitsunoba. Znázornené použitie N,N'-bis(terc.-butoxykarbonyl)-S-metylizotiomočoviny na tento cieľ je známy spôsob (R. J. Bergeron, J. S. McManis. J. Org. Chem. 52, 1700 - 1703 (1987); v niektorých prípadoch je možné priebeh reakcie zlepšiť prídavkom octanu strieborného k reakčnej zmesi. (Pozri takisto M. S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, Tetrahedron Letters, 34, 3389 (1993). Tieto spôsoby sú všeobecne aplikovateľné na všetky amíny s rôzne definovanými Ar, X, W a n.
Alternatívne je možné pripraviť zlúčeninu 1 (pozri opis vynálezu) s Y = NH2 a potom previesť aminoskupinu na guanidínovú skupinu uvedených spôsobom alebo inými známymi spôsobmi C napríklad M. S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda. J. Org. Chem., 57, 2497 - 2502 (1992) a odkazy uvedené v tejto práci).
Schéma 4
Pre zlúčeniny, v ktorých Y znamená karboxylovú kyselinu (pozri definície), sú príslušne substituované východiskové fenoly známe zlúčeniny a sú obchodne dostupné buď ako karboxylové kyseliny, alebo ako estery príslušných alkánových kyselín. Pred kopuláciou podľa Mitsunoba sa kyseliny najprv chránia formou esterov alkánových kyselín obvyklým spôsobom, ako je to znázornené v schéme 5. Po kopulácii sa zmydelnenim s NaOH získajú konečné produkty.
Schéma 5
alebo
FPhj.DEAD | R« n1žš-f alkyl nBfJ3P,ADDP
i A
Ak n znamená O a Y znamená CHO (schéma 6), získa sa reakciou s bromoformom a KOH a potom metyláciou surového produktu hydroxyester 3. Hydrolýzou takto vzniknutého esteru sa získa príslušná hydroxykyselina 4. Túto kyselinu 4 je možné spracovať s činidlami ako je tionylchlorid a získať tak chlórderiváty, z ktorých následnou reakciou s tiomočovinou sa získa tiazolidíndión, ako je to znázornené v schéme 6.
Schéma 6
Pokiaľ ide o zlúčeniny, kde Y v skutočnosti znamená chránenú amínovú alebo guanidínovú skupinu (schéma 7), sa reakciou pri kyslých podmienkach, napríklad s kyselinou trifluóroctovou alebo kyselinou chlorovodíkovou v izopropanole, získajú amínové alebo guanidínové soli.
Schéma 7
Schéma 10
*-u>
Y-NHBcí.NHC(NBw)NHaoc n-1.2.3
Y-NH> NHCťNHJNHj
V prípadoch, kedy A (pozri opis vynálezu) znamená karboxylovou kyselinou substituovanú benzylskupinu, alkohol znázornený v schéme 8 je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 1 pri použití známych benzylhalogenidov nesúcich ako substituent ester karboxylovej kyseliny. Opísané transformácie sa uskutočnia vhodne s esterom a potom sa uskutoční hydrolýza esteru pri získaní kyseliny, obvykle v konečnom stupni tohto sledu reakcií.
Schéma 8
Transformácie znázornené v schéme 1 na prípravu alkoholu 2 a kopulačnú reakciu opísanú v schéme 2 je možné uskutočniť nitro-substituovanými východiskovými zložkami poskytujúcimi produkty znázornené v schéme 9. Redukciu nitroskupiny pomocou činidiel, ako je železo/ky-selina octová alebo hydrogenácia katalyzovaná paládiom, je možné uskutočniť napríklad pri zlúčeninách pochádzajúcich z chránených amino- alebo guanidino-fenolov znázornených v schéme 2. Alternatívne je možné redukciu uskutočniť na nechránených zlúčeninách pri predpoklade, že nie sú nutné ďalšie procesy. Pri chránených typoch je možné vzniknutý amín ďalej funkcionalizovať elektrofilnými činidlami pri získaní produktov znázornených v schéme 9. Podobné transformácie je možné uskutočniť so zlúčeninami odvodenými od zlúčeniny 2 nesúcimi nitrobenzylový substituent, ako je to znázornené v schéme 10.
Schéma 9
A
A
R-SO2B',COR· n -1,2. 3
R’ - alkyl. aryl Y‘ - NH Boe, NHC(NBoc)NH Boe
R-SOaR’. COR’ n c 1,2,3
R'» alkyl, aryl y = UH3m, NHC(NBoc)NHBoc
Uvedené reakcie sa uskutočňujú v rozpúšťadle vhodnom na použitie reagujúcej látky a materiálu a vhodnom na transformáciu, ktorá má byť uskutočnená. Pracovníkom v odbore organickej syntézy je iste známy fakt, že rôzne funkčné skupiny prítomné v molekule musia byť konzistentné s navrhovanými transformáciami. Často je nutné rozhodnúť poradie stupňov syntézy, chránenie raektívnych skupín a výber reakčných podmienok. Pracovníkom v odbore budú zrejmé reakčné podmienky kompatibilné so substituentmi takisto ako výber chrániacich skupín tam, kde je to potrebné.
Zo vzorca (1) je zrejmé, že niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu zahrnovať vo svojej štruktúre viac asymetrických centier. V rozsahu predloženého vynálezu sú stereochemicky čisté formy týchto zlúčenín takisto ako ich racemáty. Stereochemicky čisté formy je možné pripraviť aplikáciou známych spôsobov. Diastereoizoméry je možné oddeliť fyzikálnymi separačnými spôsobmi, ako je frakčná kryštalizácia a chromatografické spôsoby a enantioméry je možné od seba vzájomne oddeliť selektívnou kryštalizáciou diastereoizomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami alebo bázami, alebo chirálnou chromatografiou. Čisté stereo izoméry je možné tiež pripraviť synteticky z príslušných stereochemicky čistých východiskových zložiek, alebo použitím stereošpecifických reakcií.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú soli anorganických alebo organických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová, kyselina jablčná a podobne. Vhodné soli sú tiež soli anorganických a organických báz, ako je KOH, NaOH, Ca(OH)2, A1(OH)3, piperidín, morfolín, etylamín, trietylamín a podobne.
V rozsahu vynálezu sú tiež hydrátovanc formy týchto zlúčenín, ktoré obsahujú určité množstvá vody, ako je napríklad hydrát, hemihydrát a seskvihydrát.
Schopnosť baktérii rýchlo reagovať na zmeny životného prostredia má pre ich prežitie najvyššiu dôležitosť. Baktérie sú schopné reagovať a prispôsobiť sa rôznym podnetom, ako sú zmeny výživy, osmolarity, teploty, svetla alebo životného prostredia hostiteľa. Tieto odpovede môžu byť prechodné, ako sú zmeny nutné pre zmeny pohyblivosti pre vstup do bunky hostiteľa. Alternatívne môžu tieto odpovede vyžadovať veľké posuny v génovej expresii a bunkovej morfológii, ako sú zmeny nutné pre sporuláciu alebo pre prežitie v makrofágu. Mechanizmus, ktorým sú baktérie schopné vnímať podnety z fyzikálneho prostredia (alebo z cytoplazmy) a spracovanie týchto signálov na príslušné odpovede, sú často zahrnuté v tzv. „dvojkomponcntných“ systémoch.
Ako je uvedené, spôsob liečenia podľa vynálezu je založený na inhibícii systému „dvojkomponentného spúšťania“. Všetky baktérie používajú tento systém na riadenie rôznych adaptívnych/virulentných faktorov umožňujúcich tvorbu bakteriálnej populácie v životnom prostredí (napríklad bakteriálnu infekciu u hostiteľa). Tento systém pravidelne obsahuje senzor, ktorý aktivuje kinázu alebo časť kinázy a stimuláciou vyvolá jej autofosforyláciu. Táto fosforylovaná zložka je vysoko účinný fosfodonor, ktorý hneď prevádza fosfát na „regulačnú“ zložku, ktorá zasa je iniciátorom biologickej odpovede, ako je transkripcia alebo ďalší kaskádový prenos fosfátu, ktorý nakoniec konči reguláciou bakteriálnej génovej expresie. Aj keď každá z kináz a z regulátorov odpovede majú svoju špecifickú sekvenciu (v skutočnosti dokonca funkčne totožné proteiny majú mierne odlišné sekvencie pri rôznych druhoch), zúčastňujú sa na homológnom biochemickom mechanizme a majú významnú homológiu na aktívnom mieste.
Ako je uvedené, vynález poskytuje zlúčeniny majúce antibiotickú účinnosť inhibíciou autofosforylácie bakteriálnych histidín-kináz. Tieto zlúčeniny tiež inhibujú prevod fosfátu z fosforylovaných histidín-kináz na aspartylové zvyšky fosfát-akceptorových proteínov zahrnutých v regulácii bakteriálnej génovej expresie.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia bakteriálnych infekcií alebo zvýšenie, alebo potenciáciu iných antibakteriálnych prostriedkov u teplokrvných živočíchov, ktorý zahrnuje podanie zlúčeniny podľa vynálezu týmto živočíchom, samotnej alebo v zmesi s ďalším antimikrobiálnym prostriedkom vo forme liečiva podľa vynálezu.
Ak sa tieto zlúčeniny použijú na uvedený ciel, môžu byť kombinované s jedným alebo s viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, napríklad rozpúšťadlami, riedidlami a podobne a môžu byť podávané orálne vo formách ako sú tablety, tobolky, dispergovateľné prášky, granulky alebo suspenzie obsahujúce napríklad od asi 0,5 % do 5 % suspendačného prostriedku, sirupy obsahujúce napríklad od asi 10 % do 50 % cukru, tinktúry obsahujúce napríklad od asi 20 % do 50 % etanolu a podobne, alebo môžu byť podávané parenterálne vo forme sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií obsahujúcich od asi 0,5 % do 5 % suspendačného prostriedku v izotonickom médiu. Tieto farmaceutické prípravky môžu obsahovať napríklad asi 0,5 % až asi 90 % účinnej zložky v kombinácii s nosičom, bežnejšie medzi 5 % až 60 % hmotnostnýmí.
Kompozície na topickú aplikáciu môžu mať formu tekutín, krémov alebo gélov obsahujúcich terapeuticky účinnú koncentráciu zlúčeniny podľa vynálezu, zmiešanú s dermatologicky prijateľným nosičom.
Na prípravu kompozícií pre orálne dávkové formy je možné použiť akékoľvek obvyklé farmaceutické médiá.
Pevné nosiče zahrnujú škrob, dikalciumfosfát, mikrokryštalickú celulózu, cukor a kaolín, zatiaľ čo tekuté nosiče zahrnujú sterilnú vodu, polyetylénglykoly, neiónogénne povrchovo aktívne látky a jedlé oleje, ako je kukuričný, arašidový a sezamový olej a použijú sa vhodným spôsobom vzhľadom na podstatu účinnej zložky a konkrétne požadovanú formu podania. Výhodne je možné zahrnúť aj pomocné látky obvykle používané pri príprave farmaceutických kompozícií, ako sú látky korigujúce vôňu a chuť, farbivá, konzervačné prostriedky a antioxidanty, napríklad vitamín E, kyselina askorbová, ΒΗΤ a BHA.
Výhodné farmaceutické kompozície, z hľadiska jednoduchosti prípravy a spôsobu podávania, sú pevné kompozície, predovšetkým tablety a tobolky plnené pevnou alebo tekutou zložkou. Výhodné je orálne podávanie uvedených zlúčenín.
Tieto účinné zlúčeniny je možné takisto podávať parenterálne alebo intraperitoneálne. Roztoky alebo suspenzie týchto aktívnych zlúčenín, ktoré môžu byť vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmakologicky prijateľnej soli, je možné pripraviť vo vode, výhodne zmiešaním s povrchovo aktívnym prostriedkom, ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzie môžu byť tiež pripravené v glyceríne, tekutých polyetylénglykoloch a ich zmesiach v oleji. Pri obvyklých podmienkach skladovania a použití môžu tieto prípravky obsahovať konzervačnú prísadu na zabránenie rastu mikroorganizmov.
Farmaceutické formy vhodné na injekčné podanie zahrnujú vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií v čase potreby. Vo všetkých prípadoch musí byť daná forma sterilná a musí byť tekutá v rozsahu umožňujúcom jednoduchú infektovateľnosť. Musí byť stabilná pri podmienkach výroby a skladovania a musí byť chránená proti kontaminácii a jej účinkom mikroorganizmov a pliesní. Nosič môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerín, propylénglykol a tekutý polyetylénglykol), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
Použitá účinná dávka aktívnej zložky môže kolísať v závislosti od konkrétne použitej zlúčeniny, spôsobu podania a stupňa postihnutia stavom určeným na liečenie. Ale všeobecne sa získajú uspokojivé výsledky pri podávaní dennej dávky od asi 0,1 mg/kg do asi 400 mg/kg telesnej hmotnosti živočícha, výhodne sa podávajú v rozdelenej dávke dvakrát až štyrikrát denne alebo vo forme s riadeným uvoľňovaním. Pre najväčšie cicavce je celková denná dávka od asi 0,07 g do 7,0 g, výhodne od asi 100 mg do 1000 mg. Dávkové formy vhodné na vnútorné použitie obsahujú asi 100 g až 500 g účinnej zložky dokonale zmiešanej s pevným alebo tekutým farmaceutický prijateľným nosičom. Aby sa dosiahli optimálne terapeutické odpovede, je možné tento režim dávok upraviť. Napríklad niekoľko delených dávok môže byť podaných denne alebo táto dávka môže byť proporcionálne znížená podľa nálezov terapeutického stavu.
Prípravu uvedených farmaceutických kompozícií je možné uskutočniť ktorýmkoľvek spôsobom známym v odbore, napríklad zmiešaním účinnej zložky (zložiek) s riedidlom (riedidlami) pri získaní farmaceutickej kompozície (napríklad granulátu) a potom tvarovaním kompozície do formy liečivého prípravku (napríklad tabliet).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú antibakteriálnu účinnosť, ktorá bola stanovená nasledujúcimi testami. Najprv boli tieto zlúčeniny testované na ich účinnosť inhibície autofosforylácie kinázy A a transfosforylácic SpoOF, dvoch proteínov zahrnutých v jednom z opísaných signálnych prevodných systémoch riadiacich génovú expresiu baktérie. Reprezentatívne zlúčeniny boli potom testované na ich antibakteriálnu účinnosť proti vybraným organizmom štandardným spôsobom stanovujúcim MIC. Výsledky sú uvedené.
V tabuľke 1 sú uvedené príklady zlúčenín podľa vynálezu a ich hodnoty IC50 pri in vitro stanovení HPK opísanom súčasne s ich rozmedziami hodnôt MIC pre vybrané mikroorganizmy, ktoré sú identifikované nižšie. Tieto príklady slúžia len na objasnenie vynálezu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah pripojených patentových nárokov. V tabuľke 1 sú uvedené banzoxazínové zlúčeniny s nasledujúcim všeobecným vzorcom:
Tabuľka 1
Zlúčenina č. A Z X poloha (n) -Y IC50 MIC (G ±/ G=)
1 3-Cl-Bz H 0 4(1)-T-Boc 253
2 3-Cl-Bz H 0 4(1)-T 55 8-32/32^128
3 4-Cl-Bz H 0 4(1)-T-Boc 283
4 4-Cl-Bz H 0 4(1)-T 47 8-16/8^128
6 4-Cl-Bz H 0 4(2)-T 61 1-2/2-64
7 4-Cl-Bz H 0 3(2)-T-Boc 308
8 4-Cl-Bz H 0 3(2)-T 89 8-16/8-128
10 4-Cl-Bz H 0 3(1)-T 122
12 2-Cl-Bz H 0 3(1)-T 140
13 2-Cl-Bz H 0 4(1)-T-Boc 272
14 2-Cl-Bz H 0 4(1 )-T 172
15 2-Cl-Bz H o 3(2)-T-Boc 165
16 2-Cl-Bz H 0 3(2)-T 74 8-16/8—>128
17 2-Cl-Bz H 0 4(2)-T-Boc 352
18 2-Cl-Bz H 0 4(2)-T 264
19 2-Cl-Bz H 0 4(1)-G 16 1-4/4^-128
20 2-Cl-Bz H 0 4(2)-G 16
21 4-Cl-Bz H 0 4(1)-G 26
22 4-Cl-Bz H H,H 4(2)-G 41 2-4/8—>64
23 3-Cl-Bz H H,H 4(2)-G 17 1-2/4—>128
24 3-Cl-Bz 6-Me 0 4(2)-G 56
25 2-Cl-Bz H H,H 4(1)-G 23 1-2/8—>64
26 4-Cl-Bz H 0 4(2)-G 68 2-4/4—>128
27 Bz H 0 4(2)-G-diBoc 340
28 Bz H 0 4(2)-G 44
29 2-OMe-Bz H 0 4(2)-G 54
31 3-F-Bz H 0 4(2)-G 46
33 3-OMe-Bz H 0 4(2)-G 145
35 3-BoB H 0 4(2)-G 24
36 3-OH-Bz H 0 4(2)-G 72
37 4-OMe-Bz H 0 4(2)-0 51
38 4-PBz H 0 4(2)-0 34
39 3,5-diCl-Bz H 0 4(1)-T 46 4-16/4->128
40 3,5-diCl-Bz H 0 4(2)-0 24 2/8 -> 128
42 4-pyrMe H 0 4(2)-G 444
43 1-napMe H 0 4(2)-0 13
45 2-napMe H 0 4(2)-0 17
46 Thi H 0 4(2)-G 68
47 4-Cl-Thi H 0 4(2)-G-diBoc 398
48 4-Cl-Thi H 0 4(2)-G 26
50 3-Cl-Bz 6-C1 0 4(2)-G 9 2/4 -> 128
52 3-Cl-Bz 6-Ph 0 4(2)-0 36
53 3-Cl-Bz 7-CF3 0 4(2)-G-diBoc 84
54 3-Cl-Bz 7-CF3 0 4(2)-0 14
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Zlúčenina č. A Z X poloha (n) -Y IC50 MIC(G±/G=)
55 3-Cl-Bz 7-F O 4(2)-G 28
57 3-Cl-Bz 6,8-diCl O 4(2)-G 17
58 3-Cl-Bz 7-Me O 4(2)-0 17 2/4 ->128
59 Me H O 4(2)-G-diBoc 473
60 Me H O 4(2)-G 55 16-34/16 -> 64
61 n-pentyl H O 4(2)-G 41 4-8/4 - 64
64 3,5-diCl-Bz H 0 3(2)-T 32 4-8/4 —> 128
66 4-Me-Bz H Η,Η 4(2)-G 19
68 2,4-diCl-Bz H Η,Η 4(2)-G 17
69 3-Cl-Bz H O 3(2)-T-Boc 358
70 3-Cl-Bz H O 3(2)-T 65 8-16/8 -> 128
71 3-Cl-Bz H 0 4(2)-G-diBoc 300
72 3-Cl-Bz H 0 4(2)-G 30 2-4/4 128
73 3-Cl-Bz H 0 3(1)-T-Boc 354
74 3-Cl-Bz H 0 3(1)-T 81 8-16/<16-> 128
76 3-Cl-Bz H 0 4(3)-T 32 8/8 -> 128
77 3-Cl-Bz H 0 4(l)-G-diBoc 51
78 3-Cl-Bz H 0 4(1)-G 32 1-4/4 -> 128
79 3-Cl-Bz H 0 4(2)-T 78 8-16/8—> 128
80 3-Cl-Bz 7-NO2 0 4(2)-G-diBoc 162
82 3-Cl-Bz 7-NO2 0 4(2)-T 27
84 3-Cl-Bz 7-NO2 0 4(2)-G 30
87 2-Cl-Bz 7-NO2 0 4(1)-G 11
89 2-Cl-Bz 6-NO2 0 4(2)-G 17 1-4/2 —> 128
91 3-NO2-Bz 7-NO2 0 4(2)-0 33
92 3-Cl-Bz 6-A 0 4(2)-G 34 2-16/4 —>128
95 3-ΝΟ,-Βζ H 0 4(2)-0 32
97 4-NO2-Bz 7-NO2 0 4(2)-G 53
99 3-NO2-Bz 7-OMe 0 4(2)-G-diBoc 343
100 3-NO2-Bz 7-OMe 0 4(2)-G 32
104 4-C02Me-B H 0 4(2)-T 24
106 3-CO2Me-B H 0 4(2)-T 166
110 4-C02H-Bz H 0 4(2)-T 324
111 3-C02H-Bz H 0 4(2)-T-Boc 113
112 3-CO2H-Bz H 0 4(2)-T 254
127 3-Cl-Bz H 0 3(2)-C02H 251
134 3-Cl-Bz H 0 4(O)-Thia 23
139 4-NO2-Bz H 0 4(2)-G 24
140 4-OMe-Bz H 0 4(2)-G-diBoc 343
141 2,4-diCl-Bz H 0 4(2)-G 37
142 4-Cl-Bz H 0 3(3)-T 42
143 2-NO2-BZ 7-NO2 0 4(2)-G-dtBoc 73
144 3-Cl-Bz H 0 4(2)-T-Boc 348
V tabuľke 2 sú uvedené aktivity pyrido-oxazínových zlúčenín s ďalej uvedeným vzorcom, v ktorých Q znamená kondenzovanú pyridylovú skupinu:
Tabuľka 2
Kľúč: Bz = benzyl T = NH2 G = NHC(NH)NH2 napMe = = naftylmetyl pyrMc = pyridylmetyl Cl-Thi = 2-chlor-4-tienylmetyl Thi = tienylmetyl BoB = benzyloxybenzyl PBz = = fenylbenzyl Thia = 2,4-dioxodihydrotiazol
Zlúčenina č. Λ z,z2 X poloha(n)-Y IC50 MIC (G ±/ G=)
25 3-Cl-Bz Η,Η O 4(2)-0 41
62 3-Cl-Bz Η,Η O 4(2)-0 174
Uvedené stanovenia boli uskutočnené podľa nasledujúcich spôsobov:
1. Stanovenie autofosforylácie kinázy A a transfosforylácie SpoOF
Pre štúdiu zlúčenín podľa vynálezu na proces prenosu signálu pri baktériách bol skúmaný inhibičný účinok týchto zlúčenín na sporulačné operón-proteíny, kinázu A a SpoOF. Špecificky sa v nasledujúcich stanoveniach stanoví inhibícia autofosforylácie kinázy a transfosforylácie SpoOF.
Regulátor odpovede SpoOF je primárny substrát pre fosforyláciu proteín-kinázou, KinA, zahrnutou v sporulačnom procese baktérií. Pozri D. Burbulys, K. A. Trach, J. A. Hoch, Celí, 64, 545 - 552 (1991). SpoOF a KinA sa pripravia z rekombinantnej E. coli nadmernou exprcsiou proteínov (J. Cavanagh a sp., Amino Acids, 6, 131 - 140 (1994) a odkazy uvedené v tejto práci).
Pripravia sa nasledujúce zásobné činidlá a použijú sa hneď alebo sa uchovávajú pri vyznačenej teplote:
X soli: 2M KC1 (5 ml), IM MgCl2 (800 ml), IM CaCl2 (100 ml), fenylmetylsulfonylfluorid 10 mg/ml (200 ml), IM ditiotreitol (50 ml), 0,25 M Na2EDTA (32 ml) a H2O 3,82 ml (-20 °C).
X značkovacie farbivo: 0,5 M tris-HCl pH 6,8 (7,5 ml), 10 % SDS (2 ml), 0,1% brómfenolová modrá (0,5 ml), 100 % glycerín (3 ml), 12,5 M 2 merkaptoetanol (0,3 ml).
1-1, 3 mg/ml KinA: 15 mM tris-HCl pH 8,0, 6 mM KC1; 4 mM 2-merkaptoetanol; 40 % glycerín (-20 °C).
mg/ml SpoOF: 17,5 mM tris-HCl pH 8,0; 0,7 mM KC1; 0,7 mM MgC12; 0,7 mM CaCl2; 5 mM 2-merkaptoetanol; 30 % glycerín (-20 °C).
% zaostrovací gél: 40 % akrylamid : bisakrylamid 29 : 1 (1,25 ml), 0,5 M tris-HCl pH 6,8 (2,5 ml), 10 % SDS (0,1 ml), D-H2O (6,15 ml), 10 % peroxosíran amónny (100 ml)aTEMED (25 ml).
SDS nosný pufer: tris-báza (3,02 g), glycín (14, 4 g), SDS(1 g), D-H2-0 (do 1 1).
Reakčná zmes sa pripraví z 8 X soli (87 μΐ), 1 M tris pH 8 (118 μΐ), 50 % glycerínu (63 μΐ), SpoOF (14,1 μΐ) a KinA (7,0 μΐ). Do skúmaviek na mikroodstreďovanie sa vnesie reakčná zmes (18,5 μΐ), 1,0 mM roztok testovanej zlúčeniny v 5 % DMSO (18,5 μΐ) a inkubuje sa 15 minút v ľade. Pridá sa 100 mM roztok ATP (3,0 μΐ obsahujúci 625 pCi [32P]ATP a zmes sa nechá 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zafarbí 5 X značkovacím farbivom (10 μΐ na skúmavku) a vzorky sa nanesú na pripravený 5 % zaostrovací gél alebo sa uchovajú v suchom ľade až do použitia. Pripravené jamky sa naplnia SDS nosným pufrom, do jamiek sa vnesú vzorky a na gél sa aplikuje napätie 80 V, až čelo farbiva dosiahne spodnú časť zaostrovacieho gélu. Potom a napätie zvýši na 250 V až do dokončenia elektroforézy. Rádioaktívne prúžky v géli zodpovedajú fosforylovaným KinA a SpoOF sa zobrazí a kvantitatívne vyhodnotí vyhodnocovacím zariadením vhodným pre fosfor.
Keď dôjde k inhibícii enzýmu (čo sa zistí neprítomnosťou značeného proteínu vo vyvinutom géli), uskutoční sa stanovenie s inhibítorom v koncentráciách v rozmedzí od 1 do 500 μΜ a vypočíta sa IC50. Po elektroforéze týchto reakčných zmesí sa zmeria vo vyhodnocovacom zariadení pre fosfor koncentrácia rádioaktívneho fosforu a pomocou softvérového programu (BíoRad Molecular Analyst) sa vypočítajú hodnoty 1C5O. Za aktívne sa pokladajú hodnoty IC50 menšie ako 500 μΜ.
2. Stanovenie antimikrobiálnej MIC
Antimikrobiálna účinnosť zlúčenín podľa vynálezu in vitro sa stanoví mikroriedením v živnej pôde spôsobom podľa National Committee for Laboratory Standards (NCCLS). Tento spôsob je opísaný v NCCLS Document M7-A2, Vol. 10, No. 8 „Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Griw Aerobically - Second Edition“.
Pri tomto spôsobe sa do jamiek platní na mikroriedenie pridajú dvojnásobné postupné riedenia liečiva v Mucller-Hintonovej živnej pôde s katiónovým doplnkom. Testované organizmy sa spracujú úpravou zákalu aktívneho nárastu kultúr v živnej pôde tak, aby konečná koncentrácia po ich pridaní do jamiek bola približne 5 x 104 CFU/jamka.
Po inokulácii platní na mikroriedenie sa platne inkubujú pri 35 °C 16 - 20 hodín a potom sa vyhodnocujú. MIC je najnižšia koncentrácia skúšanej zlúčeniny, ktorá úplne inhibuje rast testovaného mikroorganizmu. Veľkosť nárastu v jamkách obsahujúcich skúšané zlúčeninu sa porovná s veľkosťou nárastu v kontrolných jamkách (bez skúšanej zlúčeniny) aplikovaných v každej platni. Ako je uvedené v tabuľke 1 a 2, zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré boli testované proti rôznym gram+ a gram-patogénnym organizmom, mali rozmedzie účinnosti od 1—>128 pg/ml v závislosti od testovaného organizmu. Pre toto stanovenie boli použité tieto organizmy:
qram-pozitívne baktérie Enterococcus faecalis ATCC 29212 Enterococcus faecalis oc 3041 Enterococcus faecium oc 2993 Staphylococcus aureus oc 2089 rezistentný na methicilin Staphylococcus aureus oc 667 rezistentný na methicilin Staphylococcus aureus ATCC 29213 Staphylococcus aureus ATCC 6538 Staphylococcus epidermis oc 2603 gram-negativne baktérie Escherichia coli oc 2605 Escherichia coli oc 2530 ss Klebsiella pneumoniae oc 1943 Pseudomonas aeroginosa oc 161 Pseudomonas aeroginosa ATCC 27853
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch je uvedený podrobný opis chemickej syntézy reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu. Tieto postupy sú uvedené pre väčšiu názornosť a vynález nie je uvedenými chemickými reakciami a podmienkami nijako obmedzený. Nie sú uvedené spôsoby optimalizácie výťažkov pri týchto reakciách, pracovníkom v odbore však bude jasné, že zmeny reakčných dôb, teplôt, rozpúšťadiel a/alebo reagujúcich látok môžu výťažok zvýšiť.
Nižšie sú uvedené spôsoby prípravy vzorových zlúčenín podľa vynálezu. Tieto príklady sú mienené ako ilustrativne spôsoby syntézy a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah pripojených patentových nárokov. V príkladoch sú použité nasledujúce skratky: DEAD, dietylazodikarboxylát; Ph3P, trifenylfosfín; Bu3P, tri-n-butylfosfín. THF, tetrahydrofurán; DMF, Ν,Ν-dimetylformamid; ADDP, 1,1'-(azodikarbonylj-piperidín.
Referenčný príklad 1 Medziprodukt 9086-181-1 Dihydro-3-(2-nitrofenoxy)-2-(3H)-furanón
Spôsob A. V atmosfére dusíka a pri teplote miestnosti sa rozpustí 2-nitrofenol (20,2 g, 1 ekv.) v DMF (250 ml), spracuje sa s K2CO3 (30 g, 1,3 ekv.) a potom sa pridá a-bróm-gama-butyrolaktón (14,4 ml, 1,2 ekv.). Zmes sa mieša 18 hodín a potom sa pridá ďalší podiel K2CO3 (5 g, 0,25 ekv.). Po celkovo 48-hodinovom čase reakcie sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa kyselina octová (13,7 ml, 1,65 ekv.). Surová reakčná zmes sa vleje do vody a extrahuje sa EtOAc. Spojené extrakty sa zahustia vo vákuu a kryštalizáciou z etanolu/vody sa získajú biele ihličky (22,4 g, 70 % výťažok); 1.1 112 - 113 °C; IČ (KBr) 2939, 1771, 1607, 1586, 1524, 1481, 1356, 1275, 1221, 1194, 1019, 745 cm-1; Ή NMR (CDC13) δ 7,84 (dd, J=8,l, 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 5,02 (zdanlivý t, J=7,4 Hz, 1H), 4,62 - 4,52 (m, 1H), 4,45 - 4,35 (m, IH), 2,83 - 2,55 (m, 3H). Analýza: vypočítané pre C10H9NO5: C 53,82, H 4,06, N 6,28, zistené: C 53,65, H 3,84, N 6,05.
Referenčný príklad 2
Medziprodukt 10353-186-A Dihydro-3-(4-metyl-2-nitrofenoxy)-2-(3H)-furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 4-metyl-2-nitrofenolu v 33 % výťažku vo forme bielej pevnej látky; MS (Cl) 238 (MHý; IČ (KBr) 3523, 3027, 3005, 1770, 1623, 1577, 1530, 1496, 1463, 1392, 1357, 1282, 1270, 1225, 1194, 1184, 1095, 1020, 992, 804 cm-1; 'H NMR (CDC13) δ 7,66 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 4,93 (zdanlivý t, J=l,4 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,39 (zdanlivý q, J=7,3 Hz 1H), 2,78 -
- 2,61 (m, 2H), 2,38 (s, 3H). Analýza: vypočítané pre C11H))NO5: C 55,70, H 4,67, N 5,90, zistené: C 55,62, H
4,66, N 5, 82.
Referenčný príklad 3
Medziprodukt 10353-186-A Dihydro-3-(4-metyl-2-nitrofenoxy)-2-(3H)-furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 4-metyl-2-nitrofenolu v 33 % výťažku vo forme bielej pevnej látky: MS (Cl) 238 (MH+);.IC (KBr) 3523, 3072, 3005, 1770, 1623, 1577, 1530, 1496, 1463, 1392, 1357, 1282, 1270, 1225, 1194, 1184, 1095, 1020, 992, 804 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 7,66 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 4,93 (zdanlivý t, J=7,4 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,39 (zdanlivý g, J=7, 3 Hz, 1H), 2,78 -
- 2,61 (m, 2H), 2,38 (s, 3H). Analýza: vypočítané pre ChHhNOj: C 55,70, H 4,67, N 5,90, zistené: C 55,62, H
4,66, N 5, 82.
Referenčný príklad 3
Medziprodukt 12168-2-1 Dihydro-3-(4-metoxy-2-nitrofenoxy)-2-(3H)-furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 4-metoxy-2-nitrofenolu a získa sa 52 % výťažok vo forme žltých ihličiek; MS (Cl) 254 (MH+); IČ (KBr) 3519, 3102, 3023, 2984, 1765, 1726, 1581, 1532, 1496, 1463, 1442, 1274, 1265, 1229, 1218, 1178, 1145, 1092, 1068, 1018, 992, 942, 859, 839, 806, 791, 755 cm-1; ’H NMR (CDC13) δ 7,52 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J=3,l Hz, 1H), 7,31 (dd, J=9,l, 3,0 Hz, 1H), 4,87 (zdanlivý t, J=7,5 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,82 - 2,69 (m, 1H), 2,68 - 2,53 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre CuHuNCV C 52,18, H 4,38, N 5,53, zistené: C 52,19, H 4,50, N 5,43.
Referenčný príklad 4
Medziprodukt 11653-187 Dihydro-3-(5-metoxy-2-nitrofenoxy)-2-(3H)-furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 5-metoxy-2-nitrofenolu v 53 % výťažku: t. t. 109 - 110 °C. MS (Cl) MH+ 254; IČ (KBr) 3517, 3100, 3075, 2994, 2955, 2931, 2852, 1484, 1258, 1079, 714 cm-1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 7,98 (d, 1H, J=9,l Hz), 7,02 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,76 (dd, 1H, J=2,5, 9,2 Hz), 5,62 (t, 1H, J-8,7 Hz), 4,48 (dt, 1H,
J=2,4, 8,8 Hz), 4,28 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,89 - 2,73 (m, 1H), 2,38 - 2,29 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre CnHnNO6: C 52,18, H 4,38, N 5,53, zistené: C 51,97, H 4,18, N 5,45.
Referenčný príklad 5 Medziprodukt 11578-25 Dihydro-3-(3-metyl-2-nitrofenoxy)-2(3H)-furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 3-metyl-2-nitrofenolu v 41 % výťažku. Podiel tejto suroviny sa kryštalizuje z CH2-Cl2/éteru s získa sa biela pevná látka; t. t. 82 -
- 84 °C; IČ (KBr 2946, 1792, 1530, 1294, 1275, 1182, 1118, 1014, 994, 777, 638 cm-1. Ή NMR (CDC13) δ 2,32 (s, 3H), 2,45 - 2,57 (m, 1H), 2,63 - 2,74 (m, 1H), 4,32 -
- 4,40 (m, 1H), 4,48 - 4,55 (m, 1H), 4,96 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=7,l, 0,6 Hz 1H), 7,24 - 7,36 (m, 2H); MH+ pri m/z=238. Analýza: vypočítané pre CnHuNOs: C 55,70, H
4,67, N 5,90; zistené: C 55,61, H 4,62, N 5,87.
Referenčný príklad 6 Medziprodukt 11578-61 Dihydro-3-(4-chlór-2-nitrofenoxy)-2(3H)-furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 3-chlór-2-nitrofenolu a vyizoluje sa v 60 % výťažku vo forme žltej pevnej látky; 1.1. 136 - 140 °C; IČ (KBr) 3110, 1786, 1771, 1608, 1527, 1488, 1359, 1276, 1193, 1180, 1020, 825, 734 cm-1; 'H NMR (CDC13) δ 2,57 - 2,83 (m, 2H), 4,35 - 4,45 (m, 1H), 4,54 - 4,63 (m, 1H), 4,98 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,48 -
- 7,56 (m, 2H), 7,85 (d, J 2,3 Hz, 1H); MH+ pri m/z=258. Analýza: vypočítané pre CnH8ClNO5·. C 46,62, H 3,13, N 5,44; zistené: C 46,61, H 3,11, N 5,20.
Referenčný príklad 7 Medziprodukt 11578-62 Dihydro-3-(4-karbometoxy-2-nitrofenoxyl)-2(3H)-furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 4-karbometoxy-2-nitrofenolu pri použití rovnakých podielov reagujúcich látok v 30 % výťažku. Táto surovina sa vyizoluje priamo z vodného prostredia vo forme béžovo pevnej látky;
1.1. 99 - 101 °C, IČ (KBr) 2958, 1780, 1726, 1618, 1531, 1348, 1300,1270, 1179,1127, 756 cm-1; ‘H NMR(CDC13) δ 2,62 - 2,85 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,44 (dt, >9,3, 7,2 Hz, 1H), 4,58 - 4,65 (m, 1H), 5,14 (t, >7,3 Hz, 1H), 7,53, (d, J=8, 8 Hz, 1H), 8,24 (dd, >8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J=2,1 Hz, 1H); MH+ pri m/z=282. Analýza: vypočítané pre C12H, NO7-3H;O: C 50,29, H 4,08, N 4,89; zistené: C 50,03, H 3,85, N 4,68.
Referenčný príklad 8 Medziprodukt 11578-32 Dihydro-3-(4-fenyl-2-nitrofenoxy)-2(3H)-furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 4-benzyl-2-nitrofenolu a získa sa v 54 % výťažku vo forme žltej kryštalickej pevnej látky; 1.1. 117 - 119 °C; IČ (KBr) 2931, 1785, 1625,1535,1346, 1334, 1279, 1261,1156, 1022, 756 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 2,64 - 2,85 (m, 2H), 4,42 (q, >7,3 Hz, 1H), 4,57 - 4,65 (m, IH), 5,05 (t, >7,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,59 (m, 6H), 7,78 (dd, >87, 2,4 Hz, IH), 8,07 (d, >2,4 Hz, IH). Analýza: vypočítané pre Cl6Hi3NO5: C 64,21, H 4,38, N 4,68; zistené: C 64,00, H 4,20, N 4,59.
Referenčný príklad 9 Medziprodukt 11578-50 Dihydro-3-(4-triíluórmctyl-2-nitrofenoxy)-2(3H)furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 4-trifluórmetyl-2-nitrofenolu pri použití rovnakých podielov reagu júcich zložiek v 51 % výťažku. Surovina sa vyizoluje vo forme bielej pevnej látky; 1.1. 128 - 129 °C; IČ (KBr) 3100, 2995, 1782, 1626, 1537, 1358, 1329, 1283, 1159, 1131, 1098, 998, 882 cm-1; ’H NMR (CDC13) δ 2,63 - 2,86 (m, 2H), 4,40 - 4,48 (m, IH), 4,58-4,65 (m, IH), 5,14 (t, J=7,4 Hz, IH), 7,63 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,83 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, IH), 8,14 (d, J=l,9 Hz, IH); MH+ pri m/z=292. Analýza: vypočítané pre CnHsFjNOs: C 45,22, H 3,10, N 4,79; zistené: C 45,37, H 2,77, N 4,81.
Referenčný príklad 10 Medziprodukt 11578-40 Dihydro-3-(5-fluór-2-nitrofenoxy)-2(3H)-furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 5-fluór-2-nitrofenolu pri použitím rovnakých podielov reagujúcich zložiek v 65 % výťažku. Surovina sa vyizoluje po kryštalizácii z CH2Cl2/éteru ako belavá pevná látka; 1.1. 98 - 100 °C; IČ (KBr) 3055, 1773, 1619, 1591, 1508, 1350, 1284, 1024, 750 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 2,62 - 2,85 (m, 2H), 4,38 -
- 4,46 (m, IH), 4,57 - 4,65 (m, IH), 5,01 (t, J=7,3 Hz, IH), 7,23 - 7,27 (m, IH plus CHClj), 7,96 (dd, J=9,l, 5,8 Hz, IH); MH+ pri m/z=242. Analýza: vypočítané pre C10HgFNO5: C 49,80, H 3,34, N 5,81; zistené: C 49,85, H 3,24, N, 5,78.
Referenčný príklad 11 Medziprodukt 11578-38 Dihydro-3-(5-metyl-2-nitrofenoxy)-2(3H)-furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 5-metyl-2-nitrofenolu pri použití rovnakých podielov reagujúcich zložiek v 22 % výťažku. Surovina sa kryštalizuje z CH2Cl2/éteru a získa sa ako biela pevná látka; t. t. 68 -
- 70 °C; IČ (KBr) 3003, 2950, 2928, 1774, 1516, 1355, 1189, 1023, 947 cm-'; ’H NMR (CDClj) δ 2,43 (s, 3H), 2,58 - 2,81 (m, 2H), 4,35 - 4,43 (m, IH), 4,55 - 4,62 (m, IH), 4,99 (t, J=7,4 Hz, IH), 6,95 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,28 (s, IH), 7,79 (d, J=8,3 8,3 Hz, IH); MH' pri m/z=238. Analýza: vypočítané pre CnH^NOs: C 55,70, H 4,67, N 5,90; zistené: C 55,68, H 4,62, N 5,85.
Referenčný príklad 12 Medziprodukt 11578-prekurzor Dihydro-3-(4,6-dichlór-2-nitrofenoxy-2(3H)-furanón
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom A z 4,6-dichlór-2-nitrofenolu v 20 % výťažku vo forme oranžovej pevnej látky a použije sa bez ďalšieho čistenia; IČ (KBr) 3086, 1779, 1542, 1457, 1535, 1250, 1222, 1152, 1066, 995, 877 cm-1; ‘H NMR (CDClj) δ 2,62 - 2,81 (m, 2H), 4,35 - 4,42 (m, IH), 4,59 - 4,66 (m, IH), 5,02 (t, J=6,6 Hz, IH), 7,86, (d, .1=2,6 Hz); MH+ pri m/z=292.
Referenčný príklad 13 Medziprodukt 9086-183-1
3,4-Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Spôsob B. Medziprodukt 9086-181-1 (11,9 g, 1 ekv., referenčný príklad 1) sa nechá reagovať v Pátrovej trepacej fľaši obsahujúcej 10 % Pd/C (1,8 g, 15 % hmotn./hmotn.) v EtOH (200 ml) s H2 pri 50 psi počas 13 hodín. Katalyzátor sa potom odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa trituruje s horúcim Et2O a získa sa tak benzoxazinón v 87 % výťažku vo forme bieleho prášku; t. t. 65 -
- 69 °C. IČ (KBr) 3298, 3076, 2993, 2917, 1677, 1613, 1505, 1439, 1410, 1312, 1275, 1231, 1119, 1104, 1059, 805, 745, 689 cm-1; Ή NMR (CDC1,) δ 8,29 (br s, IH),
7,01 - 6,95 (m, 3H), 6,82 (m, IH), 4,76 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, IH), 3,91 (m, 2II), 2,35 - 2,13 (m, 3H). Vypočítané pre CjoHnNOj: C 62,17, H 5,74, N 7,25; zistené C 62,01, H 5,48, N 6,95.
Referenčný príklad 14 Medziprodukt 11653-189A
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-7-metoxy-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Spôsob C. K miešanej zmesi medziproduktu 11653-187 (3,0 g, 11,8 mmol, referenčný príklad 4) a NiCI2-6H2O (í 1,2 g, 4 ekv.) v metanole (75 ml) sa pri 0 °C postupne pridáva NaBH4 (2,7 g, 6 ekv.). Získaná tmavá reakčná zmes sa nechá pozvoľna ohriať na teplotu miestnosti. Po dvoch dňoch sa k reakčnej zmesi opatrne pridáva 2N HCI až z reakčnej zmesi prestane unikať plyn. Získaná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyjú nasýteným NaHCO3 a potom sa zahustením vo vákuu získa svetložltá pevná látka v 66 % výťažku; t. t. 123 - 126 °C; MS (Cl) MH+ 224; IČ (KBr) 3475, 3307, 318, 3066, 2931, 2892, 2835, 1769, 1664, 1450, 1327, 1258, 1224, 925 cm-1; Ή NMR (DMSO-d6) δ 10,15 (br s, IH), 6,80 (d, i H, J=8,5 Hz), 6,52 (d, IH, J=2,6 Hz), 6,46 (dd, IH, J=2,6, 8,5 Hz), 4,67 (dd, IH, J=4,6, 8,8 Hz), 4,05 (t, IH, J=5,4 Hz), 3,79 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,01 (m, IH). Analýza: vypočítané pre CnH13NO4: C 59,19, H 5,87, N 6,27; zistené: 58,87, 5,80, 6,09.
Referenčný príklad 15 Medziprodukt 11653-29A
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-7-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Spôsob D. K miešanej zmesi DMF (80 ml) a uhličitanu draselného (12,1 g, 87,6 mmol) sa pridá 2-amino-5-nitrofenol (13,5 g, 87,6 mmol, 1 ekv.) a a-bróm-gama-butyrolaktón (8,0 ml, 96,3 mmol, 1,1 ekv.). Po 5-hodinovom refluxovaní a ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes vleje do rovnakého objemu ľadovej vody a mieša sa 15 minút a potom sa prefiltruje. Získaná hnedá pevná látka sa vysuší vo vákuu pri 65 °C a získa sa tak 45 % výťažok produktu; t. t. 177 - 178 °C; MS FAB MH+ 239; IČ (KBr) 3541, 3204, 3095, 3037, 2929, 2888, 1699, 1599, 1508, 1480, 1417, 1389, 1342, 1299, 1136, 1034, 798, 317, 499 cm-1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 11,32 (br s, IH), 7,91 (dd, IH, J=2,4, 8,7 Hz), 7,79 (s, IH), 7,05 (d, IH, J-8,7 Hz),
4,82 (dd, IH, J=3,8, 9,0 Hz), 4,70 (br s, IH), 3,59 (m, 2H), 1,98 (m, IH), 1,90 (m, IH). Analýza: vypočítané pre CuHjoNjOj: C 50,42, H 4,23, N 11,76; zistené: C 50,37, H 4,20, N 11,43.
Referenčný príklad 16 Medziprodukt 12168-6-1
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-6-metoxy-3-oxo-2H-l,-4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom B z medziproduktu 12168-2-1 (referenčný príklad 3) v 76 % výťažku vo forme svetlosivej pevnej látky; t. t. 111 - 113 °C; MS (Cl) 224 (MH+); IČ (KBr) 3472, 3337, 3196, 3113, 3055, 2996, 2838, 2832, 1684, 1326, 1611, 1520, 1501, 1466, 1403, 1312, 1292, 1264, 1229, 1192, 1162, 1082, 796, 785 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 7,99 (br s, IH), 6,91 (d, J=8,8 Hz, IH), 6,52 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, IH), 6,37 (d, J=2,8 Hz, IH), 4,70 (dd, >7,5, 5,4 Hz, III), 3,90 (m, 2H), 3, 77 (s, 3H), 2,21 (m, 2H). HRMS, vypočítané pre CnH]3NO4 (MH+): 224,0922; zistené: 224, 0974.
Referenčný príklad 17
Medziprodukt 10353-189-1
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-6-metyl-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom B z medziproduktu 10353-186-A (referenčný príklad 2), vyizoluje sa 76 % výťažok vo forme bielej pevnej látky; MS (Cl) 208 (MH+); IČ (KBr) 3337, 3196, 3099, 2919, 1681, 1609, 1523, 1498, 1409, 1365, 1232, 1058, 806 cm-1, ‘H NMR (CDClj) δ 7,96 (br s, 1H), 6,90 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J=9,l, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,72 (zdanlivý t, J=7,3 Hz, 1H), 3,90 (zdanlivý q, J=5,4 Hz, 2H), m, 2H), 2,32 - 2,15 (m, 3H), 2,30 (s, 3H). Analýza: vypočítané pre ChH|3NO3: C 63,76, H 6,32, N 6,76; zistené z C 63,54, H 6,20, N 6,76.
Referenčný príklad 18
Medziprodukt 10353-184-B
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-6-trifluórmetyl-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom B z medziproduktu 11578-50 (referenčný príklad 9) a vyizoluje sa 54 % výťažok vo forme bielej pevnej látky; MS (Cl) 262 (MH+); IČ (KBr) 3468, 3202, 3113, 3044, 2962, 2888, 1696, 1622, 1496, 1402, 1336, 1215, 1159,1124, 1111, 1058, 878, 827, 807 cm-1; ’H NMR (CDClj) δ 8,01 (br s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,86 (dd, J=8,2, 5,2 Hz, 1H), 3,92 (zdanlivý dd, J=12,7, 5,6 Hz, 2H), 2,38 - 2,17 (m, 1H), 1,92 (t, J=5,6 Hz, 1H). Analýza: vypočítané pre ChHkjFjNOj: C 50,58, H 3,86, N 5,36; zistené: C 50,52, H 3,86, N 5,28. HRMS vypočítané pre ChHioFjNOj (MH4): 262, 0691, zistené: 262, 0740.
Referenčný príklad 19 Medziprodukt 11578-28
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-5-metyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom C z medziproduktu 11578-25 (referenčný príklad 5) s použitím 3 ekvivalentov NiCl2.6H2O a 6 ekvivalentov NaBH4 a izoláciou rýchlou chromatografiou (elúcia éterom) sa získa biela pevná látka v 39 % výťažku; t. t. 147 - 149 °C; IČ (KBr) 3221, 1683, 1502, 1480, 1266, 1225, 1099, 1057, 770, 723 cm-1; *H NMR (CDClj) δ 2,14 - 2,32 (m, 3H) 2,27 (s, 3H), 4,71 (q, J=5,3 Hz, 2H), 4,71 (dd, J=5,5, 7,4 Hz, 1H),
6,82 - 6,94 (m, 3H), 8,01 (br s, 1H); MH+ pri m/z=208; Analýza: vypočítané pre CuH|jNOj: C 63,76, H 6,32, N 6,76; zistené: C 63,38, H 6,24, N 6,72.
Referenčný príklad 20 Medziprodukt 11578-68 6-Chlór-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom C z medziproduktu 11578-61 (referenčný príklad 65 s použitím 3 ekvivalentov NiCl2-6H2O a 6 ekvivalentov NaBH4. Vyizoluje sa 66 % výťažok bielej pevnej látky; 1.1. 135 - 138 °C; IČ (KBr) 3475, 2956, 1690, 1498, 1385, 1059, 809 cm-1; Ή NMR (DMSO-d6) δ 1,95 - 2,08 (m, 1H), 2,12 - 2,23 (m, 1H), 3,33 (br s, 1H plus DHO), 3,77 - 3,82 (m, 2H), 4,96 (dd, J=8,9,4,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 10,05 (br s, 1H); MH+ pri m/z=228. Analýza: vypočítané pre C10H10ClNO3: C 52,76, H 4,43, N 6,15; zistené: C 53,15, H 4,50, N 6,16.
Referenčný príklad 21 Medziprodukt 11578-72 6-Karbometoxy-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom C z medziproduktu 11578-62 (referenčný príklad 7) s použitím 3 ekvivalentov NiCl2.6H2O a 6 ekvivalentov NaBH4 a izoláciou extrakciou EtOAc sa získa 51 % výťažok bielej pevnej látky; t. t. 167 - 169 °C; IČ (KBr) 3428, 1729, 1688, 1494, 1400, 1305, 1214, 1049, 764 cm-1. ‘H NMR (DMSO-d6) δ
1,93 - 2,05 (m, 1H), 2,10 - 2,16 (m, 1H), 3,34 (v br s, 1H), 3,75 - 3,78 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,77 (dd, J=9,l, 4,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 2H), 10,65 (s, 1H). Analýza: vypočítané pre Ο12Η13ΝΟ5.0,2Η20: C 56,56, H 5,30, N 5,50; zistené: C 56,71, H 5,18, N 5,35.
Referenčný príklad 22 Medziprodukt 11578-36
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-6-fenyl-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom C z medziproduktu 11578-32 (referenčný príklad 8) a izoláciou sa získa 55 % výťažok bielej, kryštalickej pevnej látky; t. t. 170 - 171 °C; IČ (KBr) 3428, 1682, 1605, 1489, 1403, 1237, 1030, 863, 762 cm-1; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,81 - 1,90 (m, 1H), 1,92 - 2,01 (m, 1H), 3,53 - 3,63 (m, 2H), 4,96 (dd, J=9,2, 3,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,45 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J=7,3 Hz, 2H), 10,78 (s, 1H); MH+ pri m/z=270. Analýza; vypočítané pre C16H15NO3: C 71,36, H 5,61, N 5,20; zistené C 71,06, H 5,53, N 5,16.
Referenčný príklad 23 Medziprodukt 11578-42
3.4- Dihydro-7-fluór-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom C z medziproduktu 11578-40 (reakčný čas 3 dni) a získa sa biela pevná látka v 43 % výťažku; t. t. 136 - 138 °C; IČ (KBr) 3474, 3199, 3087, 1676, 1514, 1425, 1150, 1113, 1054, 845 cm-1;. ’H NMR (DMSO-d6) δ 1,95 - 2,07 (m, 1H), 2,12 - 2,23 (m, 1H), 3,79 (q, J=5,2 Hz, 2H), 4,01 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,71 (dd, J=8,8, 4,5 Hz, 1H), 6,59 - 6,70 (m, 2H), 6,85 (dd, J=8,6, 5,5 Hz, 1H), 10,34 (br s, 1H); MH+ pri m/z=121. Analýza: vypočítané pre C|0Hi0FNO3: C 56,87, H 4,77, N 6,63; zistené: C 56,75, H 4,74, N 6,56.
Referenčný príklad 24 Medziprodukt 11578-45
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-7-mctyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom C z medziproduktu 11578-38 (referenčný príklad 11) a po kryštalizácii z EtOAc sa získa biela kryštalická pevná látka v 49 % výťažku; t. t. 143 - 144 °C; IČ (KBr) 3468, 3069, 1664, 1520, 1421, 1260, 1154, 1135, 1057, 931, 802 cm-1; 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 - 1,86 (m, 1H), 1,87 - 2,00 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 3,54 - 3,60 (m, 2H), 4,59 (dd, J=9,4, 3,9 Hz, 1H), 4,65 (t, J=5,3 Hz, 1H), 6,72 - 6,78 (m, 3H), 10,58 (s, 1H); MH+ pri m/z=208. Analýza: vypočítané pre ChH13NOj: C 63,76, H 6,32, N 6,76; zistené: C 63,73, H 6,30, N 6,67.
Referenčný príklad 25 Medziprodukt 11578-22 6,8-Dichlór-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom C z dihydro-3-(3,5-dichlór-2-nitrofenoxy)-2(3H)-furanónu a získa sa 72 % výťažok produktu vo forme bielej pevnej látky; t. t. 174 - 176 °C; IČ (KBr) 3056, 1702, 1598, 1478, 1386, 1227, 1055, 853 cm-1; ’H NMR (DMSO-dJ δ 1,77 - 1,87 (m, 1H), 1,89 - 1,95 (m, 1H), 3,55 - 3,63 (m, 2H), 4,72 (t, >5,2 Hz, 1H), 4,82 (dd, >9,6, 3,7 Hz, 1H), 6,86 (d, >2,3 Hz, 1H), 7,22 (d, >2,5 Hz, 1H), 11,00 (br s, 1H); MH+ pri m/z=262. Analýza: vypočítané pre C|jH7CI2NO,: C 45,83, H 3,46, N 5,34; zistené: C 45,82, H 3,49, N 5,29.
Referenčný príklad 26 Medziprodukt 11653-20A
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-6-nitro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom D z 2-amino-4-nitrofenolu v 352 výťažku; t. t. 173,5 - 175 °C; MS(FAB) MH+ 239; IČ (KBr) 3401, 3092, 2932, 1595, 1536, 1499, 1323, 1213, 1144, 1100, 945, 474 cm-1; 'H NMR (DMSO-de) δ 11,06 (br s, 1H), 7,85 (dd, 1H, >2,59, 8,90 Hz), 7,74 (d, 1H, >2,54 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,90 Hz), 4,88 (dd, 1H, >3,88, 8,90 Hz), 4,71 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,90 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre ^0Η10Ν2Ο5: C 50,42, H 4,23, N 11,76; zistené: C 50,48, H 4,21, N 11,44.
Referenčný príklad 27 Medziprodukt 11653-156-A
3.4- Dihydro-6-fluór-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom D z 2-amino-4-fluórfenolu vo výťažku 22 % 1.1. 126 - 129,5 °C; MS (Cl) MH+ 212; IČ (KBr) 3349, 3199, 3109, 3054, 2981, 2893, 1621, 1517, 1500, 1364, 1105, 1009, 946 cm-1; 'H NMR (DMSO-d6) δ 10,78 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H, >5,1, 8,8 Hz), 6,77 (d, 0,5H, J=3,0 Hz), 6,74 (d, 0,5H, >3,0 Hz), 6,70 (m, 0,5H), 6,67 (d, 0,5H, >3,0 Hz), 4,65 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,79 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C|oH10FN03: C 56,87, H 4,77, N 6,63; zistené: C 56,55, H 4,91, N 6,54.
Referenčný príklad 28 Medziprodukt 12168-5-1
3.4- Dihydro-2-(2-terc.butyldimetylsiIyloxyetyl)-6-metyl-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín
Spôsob E. Medziprodukt 10353-189-1 (1,6 g, 1 ekv., referenčný príklad 17) sa rozpustí v DMF (4 ml) a postupne sa spracuje pri miešaní a v atmosfére dusíka s chlórterc.butyldimetylsilánom (1,4 g, 1,2 ekv.) a imidazolom (1,3 g, 2,5 ekv.). Po 18 h sa reakčná zmes zriedi CH2C12 a premyje sa vodou. Organická vrstva sa zahustí a kryštalizáciou z MeOH/voda sa získa produkt vo forme bieleho prášku v 93 % výťažku; MS (Cl) 322 (MH+); IČ (KBr) 2953, 2927, 2883, 2856, 1698, 1609, 1523, 1496, 1360, 1234, 1119, 1093, 842, 832, 811, 778, cm-1; ’H NMR (CDClj δ 8,27 (br s, 1 H), 6,86 (d, >8,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, >8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J=l,7 Hz, 1H), 4,72 (dd, >9,7, 3,7 Hz, 1H), 3,95 - 3,78 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,70 (s, 3H). Analýza: vypočítané pre Cl7H27NO3Si: C 63,51, H 8,47, N 4,36; zistené: C 63,90, H 8,44, N 4,28.
Referenčný príklad 29 Medziprodukt 12168-8-1
3.4- Dihydro-2-(2-terc.butyldimetylsilyloxyetyl)-3-oxo-6-trifluórmetyl-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom E z medziproduktu 10353-184-B (referenčný príklad 18) vo forme bielej pevnej látky v 90 % výťažku; MS (Cl) 376 (MH+); IC (KBr) 3027, 3076, 2956, 2931, 2883, 2859, 1698, 1615, 1495, 1390, 1335, 1257, 1222, 1164, 1125, 1095, 1069, 956, 833, 777 cm-1; ’H NMR (CDClj δ 8,59 (br s, 1H), 7,25 (m, 1H, 7,06 (m, 2H), 4,85 (dd, >9,2, 3,8 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H). Vypočítané pre C|-H24F3NO3Si: C 54,38, H 6,44, N 3,73; zistené C 54,34, H 6,45, N 3,73; HRMS vypočítané pre C17H24F3NO3Si (MH+)z 376, 1556; zistené: 376,1570.
Referenčný príklad 30 Medziprodukt 10353-188-A
3.4- Dihydro-2-(2-terc-butyldimetylsilyloxyetyl)-3-oxo-2H-pyri do [2,3 -b] -1 -4-oxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom E z 3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-pyrido[2,3-b]-l ,4-oxazínu vo forme belavých vločiek v 91 % výťažku; MS (Cl) 309 (MH+); IČ (KBr) 3053, 2955, 2884, 2857, 1699, 1610, 1510, 1463, 1375, 1357, 1278, 1256, 1092, 836, 775 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 10,40 (br s, 1H), 8,04 (dd, > 5,4, 1,4 Hz, 1H), 7,26 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, >7,7, 5,4 Hz, 1H), 4,83 (dd, >9,5, 4,1 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06, (s, 3H). HRMS vypočítané pre C15H24N2O3Si (MH+): 309, 1634; zistené 309, 1608.
Referenčný príklad 31 Medziprodukt 11653-23 2-(2-Terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-7-nitro-3-OXO-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom E z medziproduktu 11653-29A (referenčný príklad 15) a izoluje sa rekryštalizáciou z Et2O/hexánu, t. t. 152 - 157 °C; MS (FAB) MH+ 353; IČ (KBr) 3548, 3029, 3094, 2936, 2889, 1702, 1600, 1529, 1509, 1483, 1418, 1390, 1344, 1229, 1133, 1035 cm-1; ’H NMR (CDClj) δ 9,45 (br s, 1H), 7,95 (dd, 1H, >2,4, 8,6 Hz), 7,91 (d, 1H, >2,3 Hz), 6,98 (d, 1H, >8,6 Hz), 4,93 (dd, 1H, >3,9, 9,0 Hz), 3,90 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 0,93 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). Analýza: vypočítané pre C^HyNiCLSi: C 54,52, H 6,86, N 7,95; zistené: C 54,14, H 6,64, Ň 8,18.
Referenčný príklad 32 Medziprodukt 11653-33A 2-(2-Terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-0Χ0-2Η-1,4-bcnzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom E z medziproduktu 11653-20A (referenčný príklad 26) v 92 % výťažku;
1.1. 121,5 - 124,5 °C; MS (FAB) MH+ 353; IČ (KBr) 3190, 3125, 3055, 2952, 2884, 2426, 1921, 1623, 1446, 1296, 1281, 1209, 1004, 925, 682, 512 cm’1; ’H NMR (CDClj δ 7,10 (dd, 1H, >2,65, 8,79 Hz), 7,75 (d, 1H, >2,56 Hz), 6,96 (dd, 1H, >4,99, 8,68 Hz), 4,80 (dd, 1H, >3,88, 9,30 Hz), 3,78 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 0,82 (s, 9H), 0,01 (d, 6H, >3,51 Hz). Analýza: vypočítané pre C,6H24N2O5: C 54,52, H 6,86, N 7,95; zistené: C 54,18, H 6,51, N 8,29.
Referenčný príklad 33 Medziprodukt 11653-163-A1
2-(2-Terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-6-fluór-3-0X0-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom E z medziproduktu 11653-156-A (referenčný príklad 27) v 77 % výťažku; t. t. 84 - 86 °C; MS (Cl) MH+ 326; IČ (KBr) 3101, 3066, 2951, 2931, 2893, 2857, 1692, 1622, 1518, 1499, 1469, 1386, 1292, 1248, 1108, 1006, 812 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 8,86 (br s, 1H), 6,92 (dd, 1H, J=4,9, 8,8 Hz), 6,67 (m, 1H), 6,60, (dd, 1H, J=2,9, 8,5 Hz), 4,73 (dd, 1H, J=3,7, 9,5 Hz), 3,91 - 3,78 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H). Analýza: vypočítané pre C16H24FNO3Si: C 59,05, H 7,43, N 4,30; zistené: C 59,01, H 7,54, N 4,16.
Referenčný príklad 34 Medziprodukt 11578-31 2-(2-Terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-5-metyl-3-0Χ0-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom E z 11578-28 (referenčný príklad 19) a izoluje sa priamo z reakčnej zmesi prídavkom vody a oddelením zrazeniny vo forme bielej pevnej látky v 24 % výťažku; t. t. 90 - 92 °C; IČ (KBr) 2953, 2927, 2855, 1693, 1502, 1482, 1390, 1360, 1250, 1119, 1093, 959, 837, 780, 769 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,92 - 2,03 (m, 1H), 2,17 - 2,26 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 3,78 - 3,93 (m, 2H), 4,72 (dd, J=3,7, 9,7 Hz, 1H), 6,81 - 6,92 (m, 3H), 8,04 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C17H27NO3Si: C 63,51, H 8,47, N 4,36; zistené: C 63,50, H 8,53, N 4,24.
Referenčný príklad 35 Medziprodukt 11578-70 2-(2-Terc.butyldimetylsiloxyetyl)-6-chlór-3,4-dihydro-3-0X0-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom E z 11578-68 (referenčný príklad 20) pri použití 1 ekvivalentu imidazolu a terc.butyldimetylsilylchloridu a po triturácii s hcxánom sa izoluje biela pevná látka v 44 % výťažku; t. t. 86 - 89 °C; NH+ pri m/z=342; IČ (KBr) 2955, 2928, 2881, 2857, 1700, 1496, 1400, 1360, 1231, 1124, 1094, 954, 834 cm-'; 'H NMR (CDClj) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 1,96 - 2,05 (m, 1H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 3,81 - 3,89 (m, 2H), 4,76 (dd, J=9,4, 3,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J=2 Hz, 1H),
6,89 - 6,98 (m, 2H), 8,80 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C16H24C1NO3Sí: C 56,21, H 7,08, N 4,10; zistené: C 56,59, H 7,17, N 4,04.
Referenčný príklad 36 Medziprodukt 11578-44 2-(2-Terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-7-fluór-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom E z 11578-42 (referenčný príklad 23) a izoluje sa priamo z reakčnej zmesi prídavkom vody a oddelením zrazeniny vo forme bielej pevnej látky v 80 % výťažku; t. t. 100 - 102 °C; IČ (KBr) 2958, 2928, 2888, 2854, 1697, 1667, 1517, 1428, 1367, 1252, 1150, 1112, 1084, 833, 779 cm'1; ’H NMR (CDC13) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,96 - 2,05 (m, 1H), 2,16 - 2,27 (m, 1H), 3,80 - 3,91 (m, 2H), 4,77 (dd, J=9,5, 3,8 Hz), 6,64 - 6,80 (m, 3H), 9,05 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C16H24FNO3Si: C 59,05, H 7,43, N 4,30; zistené: C 58,98, H 7,39, N 4,27.
Referenčný príklad 37 Medziprodukt 11578-30 2-(2-Terc.butyldimetylsiloxyetyl)-6,8-dichlór-3,4-dihydro-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-bcnzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom E z 11578-22 (referenčný príklad 25) a izoluje sa priamo z reakčnej zmesi prídavkom vody a oddelením zrazeniny vo forme bielej pevnej látky v 90 % výťažku; t. t. 118 - 120 °C; IČ (KBr) 2954, 2931, 2885, 857, 1702, 1480, 1404, 1254, 1085, 838, 778 cm'1; 'H NMR (CDClj) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,15 - 2,21 (m, 1H), 3,77 - 3,89 (m, 1H), 3,93 (td, J=9,7, 4,4 Hz, 1H), 4,89 (dd, J=9,8, 3,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,3 Hz, 1H), 9,39 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C16H23Cl2NO3Si: C 51,06, H 6,16, N 3,72; zistené: C 50,72, H 5,87, N 3,82.
Referenčný príklad 38 Medziprodukt 11578-77-prekurzor 2-(2-Terc.butyldimetylsiloxyetyl)-6-karbometoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom E z medziproduktu 11578-72 (referenčný príklad 21) v 80 % výťažku. Surový produkt sa použije bez ďalšieho čistenia; MH+ pri m/z=366.
Referenčný príklad 39 Medziprodukt 12168-10-1 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-6-metyl-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví dvojstupňovým spôsobom z medziproduktu 12168-5-1 (referenčný príklad 28) ako východiskovej zložky.
Spôsob F. Roztok silylovaného alkoholu (2,17 g, 1 ekv. v DMF (20 ml) sa spracuje naraz s NaH (60 % olejová disperzia, 0,27 mg, 1 ekv.), mieša sa pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka 20 minút a potom sa pridá 3-chlórbenzylbromid (0,89 ml, 1 ekv.). Po 14 hodinách sa surová reakčná zmes naleje do chladnej vody a extrahuje sa EtOAc. Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom a zahustí sa vo vákuu. Produkt sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
Spôsob G. Produkt získaný spôsobom F sa rozpustí v THF (15 ml) a pridá sa tetrabutylamóniumfluorid (IM roztok v THF, 13 ml, 2 ekv.) Mieša sa pri teplote miestnosti 8 hodín a potom sa reakčná zmes zahusti vo vákuu. Surový produkt sa spracuje rýchlou chromatografiou pri použití elúcie EtOAc a ďalším prečistením trituráciou s horúcimi hexánmi sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky v celkovom výťažku 93 %; t. t. 75 - 78 °C; MS(C1) 332 (MH+); IČ (KBr) 3501, 3451, 3062, 1969, 2937, 2874, 1660, 1610, 1598, 1575, 1513, 1473, 1432, 1387, 1321, 1280, 1258, 1106, 1067, 1061 934, 775, 698 cm-1 s ’H NMR (CDClj) δ 7,27 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 6,90 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,17 (d, J=16,3 Hz, 1H), 5,08 (d, >16, 3 Hz, 1H), 4,80 (dd, >7,6,
5,5 Hz, 1H), 3,92 (zdanlivý q, J=5,8 Hz, 2H), 2,29 - 2,17 (m, 3H), 2,23(s, 3H). HRMS: vypočítané pre Ci8H|8C1NO3 (MH+): 332, 1053; zistené: 332, 1041.
Referenčný príklad 40 medziprodukt 10353-191-1 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-6-metyl-2H-pyrido[2,3-b]-l,4-oxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medzipro duktu 10353-188-A (referenčný príklad 40) alkyláciou s 3-chlórbenzylbromidom vo forme belavého prášku v 69 % celkovom výťažku; 1.1. 80 - 81 °C; MS (Cl) 319 (MH+); IČ (KBr) 3525, 3446, 2928, 2874, 1667, 1600, 1574, 1465, 1411, 1362, 1325, 1285, 1230, 1205, 1121, 1096, 1064, 797, 750 cm-1; ’H NMR (CDC13) δ 8,04 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 - 7,18 (m, 4H), 6,96 (dd, J =7,9, 4,8 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,85 (dd, J=7,5, 5,4 Hz, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,35 - 2,16 (m, 2H), 2,04 (t, 5,6 Hz, 1H). HRMS: vypočítané pre C16H|5C1N2O3 (MH+): 319, 0849; zistené: 319, 0857.
Referenčný príklad 41 Medziprodukt 10353-28-1 4-(4-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 4-chlórbenzylchloridom vo forme bielej pevnej látky v 63 % celkovom výťažku; t. t. 86 - 88 °C; MS (Cl) 300 (MH+-H2O); IČ (KBr) 3496, 2977, 2890, 1656, 1607, 1501, 1466, 1401, 1297, 1250, 1088, 1061, 1018, 795, 747 cm-1; ’H NMR (CDC13) δ 7,28 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,05 - 6,87 (m, 3H),
6,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,83 (dd, J=7,5, 5,5 Hz, 1H), 3,92 (zdanlivý t, J=5,7 Hz, 2H), 2,38 - 2,15 (m, 3H). Vypočítané pre CI7H16C1NO3: C 64,26, H 5,08, N 4,41; zistené: C 64,01, H 5,08, N 4,37.
Referenčný príklad 42 Medziprodukt 9086-189-1 4-(2-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-tcrc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 2-chlórbenzylchloridom vo forme bieleho prášku v 65 % celkovom výťažku; 1.1. 90 - 91,5 °C; MS (Cl) 318 (MH+-H2O); IČ (KBr) 3482, 2935, 2881, 1663, 1607, 1594, 1505, 1466, 1443, 1407, 1320, 1306, 1283, 1252, 1063, 749 cm-1; 'H NMR (CDC13) δ 7,42 (dd, 1=7,6, 1,5 Hz, 1H),7,3O - 7,13(m, 2H), 7,08 - 9,88 (m, 4H), 6,73 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 5,25(d, >17,2 Hz, 1H), 5,23 (d, >17,3 Hz, 1H), 4,88 (dd, >7,5, 5,5 Hz, 1H), 3,95 (zdanlivý q, >5,9 Hz, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 2,19 (t, >5,9 Hz, 1H). Analýza: vypočítané pre Ci7Hi6C1NO3: C 64,26, H 5,08, N 4,41; zistené: C 64,41, H 5,00, N 4,47.
Referenčný príklad 43 Medziprodukt 12168-25-1 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-6-metoxy-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z. 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 3-chlórbenzylbromidom za celkového výťažku 80 %. Izolácia sa uskutoční kryštalizáciou z EtOH/vody a získa sa tak biely prášok; MS (Cl) 348 (MH+); IČ (KBr) 3501, 3053, 3021, 2959, 2933, 2876, 2838, 1664, 1618, 1600, 1575, 1512, 1466, 1445, 1435, 1390, 1361, 1337, 1313, 1272, 1237, 1201, 1173, 1107, 1078, 1049, 1030 cm-1. ‘H NMR (CDC1,) δ 7,27 - 7,20 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,52 (dd, >9,1, 2,7 Hz, 1H), 6,41 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,12 (d, J=16,2 Hz, 1H), 4,79 (dd, >8,2, 5,4 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,39 - 2,16 (m, 2H), 2,17 (t, J=5,9 Hz, 1H). Analýza: vypočítané pre C|8H18C1N04.0,25 H2O: C 61,37, H 5,29, N 3,98; zistené: C 61,35, H 5,14, N 3,95.
Referenčný príklad 44 Medziprodukt 11578-41 4-(3-Chlórbenzyl)-3, 4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-6-fenyl-2H-l ,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-fenyl-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 3-chlórbenzylbromidom s celkovým výťažkom 27 % bielej kryštalickej pevnej látky, t. t. 119 - 121 °C; IČ (KBr)3517, 1659, 1487, 1435, 1387, 1282, 1260, 1060, 760 cm-1; H NMR (CDC13) δ 2,22 -
- 2,38 (m, 3H), 3,95 (v br s, 2H), 4,90 (dd, >7,6, 5,5 Hz, 1H), 5,18 (ABq, Jab=17,1 Hz, 2H), 7,04 (d, >1,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,42 (m, 10H) ; MH+ pri m/z=394. Analýza: vypočítané pre C23H20ClNO3: C 70,14, H 5,12, N 3,56; zistené: C 70,10, H 5,11, N 3,51.
Referenčný príklad 45 Medziprodukt 10508-24-A 4-(3-Fluórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 3-fluórbenzylchloridom za izolácie gumovitej pevnej látky v celkovom 49 % výťažku; IČ (KBr) 3425, 1683, 1501, 1401, 1252, 1061, 751 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 2,16 - 2,38 (m, 3H), 3,92 (t, J=5,8 Hz, 2H), 4,85 (dd, >7,6, 5,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,82 - 6,85 (m, 1H), 6,90 - 7,08 (m, 6H), 7,26 - 7,33 (m, 1H); MH+ pri m/z=302. Analýza: vypočítané pre C17HI6FNO3: C 67,76, H 5,35, N 4,65; zistené: C 67,48, H 5,34, N 4,57.
Referenčný príklad 46 Medziprodukt 10840-33
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyi)-4-(4-metylbenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou metylbenzylchloridom pri 50 % celkovom výťažku. Tento produkt sa kryštalizuje z éteru a získa sa tak biela pevná látka, t. t. 92 - 94 °C; IČ (KBr) 3496, 1659, 1503, 1405, 1304, 1283, 1248, 1063, 801 cm-1; ‘H NMR (CDClj) δ 2,18 - 2,36 (m, 5H), 3,91 (q, >5,7, 2H), 4,83 (dd, >7,4, 5,7, 1 H), 5,12 (s, 2H), 6,90 - 7,00 (m, 4H), 7,13 (s, 4H); MH+ pri m/z=298. Analýza: vypočítané pre C18H19NO3: C 72,71, H 6,44, N 4,71; zistené 72,71, H 6,48, N 4,65.
Referenčný príklad 47 Medziprodukt 10508-19
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(4-metoxybenzyl)-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 4-metoxybenzylchloridom a následnou rýchlou chromatografiou pri použití EtOAc/hexánu ako elučného činidla pri celkovom 48 % výťažku, 1.1. 80 -
- 82 °C; IČ (KBr) 3496, 1660, 1515, 1501, 1412, 1250, 1057, 754 cm1; ‘H NMR (CDC13) δ 2,00 (v br s, 1H), 2,16
- 2,37 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (t, >6,1 Hz, 2H), 4,82 (dd, >7,5, 5,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,85 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,91 - 7,00 (m, 4H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 2H); MH+ pri m/z=314. Analýza: vypočítané pre C1SH|9NO4: C 68,99, H 6,11, N 4,47; zistené: C 69,22, H 6,10, N 4,35.
SK 285388 Β6
Referenčný príklad 48 Medziprodukt 10005-181-1 4-(3,5-Dichlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-OXO-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 3,5-dichlórbenzylchloridom v celkovom 89 % výťažku. Kryštalizáciou vzorky z CH2Cl2/hexánu/éteru sa získa biela pevná látka, t. t. 104 - 106 °C; IČ (KBr) 3525, 1680, 1570, 1505, 1398, 1063, 760 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 1,92 (br s, 1H), 2,17 - 2,37 (m, 2H),
3,93 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,87(q, J=5,4 Hz, 1H), 5,13 (ABq, Jab=16,3 Hz, 2H), 6,78 (d, J~7,3 Hz, 1H), 6,93 - 7,05 (m, 2H), 7,12 (br d, J=l,7 Hz, 2H), 7,26 - 7,28 (m, 2H). Analýza: vypočítané pre CI7H15C12NO3; C 57,97, H 4,29, N 3,98; zistené: C 57,96, H 4,17, N 3,87.
Referenčný príklad 49 Medziprodukt 11578-71 6-Chlór-4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-OXO-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medziproduktu 11578-70 (referenčný príklad 35) alkyláciou 3-chlórbenzylbromidom a izoláciou sa získa biela pevná látka v celkovom 43 % výťažku, t. t. 90 - 92 °C; IČ (KBr) 3499, 1663, 1601, 1497, 1433, 1386, 1324, 1267, 1091, 1050, 933, 783 cm-1; ‘H NMR (CDClj) δ 2,05 (br s, 1H), 2,18 -
- 2,30 (m, 2H), 3,89 - 3,97 (m, 2H), 4,86 (dd, J=7,7, 5,5 Hz, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,96 (d, J=1,4 Hz, 2H), 7,12 -
- 7,30 (m, 4H); MH+ pri m/z=352. Analýza: vypočítané pre C17H15C12NO3: C 57,95, H 4,29. N 3,98; zistené: C 58,26, H 4,32, N 3,89.
Referenčný príklad 50 Medziprodukt 11578-56 4-(3-Chlórbenzyl)-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-0,2 hydrát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medziproduktu 12168-8-1-alkyláciou 3-chlórbenzylbromidom vo forme bielej kryštalickej pevnej látky v celkovom 96 % výťažku; t. t. 92 - 94 °C; IČ (KBr) 3520, 1671, 1454, 1330, 1299, 1269, 1120, 868, 712 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 2,20 - 2,40 (m, 2H), 3,92 (t, J=6,3 Hz, 2H), 4,93 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,07 - 7,16 (m, 3H), 7,23 - 7,30 (m, 4H); MH+ pri m/z=386. Analýza: vypočítané pre C18H1sC1F3NO3.0,2 H2O: C 55,52, H 3,99, N 3,60; zistené: C 55,49, H 3,77, N 3,53.
Referenčný príklad 51 Medziprodukt 11578-77 6-Karbometoxy-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-l ,4-benzoxazin
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc-butyldimetylsiloxyetyl)-6-karbometoxy-3,4-dihydro-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazínu alkyláciou 3-chlórbenzylbromidom, a následnou trituráciou s hexánom sa získa biela pevná látka v celkovom výťažku 70 %; IČ (KBr): 3468, 2952,1688, 1452, 1285,1260, 765 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 1,61 (br s, 1H plus HDO), 2,17 - 2,39 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,93 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,94 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,04 (d, J=8,4, 1H), 7,15 - 7,33 (m, 4H), 7,59 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,4, 1,8Hz, 1H); MH+ pri m/z=376. Analýza: vypočítané pre CI9H18C1N05.0,1 H2O: C 60,44, H 4,86, N 3,71; zistené: C 60,26, H 4,60, N 3,58.
Referenčný príklad 52 Medziprodukt 11578-47 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-7-fluór-2-(2-hydroxyetyl)-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-bcnzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medziproduktu 11578-44 (referenčný príklad 36) alkyláciou 3-chlórbenzylbromidom v celkovom 76 % výťažku. Izoláciou sa získa skoro biela pevná látka; t. t. 79 - 82 °C; IČ (KBr) 3487, 1662, 1508, 1412, 1320, 1155, 1115, 1053, 854, 799 cm -1 ; ‘H NMR (CDClj) δ 2,10 (t, J=4,3 Hz, 1H), 2,18 -
- 2,40 (m, 2H), 3,92 (q, J=6,0 Hz, 2H), 4,88 (t, J=5,5 Hz, 1H), 5,10 (ABq, JAB=15,4 Hz, 2H), 6,64 (td, J=7,9, 2,7 Hz, 1H), 6,72 - 6,79 (m, 2H), 7,11 (br s, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 3H plus CHC13); MH* pri m/z=336. Analýza: vypočítané pre Ci7H15C1FNO3: C 60,81, H 4,50, N, 4,17; zistené: C 60,74, H 4,69, N 4,28.
Referenčný príklad 53 Medziprodukt 11578-113 7-Fluór-3,4-dihydro-4-(3-fluórbenzyl)-2-(2-hydroxyetyl)-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medziproduktu 11578-44 (referenčný príklad 36) alkyláciou 3-fluórbenzylchloridom a získa sa biela pevná látka v 67 % výťažku; t. t. 78 - 79 °C; IČ (KBr) 3497, 1661, 1509, 1415, 1252, 1159, 1119, 1057,937, 587, 801 cm-1; ’H NMR (CDClj) δ 2,11 (t, J=5,l Hz, 1H), 2,17 - 2,39 (m, 2H), 3,92 (q, J=5,5 Hz, 2H), 4,87 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H,), 6,64 (td, J=8,0, 2,7 Hz, 1H), 6,73 - 6,79 (m, 2H), 6,94 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,01 (s, J=7,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,35 (M, 1H); MH+ pri m/z=320. Analýza: vypočítané pre C17HI5F2NO3: C 63,95, H 4,74, N 4,39; zistené : C 63,91, H 4,70, Ň 4,30.
Referenčný príklad 54 Medziprodukt 11578-114 7-Fluór-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(2-nitrobenzyl)-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medziproduktu 11578-44 (referenčný príklad 36) alkyláciou 2-nitrobenzylchloridom a po chromatografii na stĺpci pri použití éteru ako elučného činidla sa získa v 76 % výťažku biela pevná látka. Podiel tejto suroviny po kryštalizácii z hexánu má t. t. 123 - 124 °C; IČ (KBr) 3510, 1655, 1527, 1509, 1357, 1157, 1127, 1063, 801 cm -1; 'H NMR (CDClj) δ 2,01 (t, J=5,l Hz, 1H), 2,22 - 2,38 (m, 2H), 3,93 (q, J=5,6 Hz, 2H), 4,92 (dd, J=7,54, 5,63 Hz, 1H), 5,23 (ABq, JAB=16,5 Hz, 2H), 6,63 - 6,75 (m, 2H), 6,80 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,60 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (d, J=7,l Hz, 1H); MH+ pri m/z=347. Analýza: vypočítané pre C17H15FN2O5: C 58,96, H 4,37, N 8,09; zistené 58,81, H 4,37, N 8,01.
Referenčný príklad 55 Medziprodukt 11578-52 4-(3-Chlórbcnzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-7-metyT -3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-7-metyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 3-chlórbenzylbromidom v 76 % výťažku vo forme bielej pevnej látky po kryštalizácii z éteru/hexánu; 1.1. 72 - 74 °C; IČ (KBr) 3418, 1679, 1512, 1402, 1292, 1061, 763 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 2,20 -
- 2,36 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,92 (q, J=5,6 Hz, 2H), 4,83 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, 1H), 5,10 (ABq, JAB=17,0 Hz, 2H), 6,68
- 6,75 (m, 2H), 6,84 (s, IH), 7,10 - 7,14 (m, IH), 7,22 -
- 7,29 (m, 3H); MH1 pri m/z=332. Analýza: vypočítané pre C18H18C1N03.0,2H20; C 64,46, H 5,53, N4,18; zistené: C 64,48, H 5,51, N 4,06.
Referenčný príklad 56 Medziprodukt 11578-33 4-(3-Chlórbenzyl)-6,8-dichlór-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medziproduktu 11578-30 (referenčný príklad 37) alkyláciou 3-chlórbenzylbromidom v 80 % výťažku. Izoláciou rýchlou chromatografiou pri použití éteru/CH2Cl2 (1/4) sa získa biela pena; IČ (KBr) 3430, 1694, 1592, 1480, 1434, 1380, 1285, 1059, 933, 843, 755 cm 'H NMR (CDClj) 2,00 (t, J=5,4 Hz, IH), 2,15 - 2,40 (m, 2H), 3,92 - 4,03 (m, 2H), 4,97 (dd, J=8,8, 4,7 Hz, IH), 5,09 (s, 2H), 6,72 (d, J=2,3 Hz, IH), 7,08 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,20 (s, IH), 7,26 - 7,30 (m, 2H plus CHClj). Analýza: vypočítané pre ϋι7Η14ΰ13ΝΟ3: C 52,8, H 3,65, N 3,62; zistené: C 52,90, H 3,73, N 3,46.
Referenčný príklad 57 Medziprodukt 10840-18
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-4-(2-pikolyl)-2H-1,4-benzoxazín
2-(2-terc.Butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín sa alkyluje 2-chlórmetylpyridínom a zo surového produktu sa odstráni bez ďalšieho čistenia chrániaca skupina spôsobom H.
Spôsob H: Získaný terc.butyldimetylsiloxy-medziprodukt sa rozpustí v metanole a v prebytku 6N HC1. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa zahustí vo vákuu. Vodný zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom a spojené extrakty sa premyjú soľným roztokom a vysušia sa Na2SO4. Odstránením rozpúšťadla sa získa surový produkt, ktorý prečistením rýchlou chromatografiou poskytne 42 % výťažok a vyizoluje sa po kryštalizácii z éteru/hexánu, vo forme bielej pevnej látky, t. t. 108 - 111 “C v IČ (KBr) 2881, 1675, 1505, 1401, 1279, 1115, 1070, 749 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 2,18 - 2,38 (m, 2H), 2,44 (br s, IH), 3,92 (br d, J=3,8 Hz, 2H), 4,86 (dd, J=7,2, 5,8 Hz, IH), 5,27 (ABq, JAB=16,3 Hz, 2H), 6,89 - 7,03 (m, 4H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 7,64 (td, J=7,7, 1,7 Hz, IH), 8,56 (br d, J=4,3 Hz, IH); MH+ pri m/z=285. Analýza: vypočítané pre C16H16N2O3: C 67,59, H 5,67, N 9,85; zistené: C 67,55, H 5,83, N 9,83.
Referenčný príklad 58 Medziprodukt 10840-22
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-4-(4-pikolyl)-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a H z 2-(2-tcrc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 4-chlórmetylpyridínom v 12 % výťažku a izoláciou sa získa vo forme béžovej pevnej látky,
1.1. 153 - 154 °C; IČ (KBr) 3204, 1679, 1505, 1407, 1283, 1256, 1077, 1065, 750 cm-1; ‘H NMR (CDClj) δ 2,18 -
- 2,38 (m, 3H), 3,93 (br q, J=3,9 Hz, 2H), 4,88 (dd, J=7,7,
5,4 Hz, IH), 5,15 (s, 2H), 6,73 (d, J=7,6 Hz, IH), 6,92 (td, J=6,7, 3,2 Hz, IH), 6,98 - 7,06 (m, 2H), 7,15 d, J=5,9 Hz, 2H), 8,56 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 2H); MH+ pri m/z=285. Analýza: vypočítané pre C16H16N2O3: C 67,59, H 5,67, N 9,85; zistené: C 67,67, H 5,78, N 9,79.
Referenčný príklad 59 Medziprodukt 11578-99
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(4-fenylbenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyctyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 4-fenylbenzylchloridom vo forme žltej kryštalickej pevnej látky v 98 % výťažku; t. t. 110-113; IČ (KBr) 3350, 1683, 1500, 1400, 1304, 1275, 1247, 1051, 908, 758 cm-1; ’H NMR (CDClj) δ 2,21 - 2,38 (m, 2H), 3,94 (q, J=5,48 Hz, 2H), 4,87 (dd, 3=7,5, 5,61 Hz, 1H),5,2O (ABq, JAB=17,1 Hz, 2H), 6,93 - 7,04 (m, 4H), 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,43 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,l Hz, 4H); MH+ pri m/z=360. Analýza: vypočítané pre C2jH21NO3: C 76,86, H 5,89, N 3,90; zistené: C 76,61, H 5,88, N 3,74.
4-Fenylbenzylchlorid sa pripraví spracovaním roztoku zodpovedajúceho alkoholu (1 ekv.) v CH2C12 s metánsulfonylchloridom (1,1 ekv.) a TEA (1,1 ekv.) pri teplote 0 °C. Tento roztok sa mieša 16 hodín, spracuje sa s 3N HC1 a oddelí sa organická vrstva. Po vysušení sa odparením rozpúšťadla získa 64 % výťažok 4-fenylbenzylchloridu, MH+ pri m/z=202.
Referenčný príklad 60 Medziprodukt 10840-185
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-4-pentyl-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 1-chlórpentánom v 32 % výťažku a izoluje sa vo forme bezfarebného oleja; IČ (KBr) 3424, 2956, 2932, 1680, 1500, 1272, 1062, 749 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 0,91 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,31-1,38 (m, 4H), 1,66 (br t, J=5,5 Hz, 2H), 2.08 - 2,29 (m, 2H), 2,59 (br s, IH),
3,87 - 3,94 (m, 2H, 4,69 (dd, J=7,3, 5,8 Hz, IH), 6,92 - 7,08 (m, 4H). Analýza: vypočítané pre C15H21NO3: C 68,42, H 8,04, N 5,32; zistené: C 68,10, H 7,88, N 5,32.
Referenčný príklad 61 Medziprodukt 11653-180
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Spôsobom F, alkyláciou 3-nitroben7.ylchloridom sa z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyctyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazínu pripraví medziproduktový alkohol chránený silyl skupinou. Odstránenie chrániacej skupiny sa uskutoční spôsobom I.
Spôsob I: TBDMS-chránený benzoxazín (3,1 mmol) sa vmieša do mliečnej zmesi s AcOII (12 ml), THF (2 ml) a H2O (5 ml). Táto zmes sa mieša 18 hodín za tvorby číreho roztoku. Prídavkom vody sa vyzráža biela zrazenina, ktorá sa odfiltruje a vysuší vo vákuu pri 80 °C; 1.1. 103 - 104 °C; MS (Cl) MH+ 329; IČ (KBr) 3490, 3087, 2947, 2879, 1685, 1663, 1607, 1593, 1466, 1280, 1168, 976 cm-1; ‘H NMR (CDClj) δ 8,15 (s, IH), 8,13 (s, IH), 7,54 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6, 95 (m, IH), 6,79 (d, IH, J=7,6 Hz), 5,28 (d, IH, J=16,5 Hz), 5,21 (d, IH, J=16,5 Hz), 4,90 (dd, IH, J=5,5,
7,6 Hz), 3,93 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,13 (t, IH, J=5,6 Hz). Analýza: vypočítané pre C17HI6N2O5: C 62,19, H 4,91, N 8,53; zistené: C 61,99, H 4,91, N 8,43.
Referenčný príklad 62 Medziprodukt 12279-11
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-7-nitro-4-(4-nitrobenzyl)-3-0Χ0-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a I z medziproduktu 11653-23 (referenčný príklad 31) a izoláciou sa získa žltooranžová pevná látka v 42 % výťažku; t. t. 100 - 104 °C; MS (Cl) MH+ 374; IČ (KBr) 3395, 3113, 3089, 2939, 1683, 1598, 1432, 1395, 1142, 991, 914, 800, 544, 455 cm-'; 'H NMR (CDClj) δ 8,23 (d, 2H, J=8,7O Hz), 7,92 (d, 1H, >2,42 Hz), 7,85 (dd, 1H, J=8,85, 2,45 Hz), 7,41 (d, 2H, >8,60 Hz), 6,85 (d, 1H, >8, 93), 5,30 (d, 2H, J=4,56 Hz), 5,01 (dd, 1H, >7,76, 5,11 Hz), 3, 96 (t, 2H, >6,45 Hz), 2,30 (m, 2H), 1,79 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C17H15N3O7.0,7 H2O: C 52,91, H 4.28, N 10,89; zistené: C 53,17, H 4,36, N 10,53.
Referenčný príklad 63 Medziprodukt 12279-18-A
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-7-metoxv-4-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a I z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-7-metoxy-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 3-nitrobenzylchloridom v 30 % výťažku, t. t. 116 - 118 °C; MS (Cl) MH+ 359; IČ (KBr) 3306, 3086, 2926, 2872, 1628, 1595, 1476, 1309, 1290, 1255, 1087, 999, 713, 458 cm-1; 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, >8,93 Hz), 6,66 (d, 1H, J=2,42 Hz), 6,53 (d, 1H, >8,87 Hz), 5,26 (s, 2H), 4,87 (dd, 1H, >8,98, 3,78 Hz), 4,72 (t, 1H, >5,32 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 2,01 (m, 1H),
1,90 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre ClgH18N2O6: C 60,33, H 5,06, N 7,82; zistené: C 59,96, H 5,08, N 7,62.
Referenčný príklad 64 Medziprodukt 12279-21
3.4- Dihydro-6-fluór-2-(2-hydroxyetyl)-4-(3 -nitrobenzyl)-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a I z medziproduktu 11653-163-A1 (referenčný príklad 33) alkyláciou 3-nitrobenzylchloridom v 35 % výťažku, t. t. 110 - 112 °C MS(C1) MH+ 347; IČ (KBr) 3483, 3077, 2945, 2872, 162θ' 1603, 1453, 1297, 1210, 1098, 979, 791, 742, 685, 470 cm-1 ’H NMR (CDClj) δ 8,16 (d, 1H, >6,87 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H, >3,73, 5,12 Hz), 6,71 (m, 1H), 6,51 (dd, 1H, >9,35, 2,76 Hz), 5,20 (d, 2H, >5,46 Hz), 4,87 (dd, 1H, >7,60, 5,41 Hz), 3,93 (t, 2H, >5,78 Hz), 2,29 (m, 2H), 2,00 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C17H15FN2O5: C 58,96, H 4,37, N 8,09; zistené: C 58,87, H 4,43, N 7,89.
Referenčný príklad 65 Medziprodukt 12,279-13-A 4-(3-Aminobenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Pripraví sa rozpustením medziproduktovej terc.butyldimetylsiloxy-zlúčeniny podľa príkladu 11653-180 (1,58 g, referenčný príklad 61) v etanole (25 ml). Potom sa pridá pri miešaní práškovité Fe (1,3 g) a potom koncentrovaná HC1 (12 ml). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes priamo prefiltruje do ľadovej vody a extrahuje sa EtOAc. Extrakt sa premyje soľným roztokom a zahustí sa vo vákuu. Získaný hnedý olej sa premyje éterom. Po dekantácii éteru sa olej stiahne a škriabaním sa získa produkt vo forme svetlohnedej pevnej látky v 50 % výťažku; t. t. 79 ° - tmavne-85-90 °C topí sa; MS (Cl) MH+ 299; IČ (KBr) 3470, 3373, 3215, 3031, 2930, 2877, 1657, 1605, 1590, 1465, 1441, 1356, 1251, 1183, 1165, 1101, 1016, 995 , 898, 688, 560 cm-'; 'H NMR (CDClj) δ 7,10 (t, 1H, >7,70 Hz), 7,10 - 6,20 (v br, s, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,63 (d, 1H, >7,8 Hz), 6,56 (d, s, 2H, >8,6 Hz), 5,10 (d, 1H, >16,0 Hz), 5,00 (d, 1H, >16,0 Hz), 4,83 (dd, 1H, >5,61, 7,45 Hz), 3,91 (q, 2H, >5,4 Hz), 3,85 - 3,20 (v br, s, 1H), 2,23 (m, 2H). Analýza: vypočítané pre CI7H|8N2O3. 0,1 H2O: C 68,03, H 6,11, N 9,33; zistené C 67,93, H 6,05, N 9,05.
Referenčný príklad 66 Medziprodukt 10488-22 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G alkyláciou
3- chlórbenzylbromidom v 55 % výťažku. Produkt sa izoluje vo forme oleja, a môže byť kryštalizovaný z Et2O/hexánu. 1.1. 63 - 67 °C; MS (Cl) MH+ 318; IČ (KBr) 3477, 2927, 2863, 1688, 1599, 1576, 1503, 1466, 1217, 1109, 931, 903 cm-1; 'H NMR (CDClj) 7,26 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,15 (d, 1H, >16,3 Hz), 5,08 (d, 1H, >16,2 Hz), 4,85 (dd, 1H, >5,5,
7,6 Hz), 3,92 (d, 2H, >4,9 Hz), 2,39 - 2,14 (br, m, 3H). Analýza: vypočítané pre C17H16C1NO3: C 64,26, H 5,08, N 4,44; zistené: C 63,89, H 5,00, N 4,13.
Referenčný príklad 67
Medziprodukt 11653-85-B-l
3,4-Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-7-nitro-4-(3-nitrobenzyl)-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medziproduktu 11653-23 (referenčný príklad 31) alkyláciou 3-nitrobenzylchloridom v 66 % výťažku, t. t. 157 - 160 °C; MS (Cl) MH+ 374; IČ (KBr) 3592, 3433, 3087, 2926, 2892, 1671, 1598, 1525, 1482, 1433, 1219, 1168, 1097, 838 cm-'; 'H NMR (DMSO-dô) δ 8,17 (s, 1 H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, >2,5 Hz), 7,65 (d, 1H, >7,8 Hz), 7,58 (t, 1H, >7,8 Hz), 7,08 (d, 1H, >9,2 Hz), 5,40 (d, 1H, >16,5 Hz), 5,31 (d, 1H, >16,6), 5,07 (dd, 1H, >4,0, 9,0 Hz). 4,47 (t, 1H, >5,2 Hz), 3,80 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C17H|5N3O7: C 54,69, H 4,05, N 11,26; zistené: C 54,57, H 4,04, N 11,08.
Referenčný príklad 68 Medziprodukt 11653-58C
4- (3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-6-nitro-3 -oxo-2H-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medziproduktu 11653-33A (referenčný príklad 32) alkyláciou 3-chlór-benzylbromidom v 77 % výťažku; t. t. >38 °C (za rozkladu); MS (Cl) MH‘ 363; IČ (KBr) 3855, 3745, 3423, 1686, 1590, 1522, 1448, 1389, 1343, 1267, 1056, 875, 778, 680 cm-'; 'H NMR (CDClj) δ 7,93 (dd, 1H, >2,5, 8,8 Hz), 7,78 (d, 1H, >2,5 Hz), 7,30 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, >8,8 Hz), 5,20 (d, 1H, >16,3 Hz), 5,14 (d, 1H, >16,2 Hz), 5,03 (dd, 1H, >5,3, 7,6 Hz), 3,93 (t, 2H, >6,2 Hz), 2,41 - 2,19 (m, 2H), 1,71 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C17Hi5ClN2O5: C 56,29, H 4,17, N 7,72; zistené: C 56,19, H 4,22, N 7,55.
Referenčný príklad 69 Medziprodukt 11653-142
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-7-nitro-4-(2-nitrobenzyl)-3 -0X0-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a I z medziproduktu 11653-23 (referenčný príklad 31) alkyláciou 2-nitrobenzylchloridom v 52 % výťažku; t. t. 139 - 143 °C; MS (Cl) MH+ 374; IČ (KBr) 3569, 3122, 3088, 2942, 2892, 1693, 1600, 1530, 1501, 1420, 1390, 1254, 1059, 888, 727 cm-1; 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,24 (dd, 1H, >1,2, 8,0 Hz),
7.90 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,83 (dd, 1H, J=2,6, 8,9 Hz), 7,62 (m, 2H), 7,20 (d, 2H, >8,9 Hz), 5,59 (d, 1H, >18,2 Hz), 5,49 (d, 1H, >18,2 Hz), 5,16 (dd, 1H, >4,4, 8,5 Hz), 4,79 (t, 1H, J=5,2 Hz), 3,66 (m, 2H), 2,05 (m, 2H). Analýza: vypočítané pre C|7H15N3O7: C 54,69, H 4,05, N 11,26; zistené: C 54,81, H 4,03, N 11,07.
Referenčný príklad 70 Medziprodukt 11653-44A 4-(2-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-6-nitro-3 -oxo-2H-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medziproduktu 11653-33A (referenčný príklad 32) alkyláciou
2-chlór-benzylchloridom v 23 % výťažku; t. t. 108 - 110 °C; MS (Cl) MH* 363; ÍČ (KBr) 3520, 3092, 2984, 2938. 2889, 1906, 1775, 1588, 1474, 1446, 1316, 1253, 1185, 1127, 1112, 926, 680 cm-1; ’H NMR (DMSO-d6) δ
7,94 (dd, 1H, >2,5, 8,8 Hz), 7,62 (d, 1H, >2,5 Hz), 7,56 (d, 1H, >7,6 Hz), 7,31 (m, 3H), 7,15 (d, 1H, >7,3 Hz), 5,25 (s, 2H), 5,16 (dd, 1H, >4,2, 8,5 Hz), 4,78 (t, 1H, J=5,2 Hz), 3,63 (m, 2H), 2,09 (m, 2H). Analýza: vypočítané pre C17H]5C1NO5: C 56,29, H 4,17, N 7,72; zistené: C 56,19, H 4,10, N 7,58.
Referenčný príklad 71 Medziprodukt 11653-173
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(4-nitrobenzyl)-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a I z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 4-nitrobenzylchloridom v 89 % výťažku; t. t. 124 - 127 °C; MS (Cl) MH+ 329; IČ (KBr) 3498, 3076, 2930, 2863, 1656, 1605, 1500, 1466, 1302, 1279, 1184, 1126,982,613 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 8,20 (dd, 2H, J=2,0, 6,9 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (d, 1H, >7,6 Hz), 5,25 (s, 2H),
4.88 (dd, 1H, >5,4, 7,6 Hz), 3,93 (m, 2H), 2,38 - 2,17 (m, 2H), 2,10 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C|7HI6N2O5: C 62,19, H 4,91, N 8,54; zistené: C 62,05, H 4,87, N 8,39.
Referenčný príklad 72 Medziprodukt 11653-170-A2 4-Benzyl-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-7-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medziproduktu 11653-23 (referenčný príklad 31) alkyláciou benzylbromidom v 98 % výťažku; t. t. 102 - 105 °C; MS (Cl) M> 329; IČ (KBr) 3561, 3086, 3062, 2970, 2932, 2873, 1698, 1598, 1500, 1452, 1075, 985 cm-1; 'NMR (CDClj) δ
7.88 (d, 1H, >2,5 Hz), 7,82 (dd, 1H, >2,5, 8,9 Hz), 7,34 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, >8,9 Hz), 5,23 (d, 1H, J=16,4 Hz), 5,17 (d, 1H, >16,4 Hz), 4,80 (dd, 1H, >5,1, 7,9 Hz), 3,94 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,98 (t, 1H, >5,5 Hz). Analýza: vypočítané pre C|7H)6N2O5: C 62,19, H 4,91, N 8,53; zistené: C 61,81, H 4,63, N 8,36.
Referenčný príklad 73 Medziprodukt 11653-174-A
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a I z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyctyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 2-nitrobenzylchloridom v 43 % výťažku; t. t 128,5 - 130 °C; MS (Cl) MH+ 329; IČ (KBr) 3850, 3495, 3074, 2974, 2949, 2896, 1658, 1605, 1576, 1515, 1503, 1468, 1426, 1218, 1163, 902 cm-1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 8,20 (dd. 1H, >1,3, 8,1 Hz), 7,67 (t, 1H, >7,6 Hz), 7,56 (t, 1H, >7,0 Hz), 7,15 (d, 1H, >7,0 Hz), 7,08 (d, 1H, >7,7 Hz), 6,99 (m, 1H), 6,92 (d, 2H, >3,7 Hz), 5,49 (d, 1H, >18,2 Hz), 5,42 (d, 1H, >18,1 Hz), 4,94 (dd, 1H, >4,1, 9,0 Hz), 4,72 (t, 1H, >5,2 Hz), 3,63 (m, 2H), 2,00 (m, 2H). Analýza: vypočítané pre Ci7H16N2O5: C 62,19, H 4,91, N 8,53; zistené: C 61,85, H 4,89, N 8,37.
Referenčný príklad 74 Medziprodukt 105 08-23-A 4-Benzyl-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2II-l,4-benzoxazínu alkyláciou benzylchloridom v celkovom 49 % výťažku a kryštalizáciou z éteru/hexánu sa získa biela pevná látka; t. t. 83 - 85,5 °C; IČ (KBr) 3213, 1680, 1505, 1399, 1250, 1050, 753 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 2,17 - 2,38 (m, 3H), 3,92 (q, >5,7 Hz, 2H), 4,84 (dd, >7,5, 5,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,86 - 7,03 (m, 4H), 7,21 - 7,37 (m, 5H); MH+ pri m/z=284. Analýza: vypočítané pre C17H17NO3: C 72,07, H 6,05, N 4,94; zistené: C 72,08, H 6,20, N 4,87.
Referenčný príklad 75 Medziprodukt 10508-25-A
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(2-metoxybenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou metánsulfonátovým esterom
2- metoxybenzylalkoholu pri celkovom výťažku 47 % vo forme svetložltej gumovitej hmoty získanej rýchlou chromatografiou pri použití EtOAc/hexánov ako elučného činidla; IČ (čistej látky) 3436, 2941, 1583, 1683, 1501, 1466, 1403, 1281, 1246, 1113, 1052, 751 cm-1; ’H NMR (CDClj) δ 2,18 - 2,36 (m, 2H), 2,39 (br t, >6,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (br q, >5,5 Hz, 2H), 4,85 (dd, >7,4, 5,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,81 - 7,03 (m, 7H), 7,23 (td, >8,3, 1,7 Hz, 1H); MH+ pri rn/z/-314. Analýza: vypočítané pre C18H19NO4.0,2 H2O: C 68,21, H 6,17, N 4,42; zistené C 68,36, H 6,18, N 4,36.
Referenčný príklad 76 Medziprodukt 10508-22-A
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(3-metoxybenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G alkyláciou
3- metoxybenzylchloridom s celkovým výťažkom 49 % produktu vo forme čírej, gumovitej viskóznej hmoty získanej rýchlou chromatografii pri použití 25 - 50 % EtOAc v hexáne ako elučného činidla; IČ (čistej látky) 3433, 2941, 1683, 1583, 1501, 1466, 1403, 1262, 1152, 1052, 753 cm-1; 'H NMR (CDClj) 6 2,17 - 2,37 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (br q, >5,3 Hz, 2H), 4,84 (dd, >7,5, 5,6 Hz, 1H), 5,12 (ABq, Jab=17 Hz, 2H), 6,76 - 7,03 (m, 7H), 7,24 (td, J=7,6, 0,98 Hz, 1H); MH~ pri m/z=314. Analýza: vypočítané pre Ci8HI9NO4: C 68,99, H 6,11, N 4,47; zistené: C 68,54, H 6,14, N 4,33.
Referenčný príklad 77 Medziprodukt 10508-82-A
4-(3-Benzyloxybenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyI)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou metánsulfonátovým esterom 3-benzyloxybenzylalkoholu pri celkovom výťažku 67 % produktu, vo forme viskóznej tekutiny získanej rýchlou chromatografiou pri použití 30 - 100 % EtOAc v hexáne ako elučného činidla; IČ (CHC13) 3434, 2933, 1681, 1500, 1401, 1256, 1054, 751 cm-1; *H NMR (CDClj) δ 1,77 (br s, 1H plus HDO), 2,20 - 2,34 (m, 2H), 3,91 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,82 (dd, >7,5, 5,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,11 (ABq, JAB=16,0 Hz, 2H), 6,85 - 7,01 (m, 7H), 7,22 - 7,41 (m, 6H); MH+ pri m/z=390. Analýza: vypočítané pre ΰ24Η23ΝΟ4: C 74,02, H 5,95, N 3,60; zistené: C 73,61, H 6,03, N 3,55.
Referenčný príklad 78 Medziprodukt 10508-84-A1
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(l-naftylmetyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazínu alkyláciou 1-chlórmetylnaftalénom s celkovým výťažkom 42 %; surový produkt sa kryštalizuje z éteru/EtOAc/hexánu za získania bielej pevnej látky; t. t. 100 - 104 °C; IČ (KBr) 3435, 2896, 1668, 1504, 1414, 1253, 1132, 1068, 768, 758 cm-1; ‘H NMR (CDClj) δ 1,97 (br s, 1H plus HDO), 2,26 - 2,44 (m, 2H), 3,96 (t, >5,6 Hz, 2H),
4,94 (dd, >7,5, 5,6 Hz, 1H), 5,62 (ABq, JA=16,9 Hz, 2H), 6,72 (dd, >8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,84 (td, J=8,l, 1,5 Hz, 1H), 6,96 - 7,11 (m, 3H), 7,36 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 2H), 7,78 (d, >8, 2 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,04 (D, J=8,1 Hz, 1H); MH+pri m/z=334. Analýza: vypočítané pre C2iH19NO3: C 75,66, H 5,74, N 4,20; zistené: C 75,56, H 5,80, N 4,14.
Referenčný príklad 79 Medziprodukt 10508-80-1
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(2-naftylmetyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazínu alkyláciou 2-chlórmetylnaftalénom pri celkovom 81 % výťažku; kryštalizáciou surového produktu z éteru/hexánu sa získa biela pevná látka, t. t. 81 - 87 “C, IČ (KBr) 3459, 2940, 1665, 1500, 1403, 1277, 1242, 1066, 746 cm-1; ‘H NMR (CDClj) δ 2,23 - 2,40 (m, 3H), 3,95 (t, >5,4 Hz, 2H), 4,90 (dd, >7,6, 5,6 Hz, 1H), 5,32 (ABq, JAB=16,1 Hz, 2H), 6,87 - 7,03 (m, 4H), 7,38 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,75 - 7,84 (m, 3H); NH* pri m/z=334. Analýza: vypočítané pre C2iHI9NO3: C 75,66, H 5,74, N 4,20; zistené: C 75,65, H 5,71, N 4,02.
Referenčný príklad 80 Medziprodukt 10508-79 4-(5 -Chlór-2-tienylmetyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3 -OXO-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazínu alkyláciou 5-chlór-2-(chlórmetyl) tiofénom a izoluje sa po rýchlej chromatografii pri použití 30 - 50 % EtOAc v hexáne ako elučného činidla vo forme svetložltého viskózneho oleja v celkovom 83 % výťažku; IČ (CHC13) 3418, 2943, 1677, 1500, 1400, 1278, 1062, 750 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 2,11 - 2,32 (m, 3H), 3,89 (q, >5,4 Hz, 2H), 4,78 (dd, >7,6, 5,5 Hz, 1H), 5,15 (ABq, JAB=16,0 Hz, 2H), 6,74 (d, >3,7 Hz, 1H), 6,84 (d, >3,7 Hz, 1H), 7,01 -
- 7,08 (m, 4H); MH+ pri m/z=324. Analýza: vypočítané pre C15H14C1N03S.O,25 H2O: C 54,88, H 4,45, N 4,27, S 9,77; zistené: C 54,86, H 4,41, N 4,04, S 9,87.
Referenčný príklad 81 Medziprodukt 11758-71-2 Metyl-4-[3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl]metylbenzoát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 4-(metoxykarbonyl)-benzylchloridom, pričom sa získa alkohol vo forme bielej pevnej látky s výťažkom 65 %; 1.1. 94 - 95 °C; Ή NMR (CDClj) δ 8,00 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, >8,4 Hz, 2H), 6,95 - 7,04 (m, 2H), 6,89 (dt, >2,1, 8,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, >7,8, 1,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,86 (dd, >5,4, 7,7 Hz, 1H), 3,82 - 3,96 (m, 5H s 3H singletom pri δ 3,89), 2,16 - 2,37 (m, 3H, jeden z nich je vymeniteľný). 13C NMR (CDC13) δ 166,8 166,5 144,1 141,1 130,1 (CH), 129,4 128,4 126,3 (CH, 122,8 (CH), 117,3 (CH, 115,2 (CH, 75,1 (CH), 58,7 (CH2), 52,0 (CHj), 45,1 (CH2), 33,1 (CH2). IČ 3450-3500 (br), 1719, 1660 cm-1. MS 342 (MH+), 324 (M-OH)+, 310 (M-OMe)+. Analýza: vypočítané pre C|9H19NO5: C 66,85, H 5,61, N 4,10; zistené: C 66,48, H 5,47, N 3,97.
Referenčný príklad 82 Medziprodukt 11758-93-2A Mctyl-3-[3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-l,4-benoxazín-4-yl]metylbenzoát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 3-(metoxykarbonyl)-benzylchloridom a izoluje sa vo forme bieleho prášku v 87 % výťažku; t. t. 73 - 75 °.C; 'H NMR (CDClj) δ 7,92 - 7,95 (m, 2H), 7,38 - 7,43 (m, 2H), 6,96 - 7,03 (m, 2H), 6,91 (dt, >2,3, 7,3 Hz, 1H), 6,81 (dd, >1,4, 7,7 Hz, 1H), 5,23 (d, >16,3 Hz, 1H), 5,16 (d, >16,3 Hz, 1H), 4, 87 (dd, >5,7,
7,4 Hz, 1H), 3,92 - 3,95 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,21 -
- 2,37(m, 3H s obsahom jedného vymeniteľného vodíka).
13C NMR (CDClj) 166,9 166,7 144,2 136,5 130,9(CH),
130,7, 129,1 (CH), 128,7 (CH), 128,5 127,7 (CH),124,3 (CH), 122,9 (CH), 117,4 (CH), 115,4 (CH), 75,3(CH),
58,9 (CH2), 52,2 (CH2), 45,1 (CH2), 33,3 (CH2). IČ 3569, 2948, 1709, 1676, 1502 cm-1 MS 342 (MH+). Analýza: vypočítané pre C19H19NO5: C 66,85, H 5,61, N 4,10; zistené: C 66, 37, H 5,62, N 3,97.
Referenčný príklad 83 Medziprodukt 11758-82-2 Etyl-2-[3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín-4-yl]metylbenzoát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 2-(metoxykarbonyl)-benzylchloridom a izoluje sa vo forme bieleho prášku v celkovom výťažku 38 %; t. t. 114 - 115,5 °C (EtOAc/hexány). ‘H NMR (CDClj) δ 8,08 (dd, J=l,4, 7,8 Hz, 1H), 7,40 (dt, J=1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,33 (br t, J=7,6 Hz, 1H), 6,97 - 7,06 (m, 3H), 6,89 (dt, J=l,9, 7,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,63 (d, J=18,0 Hz, 1H), 5,54 (d, J=18,0 Hz, 1H), 4,88 (dd, J=5,7, 7,4 Hz, 1H), 4,41 (q, >7,1 Hz, 2H), 3,90 - 3,95 (m, 2H), 2,23 - 2,35 (m, 2H), 1,43 (t, J=7,l Hz, 3H). IČ 3450-3550 (br), 1675, 1505 cm-1. MS 356 (MH+). Analýza: vypočítané pre C20H21NO5: C 67,59, H 5,96, N 3,94; zistené: C 67,29, H 5,97, N 3,83.
Referenčný príklad 84 Medziprodukt 11578-190 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-2H-pyrido[4,3-b]-l ,4-oxazín
Čerstvo sa pripraví nitračným spôsobom podľa práce D. Rasala a R. Gawinecki, Org. Prep. Proc. Irit., 1985, 17, 409 - 423, 4-hydroxypyridínnitrát. Uskutoční sa redukcia tohto nitropyridínu (1 ekv.) a NaOAc v roztoku EtOH pomocou Pd/C (10 % hmotn./hmotn.) v atmosfére dusíka pri 50 psig 4 hodiny. Surový 3-amino-4-hydroxypyridín sa rozpustí v DMF (5 ml) a spracuje sa s NaH (1,2 ekv.). Táto zmes sa potom spracuje pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka s a-brom-gama-butyrolaktonóm (1,2 ekv.). Po 24 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa tento DMF roztok spracuje s imidazolom (1,2 ekv.) a terc.butyldimetylsilylchloridom (1,2 ekv.). Tento roztok sa potom mieša 16 hodín a potom sa zaleje H2O. Vodný roztok sa extrahuje EtOAc a spojené extrakty sa premyjú vodou a vysušia sa MgSO4. EtOAc roztok sa prefiltruje cez SiO2 a zahustením vo vákuu sa získa medziproduktová silyloxy-zlučenina v 14 % výťažku. Tento produkt sa alkyluje spôsobom F
3-chlórbenzylbromidom a odstránením chrániacej skupiny s TFA (20 % obj./obj.) sa získa alkohol vo forme bielej kryštalickej pevnej látky v 41 % výťažku; IČ (KBr) 3519, 1664, 1393, 1192, 1082, 1054, 868 cm-1; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 1,97 - 2,09 (m, 2H), 3,58 - 3,62 (m, 2H), 4,75 (t, J=5,0, 1H), 5,10 (dd, >8,5, 4,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,07 (d, >5,3 Hz, 1H), 7,25 (br d, >6,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 3H), 8,13 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H); MH+ pri m/z=319.
Referenčný príklad 85 Medziprodukt 11721-108-1
3,4-Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-[4-(3-tienylmetyl) 1 -3-oxo-2H-1,4-benzoxazín.
K roztoku 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu (1 ekv.) v CH2C12 sa pri teplote miestnosti pridá tributylfosfín (1, 5 ekv.) a 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidín (1,5 ekv.) Potom sa po kvapkách pridá 3-tiofénmetanol (1,5 ekv.) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Pridá sa hexán, zmes sa prefiltruje a zahustí sa vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci pri použití 1 - 2 % EtO -Ac/CH2C12 ako elučného činidla a získa sa tak alkylovaný medziprodukt vo forme žltého oleja; MH+ pri m/z=404.
Tento alkylovaný medziprodukt sa spracuje spôsobom G a získa sa titulná zlúčenina vo forme číreho oleja. IR (čistý produkt) 3427, 3101, 1681, 1500, 1060, 750 cm-1; ‘H NMR (CDC13) δ 2,1 - 2,4 (m, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 2H),
4,15 (q, 1H), 4,80 (t, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,07 (m, 5H), 7,1 (m, 1H), 7,25 - 7,3 (m, 1H); MH+ pri m/z=289.
Referenčný príklad 86 Medziprodukt 11653-24A
4-(2-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-7-nitro-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 2-chlórbenzylbromidom a získa sa žltá pevná látka; 1.1. 106 - 108 °C; MS (Cl) 363 (MH+); IČ (KBr) 3268, 3122, 3088, 3068, 2969, 2937, 2881, 1888, 1794, 1571, 1478, 1210, 1148, 1135, 1116, 372, 926, 864, 705, 626, 475 cm’1; ’H NMR (CDC13/TMS) δ 7,90 (D, 1H, >2,42 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=2,51, 8,91 Hz), 7,45 (d, 1H, >7,77 Hz), 7,20 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J=7,52 Hz), 6,81 (d, 1H, >8,90 Hz), 5,29 (s, 2H), 5,00 (dd, 1H, J=5,13, 7,90 Hz), 3,95 (q, 2H, >5,51 Hz), 2,30 (br m), 2H), 1,86 (t, 1H, >5,47). Analýza: vypočítané pre C|7H15C1N2O5: C 56,29, H 4,17, N 7,72; zistené: C 56,25, H 4,24, N 7,60.
Referenčný príklad 87 Medziprodukt 11653-35B 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-3-oxo-7-nitro-2H-l ,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z 2-(2-terc.butyldimetylsiloxyetyl)-3,4-dihydro-3-oxo-7-nitro-2H-l,4-benzoxazínu alkyláciou 3-chlórbenzylbromidom a získa sa žltá pevná látka; t. t. 100 - 102,5 °C; MS (Cl) 363 (MH+); IČ (KBr) 3512, 3092, 3058, 2980,' 2939, 2886, 1888, 1600, 1518, 1498, 1475, 1443, 1431, 1278, 1204, 1107, 1080, 1020, 863, 681, 602, 452 cm-1; 'H NMR (CDCh/TMS) δ 7,89 (d, 1H, J=2,46 Hz), 7,84 (dd, 1H, >2,53, 8,84 Hz), 7,27 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (d, 1H, >8,85 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,99 (dd, 1H, J=5,13, 7,85 Hz),
3,94 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), m 2,24 (m, 1H), 1,92 (t, 1H, J=5,40 Hz). Analýza: vypočítané pre CI7H15C1N2O5: C 56,29, H 4,17, N 7,72; zistené: C 56,25, H 4,09, N 7,63.
Referenčný príklad 88 Medziprodukt 10840-117-1
3,4-Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-metyI-7-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi F a G z medziproduktu 11653-23 (referenčný príklad 31) alkyláciou metyl jodidom a produkt sa získa vo forme oleja. Analýza: vypočítané pre ChHI3NO3.9/10 H2O: C 62,14, H 6,41, N 6,59; zistené: C 62,21, H 6,27, N 6,42.
Zlúčenina 1
2-(2-(4-( terc.Butoxykarbonylaminometyl)fenoxy]etyl]-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Spôsob J: Medziprodukt 10488-22 (7, 65 g, 1 ekv., referenčný príklad 66 sa rozpustí v THF. Pridá sa trifenylfosfín (0,5 g, 1,1 ekv.) a 4-(N-terc.butoxykarbonyI)aminometylfenol (0,38 g, 1 ekv.) a potom sa pridá po kvapkách dietylazodikarboxylát (0,303 ml, 1,1 ekv.). Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote spätného toku a potom sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s Et2O a zrazenina sa odstráni filtráciou. Produkt sa z filtrátu izoluje rýchlou chromatografiou pri použití EtOAc/hexánov ako elučného činidla. Z frakcií obsahujúcich produkt sa kryštalizáciou z EtOAc/hexánov získa biely prášok v 50 % výťažku; t. t. 99 - 100 °C; IČ (KBr) 3386, 2981, 1692, 1613, 1501, 1393, 1366, 1248, 1171, 1053, 862, 752, 388 cm-1; ‘H NNR (CDClj) δ 7,29 - 7,2 (m, 3H), 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,04 - 6,91 (m, 3H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,82 (dd, J=8, 1,4 Hz), 5,17 (d, J=16 Hz, 1H), 5,08 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,94 (dd, J=9,2,4,0 Hz, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,24 (m, 4H), 2,56 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre 029Η31ΟΝ205: C 66,60, H 5,97, N 5,36; zistené: C 66,41, H 6,00, N 5,34.
Zlúčenina 2 2-[2-[4-(Aminometyl)fenoxy]etyl]-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Spôsob K: Zlúčenina 1 sa rozpustí v izopropylalkohole obsahujúcom prebytok HC1 (g) (0,2 - 0,3 g/ml) a mieša sa pri teplote miestnosti 2 h. Produkt sa z reakčnej zmesi odfiltruje, pevná látka sa premyje Et2O a získa sa 87 % výťažok bielej pevnej látky; 1.1. 194 - 200 °C (za rozkladu); MS (Cl) MH+ 422; IČ (KBr) 2930, 1609, 1503, 1404, 1306, 1283, 1248, 1182, 1111, 1051, 833 cm-'; *H NMR (DMSO-d6) δ 8,45 - 8,24 (br s, 2H), 7,42 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,05 (m, 2H), 5,23 (d, 1H, 1=16,5 Hz), 5,13 (d, 1H, J=16,5 Hz), 5,00 (dd, 1H, J=4,2, 8,6 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,94 (br t, 2H, J=2,5 Hz), 3,39 (br s, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C24H22CIN2O3.HC1: C 62,89, H, 5,06, N 6,11; zistené: C 62,49, H 5,21, N 6,03.
Zlúčenina 3 2-[2-[4-(terc.Butoxykarbonylaminometyl)fenoxy]etyl]-4-(4-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
a. ·
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J pri použití medziproduktu 10353-28-1 (referenčný príklad 41), modifikovaným so zaradením miešania pri teplote miestnosti počas 48 hodín, v 54 % výťažku vo forme bielej pevnej látky, 1.1. 121 - 122,5 °C; IČ (KBr) 3400, 2977, 2331, 1690, 1613, 1516, 1503, 1468, 1436, 1395, 1366, 1301, 1277, 1248, 1171, 1094, 1053, 1014, 753 cm1; 'H NMR (CDClj) δ 7,33 - 7,22 (m, 2H), 7,22 - 7,15 (m, 4H), 7,03 - 6,8 (m, 6H),
5,16 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,08 (d, >16,6 Hz, 1H), 4,92 (dd, >9,4, 4,1 Hz, 1H), 4,76 (br s, 1H), 4,25 (m, 4H), 2,57 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C29H31C1N2O5: C 66,60, H 5,97, N 5,36; zistené: C 66,48, H 5,86, N 5,32.
Zlúčenina 4 2-[2-[4-(Aminometyl)fenoxy]etyl]-4-(4-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazin
CtiVYX-.
o.
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K pri použití zlúčeniny 3. HCl/izopropanolový roztok sa odparí vo vákuu a produkt sa izoluje kryštalizáciou z CH2Cl2/Et2O vo forme bielej pevnej látky s výťažkom 76 %; t. t. 200 - 201 “C; IČ (KBr) 3480, 3360, 3235, 2910, 2878, 1681, 1609, 1519, 1503, 1465, 1401, 1281, 1243,1183, 1110, 1023,913, 830, 797, 749, 569, 529, 530 cm-1; Ή NMR (DMSO-d6) δ 8,18 (br s, 3H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,02 (m, 6H), 5,21 (d, >16,8 Hz, 1H), 5,12 (d, >16,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, >9,2, 4,4 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,25 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre
C24H23C1N2O3. HCl.0,5 H2O: C 61,54, H 5,38, N 5,98; zistené: C 61,30, H 5,33, N 5,90.
Zlúčenina 5 2-[2-[4-(2-(terc.Butylkarbanylamino)etyl)fenoxyl]etyl]-4-(4-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
CCCTX-AA
Spôsob L: Alkoholový medziprodukt 10353-28-1 (0,6 g, 1 ekv., referenčný príklad 41) sa rozpustí v suchom benzéne (6 ml) a spracuje sa s tributylfosfmom (0,63 ml,
1,5 ekv.) a boc-chráneným4-(2-aminoetyl)fenolom (0,66 g,
1,5 ekv.) Získaný roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a v jednej dávke sa pridá l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (ADDP, 0,71 g, 1,5 ekv.) Po 10 minútach sa reakčná zmes ohreje na teplotu miestnosti. Za 20 h sa zmes zriedi Et2O a odfiltruje sa biela zrazenina. Filtrát sa premyje 2N NaOH a zahustí sa. Produkt sa izoluje rýchlou chromatografiou pri použití acetónu/hexánov ako elučného činidla. Rekryštalizáciou z EtOAc/hexánov sa získa 72 % výťažok produktu vo forme bieleho prášku, t. t. 108 - 109 °C; MS (Cl) 537 (MH+); IČ (KBr) 3378, 2979, 1798, 1609, 1515, 1500, 1395, 1368, 1246, 1171, 1061, 816, 749 cm-1; 'H NMR (CDClj) δ 7,39 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,04 - 6,80 (m, 4H), 6,86 (d, >8,7 Hz, 2H), 5,14 d, >16,4 Hz, 1H), 5,11 (d, >16,4 Hz, 1H), 4,93 (dd, J=9,5, 4,1 Hz, 1H), 4,52 (br s, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,74 (zdanlivý t, >7,1 Hz, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,44 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre CjoH33C1N205: C 67,09, H 6,19, N 5,22; zistené C 66,88, H 6,07, N 5,22.
Zlúčenina 6
2-[2-[4-(2-Aminoetyl) fenoxy]etyl]-4-(4-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-0X0-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K pri použití zlúčeniny 5. HCl/izopropanolový roztok sa po 18 h odparí vo vákuu a kryštalizáciou z CH2Cl2/Et2O sa vyizoluje biela pevná látka v 43 % výťažku, t. t. 174 - 176 °C; IČ (KBr) 3415, 2933, 1681, 1609, 1503, 1465, 1401, 1279, 1241, 1065, 824, 789,488,428,415 cm-'; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 7,74 (br s, 3H), 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,1 (m, 4H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,20 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,13 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,97 (dd, J=9,2, 4,1 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,24 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C25Hj5C1N2O3.HC1: C 63,43, H 5,54, N 5,92; zistené: C 63,17, H 5,47, N 5,82.
Zlúčenina 7 2-[2[3-(2-terc.Butoxykarbonylaminoetyl)fenoxy]etyl]-4-(4-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J pri použití medziproduktu 10353-28-1 (referenčný príklad 41) modifikovaným 20 hodinovým miešaním pri teplote miestnosti, v 30 % výťažku vo forme bielej pevnej látky; t. t. 97 - 98,5 °C; IČ (KBr) 3368, 3066, 3050, 2981, 2940, 1680, 1602, 1594, 1522, 1503, 1466, 1447, 1399, 1364, 1267, 1175, 1113, 1052, 1013 cm-1, 'H NMR (CDC13) δ 7,32 -7,16 (m, 5H), 7,05 - 6,89 (m, 3H), 6,86 - 6,73 (m, 4H),
5,16 (d, J=17,6 Hz), 5,09 (d, J=17,6 Hz), 4,93 (dd, J=6,7, 5,0 Hz), 4,55 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,78 (zdanlivý t, J=7,2 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C30H33ClN2O5: C 67,09, H 6,19, N 5,22; zistené: C 67,14, H 6,21, N 5,16.
Zlúčenina 8 2-[2-[3-(2-Aminoetyl)fenoxy]etyl]-4-(4-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazin
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K pri použití zlúčeniny 7. HCl/izopropanolový roztok sa po 2,5 h odparí vo vákuu a produkt sa kryštalizuje z CH2Cl2/Et2O pri = 72 % výťažku bielej pevnej látky; t. t. 155 - 156 °C; IČ (KBr) 3400, 3052, 2940, 1683, 1605, 1501, 1399, 1301, 1248, 1162, 1094, 1053, 751 cm-';. 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 3H), 7,02 (m, 4H), 6,86 (m, 3H), 5,2 (d, J=17,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J=17 Hz, 1H), 5,15 - 3,30 (v br s, 4H), 4,22 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H). Vypočítané pre C25H25C)N2O3.C2H2O4-0,75 H2O: C 60,00, H 5,32, N 5,18; zistené: C 60,11, H 5,08, N 5,06.
Zlúčenina 9 2-[2[3-(terc.Butoxykarbanylaminometyl)fenoxy]etyl]-4-(4-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J pri použití medziproduktu 10353-28-1 (referenčný príklad 41) modifikovaným miešaním počas 48 hodín pri teplote miestnosti, v 50 % výťažku. Trituráciou s horúcim Et2O sa získa biela pevná látka; 1.1. 114 - 115 °C; IČ (KBr) 3365, 2985, 1686, 1600, 1526, 1503, 1451, 1395, 1366, 1268, 1173, 1129, 1067, 1052, 843, 787, 760 cm-1; *H NMR (CDC13) δ 7,29 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,15 - 6,78 (m, 7H), 5,15 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,1 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,93 (dd, J=9,2, 4,2 Hz, 1H), 4,82 (br s, 1H), 4,37 - 4,13 (m, 4H), 2,57 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C29H3|C1N2O5: C 66,60, H 5,97, N 5,36; zistené: C 66,62, H 5,90, N 5,33.
Zlúčenina 10
2-[2-[3-(Aminometyl)fenoxy]etyl]-4-(4-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K pri použití zlúčeniny 9. HCl/izopropanolový roztok sa po 24 h odparí vo vákuu a produkt sa izoluje konverziou na šťaveľanovú soľ a trituráciou s horúcim CH2C12 v 30 % výťažku; t. t. 127 - 129 °C; IČ (KBr) 3446, 3053, 1501, 1466, 1401, 1248, 797, 747, 700, 486, 428 cm-1; ‘H NMR (DMSO-D6) δ 8,20 (br s, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,21 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,13 (d, >17,2 Hz, 1H), 4,98 (dd, >9,2, 4,2 1H), 5,15 - 4,10 (v br s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,27 (m, 1H). Vypočítané pre C24H23C1N2O3. C2H2O4. 1,5 H2O: C 57,83, H 5,23, N 5,19; zistené: C 58,06, H 4,85, N 5,20.
Zlúčenina 11
2-[2[3-(terc.Butoxykarbonylaminometyl)fenoxy]etyl]-4-(2-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J pri použití medziproduktu 9086-189-1 (referenčný príklad 42) bez použitia chromatografie. Produkt sa izoluje vyzrážaním z vodného metanolického roztoku a zalkalizovanim prídavkom po kvapkách 2N NaOH a následnou rekryštalizáciou z MeOH/voda v 84 % výťažku; t. t. 115 - 116 °C; MS (Cl) 523 (MH+); IČ (KBr) 3357, 2979, 1686, 1611, 1586, 1526, 1505, 1466, 1448, 1395, 1368, 1285, 1252, 1165, 1052, 749 cm-1; Ή NMR (CDClj) δ 7,43 (dd, >7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 4H), 7,16 - 6,96 (m, 3H), 6,95 - 6,81 (m, 3H), 6,73 (dd, >8,4, 1,3 Hz, 1H), 5,28 (d, >17,8 Hz, 1H), 5,21 (d, >17,8 Hz, 1H), 4,97 (dd, >9,4, 4,2 Hz, 1H), 4,82 (br s, 1H), 4,35 - 4,17 (m, 4H), 2,59 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C29H31CIN2O5: C 66,60, H 5,97, N 5,36; zistené C 66,59, H 5,87, N 5,30.
Zlúčenina 12
2-(2(3-( Aminometyl)fenoxy]etyl]-4-(2-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K pri použití zlúčeniny 11. HCl/izopropanolový roztok sa po 20 hodinách odparí vo vákuu a produkt sa vyizoluje kryštalizáciou z CH2C12 v 50 % výťažku vo forme bieleho prášku; 1.1. 191 - 193 °C; MS (Cl) 423 (MH+); IČ (KBr) 3419, 2889, 2624, 1683, 1605, 1505, 1466, 1443, 1403, 1324, 1279, 1181, 1110, 1086, 1038, 951, 930, 893, 791, 749, 695, 627, 567, 452 cm-1; ‘H NMR (DMSO-de) δ 8,35 (br s, 3H), 7,53 (dd, >7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,13 - 6,95 (m, 6H), 6,85 (dd, >7,7, 1,2 Hz, 1H), 5,22 (d, >17,3 Hz, 1H), 5,13 (d, >17,3 Hz, AH), 5,04 (dd, >8,8, 4,2 Hz, 1H),
4,25 (m, 2H), 4,0 (s, 2H), 2,44 (m, 1H) 2,30 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C24H23C1N2O3. HCl.0,5 H2O: C 61,54, H 5,38, N 5,98; zistené: C 61,35, H 5,08, N 5,87.
Zlúčenina 13
2-[2-[4-(terc.Butoxykarbonylaminometyl)fenoxy]etyl]-4-(2-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J pri použití medziproduktu 9086-189-1 (referenčný príklad 42) s 50 % výťažkom produktu vo forme bielej pevnej látky; t. t. 121 - 123 °C; IČ (KBr) 3345, 2979, 2925, 1683, 1611, 1503, 1466, 1401, 1248, 1171, 749 cm'1; ‘H NMR (CDC13) δ 7,42 (dd, >7,8,1,4 Hz), 7,27 - 7,12 (m, 2H), 7,21 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,05 - 6,87 (m, 4H), 6,88 (d, >8,4 Hz, 2H), 6,71 (d, >7,8 Hz, 1H), 5,27 (d, >17,6 Hz, 1H), 5,21 (d, >17,6 Hz, 1H), 4,96 (dd, >9,4, 4,1 Hz, 1H), 4, 76 (br s, 1H), 4,25 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre CMH31C1N2O5: C 66,60, H 5,97, N 5,36; zistené: C 66,35, H 5,82, N 5,72.
Zlúčenina 14 2-[2-[4-(Aminometyl)fenoxy]etyl]-4-(2-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K pri použití zlúčeniny 13. Izopropanol sa odstráni vo vákuu a produkt sa izoluje kryštalizáciou z CHCl3/EtOAc s 69 % výťažkom vo forme bielej pevnej látky; t. t. 200 - 205 °C MS (Cl) 423 (MH+); IČ (KBr) 3430, 2960, 2890, 26θθ', 1690, 1611, 1517, 1501, 1468, 1401, 1279, 1250, 1183, 1050, 749, 407 cm-1; 'H NMR (DMSO-dĎ) δ 8,22 (br s, 3H), 7,53 (dd, >7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,40 (d, >8, 7 Hz, 2H), 7,37 - 7,23 (m, 3H), 7,12 - 6,95 (m, 4H), 7,02 (d, >8,7 Hz, 2H), 6,83 (dd, >7,9, 1,6 Hz, 1H), 5,2 (d, >17,2 Hz, 1H), 5,13 (d, >17,2 Hz, 1H), 5,04 (dd, 8,4, 4,2 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,39 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C24H23ClN2O3.HC1.0,3 H2O: C 62,02, H 5,34, N 6,03; zistené: C 61,99, H 5,20, N 5,87.
Zlúčenina 15
2-(2-(3-(2-( terc.Tautoxykarbonylamino)etyl)fenoxy]etyl]-4-(2-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J pri použití medziproduktu 9086-189-1 (referenčný príklad 42) vo forme bieleho prášku v 48 % výťažku; t. t. 61 - 65 °C (mäkne) 68 - 70 °C; MS (Cl) 537 (MH+); IČ (KBr) 3365, 2998, 2935, 1690, 1607, 1503, 1447, 1401, 1366, 1254, 1171, 1050, 751 cm-1; ’H NMR (CDClj) δ 7,42 (dd, >7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,13 (m, 3H), 7,08 - 6,87 (m, 4H), 6,85 - 6,68 (m, 4H), 5,28 (d, >17,6 Hz, 1H), 5,21 (d, >1H), 4,97 (dd, >9,2, 4,1 Hz, 1H), 4,54 (br s, 1H), 4,25 (m, 2H),
3,37 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,44 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre CJOH33CIN2O5: C 67,09, H 6,19, N 5,22; zistené: C 67,08, H 6,15, N 5,17.
Zlúčenina 16 2-[2-[3-(2-Aminometyl)fenoxy]etyl]-4-(2-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K pri použití zlúčeniny 15. Izopropanol sa po 3 hodinách odstráni vo vákuu a produkt sa izoluje kryštalizáciou z CHClj/EtOAc v 91 % výťažku vo forme bielej pevnej látky, t. t. 173 - 175 °C; MS (Cl) 437 (MH4) ; IČ (KBr) 3420, 2932, 1687, 1603, 1501, 1466, 1445, 1401, 1326, 1252, 1160, 1050, 748, 695 cm-1; ’H NMR (DMSO-ds) δ 7,94 (br s, 3H), 7,53 (d, >7,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,23 (m, 3H), 7,15 - 6,95 (m, 5H), 6,86 (m, 3H), 5,22 (d, >17,5 Hz, 1H), 5,13 (d, >17,5 Hz, 1H), 5,04 (dd, >9,2, 2,2 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,29 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C25H24C1N2O3. HCl.0,2 H2O: C 62,95, H 5,58, N 5,87; zistené C 62,83, H 5,29, N 5,62.
Zlúčenina 17 2-[2-[4-(2-(terc.Butoxykarbonylamino)etyl)fenoxy]etyl]-4-(2-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Hz, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,44 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre CjoHjjCINjOj: C 67,09, H 6,19, N 5,22; zistené: C 66,71, H 6,00, N 5,58.
Zlúčenina 18 2-[2-[4-(2-Aminoetyl)fenoxy]etyl]-4-(2-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K pri použití zlúčeniny 18. Izopropanol sa po 1 hodine odstráni vo vákuu a produkt sa izoluje trituráciou s Et2O v 49 % výťažku vo forme bieleho prášku; t. t. 143 - 148 °C; MS (Cl) 437 (MH+-H2O); IČ (KBr) 3365, 2930, 1686, 1609, 1515, 1503, 1468, 1445, 1401, 1252, 1111, 1050, 826, 747 cm'1; *H NMR (DMSO-d6) δ 7,97 (br s, 3H), 7,54 (dd, >7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,12 - 6,95 (m, 4H), 6,94 (d, >8,6 Hz, 2H), 6,83 (dd, >7,6, 1,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,13 (d, >17,3 Hz, 1H), 5,04 (dd, >9,1, 4,0 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,27 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C25H25ClN2C)3.HC1.0,5 H2O: C 62,24, H 5,64, N 5,81; zistené: C 62,17, H 5,31, N 6,13.
Zlúčenina 19 4-(2-Chlórbenzyl)-2-[2-[4-(guanidiriometyl)fenoxy]etylJ-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J pri použití medziproduktu 9086-189-1 (referenčný príklad 42) v 33 % výťažku vo forme bieleho prášku; t. t. 108 - 111 °C; IČ (KBr) 3378, 2978, 2920, 1692, 1611, 1515, 1503, 1397, 1366, 1248, 1175, 1056, 751 cm-1; ’H NMR (CDClj) δ 7,43 (dd, >8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,13 (m, 2H), 7,11 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,06 - 6,88 (m, 4H), 6,88 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,71 (d, >8,0 Hz, 1H), 5,28 (d, >17,8 Hz, IH), 5,22 (d, >17,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, >9,7, 4,2 Hz, IH), 4,52 (br s, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,74 (zdanlivý t, >7,1
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 9086-189-1 (referenčný príklad 42) a N,N'-diterc.butoxykarbonyl-(4-hydroxyfenyl)metylguanidínu a spôsobom K s nasledujúcimi modifikáciami. Bis-Boc-chránený produkt kopulácie podľa Mitsunobu sa izoluje rozpustením surového zvyšku vo vodnom metanole a spracuje sa prídavkom po kvapkách 2N NaOH až do alkalickej reakcie. Produkt sa z roztoku oddeľuje vo forme oleja a odstránením rozpúšťadla dekantáciou sa získa viskózny olej, ktorý sa vysuší vo vákuu a použije bez ďalšieho čistenia. Odstránením chrániacej skupiny a kryštalizáciou z CH2C12 sa získa produkt vo forme bieleho prášku s celkovým výťažkom 71 %, t. t. 180 - 182 °C; MS (Cl) 465 (MH+); IČ (KBr) 3320, 3162, 1685, 1665, 1611, 1515, 1503, 1468, 1447, 1401, 1333, 1302, 1281, 1243, 1181, 1113, 1048, 824, 749, 687, 565, 428, 401 cm-1; 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,07 (br t, >5,9 Hz, IH), 7,53 (dd, >8,0 Hz, IH), 7,8 - 6,7 (v br s, 4H), 7,35 - 7,15 (m, 3H), 7,26 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,1 - 6,93 (m, 3H), 6,99 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,22 (d, >17,9
Hz, 1H), 5,11 (d, J=17,9 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=8,8, 4,2 Hz, 1H), 4,3 (zdanlivý d, J=6 Hz, 2H), 4,23 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,28 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre
C25H25C1N4O3.HC1: C 59,89, H 5,23, N 11,17; zistené C 59,57, H 5,13, N 10,99.
Zlúčenina 20
4-(2-Chlórbenzyl)-2-[2[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl]-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 9086-189-1 (referenčný príklad 42) a Ν,Ν'-diterc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etyl-guanidínu a spôsobom K s nasledujúcimi modifikáciami. Bis-Boc-chránený produkt kopulačnej reakcie podľa Mitsunobu sa izoluje rýchlou chromatografiou a kryštalizáciou v 36 % výťažku. Produkt s odstránenými chrániacimi skupinami sa izoluje vo forme karbonátovej soli C hnedastá pevná látka);
1.1. 90 0 (za rozkladu); MS (Cl) 479 (MH+); IČ (KBr) 3600, 3350, 2939, 1688, 1515, 1501, 1401, 1243, 1111, 1050, 834, 749, 522 cm-'; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,53 (dd, J=7,8,
1,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H),
7,25 (dd, 7,4, 1,6 Hz, 1H) 7,18 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,12 - 6,93 (m, 4H), 6,9 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,82 (dd, J=7,4, 1,6 Hz, 1H), 5,21 (d,J=17,2 Ηζ,ΙΗ), 5,11 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,2 (dd, J=8,5, 4,1 Hz, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,7 - 2,8 (br s, 5H), 2,69 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,25 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C26H27N4O2C1. H2CO3.0,3 H2O: C 59,35, N 10,25, Cl 6,49; zistené: C 59,37, H 5,29, N 10,25, Cl 6,86.
Zlúčenina 21 4-(4-Chlórbenzyl)-2-[2-[4-(guanidinometyl)fenoxy]etyl]-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10353-28-1 C referenčný príklad 41) a N,N'-diterc-butoxykarbonyl-(4-hydroxyfenyl)metyl-guanidínu a spôsobom K s nasledujúcimi modifikáciami. Bis-Boc-chránený produkt kopulácie podľa Mitsunobu sa izoluje rozpustením surového zvyšku vo vodnom metanole a spracovaním po kvapkách s 2N NaOH až do alkalickej reakcie. Produkt sa z roztoku vyzráža a oddelí sa filtráciou. Získaná biela pevná látka sa vysuší na vzduchu a použije sa bez ďalšieho čistenia. Produkt s odstránenými chrániacimi skupinami sa izoluje vo forme karbonátovej soli ako hnedastá pevná látka v celkovom výťažku 24 %, t. t. 90 °C (za rozkladu); MS (Cl) 465 (MH+); IČ (KBr) 3330, 2940, 1685, 708, 1650, 1600, 1513, 1501, 1466, 1399, 1302, 1279, 1245, 1177, 1094, 1052, 799, 751 cm’'; Ή NMR (DMSO-d6) δ 7,5 - 3,0 (v br s, 5H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,4, Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,1 - 6,95 (m, 4H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,21 d, J=17,4 Hz, 1H), 5,13 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,97 (dd, J=9,0, 4,2 Hz, 1H), 4,28 (m, 2H),
2,37 (m, 1H), 2,23 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C25H2jC1N4O3.CH2O3-0,3 H2O: C 58,66, H 5,23, N 10,52; zistené: C 58,38, H 4,86, N 10,61.
Referenčný príklad 89 Medziprodukt 10353-76 4-(2-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-2H-1,4-benzoxazín
Spôsob M: Medziprodukt 9086-189-1 (1 g, 1 ekv., referenčný príklad 42) sa rozpustí v THF (5 ml) a spracuje sa s IM bóran/THF (6,3 ml, 3 ekv.) a zahrieva sa pri teplote spätného toku. Po 3 h sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzí Et2O a IN HC1. Organická vrstva sa premyje nasýteným Na2SO4 a zahustí sa vo vákuu. Produkt sa izoluje rýchlou chromatografiou pri použití EtOAc/hexánov ako elučného činidla sa získa 96 % výťažok produktu vo forme bezfarebného oleja.
Referenčný príklad 90 Medziprodukt 10353-82 4-(3 -Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom M pri použití medziproduktu 10488-22 (referenčný príklad 66) a izoluje sa v 99 % výťažku.
Referenčný príklad 91 Medziprodukt 10353-83 4-(4-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom M pri použití medziproduktu 10353-28-1 (referenčný príklad 41) a izoluje sa v kvantitatívnom výťažku vo forme bezfarebného oleja.
Referenčný príklad 92
Medziprodukt 10840-45
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(4-metylbenzyl)-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom M pri použití medziproduktu 10840-33 (referenčný príklad 46) a izoluje sa v 80 % výťažku vo forme zeleného oleja; IČ (čistá zložka) 3371, 2921, 1607, 1500, 1247, 1221, 1052, 743 cm’1; 'H NMR (CDClj) δ 1,77 - 2,00 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,19 (dd, J=11,8, 7,7 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=ll,7, 2,6 Hz, 1H), 3,86 - 3,94 (m, 2H), 4,33 - 4,40 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 6,60 - 6,71 (m, 2H), 6,76-6,84 (m. 2H). 7.15 (br q, JAB=8,2 Hz, 4H). Analýza: vypočítané pre C18H21NO2.0,6 H2O: C 73,49, H 7,61, N 4,76; zistené: C 73,33, H 7,22, N 4,84.
Referenčný príklad 93 Medziprodukt 10840-46
3.4- Dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-4-(3-metoxybenzyl)-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom M z 10508-22-4 (referenčný príklad 76) v kvantitatívnom výťažku a izoluje sa vo forme zeleného oleja; IČ 3350, 2948, 1605, 1505, 1283, 1262, 1050. 743 cm’1; ’H NMR (CDClj) 3 1,50 -
- 2,10 (v br s, IH), 1,78 - 2,01 (m, 2H), 3,20 (dd, >11,7, 7,8 Hz, IH), 3,28 (dd, >11,7, 2,6 Hz, IH), 3,78 (s, 3H), 3,88 (t, >5,6 Hz, 2H), 4,34 - 4,43 (m, IH), 4,40 (s, 2H), 6,62 - 6,79 (m, 2H), 6,76 - 6,89 (m, 5H), 7,24 (t, J=7,7 Hz, IH); MH+ pri m/z=300. Analýza: vypočítané pre C1SH21N03.0,2 H2O: C 71,36, H 7,12, N 4,62; zistené: C 71,25, H 7,00, N 4,62.
Referenčný príklad 94 Medziprodukt 10840-8 4-(2,4-Dichlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyetyl)-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom M z 10005-181-1 (referenčný príklad 48) v 87 % výťažku a izoluje sa vo forme bezfarebného oleja. IČ (čistá zložka) 3348, 1607, 1501, 1247, 1221, 1046, 743 cm·1; 'H NMR (CDClj) δ 1,0
- 2,03 (m, 3H), 3,27 - 3,37 (m, 2H), 3,85 - 3,98 (m, 2H),
4,38 - 4,45 (m, IH), 4,45 (s, 2H), 6,44 (dd, >8,0, 1,4 Hz, IH), 6,65 (td, >7,6, 1,5 Hz, IH), 6,77 (td, >7,8, 1,6 Hz, IH), 6,83 (dd, >7,8,1,6 Hz, IH), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 7,42 (d, J=1,8 Hz): MH+ pri m/z= 338. Analýza: vypočítané pre C17H17C12NO2: C 60,37, H 5,07, N 4,14; zistené: C 60,04, H 4,98, N 4,05.
Zlúčenina 22 4-(4-Chlórbenzyl)-2-[2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl]-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazín
Zlúčenina 23
4-(3-Chlórbenzyl)-2-[2-[4-(2-guanidinoetyl)fcnoxy]etyl]-3,4-dthydro-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10353-82 (referenčný príklad 90) a N,N'-diterc.but-oxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobom K s nasledujúcimi modifikáciami. Bis-Boc chránený produkt kopulácie podľa Mitsunobu sa izoluje rýchlou chromatografiou (pri použití EtOAc/hexány ako elučného činidla) v 94 % výťažku. Produkt s odstránenými chrániacimi skupinami sa izoluje vo forme karbonátovej soli v 59 % výťažku vo forme hnedastej pevnej látky, majúcej jeden homogénny pík pri HPLC (detekcia PDA) kolóna C]8 15 cm. elúcia pomocou 55/45 H2O (5 % NH4OH, 5 % HOAC)/CH3CN; MS (Cl) 466 (MH+); IČ (KBr) 3473, 3316, 3064, 2931, 2876, 1698, 1638, 1608, 1580, 1512, 1503, 1468, 1431, 1393, 1359, 1303, 1243, 1221, 1178, 833, 742 cm’1, *H NMR (DMSO-dč) δ 8,50 - 7,60 (br s, 2H), 7,42 - 7,20 (m, 4H), 7,19 (d, >7,7 Hz, 2H), 6,90 (d, >7,7 Hz, 6,78 - 6,70 (m, 3H), 6,58 (m, IH), 4,55 (d, >17,3 Hz, IH), 4,48 (d, >17,3 Hz, IH), 4,15 (m, 2H), 3,80 - 3,10 (br s, 4H), 3,52 (br d, >11,8 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,08 (m, 2H).
Zlúčenina 24 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-[2-[4-(2-guanidinoety)fenoxy]etyl]-6-metyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10353-83 (referenčný príklad 91) a Ν,Ν'-diterc.but-oxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobom K s nasledujúcimi modifikáciami. Bis-Boc chránený produkt kopulácie podľa Mitsunobu sa izoluje s uspokojivou čistotou rýchlou chromatografiou (pri použití EtOAc/hexány ako elučného činidla) v 58 % výťažku. Produkt s odstránenými chrániacimi skupinami sa izoluje vo forme karbonátovej soli v 50 % výťažku vo forme hnedastej pevnej látky, majúcej jeden homogénny pík pri HPLC (detekcia PDA) kolóna C18 15 cm, elúcia pomocou 55/45 H2O (5 % NH4OH, 5 % HOAC/CHjCN; MS (Cl) 466 (MH+); IČ (KBr) 3475, 3321, 3064, 2931, 2875, 1698, 1638, 1608, 1581, 1513, 1502, 1467, 1696, 1358, 1303, 1388, 1244, 1178, 1116, 1047, 1013, 833, 743 cm’1; 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,30 - 7,50 (br s, 2H), 7,40 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,19 (d, >8,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,77 - 6,60 (m, 3H), 6,55 (m, IH), 4,53 (d, >16,8 Hz, IH), 4,45 (d, >16,7 Hz, IH), 4,35 (m, IH), 4,12 (br d, >11,4 Hz, 2H), 3,60 - 3,10 (br s, 5H), 3,49 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 12168-10-1 (referenčný príklad 39) a N,N'-diterc.-butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobom K s nasledujúcimi modifikáciami. Bis-Boc chránený produkt kopulácie podľa Mitsunobu sa izoluje rýchlou chromatografiou (pri použití EtOAc/hexány ako elučného činidla) v ~70 % výťažku. Produkt s odstránenými chrániacimi skupinami sa trituruje s Et2O rozpusteným v CH2C12 a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa produkt vo forme svetložltej pevnej látky v 92 % výťažku; MS (Cl) 493 (MH+); IČ (KBr) 3148, 1666, 1610, 1511, 1433, 1384, 1302, 1244, 1178, 1112, 1052, 817, 772, 680, 527 cm·'; Ή NMR (DMSO-d6) δ 7,50 (br t, >5,7 Hz, IH), 7,40 - 6,85 (v br s, 5H), 7,35 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 6,94 (m, 4H), 6,81 (d, >8,9 Hz, IH), 5,20 (d, >17,3 Hz, IH), 5,12 (d, >17,3 Hz, IH), 4,94 (dd, >9,1, 4,3 Hz, IH), 4,18 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,72 (zdanlivý t, >7,3 Hz, 2H), 2,37 (m, IH), 2,30 - 2,13 (m, IH), 2,19 (s, 3H). Analýza: vypo čítaná pre CjvtfeCltyOj.HCl.l.O H2O: C 59,23, H 5,89, N 10,23; zistené: C 59,47, H 5,60, N 10,11.
Zlúčenina 25
4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-[2-[4-(2-guanidinoetyl)-fenoxy]etyl]-3-oxo-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10353-191-1 (referenčný príklad 40) a N,N'-diterc-butbxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobom K s nasledujúcimi modifikáciami. Bis-Boc chránený produkt kopulácie podľa Mitsunobu sa izoluje rýchlou chromatografiou (pri použití EtOAc/hexány ako elučného činidla) v 77 % výťažku. Produkt s odstránenými chrániacimi skupinami sa trituruje s Et2O za 50 % výťažku, t. t. 54 - 56 °C (mäkne); MS (Cl) 480 (MH+); IČ (KBr) 3326, 3150, 1666, 1599, 1513, 1459, 1398, 1331, 1278, 1229 cm1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 8,0 (dd, J=4,9, 1,4 Hz, IH), 7,53 (br t, J=7,3 Hz, IH), 7,47 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, IH),
7,37 (s, IH), 7,35 - 7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,09 (dd, J=7,9, 4,8 Hz, IH), 6,87 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,24 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,23 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,12 (dd, J=8,2, 4,2 Hz, IH), 4,15 (m, 2H), 6,32 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,39 (m, IH), 2,29 (m, IH). Analýza: vypočítané pre C25H26ClN5O3.2HC1.0,8 H2O; C 56,57, H 5,43, N 13,19; zistené: C 56,84, H 5,65, N 13,04.
Zlúčenina 25 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-[2-[4-(2-guanidinoetyl)-fenoxy] etyl]-6-metyl-2H-1,4-benzoxazín
PDA) kolóna C|8 15 cm, pri použití 55/45 H2O (5 % NH4OH, 5 % HOAC)/CHjCN ako elučného činidla: MS (Cl) 451 (MH+); IČ (KBr) 3314, 3036, 2923, 1682, 1608, 1581, 1511, 14658, 1443, 1392, 1352, 1302, 1244, 1223, 1175,1046, 742 cm1.
Zlúčenina 26
4-(4-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-[2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl]-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
HN
N NH, H 2
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10353-28-1 (referenčný príklad 41) a N,N'-diterc.-butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobom K s nasledujúcimi modifikáciami. Bis-Boc chránený produkt kopulácie podľa Mitsunobu sa izoluje rozpustením zvyšku obsahujúceho surový produkt vo vodnom metanole a spracovaním prídavkami 2N NaOH po kvapkách až do alkalickej reakcie. Produkt sa z roztoku vyzráža vo forme gumovitej polotuhej látky. Rozpúšťadlo sa odstráni dekantáciou, produkt sa usuší na vzduchu a použije sa bez ďalšieho čistenia. Produkt s odstránenými chrániacimi skupinami sa izoluje vo forme karbonátovej soli (hnedastá pevná látka) v 60 % výťažku, majúcej pri HPLC jeden homogénny pík (detekcia PDA), kolóna C18, 15 cm, pri použití 55/45 H2O (5 % NH4OH, 5 % HOAC)/CH,CN ako elučného činidla; MS (Cl) 479 (MH+); IČ (KBr) 3337, 3050, 2930, 2875, 1683, 1609, 1512, 1500, 1466, 1439, 1397, 1327, 1301, 1278, 1242, 1177, 1093,750 cm’1.
Zlúčenina 27 4-Benzyl-2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.butoxykarbonylguanidinoetyl]fenoxy]etyl( -3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10353-191-1 (referenčný príklad 40) a N,N'-diterc-butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobom K s nasledujúcimi modifikáciami. Bis-Boc chránený produkt kopulácie podľa Mitsunobu sa izoluje rozpustením zvyšku obsahujúceho surový produkt vo vodnom metanole a spracovaním prídavkami 2N NaOH po kvapkách až do alkalickej reakcie. Zrazenina sa oddelí filtráciou. Získaný produkt sa rozpustí v éteri a postupne sa premyje IN HCI, nasýtenýmNaHCO3 a soľným roztokom, zahustí sa vo vákuu a použije sa bez ďalšieho čistenia. Produkt s odstránenými chrániacimi skupinami sa izoluje vo forme karbonátu ako hnedastá pevná látka vo výťažku 22 %, majúcej pri HPLC jeden homogénny pík (detekcia
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10508-23-A (referenčná zlúčenina 74) a izoluje sa po chromatografii na stĺpci (10 % éter v hexáne) vo forme bieleho prášku a výťažku 28 %; IČ (KBr) 3334, 2978, 1638, 1616, 1330, 1132, 750 cm’1; Ή NMR (CDClj) δ 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,25 - 2,39 (m, IH), 2,50 -
- 2,63 (m, IH), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,63 (q, J=7,9 Hz, 2H), 4,18 - 4,29 (m, 2H), 4,94 (dd, J=9,3, 3,8 Hz, IH), 5,16 (s, 2H), 6,84 - 7,01 (m, 6H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 -
- 7,34 (m, 5H), 8,38 (br t, J=3,8 Hz, IH), 11,49 (br s, IH). Analýza: vypočítané pre C3ČH44N4O7: C 67,06, H 6,88, N 8,69; zistené, C 66,80, H 6,90, N 8,63.
Zlúčenina 28
4-Benzyl-3,4-dihydro-2-{2-[4-[2-guanidinoetyl]fenoxy]etyl}-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín-hydrochlorid-0, 7 hydrát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 27 a izoluje sa v 9,1 % výťažku vo forme bieleho prášku; IČ (KBr) 3326, 3146, 1664, 1500, 1401, 1243, 827, 751 cm'1; Analýza: vypočítané pre Cy.H^hTOj.HCl .0,7 H2O: C 63,27, H 6,21, N 11,35; zistené: C 63,37, H 5,98, N 11,06.
Zlúčenina 29
3,4-Dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl}-4-(2-metoxybenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z 10508-24-A (referenčný príklad 45) a izoluje sa po chromatografii pri použití 20 % EtOAc v hexáne v 17 % výťažku vo forme bielej peny; IČ (KBr) 3330, 2979, 1723, 1688, 1638, 1132, 1059, 751 cm’1; 'H NMR (CDClj) δ 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,27 - 2,38 (m, 1H), 2,53 - 2,64 (m, 1H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,64 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,15 - 4,29 (m, 2H), 4,94 (dd, J=9,0, 4,0 Hz, 1H), 5,15 (ABq, JA=15,2 Hz, 2H), 6,81 - 7,04 (m, 8H), 7,13 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,28 - 7,92 (m, 2H), 8,36 (t, J=4,8 Hz, 1H), 11,47 (s, 1H). Analýza: vypočítané pre C36H43FN4O7: C 65,24, H 6,54, N 8,45; zistené C 65,03, H 6,43, N 8,31.
Zlúčenina 31
3,4-Dihydro-4-(3-fluórbenzyl)-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)-fenoxyjetyl} -3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi L a K z 2-{2-[4-2-(N,N-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)etyl]fenoxy]etyl}-3,4-dihydro-4-(2-metoxybenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazínu za získania bieleho prášku v 25 % výťažku; IČ (KBr) 3164, 1663, 1501, 1405, 1245, 751 cm1; Ή NMR (CDClj) δ 2,20 - 2,33 (m, 1H), 2,37 - 2,52 (m, 1H), 2,76 (br s, 1H), 3,33 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,08 - 4,21 (m, 2H), 4,87 (dd, J=8,6, 4,3 Hz, 1H), 5,09 (ABq, JAB=18,0 Hz, 2H), 6,73 - 7,25 (v br s, 4H), 6,73 - 6,99 (m, 9H), 7,11 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,21 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,67 (br s, 1H); MH+ pri m/z=475. Analýza: vypočítané pre C27HjoN404.HC1.0,75 H2O: C 61,83, H 6,25, N 10,68; zistené: C 61,82, H 6,26, N 10,61.
Zlúčenina 30 2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]fenoxyj-etyl} -3,4-dihydro-4-(3 -fluórbenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K a izoluje sa vo forme bielej peny v 97 % výťažku; IČ (KBr) 3153, 1654, 1501, 753 cm1; ’H NMR (CDClj) δ 2,18 - 2,33 (m, 1H),
2,37 - 2,52 (m, 1H), 2,78 (br s, 2H), 3,34 (v br s, 2H), 4,05 - 4,22 (m, 2H), 4,86 (dd, J=8,7, 4,2 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,75 - 7,25 (br s, 4H), 6,80 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,84 - 7,00 (m, 6H), 7,12 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,71 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C26H27FN4O3.HCl.H2O.0,l C2H8O: C 60,40, H 5,94, N 10,71; zistené: C 60,11, H 5,86, N 10,42.
Zlúčenina 32 2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etylJfenoxy]-etyl}-3,4-dihydro-4-(3-metoxybenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 10508-22-A (referenčný príklad 76) a izoluje sa v 30 % výťažku vo forme biele peny: IČ (KRr) 3334, 2979, 1723, 1686, 1645, 1615, 1329, 1246, 1156, 1132, 1059, 751 cm'1; ’H NMR (CDClj) δ 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H),
2,26 - 2,38 (m, 1H), 2,51 - 2,63 (m, 1H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,64 (q, J=6,79 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,15 - 4,29 (m, 2H), 4,94 (dd, J=9,2, 4,0 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,76 - 7,02 (m, 8H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 8,37 (t, J=4,8 Hz, 1H), 11,47 (s, 1H). Analýza: vypočítané pre C37H46N4O8.0,l H2O: C 65,68, H 6,88, N 8,28; zistené: C 65,40, H 6,83, N 8,10.
Zlúčenina 33
3,4-Dihydro-2- {2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl} -4-(3-metoxybenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 32 a izoluje sa ako v CHC13 rozpustná biela pena v 21 % výťažku; IČ (čistá zložka) 3020, 1671, 1513, 1501, 1407, 1217, 758 cm1, ’H NMR (CDClj) 2,15 - 2,28 (m, 1H), 2,35 - 2,48 (m, 1H), 2,70 - 2,78 (m, 3H), 3,34 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,02 - 4,17 (m, 2H), 4,85 (dd, J=8,8,4,0 Hz, 1H), 5,03 (ABq, Jab=16,8 Hz, 2H), 6,72 - 7,23 (m, 16H), 7,64 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C27H30N4O4.HCI.H2O: C 61,30, H 6,29, N 10,59; zistené, C 61,20, H 6,04, N 10,45.
Zlúčenina 34
4-(3-Benzyloxybenzyl)-2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)etyl]fenoxy]etyl}-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví z 10508-82-A (referenčný príklad 77) spôsobom L a po chromatografii (elúcia CH2C12) sa izoluje v 35 % výťažku vo forme bielej peny; IČ (KBr) 3331, 2977, 1722, 1687, 1638, 1613, 1501, 1410, 1329, 1245, 1156, 1131,749 cm'1; 'H NMR (CDClj) δ 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,24 - 2,37 (m, 1H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,63 (q, >7,1 Hz, 2H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 4,92 (dd, >9,4, 3,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H),
5,12 (ABq, JAB=15,4 Hz, 2H), 6,84 - 7,00 (m, 9H), 7,12 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,23 - 7,27 (m, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 5H),
8,37 (br t, >4,3 Hz, 1H), 11,5 (s, 1H). Analýza, vypočítané pre C4jH5oN4Og: C 68,78, H 6,71, N 7,46; zistené, C 68,50, H 6,78, N 7,41.
Zlúčenina 35
4-(3-Benzyloxybenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl} -3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Pripraví sa spôsobom K zo zlúčeniny 34 a izoluje sa opakovanými trituráciami éterom vo forme bielej peny v 53 % výťažku, t. t. 100 - 105 °C; IČ (KBr) 3338, 3155, 1676, 1610, 1513, 1500, 1400, 1243, 751 cm·'; ‘H NMR (CDClj) δ 2,10 - 2,23 (m, 1H), 2,30 - 2,44 (m, 1H), 2,74 (br s, 2H), 3,32 (br s, 2H), 3,97 - 4,15 (m, 2H), 4,81 (dd, >8,7,
4,1, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,75 - 7,33 (m, 23H), 7,63 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C33Hj4N4O4.HCl.H2O: C 65,50, H 6,16, N 9,26; zistené: C 65,77, H 5,98, N 9,06.
Zlúčenina 36
3,4-Dihydro-2- {2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl} -4-(3-hydroxybenzyl)-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Zlúčenina 35 (0,5 g, 0,83 mmol) sa nechá reagovať s H2 pri 50 psi v Parrovom mixéri obsahujúcom 10 % Pd/C (200 mg) v MeOH. Po 2 h sa katalyzátor odstráni a fíltrát sa zahustí vo vákuu. Produkt sa izoluje po triturácii éterom v 40 % výťažku ako biely prášok; IČ (KBr) 3159, 1661, 1613, 1512, 1500, 1242, 752 cm’1; ‘H NMR (DMSO-d6 plus CDClj) δ 2,28 - 2,38 (m, 1H), 2,45 - 2,58 (m, 1H), 2,82 (t, >7,4 Hz, 2H), 3,01 (s, HDO), 3,40 (q, >6,8 Hz, 2H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 4,91 (dd, J=9,l, 4,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,69 - 6,75 (m, 3H), 6,87 - 7,02 (m, 8H), 7,11 - 7,30 (m, 5H), 7,54 (br t, >5,1 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H); MHl pri m/z=461. Analýza: vypočítané pre CjjH^N^.2HC1.H2O: C 56,63, H 5,85, N 10,16; zistené: C 56,46, H 5,61, N 9,85.
Zlúčenina 37
3,4-Dihydro-2- {2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl} -4-(4-metoxybenzyl)-3 -ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10508-19 (referenčný príklad 47) a N,N'-diterc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobom K za získania produktu vo forme bielej peny v 53 % výťažku; IČ (KBr) 3411, 1654, 1617, 1515, 1501, 1248, 750 cm·’; 'H NMR (CDClj) δ 2,20 (m, 1H), 2,31 - 2,44 (m, 1H), 2,72 (br t, J=6,4 Hz, 2H), 3,29 (br t, J=6,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,96 - 4,12 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,79 (dd, J=8,8,4,0 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,70 - 7,30 (v br s, 4H), 6,71 - 6,93 (m, 8H), 7,05 - 7,13 (m, 4H), 7,70 (br s; 1H); MH+ pri m/z=475. Analýza: vypočítané pre C37H30N4O4.HCl.H2O: C 61,30, H 6,29, N 10,59; zistene: C 61,17, H 6,10, N 10,25
Zlúčenina 38
3,4-Dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl}-3-oxo-4-(4-fenylbenzyl)-2H-l,4-benzoxazín
NH
NHZ
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 11578-99 (referenčný príklad 59) a N,N'-diterc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidinínu a spôsobom K za získania produktu vo forme bielej peny v 18 % celkovom výťažku; IČ(KBr) 3157, 1681, 1500, 1398, 1243, 759 cm'1; 'H NMR (CDC13) δ 2,20 - 2,33 (m, 1H),
2.38 - 2,54 (m, 1H), 2,73 - 2,82 (m, 2H), 3,27 - 3,39 (m, 2H), 4,05 - 4,22 (m, 2H), 4,88 (dd, J=8,9,4,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,65 - 7,57 (v br s, 4H), 6,80 (d, >8,4 Hz, 2H), 6,88 - 6,97 (m, 3H), 7,11 (d, >8,3 Hz. 2H), 7,25 - 7-32 (m, 4H),
7.39 (t, >7,1 Hz, 2H), 7,51 (d, >8,0 Hz, 4H), 7,71 (br s, 1H); MH+ pri m/z=521. Vypočítané pre C32H32N4O3.HCl.H2O: C 66,83, H 6,13, N 9,74; zistené: C 67,01, H 5,99, N 9,53.
Zlúčenina 39
2- {2-[4-(2-Aminometyl)fenoxy]etyl} -4-(3,5-dichlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazm
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10005-181-1 (referenčný príklad 48) a N-terc.butoxykarbonyl-(4-hydroxyfenyl)benzylamínu a spôsobom K za získania bielej pevnej látky v 73 % výťažku priamo z reakčnej zmesi; t. t. 228,5 - 230 °C; IČ (KBr) 2927, 1680, 1517, 1503, 1402, 1254, 752 cm'1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 2,20 - 2,31 (m, 1H), 2,36 - 2,48 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,20 - 4,28 (m, 2H), 5,05 (dd, >8,5, 3,8 Hz, 1H), 5,18 (ABq, JAB=16,7 Hz, 2H), 6,96-7,10 (m, 6H), 7,35 (d, >1,8 Hz, 2H), 7,43 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,52 (t, >1,8 Hz, 1H), 8,37 (br s, 3H). Analýza: vypočítané pre
C24H22Cl2N2O3.HC1.0,5H2O: C 57,33, H 4,81, N 5,57; C 57,33, H 4,77, N 5,37.
Zlúčenina 40
4-(3,5 -Dichlórbenzyl)-3,4-dihydro-2- {2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy] etyl} -3 -oxo-2H-l,4-benzoxazín
NH
U
NH2
H
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10005-181-1 (referenčný príklad 48) a N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobom K za získania krémovo zafarbenej pevnej látky v 48 % výťažku; t. t. 115,5 - 117 °C; IČ (KBr) 3328, 1665, 1515, 1501, 1399, 1245, 751 cm’1; 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,17 - 2,30 (m, 1H), 2,33 - 2,47 (m, 1H), 2,72 (t, >7,2 Hz, 2H), 3,28 - 3,48 (m, 3H), 4,15 - 4,24 (m, 2H), 5,02 - 5,06 (m, 1H), 5,18 (ABq, JAB=16,7 Hz, 2H), 6,8 - 7,6 (v br s, 4H), 6,91 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,99 - 7,10 (m, 4H), 7,20 (d, >8, 5 Hz, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,66 (t, >5,5 Hz, 1H), Analýza: vypočítané pre C26H26Cl2N4O3.HC1.0,25H2O: C 56,33, H 5,00, N 10,11; zistené: C 56,18, H 5,26, N 9,90.
Zlúčenina 41 2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbanylguanidino)etyl]-fenoxyjetyl} -3,4-dihydro-4-(3-metoxybenzyl)-3-oxo-4-(4-pikolyl)-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10840-22 (referenčný príklad 58) a N,N'-diterc-butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu za získania belavého prášku v 20 % výťažku; IČ (KBr) 2979, 1723, 1690, 1638, 1501, 1416, 1368, 1333, 1246, 1158, 751 cm'1; 'H NMR (CDC13) δ 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,28 - 2,40 (m, 1H), 2,53 - 2,64 (m, 1H), 2,81 (t, >7,2 Hz, 2H), 3,63 (br q, >7,2 Hz, 2H), 4,16 - 4,30 (m, 2H), 4,96 (dd, >9,2, 4,0 Hz, 1H), 5,16 (ABq, JAB=14 Hz, 2H), 6,73 (dd, >8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (d, >8,6 Hz, 2H), 6,93 (td, >7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,97 - 7,06 (m, 2H), 7,12 - 7,17 (m, 4H), 8,36 (br t, >4,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, >4,5, 1,6 Hz, 2H), 11,47 (s, 1H). Analýza: vypočítané pre C35H43N5O7: C 65,10, H 6,71, N 10,85; zistené: C 64,73, H 6,69, N 10,46.
Zlúčenina 42
3,4-Dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl}-3-oxo-4-(4-pikolyl)-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 41 a izoluje sa po triturácii s éterom v 30 % výťažku vo forme bielej pevnej látky, 1.1. 244 - 248 °C; IČ (KBr) 3148, 1673, 1640, 1499, 1403, 1248, 760 cm1; 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,20 - 2,35 (m, 1H), 2,35 - 2,48 (m, 1H), 2,72 (t, >7,2 Hz, 2H), 3,32 (q, >6,6 Hz, 2H), 3,50 - 4,50 (v br s, 1H), 4,15 - 4,26 (m, 2H), 5,07 (dd, >8,8, 4,1 Hz, 1H), 5,40 (ABq, JAB=18,1 IIz, 2H), 6,80 - 7,55 (v br s, 4H), 6,87 - 7,13 (m, 6H), 7,21 (d, >8,6 Hz. 2H), 7,66 (t, >5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, >6,3 Hz, 2H), 8,78 (d, J=6,4 Hz, 2H); MH+ pri m/z=446. Analýza: vypočítané pre C25H27N5O5.2HCI.0,5H2O: C 56,93, H 5,73, N 13,28; zistené: C 56,87, H 5,60, N 13,06.
Zlúčenina 43
3,4-Dihydro-2- {2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl} -4-( 1 -naftylmetyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
- 7,48 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,75 - 7,83 (m, 3H), 8,20 (br s, 1H), 11,48 (s, 1H). Analýza: vypočítané pre C^N^: C 69,14, H 6,67, N 8,06; zistené: C 69,16, H 6,88, N 7,63.
Zlúčenina 45
3,4-Dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl}-4-(2-naftylmetyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10508-84-A1 (referenčný príklad 78) a N,N’-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfcnyl)etylguanidínu a spôsobom K a pri použití kyseliny trifluóroctovej s anizolom namiesto IPA/HC1. Surová zmes sa spracuje s CH2Cl2/éterom a získa sa tak titulná zlúčenina v 72 % výťažku vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky; 1.1. 75 - 80 °C; IČ (KBr) 3360, 1671, 1501, 1405, 1204, 1136, 799, 723 cm1; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 2,29 - 2,37 (m, 1H),
2,37 - 2,50 (m, 1H), 2,72 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,28 - 3,48 (m, 2H), 3,31 - 3,39 (m, 2H), 3,48 (v br s, 1 H), 4,16 - 4,29 (m, 2H), 5,08 (dd, >8,8,4,2 Hz, 1H), 5,62 (ABq, JAB= 17,4 Hz, 2H), 6,86 - 7,66 (v br s, 4H), 6,86 - 7,06 (m, 4H), 7,11 (d, >8,1 Hz, 2H), 7,20 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,40 (t, >7,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,85 (d, >8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, >9,1 Hz), 8,21 (d, >8,1 Hz); MH+ pri m/z=495. Analýza: vypočítané pre Ck.HvjN^.CjHFjO;: C 62,38, H 5,06, N 9,04; zistené C 62,38, H 5,06 N 9,04.
Zlúčenina 44
2-{2-[4[2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]fenoxy]-etyl}-3,4-dihydro-4-(2-naftylmetyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10508-80-1 (referenčný príklad 79) a N,N'-diterc.-butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenol)etylguanidínu. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití EtOAc/hexánu ako elučného činidla a získa sa tak produkt v 24 % výťažku vo forme bielej peny; IČ (KBr) 3330, 3053, 2977, 2931, 1722, 1638, 1614, 1512, 1501, 1366, 1330, 1244, 1156, 1131,748 cm’1; ‘HNMR(CDC13) δ 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,31 - 2,44 (m, 1H), 2,55 - 2,68 (m, 1H), 2,82 (t, >7,1 Hz, 2H), 3,65 (q, >6 Hz, 2H), 4,20 - 4,33 (m, 2H), 5,00 (dd, >9,4, 3,4 Hz, 1H), 5,32 (ABq, Jab=15,4 Hz, 2H), 6,84 - 6,96 (m, 5H), 7,00 (t, >6,8 Hz, 1H), 7,14 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,45 -
NH2
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K pri použití zlúčeniny 44, pričom trituráciou s éterom sa získa 80 % výťažok bielej pevnej látky; t. t. 173 - 178 °C; IČ (KBr) 3154, 1680, 1501, 1400, 1241, 752 cm'1; 'H NMR (DMSO-d6) 2,22 - 2,35 (m, 1H), 2,38 - 2,48 (m, 1H), 2,72 (t, >7,3 Hz, 2H), 3,28 - 3,38 (m, 2H), 4,17 - 4,26 (m, 2H), 5,05 (dd, >8,7, 4,0 Hz, 1H), 5,34 (ABq, JAB-16,2 Hz, 2H), 6,80 -7,80 (v br s, 4H), 6,92 - 7,01 (m, 4H), 7,08 (t, >7,3 Hz, 2H), 7,20 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,48 -7,51 (m, 2H), 7,59 (br t, >5,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,83 -7,91 (m, 3H); MH+ pri m/z=495. Analýza: vypočítané pre C30H30N4O3.HC1.0,7H2O: C 66,28, H 6,01, N 10,31; zistené C 66,30, H 5,88, N 10,06.
Zlúčenina 46
3,4-Dihydro-2- {2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl} -3-oxo-2H-4-(3 -tienylmetyl)-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 11721-108-1 (referenčný príklad 85) a N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobom K pri použití kyseliny trifluóroctovej s anizolom namiesto IPA/HC1. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití 1 % MeOH v CH2C12 až 6 % MeOH/1 % NH4OH v CH2C12 a touto izoláciou sa získa 48 % výťažok hnedastej peny; t. t. 66 - 71 °C; IČ (KBr) 3364, 1655, 1500, 1246, 1203, 1136, 751 cm'1; 'H NMR (DMSO-d6) 6 2,11 - 2,26 (m, 1H), 2,3 - 2,43 (m, 1H), 2,73 (t, >6,9 Hz, 2H), 2H), 3,28 - 3,39 (m, 1H), 4,13 - 4,22 (m, 2H), 4,93 (dd, >8,8,4,1 Hz, 1H), 5,12 (ABq, JAB=17,2 Hz, 2H), 6,91 (d, >8,6 Hz, 3H), 6,99 - 7,04 (m, 5H), 7,12 - 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,40 (d, >2,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, >4,6, 2,3 Hz, 1H), 7,62 (t, >5,75 Hz, 1H); MH+ pri m/z=451. Analýza: vypočítané pre C24H26N4O3S.C2HF3O2: C 51,61, H 4,39, N 8,85; zistené 0 51,34, H 4,60, N 8,85.
Zlúčenina 47 2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]-fenoxy] etyl} -4-(2-chlór-4-tienylmetyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L zo zlúčeniny 10508-79 (referenčný príklad 80) pri použití rovnakých ekvivalentov reagujúcich činidiel vzhľadom na východiskovú zložku a izoláciou sa získa biela pena v 24 % výťažku; IČ (KBr) 3330, 2978, 1722, 1686, 1638, 1615, 1500, 1413, 1331, 1247, 1130, 1058, 748 cm’1; Ή NMR (CDClj) δ 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,20 - 2,32 (m, 1H), 2,81 (t, >7,2 Hz, 2H), 3,60 - 3,66 (m, 2H), 4,12 - 4,28 (m, 2H), 4,78 (dd, >9,3, 4,0 Hz, 1H), 5,16 (ABq, JAB-15,8 Hz, 2H), 6,75 (d, >3,8 Hz, 1H), 6,82 - 6,85 (m, 3H), 7,00 - 7,08 (m, 4H),
7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,37 (t, >3,5 Hz, 1H), 11,47 (s, 1H). Analýza; vypočítané pre C34H41C1N4O7S: C 59,60, H 6,03, N 8,18; zistené C 59,27, H 6,02, N 8,01.
Zlúčenina 48
4-(2-Chlór-4-tienylmetyl)-3,4-dihydro-2 {2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín.
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 47 spôsobom K. Surový produkt sa trituruje s EtOAc, aby sa odstránili nečistoty a získa sa tak produkt vo forme bielej peny; IČ (KBr) 3148,1667,1500,1450, 1399, 1243, 1058, 749 cm’1; 'H NMR (CDClj) δ 2,04 - 2,23 (m, 3H), 2,30 - 2,41 (m, 1H), 2,72 - 2,83 (m, 2H), 3,28 - 3,40 (m, 2H), 3,97 - 4,15 (m, 2H), 4,47 (dd, >7,7, 3,4 Hz, 1H) 5,06 (ABq, JAB=14,5 Hz, 2H), 6,69 - 7,20 (v br s, 4H), 6,69 - 6,80 (m, 3H), 6,92 - 7,06 (m, 5H), 7,11 (d, >8,1 Hz, 2H), 7,64 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C24H25CIN4O3S.HCI.H2O:
C 53,43, H 5,23, N 10,39; zistené: C 53,08, H 5,27, N 10,32.
Zlúčenina 49
2-{2-[4-[2(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]fe· noxy]-etyl)-6-chlór-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-
fii (clúcia CH2C12) vo forme bezfarebného oleje; IČ (čistá zložka 3332, 2978, 1721, 1694, 1638, 1615, 1498, 1415, 1367, 1132, 811, 777 cm’1; 'H NMR (CDClj) δ 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,25 - 2,37 (m, 1H), 2,54 - 2,66 (m, 1 H), 2,82 (t, >7,2 Hz, 2H), 3,63 (q, >5,6 Hz, 2H), 4,16 - 4,25 (m, 2H), 4,94 (dd, >9,3, 3,9 Hz, 1H), 5,09 (ABq, JAB= 16,1 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,85 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,95 (s, 2H),
7,13 (d, >8,5 Hz, 3H), 7,23 - 7,31 (m, 3H), 8,37 (br t, >2 Hz, 1H), 11,47 (s, 1H). Analýza: vypočítané pre C3SH42C12N4O7: C 60,59, H 5,93, N 7,85; zistené: C 60,65, H 6,04, N 7,65.
Zlúčenina 50 6-Chlór-4-(3-chlórbenzyl)-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxyj-etyl} -3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
NH
A
H nh2
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 49 a produkt sa izoluje z CH2C12 vo forme bielej peny v 28 % výťažku; IČ (KBr) 3154, 1684, 1668, 1496, 1376, 1264, 1243, 1092 cm’1; ’H NMR (CDClj δ 2,13 - 2,27 (m, 1H), 2,35 - 2,50 (m, 1H), 2,74 (br s, 2H), 3,31 (br s, 2H), 4,00 - 4,14 (m, 2H), 4,84 (dd, >9,0, 4,2 Hz, 1H), 4,98 (ABq, JAB=17,5 Hz, 2H), 6,73 - 7,29 (m, 15H), 7,61 (br s, 1H); MH+ pri m/z 513. Analýza: vypočítané pre C26H26Cl2N4O3.HC1.0,7H2O.0,2C3HgO: C 55,61, H 5,26, N 9,75; zistené: C 55,83, H 5,01, N 9,51.
Zlúčenina 51
2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]-fenoxy]etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-fenyl-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z 11578-41 (referenčný príklad 44) a izoláciou sa získa ako olej v 46 % výťažku. Tento produkt sa kryštalizuje z éteru/hexánu a získa sa tak biela kryštalická pevná látka, 1.1. 115 - 116 °C; IČ (KBr) 2976, 2931, 1724, 1689, 1642, 1614, 1430, 1336, 1135, 766 cm1; 'H NMR (CDClj δ 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,30 - 2,43 (m, 1H), 2,35 - 2,46 (m, 1H), 2,81 (t, >7,3 Hz, 2H), 3,63 (q, >7,1 Hz, 2H), 4,17 - 4,32 (m, 2H), 4,99 (dd, >9,3, 3,9 Hz, 1H), 5,18 (ABq, JAb=25,7 Hz, 2H), 6,87 (D, >8,5 Hz, 2H), 7,04 - 7,40 (m, 14H), 8,38 (t, >4,3 Hz, 1H), 11,47 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre
C42H47C1N4O7: C 66,79, H 6,27, N 7,42; zistené: C 66,49, H 6,20, N 7,34.
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L zo zlúčeniny 11578-71 (referenčný príklad 49) pri použití rovnakých ekvivalentov reagujúcich činidiel a východiskovej zložky a izoláciou sa získa 34 % výťažok produktu po chromatogra34
Zlúčenina 52
4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidmoetyl)-fenoxy]etyl}-3-oxo-6-fenyl-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 51 a izoláciou sa získa vo forme žltého prášku v 20 % výťažku; IČ (KBr) 3149, 1666, 1609, 1512, 1241, 1076, 1051, 761 cm·1; ’H NMR (CD3OD) δ 2,31 - 2,40 (m, 1H), 2,43 - 2,54 (m, 1H), 2,81 (t, >7,2 Hz, 2H); 3,41 (t, >7,0 Hz, 2H), 4,20 - 4,31 (m, 2H), 4,85 (s, 5H plus CD3OH), 4,99 (dd, >11,1, 4,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,08 (d, >8,3 Hz, 1H), 7,12 - 7,43 (m, 13H). Analýza: vypočítané pre C33H31C1N4O3.HC1.1,4H2O: C 62,32, H 5,69, N 9,08; zistené; C 61,95, H 5,51, N 9,27.
Zlúčenina 53
2- (2-[4-[2-(N,N' -bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]-fenoxy]etyl]-4-(3-chlórbcnzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluórmetyl-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 53 a izoláciou sa získa biela pena v 27 % výťažku; IČ (KBr) 3336, 3159, 1667, 1453, 1304, 827 cm·'; ’H NMR (CDC13) δ 2,20 - 2,39 (m, 1H), 2,48 (br s, 3H), 2,77 (br s, 2H), 3,35 (br s, 2H), 4,08 (br s, 2H), 4,93 (dd, >8,6, 4,0 Hz, 1H), 5,06 (ABq, JAB=16,8 Hz, 2H), 6,75 - 7,30 (v br s, 4H), 6,77 (d, >7,7 Hz, 2H), 7,01 - 7,26 (m, 7H), 7,25 (d, >7,1 Hz, 2H), 7,64 (v br s, 1H); MH+ pri m/z=547. Analýza: vypočítané pre C27H26ClF3N4O3.HC1.0,7H2O: C 54,41, H 4,80, N 9,40; zistené, C 54,49, H 4,74, N 9,32.
Zlúčenina 55 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-7-fluor-2-(2-(4-(2-guanidino-etyl)fenoxy]-etyl)-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z 11578-56 (referenčný príklad 50) pri použití rovnakých ekvivalentov reagujúcich zložiek a izoláciou sa získa po chromatografíi na stĺpci SiO2 (CH2C12) produkt vo forme bezfarebného oleje v 18 % výťažku; IČ (KBr) 3333, 2979, 1723, 1696, 1639, 1617, 1453, 1330, 1303, 1165, 1129, 824 cm1; 'H NMR (CDClj) δ 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,26 - 2,40 (m, 1H), 2,55 - 2,67 (m, 1H), 2,82 (t, >7,1 Hz, 2H), 3,63 (q, >5,4 Hz, 2H), 4,06 - 4,27 (m, 2H), 5,02 (dd, >9,2, 3,9 Hz 1H), 5,14 (ABq, JAB=16,1 Hz, 2H), 6,84 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,05 -7,17 (m, 3H), 7,13 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 4H), 8,37 (br t, >4,3 Hz, 1H), 11,48 (s, 1H). Analýza: vypočítané pre C37H42C1F3N4O3: C 59,48, H 5,67, N 7,50; zistené: C 59,60, H 5,67, N 7,39.
Zlúčenina 54 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-[4-(2-guanidinoetyl)-fenoxy] -etyl} -3-oxo-6-trifluórmetyl-2H-l,4-benzoxazin
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z 11578-47 (referenčný príklad 52) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2(4-hydroxyfenyl)-etylguanidínu pri použití rovnakých ekvivalentov reagujúcich látok a spôsobom K. Produkt sa izoluje vo forme bielej peny v celkovom výťažku 17 %; IČ (KBr) 2877, 1664, 1509, 1405, 1243, 1154, 825 cm1; 'H NMR (CD3OD) 2,26 - 2,37 (m, 1H), 2,42 - 2,53 (m, 1H), 2,83 (t, >6, 8 Hz, 2H), 3,42 (t, >6,8 Hz, 2H), 4,17 -
- 4,29 (m, 2H), 4,84 (s, 6,4H plus CD3OH), S 4,98 (dd, >8,4, 4,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,73 (td, >8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, >9,2, 2,8 Hz, 1H), 6, 92, (d, >8,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, >8,8, 5,2 Hz, 1H), 7,17 (d, >8 Hz, 2H), 7,17 -
- 7,22 (d, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 3H); MH' pri m/z=497. Analýza: vypočítané pre C26H26C1FN403.HC1.0,7H20: C 57,19, H 5,24, N 10,26; zistené: C 56,81, H 5,36, N 10,26.
Zlúčenina 56 2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]-fenoxy]-etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-6,8-dichlór-3,4-dihydro-3-OXO-2H-1,4-benzoxazín
H
NH
A
H
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z 11578-33 (referenčný príklad 56) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2(4-hydroxyfenyl)-etylguanidínu pri použití rovnakých ekvivalentov reagujúcich látok a produkt sa izoluje vo forme bielej pevnej látky v 27 % výťažku, získanej chromatografiou na stĺpci SiO2 a elúciou CH2C12,1.1. 115 -117 °C; IČ (KBr) 2977, 1699, 1639, 1615, 1593, 1367, 1131, 1058, 810, 776 cm’1; ‘H NMR (CDClj) δ 1,48 (s, 9H), 1,51 (s,
9H), 2,25 - 2,37 (m, 1H), 2,52 - 2,67 (m, 1H), 2,82 (t, >7,2 Hz, 2H), 3,63 (q, >7,1 Hz, 2H), 4,13 - 4,24 (m, 1H), 4,27 -
- 4,35 (m, 1H), 5,05 (dd, >9,7, 3,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,71 (d, >2, 2 Hz, 1H), 6,86 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,05 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,26 -
- 7,29 (m, 3H), 8,37 (t, J=2,6 Hz, 1H), 11,48 (s, 1H). Analýza: vypočítané pre C36H41C13N4O7: C 57,80, H 5,52, N 7,49; zistené: C 57,64, H 5,39, N 7,77.
Zlúčenina 57
4-(3-Chlórbenzyl)-6,8-dichlór-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]-etyl}-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
NH
U
N^NH, H z
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 56 a izoláciou sa získa vo forme bielej peny v 75 % výťažku; IČ (KBr) 3150, 1666, 1591, 1479, 1242, 743 cm'1; Ή NMR (DMSO-d6) δ 2,23 - 2,37 (m, 1H), 2,50 - 2,61 (m, 1H), 2,84 (t, >7,1 Hz, 2H), 3,39 (q, >5,9 Hz, 2H), 4,15 - 4,23 (m, 1H), 4,25 - 4,35 (m, 1H), 5,04 (dd, >9,8, 3,8 Hz, 1H), 5,11 (ABq, JAB=16,3 Hz, 2H), 6,75 (d, >2,2 Hz, 1H), 6,87 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,07 - 7,21 (m, 9H), 7,26 - 7,35 (m, 2H), 7,67 (br t, >5,1 Hz, 1H); MH+ pri m/z=547. Analýza: vypočítané pre C26H25Cl3N4O3.HC1.0,7H2O: C 52,31, H 4,63, N 9,39; zistené, C 52,37, H 4,59, N 9,37.
Zlúčenina 58 4-(3-Chlórbenzyl)-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl)-3,4-dihydro-7-metyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
NH
II N NH2 H
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medzíproduktu 11578-52 (referenčný príklad 55) a z Ν,Ν'-diterc.butoxykarbonyl-2(4-hydroxyfenyI)etylguanidínu a spôsobom K s celkovým výťažkom 2,5 % bielej peny; IČ (KBr) 3340, 3161, 1668, 1402, 1244, 1178, 1146, 1107, 1056 cm'1; ‘H NMR (CDC13) δ 2,15 - 2,28 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,34 - 2,47 (m, 3H), 2,76 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 2H), 4,00 - 4,18 (m, 2H), 4,83 (dd, >8,9, 4,3 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,63 - 7,27 (v br s, 4H), 6,63 - 6,70 (m, 2H), 6,75 - 6,83 (m, 2H), 7,03 - 7,23 (m, 7H), 7,63 (br s, 1H); MH+ pri m/z=493. Vypočítané pre C27H29C1N4O3.HC1.H2O: C 59,23, H 5,89, N 10,23; zistené: C 58,84, H 5,60, N 10,07.
Zlúčenina 59
2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyljfenoxyj-etyl} -3,4-dihydro-4-metyl-3 -0X0-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z 10840-117-1 a izoláciou sa získa biela pena v 13 % výťažku; IČ (KBr) 3334, 2978, 2933, 1722, 1686, 1639, 1614, 1513, 1504, 1417, 1131, 750 cm·'; 'H NMR (CDCI3) δ 1,48 (s, 9H),
1,50 (s, 9H), 2,19 - 2,31 (m, 1H), 2,45 - 2,56 (m, 1H), 2,81 (t, 1=7,2 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,63 (q, >5, 3 Hz, 2H), 4,10 - 4,26 (m, 2H), 4,83 (dd, >8,8, 4,0 Hz, 1H), 6,84 (d, >6,84 Hz, 2H), 6,95 - 7,07 (m, 4H), 7,12 (d, >8,6 Hz, 2H), 8,36 (br t, >4,0 Hz, 1H), 11,47 (s, 1H). Analýza: vypočítané pre C30H40N4O7.0,2H2O: C 62,96, H 7,12, N 9,79; zistené: C 62,88, H 7,20, N 9,71.
Zlúčenina 60
3,4-Dihydro-2-(2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]-etyl}-4-metyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Táto zlúčenina sa pripraví rozpustením zlúčeniny 59 v CH2C12 a spracovaním s TFA. Odstránením rozpúšťadla, prečistením chromatografiou na SiO2 (2 - 6 % MeOH v CH2C12) a potom kryštalizáciou t MeOH/CH2Cl2/éteru sa získa 82 % výťažok krémovo zafarbenej pevnej látky, t. t. 80 °C (zmršťuje sa) 82 - 85 °C; IČ (KBr) 3339, 3176, 1682, 1515, 1505, 1383, 1249, 1137, 755 cm'1; 'HNMR(DMSO-d6) 6 2,08 - 2,16 (m, 1H), 2,27 - 2,33 (m, 1H), 2,71 (t, >7,5 Hz, 2H), 3,27 - 3,35 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,10 - 4,18 (m, 2H), 4,81 (dd, >8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,83 - 7,50 (v br s, 4H), 6,90 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,00 - 7,12 (m, 4H), 7,18 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,56 (br t, >5, 7 Hz, 1H); MH+ pri m/z=369.
Zlúčenina 61
3,4-Dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]-etyl}-3-oxo-4-pentyl-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K z medziproduktu 10840-185 (referenčný príklad 60) a izoláciou sa získa bezfarebná sklovitá látka v 98 % výťažku; IČ (KBr) 3154, 1661, 1513, 1500, 1244, 751 cm'1; 'HNMR(CDCI3) δ 0,88 (t, >6,5 Hz, 3H), 1,19 (d, izopropanol), 1,25 - 1,37 (m, 4H), 1,52 - 1,68 (m, 2H), 2,09 - 2,21 (m, IH), 2,30 - 2,40 (m, IH), 2,79 (br s, 2H), 3,38 (br s, 2H), 3,84 (t, >6,7 Hz, 2H), 4,00 - 4,15 (m, 2H plus izopropanol), 4,71 (dd, >8,7, 4,0 Hz, IH), 6,70 - 7,17 (v br s, 4H), 6,78 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,93 - 7,07 (m, 4H), 7,13 (d, >7,4, 2H), 7,67 (br d, IH); MH+ pri m/z=425. Analýza: vypočítané pre C24H32N403.HC1.0,lCjH80.0,6H2: C 61,00, H 7,38, N 11,73; zistené, C 61,04, H 7,27, N 11,67.
Zlúčenina 62 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]-etyl}-3-oxo-2H-pyrido[4,3-b]-l,4-oxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 11578-190 (referenčný príklad 84) a N,N'-di-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobom K v 35 % výťažku vo forme belavej peny; IČ (KBr) 3134, 1701, 1669, 1642, 1508, 1240, 1178, 1161, 1055, 824 cm1; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 2,50 (m, IH plus DMSO-d6), 2,71 (t, >7,5 Hz, 2H), 3,28 - 3,35 (m, 3H), 4,17 (t, >5,6 Hz, 2H), 5,25 (ABq, JAB=16,5 Hz, 2H), 5,52 (t, >6,9, IH), 6,70 - 7,60 (v br s, 5H), 6,83 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,28 - 7,40 (m, 3H), 7,48 (s, IH), 7,50 (s, IH), 7,67 (t, >5,4 Hz, IH), 8,39 (s, IH): MH+ pri m/z=480. Analýza: vypočítané pre C25H26C1N5O3.HC1.1,5H2O: C 51,78, H 5,39, N 12,08; zistené: C 51,78, H 5,39, N 12,08.
Zlúčenina 63 2-{2-[3-(2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]-fenoxy] -etyl} -4-(3,5 -dichlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z 10005-181-1 (referenčný príklad 48) a izoláciou sa rýchlou chromatografiou pri použití 2,5-10 % EtOAc v CH2C12 a kryštalizáciou z CH2CI2/éteru/hexánu získa 84 % výťažok bielej pevnej látky; t. t. 116 - 118 °C; IČ (KBr) 3359, 1688, 1505, 1256, 1171, 752 cm’1; 'H NMR (CDClj) δ 1,44 (s, 9H), 2,28 - 2,39 (m, IH), 2,52 - 2,62 (m, IH), 2,77 (t, >9 Hz, 2H), 3,33 - 3,41 (m, 2H), 4,16 - 4,30 (m, 2H), 4,54 (br s, IH),
4,94 (dd, >10,5, 3 Hz, IH), 5,09 (ABq, JAB=18 Hz, 2H), 6,75 - 6,83 (m, 4H), 6,93 - 7,06 (m, 3H), 7,13 (d, >1,8 Hz,
2H), 7,20 - 7,27 (m, 2H). Analýza: vypočítané pre C30H32Cl2N2O5: C 63,05, H 5,64, N 4,90; zistené: C 63,24, H 5,60,4,71.
Zlúčenina 64
2-{2-[3-(2-Aminoetyl)fenoxy]-etyl}-4-(3,5-dichlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-l,4-benzoxazín
Cl
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J pri použití medziproduktu 10005-181-1 (referenčný príklad 48) a 4-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ctyl]fenolu a spôsobom K a získa sa v 58 % výťažku vo forme bielej pevnej látky: t. t. 173,5 - 176 °C; IČ (KBr) 2942, 1684, 1592, 1501, 1399, 1265, 752 cm1; *H NMR (DMSO-d6) δ 2,19 - 2,32 (m, IH), 2,35 - 2,47 (m, IH), 3,84 - 3,89 (m, 2H), 3,01 - 3,06 (m, 2H), 4,19 - 4,24 (m, 2H), 5,03 - 5,08 (m, IH), 5,18 (ABq, Jab=16,7 Hz, 2H), 6,83 - 6,87 (m, 3H), 6,99 - 7,09 (m, 4H), 7,25 (t, >7,6 Hz, IH), 7,35 (d, >1,8 Hz, 2H), 7,52 (t, >1,8 Hz, IH), 8,06 (br s, 3H). Analýza: vypočítané pre C25H24Cl2N2O3.HC1.0,25H2O: C 58,61, H 5,02, N 5,47; zistené: C 58,47, H 4,88, N 5,33.
Zlúčenina 65 2-{2-[4-[2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]-fenoxy] etyl} -3,4-dihydro-4-(4-metylbenzyl)-2H-l,4-benzoxazín
Medziprodukt 10840-45 (1 ekv. referenčný príklad 92) sa rozpustí v 7 ml CH2Cl2/éteru (3/1) v atmosfére dusíka a spracuje sa s trietylamínom (1,2 ekv.) a potom s metánsulfonylchloridom (1,2 ekv.) Táto zmes sa mieša 0,5 h a prefiltruje sa. Filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v éteri, premyje sa H2O a vysuší sa MgSO4. Odstránením éteru sa získa požadovaný metánsulfonátový produkt. Tento surový produkt (1 ekv.) sa rozpustí v DMSO (1,7 ml) a spracuje sa so zodpovedajúcim fenolom (1 ekv.) a s NaOH peletami (3 ekv.) Tento roztok sa mieša 24 h pri 50 °C v atmosfére dusíka a potom sa zriedi H2O. Roztok CH2Cl2/EtOAc obsahujúci zrazeninu sa premyje H2O a vysuší sa MgSO4. Odstránením rozpúšťadla sa získa surový produkt, z ktorého sa prečistením rýchlou chromatografiou získa požadovaný produkt v 16 % výťažku vo forme bieleho prášku; IČ (KBr) 2979, 1723, 1650, 1625, 1513, 1246, 1156, 1133, 743 cm’1; ‘H NMR (CDC13) δ 1,47 (s, 9H),
1,50 (s, 9h), 2,03 - 2,17 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,81 (t, >7,2 Hz, 2H), 3,18 (dd, >11,9, 7,2 Hz, IH), 3,34 (dd, >11,9, 2,5, IH), 3,63 (q, >6, 8 Hz, 2H), 4,08=4,23 (m, 2H), 4,38
- 4,45 (m, 3H), 6,62 (dt, >7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, >7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,75 - 6,84 (m, 2H), 6,82 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,16 (br q, JAB=8,1 Hz, 4H), 8,36 (br t, >4,8 Hz, 1H), 11,46 (s, 1H). Analýza: vypočítané pre C37H48N4O6: C 68,92, H 7,50, N 8,69; zistené: C 68,65, H 7,24, N 8,56.
Zlúčenina 66
3,4-Dihydro-2-{2-[4-[2-guanidinoetyl]fenoxy]etyl}-4-(4-metylbenzyl)-2H-l,4-benzoxazí n
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 65 v 3 % výťažku a izoluje sa po triturácii s CHC13 vo forme zeleného prášku; IČ (KBr) 3157, 1663, 1611, 1513, 1300, 1241, 743 cm'1; 'H NMR (CD3OD) δ 2,04 - 2,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,81 (t, >7,2 Hz, 2H), 3,18 (dd, >12,0, 8,0 Hz, 1H), 3,36 - 3,49 (m, 3H), 4,07 - 4,2 (m, 2H), 4,37 -4,46 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,70 - 6,95 (m, 7H), 7,05 - 7,40 (m, 9H). Analýza: vypočítané pre C27H32N4O2.HC1.1,75H2O: C 63,37, H 7,31, N 11,26; zistené: C 63,40, H 7,14, N 11,21.
Zlúčenina 67 2-{2-[4-[2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etylj-fenoxy]etyl}-4-(2,4-dichlórbenzyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z 10840-8 (referenčný príklad 94) v 20 % výťažku a izoluje sa vo forme bielej peny; IČ (KBr) 3336, 2979, 2932, 1723, 1640, 1617, 1366, 1133 cm1; 'H NMR (CDClj) δ 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,08 - 2,20 (m, 2H), 2,81 (t, >7,2 Hz, 2H), 3,31 (dd, >11,7, 7,5 Hz, 1H), 3,41 (dd, >11,6, 2,6 Hz, 1H), 3,64 (q, >6,5 Hz, 2H), 4,10 - 4,27 (m, 2H), 4,44 - 4,53 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 6,45 (dd, >8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,65 (td, >7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (td, >7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,80 - 6,87 (m, 3H), 7,10 - 7,24 (m, 4H), 7,42 (d, >1,9 Hz, 1H), 8,35 (t, >4,1 Hz, 1H), 11,46 (s, 1H). Analýza: vypočítané pre C36H44Cl2N4O6.0)5H2O: C 61,01, H 6,40, N 7,91; zistené C 61,14, H 6,37, N 7,83.
Zlúčenina 68 (2,4-Dichlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)-fenoxyjetyl} -4-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 67 v 4,5 % výťažku a izoluje sa vo forme sklovitej zelenej látky; IR (čistá zložka) 3334, 3166, 1665, 1611, 1513, 1246, 1219, 1046, 830 cm'1; 'H NMR (CDClj) δ 1,74 (br s, 2H),
1,94 - 2,15 (m, 2H), 2,80 (br t, >5,6 Hz, 2H), 3,20 - 3,38 (m, 4H), 4,02 - 4,18 (m, 2H), 4,32 - 4,47 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,35 - 6,70 (v br s, 4H), 6,41 (dd, >8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,61 (td, >7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (td, >7,9, >7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,80 (d, >7,9 Hz, 2H), 7,10 - 7,20 (m, 5H), 7,39 (d, >1, 8 Hz, 1H), 7,80 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre CjsHjsCb^Oj.HCl.HjO: C 56,38, H 5,64, N 10,11; zistené: C 56,68, H 5,41, N 9,97.
Zlúčenina 69
2- {2-[3-(2-(terc.Butoxykarbonylamino)etyl)fenoxy]etyl} -4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J z 10488-22 (referenčný príklad 66) a z 3-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)etyl]fenolu. Izoláciou chromatografiou sa získa v 82 % výťažku olej, ktorý státím kryštalizuje; t. t. 107 - 108 °C; MS (Cl) MH+ pík nezistený; IČ (KBr) 3319, 2986, 1597, 1532, 1505, 1468, 1445, 1402, 1368, 1323, 1271, 1171, 1061,787, 752 cm’1; ’H NMR (CDC13)Ô7,23 (m, 5H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,78 (m, 3H), 5,18 (d, 1H, >16,0 Hz), 5,08 (d, 1H, >16,0 Hz),
4,94 (dd, 1H, >3,9, 9,2 Hz), 4,55 (br s, 1H), 4,24 (m, 2H),
3,38 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, >6,9 Hz), 2,58 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre
Cj0H33C1N2O5.0,4H2O: C 66,21, H 6,26, N 5,15; zistené: C66,28, H 6,13, N 5,02.
Zlúčenina 70 2-{2-[3-(2-Aminoetyl)fenoxy]etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K v kvantitatívnom výťažku; t. t. 163 °C (tmavne), 169 - 171 °C topí sa; MS (Cl) MH+ 437; IČ (KBr) 2948,1678, 1599, 1503, 1468, 1447, 1402, 1321, 1265, 1171, 1115, 1051, 939, 866 cm'1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 8,80 - 8,00 (v br s, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,80 (m, 4H), 5,13 (d, 1H, J=16,3 Hz), 5,05 (d, 1H, >16,3 Hz), 4,89 (dd, 1H, >3,8, 8,8 Hz), 4,19 (m, 2H), 3,28 (br s, 2H), 3,08 (br s, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,52 - 1,50 (v br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C^H^CINjOj.HCI: C 63,43, H 5,54, N 5,92; zistené C 63,16, H 5,40, N 5,73.
Zlúčenina 71 2-{2-[4[2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]fenoxy]-etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J z 10488-22 (referenčný príklad 66) a z N. N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(hydroxyfenyl)etylguanidínu v 31 % výťažku; t. t. 74 - 78 °C; MS (FAB) MH+ 679; IČ (KBr) 3332, 2979, 1723, 1688, 1501, 1414, 1368, 1329, 1246, 1132, 1059, 750 cm'1; 'H NMR (CDClj) δ 11,47 (br s, 1H), 8,36 (br t, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,14 (d, 2H, >3,7 Hz), 7,06 (m, 2H), 6,92 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 5,19 (d, 1H, J=16,0 Hz), 5,08 (d, 1H, >16,0 Hz), 4,94 (dd, 1H, >3,9, 9,3 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, >7,2 Hz), 2,58 (m, 1H), 2,34 (m, 1H),
1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre Cj6H4jC1N4O7.0,4H2O: C 62,99, H 6,43, N 8,16; zistené: C 62,96, H 6,37, N 8,09.
Zlúčenina 72 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)-fenoxyjetyl} -2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 71 v 34 % výťažku; t. t. 90 - 101 °C; IČ (KBr) 3355, 1501, 1468, 1402, 1244, 750 cm'1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 7,68 (br t, 1H), 7,50 - 6,80 (v br s, 1H), 7,35 (d, 1H, >7,3 Hz),
7,20 (m, 4H), 7,03 (m, 4H), 6,92 (d, 2H, >8,4 Hz), 5,22 (d, 1H, >16,5 Hz), 5,13 (d, 1H, >16,5 Hz), 5,00 (dd, 1H, >4,2, 8,7 Hz), 4,21 (m, 2H), 2,72 (br t, 2H), 2,51 (m, 2H),
2,38 (br s, 1H), 2,24 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C26H27C1N4O3.2,5HC1: C 54,77, H 5,22, N 9,83; zistené: C 54,99, H 5,34, N 9,79.
Zlúčenina 73
2-{2-[3-(terc.Butoxykarbonylaminometyl)fenoxy]etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J z 10488-22 (referenčný príklad 66) v 48 % výťažku; 1.1. 98 - 100 °C; MS (Cl) M+ 522, prítomný jeden Cl; IČ (KBr) 3351, 2927, 1599, 1530, 1505, 1447, 1402, 1279, 1175, 1111, 1055, 939, 864 cm'1; 'H NMR (CDClj) δ 7,24 (m, 5H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,83 (m, 3H), 5,18 (d, 1H, >16,0 Hz), 5,07 (d, 1H, >16,0 Hz), 4,93 (dd, 1H, >3,9, 9,2 Hz), 4,83 (br s, 1H), 4,37 - 4,14 (brm, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C29H31C1N205.0,3H20: C 65,92, H 6,03, N 5,30; zistené: C 65,95, H 5,99, N 5,22.
Zlúčenina 74 2-{2-[3-(Aminometyl)fenoxy]etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-l ,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 73 v kvantitatívnom výťažku; 1.1. 124 - 129 °C; MS (Cl) MH+ 423; IČ (KBr) 2886, 1599, 1501, 1402, 1265, 1171, 1080, 1051, 885, 470 cm’1; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,27 (m, 5H),7,13 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,17 (d, 1H, >16,2 Hz), 5,08 (d, 1H, >16,2 Hz), 4,94 (dd, 1H, >4,0, 9,2 Hz), 4,26 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,34 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C24H23C1N2Oj.HC1.0,4H2O: C 61,78, H 5,36, N 6,00; zistené: C 61,78, H 5,36, N 5,83.
Zlúčenina 75
2-{2-[4-(3-(terc.Butoxykarbonylamino)propyl)fenoxy]etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Cl
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z 10488-22 (referenčný príklad 66) a z 4-[3-(N-terc.butoxykarbonylamino)propyl]fenolu v 58 % výťažku; t. t. 75 - 81 °C; MS (FAB) MH+ 551; IČ (KBr) 3365, 2979, 2934, 1611, 1512, 1503, 1468, 1398, 1366, 1302, 1279, 1242, 1022, 997, 922 cm'1; 'H NMR (CDC13) δ 7,24 (d, 4H, J=6,4 Hz), 7,12 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,17 (d, 1H, J-16,0 Hz), 5,08 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,94 (dd, 1H, J=3,9, 9,2 Hz), 4,2+ (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C3oH33C1N205: C 67,09, H 6,19, N 5,22; zistené: C 67,46, H 6,54, N 4,93.
Zlúčenina 76 2-{2-[4-(3-Aminopropyl)fenoxy]etyl)-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 75 spôsobom K; t. t. 109 - 111 “C; MS (Cl) MH+ 451; IČ (KBr) 2936, 1674, 1609, 1514, 1466, 1400, 1302, 1111, 1049, 800, 681 cm·'; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (brs, 2H), 7,36 (m, 4H),
7,21 (d, 1H, 1=6,8 Hz), 7,13, (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,02 (m, 4H), 6,90 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,19 (d, 1 H, J=16,2 Hz), 5,13 (d, 1H, J=16,2 Hz), 5,00 (dd, J=4,2, 8,7 Hz), 4,19 (m, 2H), 2,75 (brs, 2H), 2,58 (brt, 2H, J=7,4 Hz), 2,39 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 2H). Analýza: vypočítané pre C26H27C1N2O3.HC1.H2O: C 61,78, H 5,98, N 5,54; zistené: C 61,91, H 6,07, N 5,62.
Zlúčenina 77 2-{2-[4-[(N,N'-bis-terc.Butoxylkarbonyl)guanidinometyl]-fenoxy]etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 10488-22 (referenčný príklad 66) a z Ν,Ν'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)metylguanidínu v 52 % výťažku; t. t. 74 °C, zmršťuje sa, 89 - 95 °C topí sa; MS (FAB) MH+ 665; IČ (KBr) 3334, 2979, 1723, 1690, 1501, 1396, 1368, 1325, 1248, 1057, 810 cm'1; ‘H NMR (CDCIj) δ 11,52 (s, 1H), 8,49 (br t, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,89 (d, IH, J=8,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J=7,5 Hz), 5,18 (d, 1H, J=16,0 Hz), 5,08 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,93 (dd, 1H, >3,9, 9,3 Hz), 4,54 (d, 2H, >4,9 Hz), 4,25 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,47 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C35H41CIN4O7.H2O.H2O: C 61,53, H 6,34, 8 8,20; zistené: C 61,50, H 6,26, N 8,03.
Zlúčenina 78
4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(guanidinylmetyl)fenoxy]etyl}-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 77 v 37 % výťažku; t. t. za rozkladu >61 °C; MS (Cl) MH+ 465; IČ (KBr) 3338, 1501, 1398, 1246, 1051, 750 cm'1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 8,03 (br t, 1H, >5,9 Hz), 7,35 (m, 5H), 7,23 (m, 5H), 7,02 (m, 6H), 5,23 (d, 1H, >16,5 Hz), 5,12 (d, 1H, >16,5 Hz), 5,00 (dd, 1H, J=4,2, 8,7 Hz), 4,29 (d, 2H, >5,9 Hz), 4,22 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C25H25CIN4O5.HCI.H2O: O,1C6H14: C 58,23, H 5,61, N 10,61; zistené C 58,51, H 5,40, N 10,81.
Zlúčenina 79 2-{2-[4-(2-Aminoetyl)fenoxy]etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví z 10488-22 (referenčný príklad 66) a z 4-[2(N-terc.butoxykarbonylamino)etyl]fenolu spôsobom J a potom spôsobom K v kvantitatívnom výťažku; 1.1. 140,5 - 1243 °C; MS (Cl) MH+ 437; IČ (KBr) 2930, 1885, 1591, 1503, 1466, 1437, 1398, 1323, 1182, 1138, 991, 879 cm'1; Ή NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (br s, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,03 (m, 4H), 6,92 (d, 2H, J=8, 6 Hz), 5,23 (d, 1H, >16,5 Hz), 5,13 (d, 1H, >16,4 Hz), 5,00 (dd, 1H, >4,2, 8,7 Hz), 4,19 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,22 (m, IH). Analýza: vypočítané pre C25H25C1N2O3.HC1: C 63,43, H 5,54, N 5,92; zistené: C 63,26, H 5,46, N 5,86.
Zlúčenina 80 2-{2-[4-(2-(N,N’-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl)-fenoxy]etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-7-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J z medziproduktu 11653-358 (referenčný príklad 87) a z N,N'-di-terc-butoxy
-karbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu v 57 % výťažku; t. t. (za rozkladu ) >69 °C; MS (FAB) MH+ 724; IČ (KBr) 3329, 3119, 3090, 2977, 2933, 2420, 2287, 1575, 1475, 1080, 1057, 927, 855, 701, 576, 490 cm1; 'H NMR (CDClj) δ 11,50 (br s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 7,88 (d, 1H, J=2, Hz), 7,82 (dd, 1H, >2,6, 8,8 Hz) 7,28 (d, 2H, >5,1 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, >8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J-8,5 Hz), 5,23 (d, 1H, >16,4 Hz), 5,13 (d, 1H, >16,3 Hz), 5,06 (dd, 1H, >3,4, 9,1 Hz), 4,23 (m, 2H), 3,63 (q, 2H, >5,4 Hz), 2,82 (t, 2H, >7,2 Hz), 2,65 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C36H42C1N509.0,5H20: C 58,97, H 5,91, N 9,55; zistené: C 58,97, H 6,00, N 9,25.
Zlúčenina 81
2-{2-[4-[2-(terc.Butoxykarbonylamino)etyl]fenoxy]etyl}-4-(3-chlórbcnzyl)-3,4-dihydro-7-nitro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J z medziproduktu 11653-35B (referenčný príklad 87) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu v 20 % výťažku; t. t. 82 - 85 °C; MS (Cl) MH+ 582; IČ (KBr) 3366, 3085, 2975, 2935, 1882, 1695, 1600, 1526, 1512, 1477, 1442, 1389, 1365, 1301, 1114, 999, 853, 665 cm’1; ’H NMR (CDClj) δ 7,88 (d, 1H, J=2,42 Hz), 7,84 (dd, 1H, >8,82, 2,55 Hz), 7,28 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (d, 2H, J=8,57 Hz), 6,90 (1H, J=8,84 Hz), 6,85 (d, 1H, J=8,60 Hz), 5,23 (d, 1H, >16,2 Hz), 5,13 (d, 1H, >16,3 Hz), 5,06 (dd, 1H, >9,03, 3,94 Hz), 4,53 (br s, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, >6,86 Hz), 2,62 (m, 1H), 2,37 (m, 1 H), 1,44 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C30H34ClN3O7: C 61,91, H 5,54, N 7,22; zistené: C 61,58, H 5’80, N 7,36.
Zlúčenina 82
2- {2-[4-(2-Aminoetyl)fenoxy]etyl} -4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-7-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-monohydrochlorid
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 81 v 46 % výťažku; 1.1.,79 °C zmršťuje sa, 92 - 96 °C topí sa; MS (Cl) MH+ 482; IČ (KBr) 3392, 2933, 20121, 1474, 1441, 1146, 1118, 928, 852, 701, 528 cm’1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (br s, 2H), 7,92 (d, 1H, >2,5 Hz), 7,87 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,16 (d, 2H, >8,5 Hz), 6,92 (d, 2H, >8,5 Hz), 5,30 (d, 1H, >16,8 Hz), 5,18 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 2,98 (t, 2H, >8,6 Hz), 2,80 (t, 2H, >8,6 Hz), 2,38 (m, 1H), 2,26 (m, 1H).
Analýza: vypočítané pre C25H24ClNjO5.HCl.H2O: C 55,98, H 5,07, N 7,83; zistené: C 55,92, H 4,80, N 7,82.
Zlúčenina 83
2-{2-[4-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanidinometyl)fenoxy]-etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-7-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom J z medziproduktu 11653-35B (referenčný príklad 87) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-(4-hydroxyfenyl)metylguanidínu v 65 % výťažku; t. t. 67,5 - zmršťuje sa, 84 - 88 °C topí sa; MS (FAB) MH+ 710; IČ (KBr) 3730, 3326, 3122, 3089, 2978, 2932, 2413, 1720, 1640, 1615, 1503, 1476, 1081, 931, 558 cm’1; ’H NMR (CDClj) δ 11,55 (br s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 7,90 (d, 1H, >2,5 Hz), 7,84 (dd, >2,5, 8,8 Hz), 7,25 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,86 (m, 4H), 5,22 (d, 1H, >16,3 Hz), 5,30 (d, 1H, >16,3 Hz), 5,10 (dd, 1H, >3,4, 9,1 Hz), 4,60 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,47 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C!5H4oC1N50<;: C 59,19, H 5,68, N 9,86; zistené: C 59,10, H 6,07, N 9,74.
Zlúčenina 84
3,4-Dihydro-4-(3-chlórbenzyl)-2- (2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy] -etyl} -7-nitro-3 -oxo-2H-l,4-benzoxazín-monohydrochlorid
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 83 spôsobom K v kvantitatívnom výťažku; t. t. (za rozkladu) >101 °C; MS (FAB MH+ 524; IČ (KBr) 3326, 3156, 2968, 2878, 1695, 1665, 1599, 1513, 1473, 1441, 1389, 1178, 1148, 1022, 852, 472 cm1; Ή NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (d, 0,5 H, >2,6 Hz), 7,89 (m, 1,5H), 7,62 (br t, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 - 6,65 (v br s, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, >8,6 Hz),
7,21 (d, 2H, >8,6 Hz), 6,92 (d, 2H, >8,6 Hz), 5,33 (d, 1H, >16,7 Hz), 5,20 (d, m 2H, >16,5 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, >7,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 2,32 (m, 1H). Analýza, vypočítané pre C26H2(íC1N5O5.HC1.H2O: C 53,99, H 5,05, N 12,11; zistené: C 54,11, H 4,95, N 12,01.
Zlúčenina 85 2-{2-[4-(2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonyl)guanidinoctyl)fenoxy]-etyl}-4-(2-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-7-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 1 1653-58C (referenčný príklad 68) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu v 85 % výťažku; t. t. 69 °C- zmršťuje sa, 90 - 92 °C- topí sa; MS (FAB) MH+ 724; IČ (KBr) 3329, 3128, 2978, 2934, 1722, 1697, 1638, 1524, 1474, 1414, 1364, 1021,933 cm'1; ’H NMR (CDClj) δ 11,47 (br s, IH), 8,37 (br s, IH), 7,91 (dd, IH, >2,4, 8,8 Hz), 7,77 (d, IH, >2,5 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,19 (brs, IH),
7,10 (m, 4H), 6,83 (d, 2H, >8,6 Hz), 5,23 (d, IH, >17,9 Hz), 5,14 (d, IH, >17,9 Hz), 5,09 (dd, IH, J=4,l, 9,1 Hz),
4,20 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, J=7,1 Hz), 2,62 (m, IH), 2,37 (m, IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C36H42C1N5C)·;: C 59,71, H 5,85, N 9,67; zistené: C 59,38, H 6,04, N 9,63.
Zlúčenina 86
2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonyl)guanidino)etyl)-fenoxy]etyl}-4-(2-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-7-nitro-3-oxo-2H-1,4-bcnzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 11653-24A (referenčný príklad 86) a z Ν,Ν'-di-terc.butoxy-karbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu v 52 % výťažku vo forme žltej peny; t. t. (za rozkladu) >85 °C; MS FAB MH+ 724; IČ (KBr) 3335, 2979, 1637, 1527, 1390, 1341, 1156, 1059 cm1; 'H NMR (CDClj) δ 11,48 (br s, IH), 7,90 (d, IH, >2,50), 7,83 (dd, IH, >2,52, 8,85), 7,45 (d, IH, >7,90), 7,26 (m, IH), 7,19 (m, 2H), 7,14 (d, IH, >8,52), 6,94 (d, IH, >7,68), 6,85 (d, 2H, >8,50), 6,80 (d, IH, >8,90), 5,30 (d, 2H, >5,54), 5,08 (dd, IH, >5,02), 4,23 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, >7,2), 2,65 (m, IH), 2,39 (m, IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C36H42C1N4O9: C 59,71, H 5,85, N 9,67; zistené: C 59,48, H 5,89, N 9,52.
Zlúčenina 87 4-(2-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)-fenoxy] etyl} -7-nitro-3 -oxo-2H-l ,4-benzoxazín-monohydrochlorid
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 86 v 79 % výťažku; t. t. 120 - 125 °C; MS (Cl) MH+ 524; IČ (KBr) 3368, 3322, 3168, 2932, 2878, 1694, 1502, 1334, 1234, 1028, 806 cm’1; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,92 (m, 1, 5H), 7,90 (d, 0,5H, >7,9 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,40 - 6,50 (v br s, 3H), 7,34 (t, IH, >7,5 Hz), 7,26 (t, IH, >7,5 Hz),
7,20 (d, 2H, >8,6 Hz), 7,08 (m, 2H), 6,92 (d, 2H, >8,6 Hz), 5,28 (d, IH, >17,4 Hz), 5,22 (m, IH), 5,16 (d, IH, >17,4 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, >7,6 Hz), 2,41 (m, IH), 2,35 (m, IH). Analýza: vypočítané pre C26H26C1N5O5.HC1.H2O: C 53,99, H 5,05, N 12,11; zistené: C 53,75, H 5,23, N 12,09.
Zlúčenina 88
2-{2-[4-(2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl)fenoxy] -etyl} -4-(2-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 11653-44A (referenčný príklad 70) a z N,N'-di-terc-butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu v 50 % výťažku; 1.1. 155 °C- zmršťuje sa, 160 - 163 °C- topí sa; IČ (KBr) 3345, 3108, 2980, 2934, 1723, 1701, 1529, 1338, 1126, 878 cm’1; Ή NMR (CDC h) δ 11,48 (br s, 1 H), 8,3 8 (br s, IH), 7,91 (dd, IH, >2,5, 8,8 Hz), 7,69 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,46 (dd, IH, >1,3, 9,1 Hz), 7,20 (m, IH), 7,12 (m, 4H), 7,01 (d, IH, >7.6 Hz), 6,83 (d, 2H, >8,6 Hz), 5,31 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,11 (dd, IH, >4,0, 8,9 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, >7,2 Hz), 2,65 (m, IH),
2,39 (m, IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, IH). Analýza: vypočítané pre CigH^ClNsOo: C 59,71, H 5,85, N 9,67; zistené: C 59,89, H 5,84, N 9,61.
Zlúčenina 89
3,4-Dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)-fenoxy]etyl)-6-nitro-4-(2-chlórbenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 88 spôsobom K v 90 % výťažku; 1.1, (za rozkladu) > 85 °C; MS (Cl) MH+ 524; IČ (KBr) 3335, 3156, 1651, 1524, 1515, 1446, 1343, 1269, 1243, 1108, 746 cm1; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (dd, IH, >2,5, 8,9 Hz), 7,64 (d, 2H, >2,6 Hz), 7,56 (d, IH, >7,8 Hz), 7,50 - 6,55 (v br s, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,19 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, >8,6 Hz), 5,31 (m, 2H), 5,21 (d, IH, >17,2 Hz), 4,19 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, >7,7 Hz), 2,44 (m, IH), 2,35 (m, IH). Analýza: vypočítané pre Cj6H26C1N5O5.HC1.0,5H2O: C 54,84, H 4,96, N 12,30; zistené: C 54,87, H 4,94, N 12,02.
Zlúčenina 90
3,4-Dihydro-2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)etyl)fenoxy]etyl}-4-(3-nitrobenzyl)-7-nitro-3-OXO-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L medziproduktu 11653-85-B-l-(referenčný príklad 67) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu v 41 % výťažku; t. t. (za rozkladu) >84 °C;'mS (Cl) MH+ 735; IČ (KBr) 3331, 2979, 2934, 1719, 1638, 1533, 1512, 1477, 1343, 1132, 812 cm'1; 'H NMR (CDClj) S 11,48 (s, IH),
8,37 (br t, IH), 8,16 (m, IH), 7,91 (d, IH, J=2,4 Hz), 7,85 (dd, IH, >2,5, 8,9 Hz), 7,54 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, >8,5 Hz), 6,89 (d, IH, >8,9 Hz), 6,83 (d, IH, >8,6 Hz), 5,34 (d, IH, >16,6 Hz), 5,27 (d, IH, J=16,7 Hz), 5,10 (dd, IH, >4,0, 8,9 Hz), 4,24 (m, 2H), 3,63 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, >7,2 Hz), 2,63 (m, IH), 2,38 (m, IH), 1,62 (br s, IH, 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C36H42N6On: C 58,85, H 5,76, N 11,44; zistené: C 58,73, H 5,77, N 11,34.
Zlúčenina 91
3,4-Dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl}-7-nitro-4-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 90; 1.1, (za rozkladu) > 90 °C; MS (Cl) MH+ 535; IČ (KBr) 3336, 3155, 1696, 1602, 1528, 1390, 1343, 1244, 1179, 927, 743 cm’1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (s, IH), 8,15 (d, IH, >8,1 Hz), 7,89 (m, 2H), 7,72 (d, IH, >7,7 Hz), 7,63 (t, IH, J=7,9 Hz), 7,55 (br t, IH), 7,51 - 6,65 (v br s, 3H), 7,31 (d, IH, J=7,31 Hz), 7,20 (d, 2H, >8,6 Hz), 6,91 (d, 2H, J-8,6 Hz), 5,43 (d, IH, >16,6 Hz), 5,34 (d, IH, >17,3 Hz), 5,23 (dd, IH, >4,1, 8,7 Hz), 4,21 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, >7, 3 Hz), 2,41 (m, IH), 2,30 (m, IH). Analýza: vypočítané pre C26H26N6O7.HC1.0,7H2O: C 53,51, H 4,91, N 14,40; zistené: C 53,87, H 4,77, N 14,72.
Zlúčenina 92 6-Amino-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidino-etyl)fenoxy]etyl}-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl}-6-nitro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín (0,3 g) sa zahrieva v etanole (5 ml) a v H2O (4 ml) až do úplného rozpustenia. Pri miešaní sa pridá práškovité železo (0,19 g, 6,8 ekv.) a potom NH4C1 (0,02 g, 07 ekv.) a reakcia sa nechá prebiehať 5 hodín pri teplote spätného toku. Ešte za horúca sa zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a žltý filtrát sa zahustí až na žltý olej. Po vysušení vo vákuu pri 80 °C sa produkt oddelí vo forme žltej pevnej látky v 85 % výťažku; t. t. (za rozkladu) > 94 °C; MS (Cl) MH+ 494; IČ (KBr) 3332, 1667, 1614, 1512, 1467, 1396, 1243, 830, 774, 680 cm1; ’H NMR (DMSO-Df/CDClj) δ 7,66 (br s, IH), 7,58 - 6,50 (v br s, 3H), 7,36 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 6,91 (d, 2H, >8,6 Hz), 6,74 (d, IH, >8,4 Hz), 6,26 (d, IH, >2,2 Hz), 6,21 (dd, IH, >2,2, 8,4 Hz), 5,08 (d, IH, >16,7 Hz), 4,99 (d, IH, >16,5 Hz), 5,12 - 4,78 (v br s, IH), 4,79 (dd, IH, >4,0, 8,9 Hz), 4,15 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, >7,5 Hz), 2,30 (m, IH), 2,18 (m, IH). Analýza: vypočítané pre CmH2SC1N5O3.HC1.0,5H2: C 57,89, H 5,61, N 12,98; zistené; C 57,64, H 5,48, N 12,63.
Zlúčenina 93 2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanldino)etyl)-fenoxy]etyl}-4-(4-nitrobenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 11653-173 (referenčný príklad 71) a z N,N'-diterc.butoxy-karbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu v 61 % výťažku; t. t. (za rozkladu) > 78 °C; IČ (KBr) 3331, 2977, 1722, 1689, 1638, 1513, 1500, 1467, 1278, 922, 859 cm'1; Ή NMR (CDClj) δ 11,48 (br s, IH), 8,37 (br t, IH), 8,19 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,41 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,13 (d, 2H, >8,6 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,92 (m, IH), 6,85 (d, 2H, >8,6 Hz), 6,75 (d, IH, >7,9 Hz), 5,29 (d, IH, >16,7 Hz), 5,18 (d, IH, >16,7 Hz), 4,95 (dd, IH, >3,9, 9,3 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, >7,3 Hz), 2,58 (m, IH), 2,35 (m, IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C36H43N5O9.0,5H2O: C 61,88, H 6,35, N 10,02; zistené: C 62,07, H 6,32, N 9,85.
Zlúčenina 94 2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl)-fenoxy] etyl} -4-(4-nitrobenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 11653-180 (referenčný príklad 61) a z N,N'-di-terc.butoxy-karbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu v 64 % výťažku, 1.1 (za rozkladu) > 144 °C; MS (FAB) MH+ 690; IČ (KBr) 3333, 2979, 1769, 1720, 1684, 1641, 1613, 1582, 1526, 1512, 1501, 1467, 1403, 1303, 1279, 1208, 1020 cm’1; 'H NMR (CDClj) δ 11,50 (br s, 1H), 8,37 (br t, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, >7,7 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,12 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, >8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, >7,7 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,98 (dd, 1H, >3,9, 9,4 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, >7,3 Hz), 2,58 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre Cj^jNjOg.HjO: C 61,09, H 6,41, N 9,89; zistené: C 61,40, H 6,47, N 9,55.
Zlúčenina 95
3,4-Dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyI)fenoxy]etyI}-4-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 94 v 58 % výťažku; 1.1, (za rozkladu > 79 °C; MS (FAB) MH+ 490; IČ (KBr) 3321, 3146, 1665, 1529, 1500, 1466, 1399, 1349, 1322, 1279, 1249, 1154, 1097, 1063, 1022, 924, 810, 687, 468 cm1; *H NMR (DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, >7,9 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,60 - 6,40 (v br s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,98 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,36 (d, 1H, >18,7 Hz), 5,28 (d, 1H, >17,0 Hz), 5,02 (m, 1H), 4,28 (t, 1H, J=6,6 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 2,72 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,40 (m, 1H), 2,27 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C26H27N5O5.2.1HC1: C 55,16, H 5,18, N 12,37; zistené: C 55,08, H 5,23, N 12,21,
Zlúčenina 96 2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl)-fenoxy]etyl}-7-nitro-(4-nitrobenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z 12279-11 (referenčný príklad 62) v 43 % výťažku a izoláciou sa vo forme žitej pevnej látky; 1.1, (za rozkladu) > 77 °C; MS (FAB) MH+ 735: IČ (KBr) 3329, 3087, 2976, 2932, 2871, 1720, 1639, 1610, 1474, 1390, 1155, 1022, 882, 577, 461 cm1; 'H NMR (CDClj) δ 11,49 (br s, 1H), 8,37 (br t, 1H), 8,21 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,91 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,84 (dd, 111, >2,5, 8,9), 7,40 (d, 2H, >8,6 Hz), 7,14 (d, 2H, >8,6 Hz),
6,83 (dd, 3H, >2,5, 9,0 Hz), 5,35 (d, 1H, >15,4 Hz), 5,25 (d, 1H, >15,4 Hz), 5,08 (dd, 1H, >4,0, 8,9 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, >7,4 Hz), 2,63 (m, 1H),
2,38 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre CjsH^NsOh.CjHsO: C 59,03, H 6,10, N 10,60; zistené: C 58,96, H 6,17, N 10,54.
Zlúčenina 97
3,4-Dihydro-2-(2-(4-(2-guanidínoetyl)fenoxy]etyl}-7-nitro-4-(4-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 96 v kvantitatívnom výťažku; 1.1, (za rozkladu) > 141 °C; MS (FAB) MH+ 535; IČ (KBr) 3323, 3158, 2948, 1702, 1667, 1598, 1470, 1434, 1396, 1182, 1144, 1107, 1012, 995, 898, 860, 826 cm’1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 8,22 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, >2,6 Hz), 7,61 (m, 3 H), 7,60 - 6,65 (v br s, 2H), 7,23 (m, 4H), 6,94 (d, 2H, >8,6 Hz), 5,47 (d, 1H, >17,3 Hz), 5,36 (d, 1H, >17,3 Hz), 5,27 (dd, 1H, >8,8, 4,2 Hz), 4,23 (m, 2H), 3,35, (m, 2H), 2,74 (t, 2H, >7,4 Hz), 2,45 (m, 1H), 2,38 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C26H26N6O7.HC1.0,9 H2O.0,2 IPA: C 53,32, H 5,11, N 14,02; zistené: C 53,07, H 4,84, N 13,74.
Zlúčenina 98 2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl)-fenoxy]etyl}-4-(2-nitrobenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 11G53-174-A (referenčný príklad 73) a z N,N'-di-terc.butoxy-karbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu za 40 % výťažku žltej pevnej látky; t. t. (za rozkladu) >65 °C; MS (Cl) MH+ 690; IČ (KBr) 3330, 3151, 2978, 2934, 1723, 1694, 1616, 1528, 1502, 1302, 1277, 1228, 1087, 1022, 933, 880, 562, 464 cm’1; 'H NMR (CDClj) δ 11,40 (br s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,18 (d, 1H, >8,12 Hz), 7,42 (m, 2H),
7,10 (m, 2H), 6,96 (m, 4H), 6,85 (m, 1H), 6,73 (d, 2H, >8,27 Hz), 5,50 (d, 2H, >17,95 Hz), 4,95 (dd, 1H, >9,59,
4,21 Hz), 4,16 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,45 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C36H43N5O9.0,9 H2O: C 61,25, H 6,40 N 9,92; zistené: C 60,79, H 6,76, N 10,39.
Zlúčenina 99
2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl)-fenoxy]etyl}-3,4-dihydro-7-metoxy-4-(3-nitrobenzyl)-3-0X0-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 12279-18-A (referenčný príklad 63) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu v 83 % výťažku; 1.1, (za rozkladu) >71 °C; MS (FAB) MH+ 720; IČ (KBr) 3329, 2977, 2934, 1722, 1683, 1639, 1532, 1413, 1350, 1330, 1247, 1164, 1057, 916, 729, 529 cm’1; *H NMR (CDClj) δ 11,48 (s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, >8,62 Hz), 6,86 (d, 2H >8,62 Hz), 6,68 (d, 1H, >8,88 Hz), 6,61 (d, 1H, J=2,72 Hz), 6,47 (dd, 1H, >8,85, 2,70 Hz), 5,21 (s, 2H), 4,96 (dd, 1H, >9,36, 3,95 Hz), 4,23 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J=7,22 Hz), 2,57 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C,7H45N5Ol0: C 61,74, H 6,30, N 9,73; zistené: C 61,24, H 6,43, N 9,76.
Zlúčenina 100
3,4-Dihydro-2- {2-[4-(guanidinoetyl)fenoxy]ety]} -7-metoxy-4-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 99 v 87 % výťažku; t. t. (za rozkladu) > 68 °C; MS (Cl) MH+ 520; IČ (KBr) 3317, 3147, 2930, 1466, 1407, 1357, 1324, 1309, 1163, 1135, 922, 798, 669, 530 cm1; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, >8,28 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,60 (t, 2H, J=7,30 Hz), 7,53 - 6,70 (v br s, 2H),
7,20 (d, 2H, >8,48 Hz), 7,01 (d, 1H, >8,92 Hz), 6,92 (d, 2H, >8,48 Hz), 6,69 (d, 1H, >2,79 Hz), 6,55 (dd, 1H, >2,70, 8,88 Hz), 5,28 (d, 2H, >2,72 Hz), 4,98 (dd, 1H, >4,05, 8,81 Hz), 4,20 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, >7,16 Hz), 2,37 (m, 1H), 2,23 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C27H29N5O6.HC1.0,5 H2O: C 57,39, H 5,53, N 12,39; zistené: C 57,71, H 5,90, N 11,99.
Zlúčenina 101
4-(3-Aminobenzyl)-2- (2-(4-(2 -(N, N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)etyl)fenoxy]etyl} -3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 12279-13-A (referenčný príklad 65) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a izoláciou rýchlou chromatografiou pri použití acetónu/hexánu sa získa 55 % výťažok produktu vo forme bielej pevnej látky; t. t. (za rozkladu) > 68 °C; MS (FAB) MH+ 660; IČ (KBr) 3335, 2977, 1722, 1685, 1638, 1512, 1500, 1466, 1408, 1366, 1329, 1244, 1155, 1131,1057, 809, 749, 688 cm1; 'H NMR (CDClj) δ 11,48, (s, 1H), 8,37 (br t, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,87 (m, 4H), 6,85 (d, 1H, >8,48 Hz), 6,64 (d, 1H, >7,54 Hz), 6,56 (d, 1H, >11,1 Hz), 5,07 (dd, 2H, >15,97, 24,50 Hz), 4,93 (dd, 1H, >3,83, 5,49 Hz), 4,23 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, >7,16 Hz), 2,56 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C36H45N5O7: C 65,54, H 6,87, N 10,61; zistené: C 65,43, H 6,92, N 10,38.
Zlúčenina 102 2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl)-fenoxy]etyl}-3,4-dihydro-6-fluór-4-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 12279-21 (referenčný príklad 64) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu v 77 % výťažku; t. t. (za rozkladu) > 69 °C; MS (FAB) MH+ 708; IČ (KBr) 3330, 2978, 1696, 1638, 1533, 1507, 1453, 1415, 1350, 1249, 1155, 948, 670 cm’1; 'H NMR (CDClj) δ 11,47 (br s, 1H), 8,37 (br t, 1H), 8,16 (d, 1H, >7,1 Hz),
8,11 (br s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, >8,6 Hz), 6,98 (dd, 1H, >5,1, 8,9 Hz), 6,85 (d, 2H, >8,6 Hz), 6,70 (m, 1H), 6,51 (dd, 1H, >2,8, 9,4 Hz), 5,21 (d, 1H, >16,4 Hz),
5,20 (d, 1H, >16,4 Hz), 4,95 (dd, 1H, >4,0, 9,3 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, >7,1 Hz), 2,63 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre Cj6H42FN5O9.H2O: C 60,41, H 6,34, N 9,78; zistené, C 60,36, H 6,17, N 10,06.
Zlúčenina 103
2-[2- {4-[2-(terc.Butoxykarbonylamino)etyl]fenoxy} etyl]-4-(4-karbometoxybenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 11758-71-2 (referenčný príklad 81) a z 4-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)-etyl]fenolu a získa sa vo forme bielej pevnej látky v 69 % výťažku; t. t. 110 - 112 °C;
'H NMR (CDClj) δ 8,00 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, >8,4 Hz, 2H), 6,98 - 7,04 (m, 2H), 6,89 - 6,95 (m, 3H), 6,78 (dd, >1,3, 8,5 Hz, 1H), 5,21 (br s, 2H),
4,96 (dd, >4,0, 9,5 Hz, 1H), 4,54 (br s, s oneskoreniami, 1H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,31 - 3,36 (m, 211) 2,74 (t, >6,7 Hz, 2H), 2,53 - 2,63 (m, 1H), 2,33 (ddt, >14,1, 9,5,4,8 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H). 13CNMR (CDClj) δ 166,7, 166,4, 157,3, 155,9, 144,2, 141,3, 131,3, 130,2 (CH), 129,8 (CH), 129,5 128,7 126,5 (CH), 124,3 (CH), 122,9 (CH, 117,5 (CH), 115,3 (CH, 114,7 (CH), 76,6 73,9 (CH, 63,1 (CHJ, 52,1 (CHJ, 45,2 (CHJ, 41,9 (CHJ, 35,3 (CHJ, 30,4 (CHJ, 28,4 (CHJ. IČ 3376, 1713, 1684 cm·'. MS (FAB) 561 (MH+) 461,324 (báza). Analýza: vypočítané pre C32H36N2O7: C 68,56, H 6,47, N 5,00; zistené: C 68,16, H 6,45, N 4,90.
Zlúčenina 104
2- {2-[4-(2-Aminoetyl) fenoxy] etyl} -4-(4-karbometoxybenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 103 pri použití kyseliny trifluóroctovej obsahujúcej anizol namiesto IPA/HC1. Vzniknutá pevná látka sa trituruje éterom a získa sa tak produkt vo forme bieleho prášku (182 mg; 88 % výťažok; t. t. 164 - 165 °C). 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,40 (br s, 3H), 7,98 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,77 - 7,01 (m, 6H), 5,21 (s, 2H), 4,94 (dd, >4,0, 9,3 HZ, 1 H), 4,19 - 4,27 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,06 - 3,12 (m, 2H), 2,90 - 2,96 (m, 2H), 2,51 - 2,60 (m, 1H), 2,29 - 2,37 (m, 1H). 13C NMR (DMSO-dJ δ 165,9, 165,6, 157,0, 143,4, 140,7, 129,5 (CH), 129,2 (CH), 128,8 128,5, 127,9, 125,8 (CH) 123,7 (CH), 122,3 (CH), 116,8 (CH), 114,7 (CH), 114,2 (CH), 73,1 (CH), 62,5 (CHJ, 51,5 (CHj), 44,4 (CHJ, 40,4 (CHJ, 32,2 (CHJ, 29,6 (CHJ. IČ 2700-3200 (br), 1722, 1705, 1680 cm'’. MS 461 (MH+). Analýza: vypočítané pre C27H28N2O5/C2HF3O2: C 60,62, H 5,09, N 4,88; zistené: C 60,31, H 5,07, N 4,78.
Zlúčenina 105 2-[2-{4-[2-(terc.Butoxykarbonylamino)etyl]fenoxy}etyl]-4-(3 -karbometoxybenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 11758-932A (referenčný príklad 82) a z 4-[2-(N-terc.butoxykarbo nylamino)-etylfenolu spôsobom L a izoláciou sa získa biela pevná látka v 66,2 % výťažku; 1.1. 112 - 113 °C; ’H NMR (CDClj) δ 7,93 - 7,95 (m, 2H), 7,38 - 7,41 (m, 2H), 7,10 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,88 - 7,02 (m, 3H), 6,86 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,81 (dd, >1,5, 7,7 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,96 (dd, >4,0, 9,4 Hz, 1H), 4,51 (br s, 1 H), 4,18 - 4,26 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,32 - 3,35 (br m, 2H), 2,73 (t, >6,5 Hz, 2H), 2,55 - 2,60 (m, 1H), 2,32 - 2,38 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). IČ 3370, 1724, 1688 cm’1. MS (FAB) 561 (MH+) 324. Analýza: vypočítané pre C32H36N2O7: C 68,56, H 6,47, N 5,00; zistené: C 68,37, H 6,63, N 4,88.
Zlúčenina 106
2- {2-[4-(2-Aminoetyl)fcnoxy]etyl} -4-(3-karbometoxybenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 105 spôsobom K pri použití kyseliny trifluóroctovej s obsahom anizolu namiesto IPA/HC1 a izoláciou sa získa krémovo zafarbená pevná látka v 92 % výťažku; t. t. 112 - 114,5 °C; ’H NMR (DMSO-dJ δ 7,90 (br s, 1H), 7,86 (d, >7,5 Hz, 1H), 7,77 (br s, 3H), 7,47 - 7,54 (m, 2H), 7,19 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,00 - 7,08 (m, 4H), 6,95 (d, >8,5 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,00 (dd, >4,0, 8,9 Hz, 1H), 4,19 - 4,23 (m, 2H), 3,84 (s, 3 H), 3,02 (t, >7,8 Hz, 2H), 2,79 (t, >7,8 Hz, 2H), 2,35 - 2,40 (m, 1H), 2,23 - 2,28 (m, 1H). IČ 2900-3100 (br), 1717, 1683 cm’1. MS 461 (MH+). Analýza: vypočítané pre C27H28N2O5/C2HF3O2: C 60,62, H 5,09, N 4,88; Zistené: C 60, 27, H 5,31, N 4,68.
Zlúčenina 107
2-[2-{4-[2-terc.Butoxykarbonylamino)etyl]fenoxy}etyl]-4-(2-karboetoxybenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 11758-82-2 (referenčný príklad 83) a z 4-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)-etyl]fenolu spôsobom L a izoláciou sa získa biela pevná látka v 76,9 % výťažku; t. t. 103 - 105 °C; ’H NMR (CDClj) δ 8,07 (dd, >1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dt, >1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,32 (dt, >0,9, 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, >8,6 Hz, 2H), 6,95 - 7,07 (m, 3H), 6,85 - 6,92 (m, 3H s dubletom 2H (>8,6 Hz) pri δ 6,87), 6,72 (dd, >1,4, 8,0 Hz, 1H), 5,63 (d, >17,9 Hz, 1H), 5,54 (d, >17,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, >3,9, 9,4 Hz, 1H), 4,52 (br s, 1H), 4,41 (q, >7,1 Hz, 2H), 3,32 - 3,36 (br m, 2H), 2,74 (t, >6,8 Hz, 2H), 2,56 - 2,69 (m, 1H), 2,36 (ddt, >14,4, 9,3, 4,8 Hz, 1H), 1,43 (t, >7,1 Hz,
3H), 1,42 (s, 9H). 13C NMR δ 166,9, 166,4, 157,4, 155,9, 144,2, 137,7, 132,8 (CH), 131,5 (CH), 131,3, 129,8 (CH), 129,0, 128,5, 127,1 (CH), 125,6, (CH), 124,1 (CH), 122,9 (CH), 117,3 (CH), 115,6 (CH), 114,7 (CH), 73,7 (CH), 63,3 (CH3), 61,2 (CH2), 50,9 44,5 (CH2), 41,9 (CH2), 35,3 (CH2), 30,4 (CH2), 28,4 (CH2), 14,4 (CH2).
Zlúčenina 108
2- (2-(4-(2-Aminoetyl)fenoxy]etyl} -4-(2-karboetoxybenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 107 spôsobom K pri použití kyseliny trifluóroctovej s obsahom anizolu namiesto IPA/HC1 a izoláciou sa získa biely prášok v 94,5 % výťažku: 1.1. 107,5 - 109 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,99 (dd, >1,5, 6,2 Hz, IH), 7,75 (br s, 3H), 7,39 - 7,53 (m, 2H), 7,18 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,02 - 7,10 (m, 3H), 6,92 -
- 6,99 (m, 3H s 2H dubletom pri 6 6,94), 6,81 (d, >8,0 Hz, IH), 5,51 (d, >17,5 Hz, IH), 5,39 (d, >17,5 Hz, IH), 5,04 (dd, >4,1, 8,7 Hz, IH), 4,36 (q, >7,1 Hz, 2H), 4,18 - 4,23 (m, 2H), 2,90 - 3,02 (m, 2H), 2,75 - 2,81 (m, 2H), 2,28 -
- 2,45 (m, 2H), 1,37 (t, >7,1 Hz, 3H). IČ 2975-3100 (br), 1690 (sh), 1680 cm1. MS 475 (MH+). Analýza: vypočítané pre C28H30N2O5/l,5 H2O: C 58,53, H 5,57, N 4,55.
Zlúčenina 109
Kyselina 4-{2-[2-(4-(2-(terc.butoxykarbonylamino)etyl)fenoxy)]-etyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín-4-yl}metylbenzoová
A.
Spôsob O: Zlúčenina 103 (150 mg. 1 ekv.) a IN NaOH (2,5 ekv.) v metanole (10 ml) sa zahrievajú v olejovom kúpeli 26 h pri 50 °C. Po odparení metanolu sa zvyšok zriedi vodou (20 ml), ochladí sa na 0 °C a okyslí sa IN kyselinou citrónovou (1 ml). Zrazenina sa oddelí, premyje sa vodou a vysušením sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky v 89 % výťažku; t. t. 147 - 148 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,04 (d, >8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, >8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, >8,3 Hz, 2H), 6,75 - 7,04 (m, 6H), 5,22 (br s, 2H), 4,96 (dd, >3,8, 9,0 Hz, IH), 4,55 (br r, IH), 4,10 - 4,28 (m, 2H), 3,31 - 3,36 (m, 2H), 2,73 (t, >6,3 Hz, 2H), 2,55 - 2,61 (m, IH), 2,34 (ddt, J%14,1, 9,8, 5,1 Hz, IH), 1,43 (s, 9H). IČ 3300-3350 (br), 1688 (br) cm'1. MS (FAB) 547 (MH+), 447 (M-Boc)+, 310 (báza). Analýza: vypočítané pre C31H34N,O7: C 68,12, H 6,27, N 5,12; zistené: C 67,71, H 6,47, Ň 5,00.
Zlúčenina 110
Kyselina 4-{3,4-dihydro-2-[2-(4-(2-aminoetyl)fenoxy)jetyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín-4-yl}metylbenzoová
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 109 pri použití kyseliny trifluóroctovej s anizolom namiesto IPA/HC1 a izoláciou sa získa vo forme bieleho prášku v 98 % výťažku; t. t. 195 - 197 °C; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 12,97 (br s, IH), 7,90 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,77 (br s, 3H), 7,38 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,19 (d, >8,3 Hz, 2H),
6,97 - 7,05 (m, 4H), 6,95 (d, >8,3 Hz, 2H), 5,28 (d, >16,3 Hz, IH), 5,20 (d, >16,3 Hz, IH), 5,00 (dd, >4,0, 8,7 Hz, IH), 4,18 - 4,22 (m, 2H), 2,98 - 3,02 (m, 2H), 2,78 (t, >7,8 Hz, 2H), 2,35 - 2,40 (m, IH), 2,23 - 2,28 (m, IH). 13C NMRÓ 166,9, 165,8, 157,2, 143,6, 141,6, 129,8 (CH),
129,7 (CH), 129,3, 128,3, 126,6 (CH), 123,9 (CH), 122,8 (CH), 117,0 (CH), 115,7 (CH), 114,7 (CH), 73,0 (CH), 63,1 (CH2), 43,7 (CH2), 39,9 (CH2), 29,4 (CH2). IČ 30003200 (br), 1681, 1503 cm’1. MS 447 (MH+) 429 (M-0H)+. Analýza: vypočítané pre C26H26N2O5/C2HF3O2/0,5 H2O: C 59,05, H 4,96, N 4,92; zistené: C 58,96, H 4,71, N 4,76.
Zlúčenina 111
Kyselina 3-{3,4-dihydro-2-[2-(4-(2-(terc.butoxykarbonylamino)-etyl)fenoxy)]etyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín-4-yl)metylbenzoová
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom O zo zlúčeniny 105 a izoláciou sa získa vo forme sklovitej látky v 92 % výťažku; 1.1. 76 - 78 °C; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 7,87 (br s, IH), 7,82 (d, >7,3 Hz, IH), 7,51 (d, >8,8 Hz, IH), 7,47 (q, >7,4 Hz, IH), 7,10 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,97 - 7,07 (m, 4H), 6,87 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,85 (br s, IH), 5,24 (s, 2H),
4,98 (dd, >4,1, 8,8 Hz, IH), 4,15 - 4,19 (m, 2H), 3,06 -
- 3,10 (br q, >7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, >7,6 Hz, 2H), 2,32 -
- 2,37 (m, IH), 2,20 - 2,25 (m, IH), 1,36 (s, 9H). IČ 2800-3100 (br), 1704, 1700 (sh) cm’1, MS 547 (MH), 473 (báza). Analýza: vypočítané pre C3|H34N2O7/0,5 H2O: C 67,01, H 6,35, N 5,04: zistené: C 67,03, H 6,44, N 4,95.
Zlúčenina 112
Kyselina 3-{3,4-dihydro-2-[2-(4-(2-aminoetyl)fenoxy)]etyl-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl} metylbenzoová
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 111 pri použití kyseliny trifluóroctovej s anizolom namiesto IPA/THF a izoláciou sa získajú biele kryštály v 92 % výťažku; t. t. 193 - 195 °C; m NMR (DMSO-d6) δ 13,03 (br s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,83 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,77 (br s, 3H), 7,51 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,47 (q, J=7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,04 - 7,07 (m, 2H), 6,98 - 7,01 (m, 2H), 6,94 (d, >8,5 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,98 (dd, >4,2, 8,8 Hz, 1H), 4,17 - 4,20 (m, 2H), 2,98 - 3,03 (m, 2H), 2,78 (t, J=7,8, 2H), 2,36 - 2,43 (m, 1H), 2,21 - 2,34 (m, 1H). IČ 2800-3200 (br), 1677, 1636 cm1. MS 477 MH+), 429, 194 (báza). Analýza: vypočítané pre
C26H26N2O5/C2HF3O2/0,5 H2O: C 59,05, H 4,96, N 4,92; zistené: C 58,74, H 4,87, N 4,69.
Zlúčenina 113
Kyselina 2- {2-[2-(terc-butoxykarbonylamino)etyl)fenoxy) ] ety 1-3,4-d ihydro-3 -oxo-2H-l,4-benzoxazín-4-yl} metylbenzoová
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom O zo zlúčeniny 107 a izoláciou sa získa vo forme bieleho prášku v 93,5 % výťažku; t. t. 156 - 159 °C; ’H NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ 8,13 (d, >7,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 3H meniteľne s 1H),
7,11 (d, >8,0 Hz, 2H), 6,97 - 7,05 (m, 3H), 6,86 (d, >8,0 Hz, 2H), 6,72 - 6,85 (m, 2H), 5,61 (d, >18,1 Hz, 1H), 5,53 (d, >18,1 Hz, 1H), 4,91 (dd, >3,7, 9,3 Hz, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4,14 - 4,22 (m, 2H), 3,23 - 3,28 (br m, 2H), 2,68 (t, >7,0 Hz, 2H), 2,47 - 2,51 (m, 1H), 2,25 - 2,33 (m, 1H),
1,38 (s, 9H). IČ 3350-3500 (br), 2950, 1687, 1512 cm'. MS (FAB) 547 (MH+), 447 (báza), 310. Analýza: Vypočítané pre C31H34N2O7/0,50 H2O: C 67,01, H 6,35, N 5,04; zistené: C 67,24, H 6,56, N 5,02.
Zlúčenina 114
Kyselina 2-{2-[2-(4-(2-aminoetyl)fenoxy)]etyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-4-yl} metylbenzoová
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 113 pri použití kyseliny trifluóroctovej s anizolom namiesto IPA/HC1 a izoláciou sa získa vo forme bielej pevnej látky v 76,8 % výťažku; t. t. 132 - 133 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ (d, >6,4 Hz, 1H), 7,74 (br s, 3H), 7,47 (t, >6,5 Hz, 1H), 7,39 (t, >7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,91 - 7,09 (m, 6H s 2H dubletom (>8,5 Hz) pri δ 6,95), 6,79 (d, >7,3 Hz, 1H), 5,53 (d, >18,4 Hz, 1H), 5,42 (d, >18,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, >4,0, 8,5 Hz, 1H), 4,18 - 4,24 (m, 2H), 2,95 - 3,09 (m, 2H), 2,75 - 2,81 (m, 2H),
2,23 - 2,42 (m, 2H). IČ 2950-3200 (br), 1683, 1514 cm'. MS 447 (MH+), 138 (báza). Analýza: vypočítané pre C26H26N2O5/l,0 C2HF3O2/0,25 H2O: C 59,52, H 4,91, N 4,96; zistené: C 59,43, H 4,91, N 4,80.
Zlúčenina 115 2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]fenoxy]]-etyl)-4-(4-karbometoxybenzyl)-3,4-dihydro-3-OXO-2H-1,4-benzoxazin
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L z medziproduktu 11758-71-2 (referenčný príklad 81) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(hydroxyfenyl)etylguanidínu, a izoláciou, po chromatografii (elúcia EtOAc/hexány) sa získa vo forme bielej sklovitej látky; 1.1. 68 - 71 °C; ’H NMR (CDC1}) δ 11,45 (br s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 7,99 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, >8,6 Hz, 2H), 6,74 - 7,01 (m, 6H s 2H dubletom (>8,6 Hz) pri 6 6,85),
5,23 (d, >16,1 Hz, 1H), 5,16 (d, >16,1 Hz, 1H), 4,95 (dd, >3,8, 9,5 Hz, 1H), 4,19 - 4,28 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61 -
- 3,65 (m, 2H), 2,81 (t, >7,2 Hz, 2H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,31 - 2,38 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). IČ 2950 -
- 3300 (br), 1724, 1688, 1639 cm’1. MS (FAB) 703 (MH+), 503 (báza). Analýza: vypočítané pre C38H4eN4O9/0,5 H2O: C 64,12, H 6,66, N 7,87; zistené: C 63,73, H 6,87, N 8,31.
Zlúčenina 116 2-{2-[4-[2-(terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]fenoxy]etyl} -4-(4-karboxybenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom O zo zlúčeniny 115. Vzniknutá polotuhá látka sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa. Podľa NMR analýzy je prítomných s 10 % metylesteru. 1H NMR (DMSO-d6) G 7,89 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, >8,2 Hz, 2H), 6,88 - 7,08 (m, 8H), 5,27 (d,
J=16,6 Hz, 1H), 5,19 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,00 (dd, J=4,0,
8,7 Hz, 1H), 3,50 - 3,61 (m, 2H), 2,65 - 2,69 (m, 2H), 2,35 - 2,45 (m, 1H), 2,21 - 2,30 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). MS (FAB) 589 (MH+), 489 (báza).
Zlúčenina 117
4-(4-Karboxybenzyl)-2-{2-[4-[2-(guanidino)etyl]fenoxy]2-etyl}-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
H
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K zo zlúčeniny 116 pri použití kyseliny trifluóroctovej s anizolom namiesto IPA/HC1 a izoláciou sa získa produkt vo forme belavej pevnej látky v 67 % výťažku; t. t. 197 - 199 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,91 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,76 (br s, 1H), 7,51 (br t, J=5 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,92 - 7,09 (m, 9H), 5,29 (d, J=17,0 Hz, 1H), 5,23 (d, J=17,0 Hz, 1H), 5,01 (dd, J=4,l, 8,6 Hz, 1H), 4,18 - 4,23 (m, 2H), 3,30 - 3,39 (m, 2H), 3,01 (br s, 1H) 2,62 - 2,81 (m, 2H), 2,35 - 2,43 (m, 1H), 2,20 - 2,31 (m, 1H). IČ 3000-3400 (br), 1676, 1501 cm1. Ms (FAB) 489 (MH+). Analýza: vypočítané pre C27H28N4O5/l,0 C2HF3O2/0,5 H2O: C 56,95, H 4,94, N 9,16; zistené: C 57,32, H 4,96, N 8,78.
Zlúčenina 118
Metyl-4- {2-[4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]etoxy}fenyl-acetát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L modifikovaným tak, že sa uskutoční kopulácia medziproduktu 10488-22 (referenčný príklad 66) s metyl-4-hydroxyfenylacetátom cez noc pri teplote spätného toku a izoláciou sa získa biela pevná látka v 38 % výťažku; t. t. 94 - 95 °C; ’H NMR (CDClj) δ 7,13 - 7,25 (m, 5H), 7,03 - 7,11 (m, 1H), 6,81 - 7,01 (m, 6H), 5,17 (d, J=16,2 Hz, 1H), 5,08 (d, >16,2 Hz, 1H), 4,94 (dd, >3,9, 9,4 Hz, 1H), 4,16 - 4,30 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,53 - 2,64 (m, 1H), 2,33 (ddt, >9,6, 14,5, 4,8 Hz, 1H). IČ 1736, 16737, 1502 cm'1. MS 466 (MH+), 300 (báza). Analýza: vypočítané pre C26H24C1NO3: C 67,02, H 5,19, N 3,01; zistené: C 66,78, H 5,20, N 2,94.
Zlúčenina 119
Kyselina 4-{2-[4-(3-chlórbenzyl)-3, 4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-2-yl]etoxy} fenyl-octová
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 118 spôsobom O s tým, že sa uskutočni okyslenie koncentrovanou HC1 a kyselina sa získa vo forme bielej pevnej látky v 95 % výťažku; 1.1. 144 - 145 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,19 - 7,24 (m, 5H), 7,11 - 7,13 (m, 1H), 6,88 - 7,01 (m, 5H), 6,83 (d, >7,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J= 16,3 Hz, 1H), 5,07 (d, >16,3 Hz, 1H), 4,93 (dd, >5,4, 9,4 Hz, 1H), 4,19 - 4,23 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,5+-2,58 (m, 1H), 2,31 - 2,34 (m, 1H). IČ 3000-3200 (br), 1714, 1609 cm’1. MS 452 (MH+). Analýza: vypočítaná pre C25H22C1NO5: C 66,45, H 4,91, N 3,10; zistené: C 66,15, H 4,66, N 3,03.
Zlúčenina 120 Metyl-3-{4-{2-[4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín-2-yl]etoxy}fenyl}propionát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L modifikovaným tak, že sa uskutoční kopulácia medziproduktu 10488-22 (referenčný príklad 66) s metyl-3-(4-hydroxyfenyl)propionátom cez noc pri teplote spätného toku a izoláciou sa získa biela pevná látka v 45 % výťažku; 1.1. 88 - 89 °C; 'H NMR (CDC13) δ 7,14 - 7,25 (m, 3H), 7,10 (d, >8,6 Hz, 2H), 6,93 - 7,00 (m, 4H), 6,80 - 6,86 (m, 3H), 5,15 (d, >16,3 Hz, 1H), 5,09 (d, >16,3 Hz, 1H, 4,94 (dd, J=4,0, 9,8 Hz, 1H), 4,18 - 4,23 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,89 (t, >7,8 Hz, 2H), 2,52 - 2,62 (m, 3H), 2,21 - 2,28 (m, 1H). IČ 1734, 1677, 1502 cm'1. MS 480 (MH+O. Analýza: vypočítané pre C27H26ClNO5/0,25 H2O: C 66,94, H 5,51, N 2,89; zistené: C 66,75, H 5,36, N 2,82.
Zlúčenina 121
Kyselina 3-{4-{2-[4-(3-chlórbcnzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-2-yl]etoxy} fenyl} propiónová
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 120 spôsobom O s tým, že sa uskutoční okyslenie koncentrovanou HC1 a izoláciou sa získa biela pevná látka v 90 % výťažku; t. t. 141 - 143 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,30 - 7,41 (m, 3H),
7,20 - 7,23 (m, 1H), 7,16 (d, >8,1 Hz, 211), 6,93 - 7,10 (m, 4H), 6,87 (d, J=8,l Hz, 2H), 5,23 (d, >16,0 Hz, 1H), 5,15 (d, >16,0 Hz, 1H), 5,00 (dd, >4,2, 8,9 Hz, 1H), 4,10 - 4,21 (m, 2H), 2,68 - 2,75 (m, 3H), 2,30 - 2,52 (m, 3H),
2,12 - 2,27 (m, 1H). IČ 2900-3100 (br), 1721, 1686, 1502 cm'1. MS 466 (MH+), 300 (báza). Analýza: vypočítané pre C26H24ClNO5/0,5 H2O: C 65,75, H 5,31, N 2,95; zistené: C 65,97, H 5,05, N 2,89.
Zlúčenina 122
Metyl-3-{2-[4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H)-l,4-benzoxazín-2-yl]etoxy}fenyl-acetát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L modifikovaným tak, že sa uskutoční kopulácia medziproduktu 10488-22 (referenčný príklad 66) s metyl-3-hydroxyfcnylacetátom cez noc pri teplote spätného toku a získa sa tak biela pevná látka v 48 % výťažku; 1.1. 80 - 82 °C; Ή NMR (CDClj) δ
7,13 - 7,24 (m, 6H), 6,81 - 7,01 (m, 6H), 5,17 (d, >16,2 Hz, 1H), 5,08 (d, >16,2 Hz, 1H), 4,94 (dd, >3,8, 9,3 Hz, 1H), 4,20 - 4,28 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,57 - 2,61 (m, 1H), 2,29 - 2,37 (m, 1H). IČ 1735, 1680, 1503 cm1. MS 466 (HH+). Analýza: vypočítané pre
C26H24C1NO5: C 67,02, H 5,19, N 3,01; zistené: C 66,66, H 5,31, N 2,90.
Zlúčenina 123
Kyselina 3-(2-(4-(3 -chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-2-yl]etoxy} fenyloctová
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom O s tým, že sa uskutoční okyslenie koncentrovanou HC1 a izoluje sa svetloružová amorfná pevná látka v 87 % výťažku. Ή NMR (DMSO-d6) δ 7,22 - 7,29 (m, 4H), 7,10 - 7,13 (m, 1H), 6,80 - 7,03 (m, 7H), 5,17 (d, >16,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, >3,9, 9,3 Hz, 1H), 4,20 - 4,28 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,53 - 2,59 (m, 1H), 2,33 (ddt, >14,5, 9,5, 4,8 Hz, 1H). IČ 2950-3100 (br), 1728, 1659, 1502 cm'1. MS 452 (MH+). Analýza: vypočítané pre C25H22ClNO5/0,6 H2O: C 64,89, H 5,05, N 3,03; zistené: C 64,62, H 4,91, N 2,95.
Zlúčenina 124 Metyl-4-(4-{2-[4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-2-yl]etoxy)fenyl} butyrát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L modifikovaným tak, že sa uskutoční kopulácia medziproduktu 10488-22 (referenčný príklad 66) s metyl-3-(4-hydroxyfenyl)butyrátom zahrievaním cez noc pri teplote spätného toku a izoluje sa číra, amorfná pevná látka v 45 % výťažku; ’H NMR (CDClj) δ 7,10 - 7,20 (m, 3H), 6,99 - 7,08 (m, 3H s dubletom 2H (>8,5 Hz) pri 6 7,03), 6,83 - 6,94 (m, 3H), 6,75 - 6,80 (m, 3H s dubletom 2H (>8,5 Hz) pri S 6,78), 5,09 (d, >16,4 Hz, 1H), 5,00 (d, >16,4 Hz, 1H), 4,94 (dd, >3,9, 9,2 Hz, 1H), 4,10 - 4,25 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,41 - 2,52 (m, 3H), 2,20 - 2,35 (m, 3H), 1,89 (kvintet, >7,5 Hz, 2H). IČ 1732, 1681, 1502 cm ’. MS 494 (MH+).
Zlúčenina 125
Kyselina 4-{4- (2-[4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín-2-yl]etoxy(fenyl}maslová
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 124 spôsobom O s tým, že sa uskutoční okyslenie s koncentrovanou HC 1 a izoluje sa biela pevná látka v 83 % výťažku; t. t. 129 -
- 130 °C; 'H NMR (DMSO-dĎ) δ 6,99 - 7,25 (m, 7H s 2H dubletom (>8,5 Hz) pri δ 7,10), 6,91 - 6,96 (m, 3H), 6,81 -
- 6,87 (m, 3H s 2H dubletom (J=8,5 Hz) pri G 6,84), 5,16 (d,>16,3 Hz, 1H), 5,08 (d, >16,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, >3,8, 9,4 Hz, 1H), 4,18 - 4,26 (m, 2H), 2,58 - 2,64 (m, 3H), 2,25 - 2,39 (m, 3H), 1,94 (kvintet. >7,5 Hz, 2H). IČ 2900-3050 (br), 1697, 1678, 1503 cm MS 480 (MH+, 422 (báza). Analýza: vypočítané pre C27H26C1NO5: C 67,57, H 5,46, N 2,92; zistené; C 67,19, H 5,39, N 2,78.
Zlúčenina 126
Metyl-3-[3-[2-(4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-2-yl} etoxy] fenyljpropionát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L modifikovaným tak, že sa uskutoční kopulácia medziproduktu 10488-22 (referenčný príklad 66) s metyl-3(3-hydroxyfenyl)propionátom zahrievaním cez noc pri teplote spätného toku a izoláciou sa získa biela pevná látka v 51 % výťažku; t. t. 92 - 94 °C; *H NMR (CDClj) δ 6,91 - 7,24 (m, 8H), 6,76 50
- 6,83 (m, 4H), 5,18 (d, J=16,l Hz, 1H), 5,08 (d, >16,1 Hz, 1H), 4,94 (dd, >3,0, 9,4 Hz, 1H), 4,21 - 34,28 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,93 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,63 (t, >7,8 Hz, 2H),
2,53 - 2,59 (m, 1H), 2,33 (ddt, J=9,4, 14,2, 4,7 Hz, 1H). IČ 1724, 1677, 1503 cm'. MS 480 (MH+). Analýza: vypočítané pre C27H26C1NO3: C 67,57, H 5,46, N 2,92; zistené: C 67,38, H 5,51, N 2,71.
Zlúčenina 127
Kyselina 3-[3-[2- {4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-2-yl} etoxyjfenyljpropiónová
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 126 spôsobom O s tým, že sa uskutoční okyslenie koncentrovanou HC1 a izoluje sa biela pevná látka v 93 % výťažku; 1.1. 118 - 119 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,18 - 7,24 (m, 4H), 7,10 - 7,12 (m, 1H), 6,90 - 7,04 (m, 3H), 6,77 - 6,83 (m, 4H), 5,16 (d, >16,0 Hz, 1H), 5,07 (d, >16,0 Hz, 1H), 4,95 (dd, J=3,8,
9,6 Hz, 1H), 4,21 - 4,29 (m, 2H), 2,94 (t, >7,5 Hz, 2H), 2,67 (t, >7,5 Hz, 2H), 2,53 - 2,57 (m, 1H), 2,32 (ddt, >9,8, 14,5, 4,7 Hz, 1H). IČ 3000-3200 (br), 1691, 1679, 1501 cm’1. MS 466 (MH+). Analýza: vypočítané pre C26H24C1NO5: C 67,02, H 5,19, N 3,01; zistené: C 66,63, H 5,17, N 2,87.
Zlúčenina 128
Metyl-2- {2-[4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l ,4-benzoxazín-2-yl]etoxy}fenylacetát
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L modifikovaným tak, že sa uskutoční kopulácia medziproduktu 10488-22 (referenčný príklad 66) s metyl-2-hydroxyfenylacetátom pri zahrievaní pri teplote spätného toku cez noc a získa sa žltý olej. 'H NMR (CDClj) δ 7,09 - 7,39 (m, 6H), 6,81 - 7,04 (m, 6H), 5,18 (d, >16,3 Hz, 1H), 5,07 (d, >16,3 Hz, 1H), 4,92 (dd, >3,8, 9,6 Hz, 1H), 4,21 - 4,32 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,54 - 2,62 (m, 2H), 2,33 (ddt, >14,4, 9,6, 4,9 Hz, 1H).
Zlúčenina 129
Kyselina 2- {2[4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-2-yl]etoxy} fenyloctová
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 128 spôsobom O s tým, že sa uskutoční okyslenie koncentrovanou HC1 a izoluje sa biela pevná látka v 89 % výťažku; (DMSO-d6) δ 7,07 - 7,25 (m, 6H), 6,84 - 7,00 (m, 6H), 5,13 (s, 2H), 5,01 (dd, >4,0, 9,2 Hz, 1H), 4,20 - 4,34 (m, 2H), 3,68 (d, >16,0 Hz, 1H), 3,59 (d, >16,0 Hz, 1H), 2,40 - 2,59 (m, 1H), 2,28 - 2,38 (m, 1H). IČ 3000-3200 (br), 1722, 1677, 1498 cm’1. MS 452 (MH+), 300 (báza). Analýza: vypočítané pre C25H22ClNO5/0,2 H2O: C 65,92, H 4,96, N 3,07; zistené: C 65,75, H 4,99, N 2,88.
Zlúčenina 130
4- {2-[4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]etoxy} benzaldehyd
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L modifikovaným tak, že sa uskutoční kopulácia medziproduktu 10488-22 (referenčný príklad 66) so 4-hydroxybenzaldehydom pri zahrievaní cez noc pri teplote spätného toku. Produkt sa izoluje chromatografiou v 30 % výťažku vo forme bielej pevnej látky, t. t. 130 - 131 °C; 'H NMR (CDClj) δ 9,89 (s, 1H), 7,85 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 3H), 7,10 - 7,15 (m, 1H), 6,92 - 7,05 (m, 5H), 6,83 (dd, >1,4, 8,7 Hz, 1H), 5,20 (d, >16,2 Hz, 1H), 5,07 (d, >16,2 Hz, 1H), 4,93 (dd, >4,1, 9,1 Hz, 1H), 4,25 - 4,42 (m, 2H), 2,58 - 2,70 (m. 1H), 2,40 (ddt, >10,0, 14,2, 5,0 Hz, 1H). IČ 1700, 1674, 1598 cm’1. MS 422 (MH+). Analýza: vypočítané pre C24H20ClNO4: C 68,33, H 4,78, N 3,32; zistené: C 68,01, H 4,82, N 3,27.
Zlúčenina 131 Metyl-2-[4-{2-[4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-2-yl]etoxy} fenyljglykolát
K zlúčenine 130 (1,15 g, 2,73 mmol), chloridu litnemu (0,231 g, 5,45 mmol)/ hydroxidu draselnému (0,611 g, 10,9 mmol) a vode (4 ml) v dioxáne (4 ml) sa po kvapkách a v atmosfére dusíka pridá bromoform (0,31 ml,
3,54 mmol). Po zahrievaní v olejovom kúpeli pri 40 °C cez noc sa reakčná zmes okyslí na pH = 1 pomocou HC1 (1 N) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x 50 ml), vysušia sa (MgSO4), prefiltrujú sa a odparia sa. K surovej kyseline sa pridá roztok acetylchloridu (0,4 ml) v metanole (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka cez noc. Potom sa metanol odparí a zvyšok sa rozpustí v éteri (200 ml), ten sa premyje nasýteným NaHCO3 (2 x 50 ml), vysuší sa (MgSO4), prefiltruje sa a odparí sa. α-Hydroxyester sa získa chromatograftou na silikagéli (elúcia EtOAc/CH2CI2) v 52 % výťažku; Ή NMR (CDC1,) δ 7,32 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 - 7,26 (m, 3H), 7,10-7,15 (m, 1H), 6,93 - 7,03 (m, 3H), 6,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,81 - 6,89 (m, 1H), 5,18 (d, J=16,2 Hz, 1H), 5,13 (d, >5,6Hz, 1H), 5,07 (d, >16,2 Hz, 1H), 4,93 (dd, >3,9, 9,4 Hz, 1H), 4,17 - 4,32 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (d, >5,6 Hz, 1H, vymeniteľné), 2,53 - 2,64 (m, 1H), 2,33 (ddt, >14,4, 9,4,
4,8 Hz, 1H).
Zlúčenina 132 Kyselina 2-[4-{2-[4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín-2-yl] etoxy} fenyl]glykolová
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 131 spôsobom O s tým, že sa uskutoční okyslenie koncentrovanou HC1 a izoluje sa svetložltá pevná látka v 85 % výťažku; t. t. 54 - 56 °C; ‘H NMR (DMSO-dĎ) δ 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2H),
7,23 - 7,26 (m, 4H), 7,09 - 7,12 (m, 1H), 6,81 - 7,01 (m, 5H), 5,20 (s, 1H), 5,16 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,07 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,93 (dd, >4,0,9,2 Hz), 4,20 - 4,27 (m, 2H), 3,20 (br s, 1H, vymeniteľnej, 2,53 - 2,62 (m, 1H), 2,30 - 2,38 (m, 1H). IČ 3300-3400 (br), 2800-3150 (br), 1731, 1671, 1512 cm1. MS (FAB) 468 (MH+), 300 (báza). Analýza: vypočítané pre C25H22ClNO6/0,5 H2O: C 62,96, H 4,86, N 2,94; zistené: C 62,80, H 4,99, N 2,92.
Zlúčenina 133
Metyl-2-chlór-2-[4- {2-[4-(3 -chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín-2-yl]etoxylfenyl] acetát
K zlúčenine 130 v atmosfére dusíka a pri teplote miestnosti (0,460 g, 0,95 mmol) v benzéne (10 ml) sa pridá tionylchlorid (0,091 ml, 1,24 mmol) a potom pyridín (0,093 ml, 1,15 mmol). Po miešaní cez noc sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa naleje do vody (50 ml). Táto zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x 50 ml), vysušia sa (MgSO4), prefiltrujú sa a odparením sa získa príslušný chlorid vo forme číreho gélu v 82 % výťažku; 'H NMR (DMSO-d6) δ 7,42 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 3H), 7,11 - 7,15 (m, 1H), 6,99 - 7,03 (m, 2H), 6,90 - 6,97 (m, 3H s dubletom 2H (>8,7 Hz) pri G 6,92), 6,82 (d, >7,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,18 (d, >16,2 Hz, 1H), 5,08 (d, >16,2 Hz, 1H), 4,93 (dd, >4,0, 9,4 Hz, 1H), 4,19 - 4,33 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,54 - 2,65 (m, 1H), 2,34 (ddt, >14,3, 9,4,4,8 Hz, 1H).
Zlúčenina 134 5-[4-{2-[4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín-2-yl]etoxy}fenyl]tiazolidin-2,4-dión
K zlúčenine 133 (0,185 g, 0,37 mmol) v 2-metoxyetanolu (3 ml) sa pridá tiomočovina (56 mg, 0,74 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli 3 h pri 110 °C. Po ochladení sa pridá HC1 (IN, 2,5 ml) a zmes sa zahrieva cez noc pri 100 °C. Ochladená reakčná zmes sa zriedi vodou (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x x 50 ml). Organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x 50 ml, vysušia sa (MgSO4), prefiltrujú sa a odparením sa získa tiazolidíndión vo forme svetložltej peny v 64 % výťažku; t. t. 78 - 72 °C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 8,05, (br s, 1H), 7,35 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,23 - 7,25 (m, 311), 7,11 - 7,15 (m, 1H),
6,81 - 7,02 (m, 5H s 2H dubletom (>8,7 Hz) pri 6 6,96), 6,83 (d, >8,6 Hz, 1H),5,36 (s, 1H), 5,19 (d, >16,2 Hz, 1H), 5,07 (d, >16,2 Hz, 1H), 4,94 (dd, >4,0, 9,1 Hz, 1H), 4,22 - 4,30 (m, 2H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,32 - 2,40 (m, 1H). IČ 1756, 1698, 1500 cm’1. MS 509 (MH+).
Zlúčenina 135
3,4-Dihydro-2-(2-[4-(2-guanidinoetyl)fenoxy]etyl}-6-metylsulfónamido-4-(3-chlórbenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín nŕo2Sx, Λ A X II A H V H
Spôsob P. Zlúčenina 92 sa zahrieva 10 hodín pri teplote spätného toku s metánsulfonylchloridom (1,1 ekv.), DMAP (0,1 ekv.) v CH2CI2 (10 ml). Získaná zmes sa zriedi vodou a titulná zlúčenina sa izoluje odfiltrovaním; t. t. (za rozkladu) > 121 °C; IČ (KBr) 3240, 1667, 1613, 1512, 1475, 1349, 1245, 1178, 865 cm'1; *H NMR (DMSO-d6) δ 9,63 (br s, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,43 (br s, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, >8,6 Hz), 6,89 (m, 2H), 6,82 (dd, 2H, >2,2, 8,5 Hz), 5,16 (d, 1H, >16,5 Hz), 5,03 (d,
SK 285388 Β6
1H, J=16,5 Hz), 4,97 (dd, 1H, J=4,2, 8,8 Hz), 4,16 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,70 (t, 2H, >7,2 Hz), 2,35 (m, 1H), 2,22 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre
CjjHjoCINsOsS.IJ HCI: C 51,15, H 5,04, N 11,05; zistené: C 51,47, H 5,14, N 10,78.
Zlúčenina 136
2-{2-[4-(2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl)-fenoxy]etyl}-3,4-dihydro-4-(3-metylsulfonamidobenzyl)-3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 101 spôsobom P a získa sa vo forme hnedastej pevnej látky; (rozklad) > 79 °C; MS (FAB) MH+ 738; IČ (KBr) 3325, 2977, 1723, 1687, 1612, 1501, 1410, 1330, 1245, 1151, 1057, 971, 688 cm’1; 'H NMR (CDCIj) δ 11,47 (br s, 1H), 8,37 (br t, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,11 (m, 4H), 7,05 - 6,89 (m, 3H), 6,83 (m, 3H), 6,45 (br s, 1H), 5,14 (d, 2H, J=7,2 Hz), 4,94 (dd, 1H, >4,0, 9,3 Hz), 4,20 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,94 (s, 3H),
2,81 (t, 2H, >7,2 Hz), 2,55 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,60 (br s, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočítané pre C37H47N5O9S.0,9 H2O: C 58,93, H 6,52, N 9,29; zistené: C 59,19, H 6,58, N 9,00.
Zlúčenina 137 2-{2-[4-(2-Guanidinoetyl)-fenoxy]etyl)-3,4-dihydro-4-(3-metylsulfónamidobenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 136 spôsobom K v 94 % výťažku; t. t. (za rozkladu) > 95 °C; MS (FAB) MH+ 538: IČ (KBr) 3156, 1664, 1500, 1468, 1402, 1327, 1243, 1147, 1052, 978, 751, 690, 514 cm’1; ’H NMR (DMSO-d6) δ 9,82 (br s, 1H), 7,64 (br t, 1H), 7,55 - 6,85 (br s, 3H), 7,28 (t, 1H, >7,8 Hz), 7,20 (d, 2H, >8,5 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,99 (m, 4H), 6,92 (d, 2H, >8,5 Hz), 5,19 (d, 1H, >16,6 Hz), 5,09 (d, 1H, >16,6 Hz), 4,94 (dd, 1H, >4,11, 9,0 Hz), 4,19 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,72 (t, 2H, >7,4 Hz), 2,32 (m, 1H), 2,22 (m, 1H). Analýza: vypočítané pre C27H31N5O5S: C 55,32, H 5,93, N 11,32; zistené: C 55,34, H 5,86, N 11,34.
Zlúčenina 138 2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]fenoxy]-etyl}-3,4-dihydro-3-oxo-4-pentyl-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví z 10840-185 (referenčný príklad 60) spôsobom L pri použití rovnakých ekvivalentov reagujúcich zložiek a izoluje sa v 42 % výťažku vo forme bielej peny po chromatografii na SiO2 (hexán/CH2Cl2, 1/3); IČ (KBr) 3334, 2977, 2932, 2872, 1685, 1639, 1615, 1501, 1409, 1366, 1331, 1131, 1058, 748 cm’1; ‘HNMR(CDC13) δ 0,91 (t, >6,8 Hz, 3H), 1,32 - 1,40 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,61 - 1,72 (m, 2H), 2,17 - 2,30 (m, 1H), 2,43 - 2,55 (m, 1H), 2,81 (t, >7,2 Hz, 2H), 3,63 (q, >7,1 Hz, 2H), 3,92 (t, >6,8 Hz, 2H), 4,13 - 4,25 (m, 2H), 4,79 (dd, >9,20,4,0 Hz, 1H), 6,84 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,96 - 7,07 (m, 4H), 7,12 (d, >8,6 Hz, 2H), 8,37 (br t, >4,3 Ηζ,ΙΗ), 11,48 (br s, 1H). Analýza: vypočítané pre C34H48N4O7: C 65,36, H 7,74, N 8,97; zistené: C 65,23, H 7,70, N 8,98.
Zlúčenina 139
3,4-Dihydro-2- {2-[4-(2-guanidinoetyl)-fenoxy]etyl) -4-(4-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 93 spôsobom K a získa sa pevná látka v 68 % výťažku; t. t. (za rozkladu) > 101 °C; MS (FAB) MH+ pri 524; IČ (kbr) 3433, 1671, 1600, 1525, 1501, 1468, 1398, 1344, 1253, 1065, 894, 810 cm’1; Ή NMR (DMSO-d/TMS) δ 8,20 (d, 2H, >8,2 Hz),
7,54 (d, 2H, >8,5 Hz), 7,45 - 6,60 (v br s, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,97 (m, 3H), 5,36 (d, 1H, >18,0 Hz), 5,22 (1H, >18,0 Hz), 4,99 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,68 (t, 2H, >6,3 Hz), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H).
Zlúčenina 140 2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl]fenoxy] -etyl} -3,4-dihydro-4-(4-metoxybenzyl)-3 -oxo-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10508-19 (referenčný príklad 47) a N,N'-di terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu za získania titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny. Analýza: vypočítané pre C27H46N4O8: C 65,86, H 6,87, N 8,3; zistené: C 65,51, H 7,02, N 8,27.
Zlúčenina 141
3,4-Dihydro-4-(2,4-dichlórbenzyl)-2-(2-[4-(2-guanidinoetyl)-fenoxy] etyl) -3 -oxo-2H-l,4-benzoxazín
H
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10005-181-1 (referenčný príklad 48) a N, N'-di-tere.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobu K za získania pevnej látky. Analýza: vypočítané pre C26H26Cl2N4O3.HC1.0,75 H2O: C 55,43, H 5,10, N 9,94; zistené: C 55,43, H 5,05, N 9,75.
Zlúčenina 142 2-[2-[4-(3-Aminopropyl)fenoxy]etyl]-4-(4-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-1,4-benzoxazin
Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 10353-28-1 (referenčný príklad 41) a z 4-[3-(N-terc.butoxykarbonylamino)propyl]fenolu spôsobmi J a K a získa sa tak titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky (výťažok 11 %); t. t. 95 - 97 °C; MS (FAB) MH+ 451: IČ (KBr) 1250, 1400, 1500,1590, 1680,2040,2950,3400 cm’1; ‘H NMR 7,40 (d, J=8,47 Hz, 2H), 7,30 (d, >8,48 Hz, 2H), 2,62 (t, >7,54 Hz, 2H), 2,76 (t, >7,52 Hz, 2H), 7,23 (t, >8,12 Hz, 1H),
6,81 (d, >7,37 Hz, 3H), 7,91 (br s, 2H), 6,99 - 7,08 (m, 4H), 4,19 - 4,20 (m, 2H), 2,33 - 2,49 (m, 1H), 2,19 - 2,30 (m, 1H), 1,82 - 1,87 (m, 2H), 5,18 (dd, >16,48 a 23,23 Hz, 2H), 4,98 (dd, >4,15 a 8,75 Hz, 1H). Analýza: vypočítané pre C26H28N2O3C12: C 62,68, H 5,91, N 5,62; zistené: C 62,97, H 5,78, N 5,37.
Zlúčenina 143 2-{2-[4-(2-(N,N-bis-terc.Butoxykarbonylguanidino)etyl)fenoxy]-etyl}-3,4-dihydro-7-nitro-4-(2-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 11653-142 (referenčný príklad 69) a N, N’-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)-etylguanidínu a spôsobom K a získa sa tak titulná zlúčenina v 13 % výťažku vo forme pevnej látky; t. t. (za rozkladu) > 128 “C; MS (FAB) MH+ 735; IČ (KBr) 3323, 3087, 2977, 1723, 1690, 1641, 1613, 1530, 1513, 1476, 1418, 1395, 1240, 1154, 941 cm'1; 'H NMR (CDC13/TMS) δ 11,43 (s, 1H), 8,37 (br t, 1H), 8,24 (dd, 1H, >2,1, 7,4 Hz), 7,94 (d, 1H, >2,5 Hz), 7,84 (dd, 1H, >2,5, 8,9 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, >8,6 Hz), 7,08 (d, 1H, >9,1 Hz), 6,84 (d, 2H, >8,6 Hz), 6,77 (d, 1H, >8,9 Hz), 5,68 (d, 1H, >18,1 Hz), 5,56 (d, 1H, >18,1 Hz), 5,10 (dd, 1H, >4,0, 8,9 Hz), 4,23 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, >7,3 Hz), 2,63 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Zlúčenina 144 2-[2-[4-(2-terc.Butoxykarbonylamino)etyl)fenoxy]etyl]-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
K roztoku medziproduktu 10353-191-1 (2,0 g, 1 ekv., referenčný príklad 40). DMAP (0,33 g, 0,4 ekv.) a trietylamínu (1,2 ml, 1,5 ekv.) v 30 ml CH2C12 sa pridá v jednej dávke metánsulfonylchlorid (0,8 ml, 1,5 ekv.) Táto zmes sa mieša 15 minút a potom sa zriedi rovnakým dielom vody. Výsledná organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa vo vákuu za získania mezylátu. Tento mezylát sa spracuje so 4-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)etyl]fenolom postupmi podľa spôsobu J a získa sa tak titulná zlúčenina vo forme pevnej látky; t. t. 91 - 92°C.
Zlúčenina 145
2-[2-[4-(2-Guanidinoetyl)fenoxy]etyl]-4-(2-chlórbenzyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
N^NH2
NH
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom L pri použití medziproduktu 10353-76 (referenčný príklad 89) a Ν,Ν'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)etylguanidínu a spôsobom K s nasledujúcimi modifikáciami. Bis-Boc-chránený produkt kopulácie podľa Mitsunobu sa izoluje rozpustením zvyšku obsahujúceho surový produkt vo vodnom metanole, spracuje sa prídavkom 2N NaOH po kvapkách až do alkalickej reakcie. Zrazenina sa oddelí filtráciou. Získaný produkt sa rozpustí v éteri, postupne sa premyje IN HCI, nasýteným NaHCO3 a soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, zahustí sa vo vákuu a použije sa bez ďalšieho čistenia. Produkt bez chrániacich skupín sa izoluje ako hydrogenuhličitanová soľ (svetlohnedá pevná látka) v 22 % výťažku ako trieslová pevná látka, majúca jeden homogénny pík pri HPLC (detekcia PDA), kolóna C18, 15 cm. elúcia s 55/45 H2O (5 % NH4OH, 5% HOAc)/CH3CN; MS (CD 451 (MH+); IČ (KBr) 3314, 3036, 2923, 1682, 1608, 1581, 1511, 14658, 1443, 1392, 1352, 1302, 1244, 1223, 1175, 1046, 742 cm’1.
Zlúčenina 146
2-{2-[4-(2-(N,N-bis-terc.Nutoxykarbonylguanidino)etyl)-fenoxy]-etyl}-4-(3-chlórbenzyl)-3,4-dihydro-6-metoxy-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 12168-25-1 (referenčný príklad 43) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenylguanidínu spôsobom L v 92 % výťažku. Kryštalizáciou z EtOH/H2O sa získa čistý produkt vo forme bielej pevnej látky; NMR (CDC1,) δ 11,28 (s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,12 (d, J=9,0; Hz, 2H), 6,94 (d, >8,9 Hz, 1H), 6,86 (d, >9,0 Hz, 2H), 6,51 (dd, >8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,41 (d, >2,1 Hz, 1H), 5,15 (d, >16,9 Hz, 1H), 5,05 (d, >16,9 Hz, 1H), 4,89 (dd, >10,0 4,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,82 (zjavný t, >7,3 Hz, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,50 (s, 9H).
Zlúčenina 147 4-(3-Chlórbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoetyl)-fenoxy] -etyl} -6-metoxy-3 -oxo-2H-l,4-benzoxazín
HN
U
H 2
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom K a izoláciou pomocou triturácie s Et2O sa získa hygroskopická trieslovohnedá pevná látka v 76 % výťažku, NMR (DMSO-ds) δ 7,43 (br s, 1H), 7,4 - 6,5 (v br s, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,19 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,96 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,61 (d, >2,5 Hz, 1H), 2,58 (dd, >9,0, 3,1 Hz, 1H), 5,21 (d, >17,0 Hz, 1H), 5,18 (d, >17,0 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,40 (zdanlivý t, >6,8 Hz, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,23 (m, 1H).
Zlúčenina 148
2- {2-[4-(2-Guanidinoetyl)fenoxy]etyl} -3,4-dihydro-6-fluór-4-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 102 spôsobom K a titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky; 1.1, (za rozkladu) > 76 °C; MS (FAB) MH+ 508; IČ (KBr) 3349, 3180, 2932, 2872, 1621, 1531, 1506, 1469, 1296, 948, 838 cm1; 'H NMR ô 8,20 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, >7,9 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,53 (br s, 1H), 7,50 - 6,60 (v br s, 3H), 7,19 (d, 2H, >8,4 Hz), 7,09 (m, 2H), 6,90 (d, 2H, >8,4 Hz), 6,85 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,01 (dd, 1H, >4,3,
8,7 Hz), 4,18 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,71 t, 2H, >7,2 Hz), 2,39 (m, 1 H), 2,25 (m, 1H).

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (IV) kde
    Q znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu;
    Z1 znamená vodík, halogén, C]-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, sulfonylamino alebo trifluórmetyl;
    Z2 znamená vodík alebo halogén;
    A znamená CrC6alkylaryl alebo C1-C6alkylheterocyklyl, kde aryl znamená bifenyl, naftyl alebo fenyl; a heterocyklyl znamená 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 - 4 atómy dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
    kde uvedená arylová alebo heterocyklylová skupina je pripadne substituovaná skupinou zvolenou z (Q-C^alkyl-, benzyl-, oxybenzyl-, fenoxy-, hydroxy-, (CrC6)alkoxy-, halogén-, dihalogén-, nitro-, amino-, karboxy-, karbo-(C]-C4)alkoxy- alebo metylsulfonylaminoskupiny; a
    R8 znamená vodík alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny.
  2. 2. Spôsob prípravy derivátu benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (IVa) kde Q, Z1 a Z2 majú význam uvedený v nároku 1, v y značujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) (V), kde Q, Z1 a Z2 majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) kde Q, Z1 a Z2 majú význam uvedený v nároku 1, ktorá sa následne cyklizuje pôsobením redukčného činidla za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa).
  3. 3. Spôsob prípravy derivátu benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (IVa) kde Q, Z1 a Z2 majú význam uvedený v nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) kde Q, Z1 a Z2 majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca v prítomnosti bázy za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa).
  4. 4. Derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (VI) kde Q, Z1 a Z2 majú význam uvedený v nároku 1, ako medziprodukt na prípravu derivátu benzoxazínu alebo pyridoxazínu všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 1.
SK1033-2002A 1995-11-07 1996-10-17 Derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínu a spôsoby a medziprodukt na jeho prípravu SK285388B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/553,188 US5696117A (en) 1995-11-07 1995-11-07 Benzoxazine antimicrobial agents
PCT/US1996/016669 WO1997017333A1 (en) 1995-11-07 1996-10-17 Benzoxazine antimicrobial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK285388B6 true SK285388B6 (sk) 2006-12-07

Family

ID=24208465

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK597-98A SK283888B6 (sk) 1995-11-07 1996-10-17 Derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínu, spôsob jeho prípravy a použitia a farmaceutické kompozície na jeho báze
SK1033-2002A SK285388B6 (sk) 1995-11-07 1996-10-17 Derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínu a spôsoby a medziprodukt na jeho prípravu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK597-98A SK283888B6 (sk) 1995-11-07 1996-10-17 Derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínu, spôsob jeho prípravy a použitia a farmaceutické kompozície na jeho báze

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5696117A (sk)
EP (1) EP0869949B1 (sk)
JP (1) JP2000500134A (sk)
KR (1) KR100503910B1 (sk)
AR (1) AR004706A1 (sk)
AT (1) ATE229944T1 (sk)
AU (1) AU720743B2 (sk)
BR (1) BR9611400A (sk)
CZ (1) CZ137998A3 (sk)
DE (1) DE69625515T2 (sk)
DK (1) DK0869949T3 (sk)
ES (1) ES2188795T3 (sk)
HU (1) HUP9901184A3 (sk)
IL (1) IL124337A (sk)
MX (1) MX9803650A (sk)
MY (1) MY128650A (sk)
NO (1) NO311026B1 (sk)
NZ (1) NZ321251A (sk)
PL (1) PL189987B1 (sk)
RU (1) RU2191179C2 (sk)
SK (2) SK283888B6 (sk)
TW (1) TW536537B (sk)
WO (1) WO1997017333A1 (sk)
ZA (1) ZA969326B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9812770A (pt) 1997-10-27 2000-12-12 Reddy Research Foundation Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU3406599A (en) * 1998-04-09 1999-11-01 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh An Der Freien Universitat Berlin Novel benzyl guanidine derivatives for therapy and (in-vivo) and (in-vitro) diagnosis
US6667299B1 (en) * 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
AU6762400A (en) * 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6908908B2 (en) 2000-05-12 2005-06-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Biologically active 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ones
AU2001261503A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods of treatment using benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators
EP1280784B1 (en) * 2000-05-12 2007-06-27 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Biologically active 4h-benzo 1,4|oxazin-3-ones
US6599899B2 (en) 2000-05-12 2003-07-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators and method of treatment
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20050266575A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-01 Mayo Kevin H Pharmacophores for nociceptin, methods of obtaining and using in screening for nociceptin mimics
WO2006082495A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Ranbaxy Laboratories Limited Peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2006116718A2 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Proteus Biomedical, Inc. Pharma-informatics system
US20070197512A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-23 Japan Tobacco Inc. Carboxylic Acid Compounds and Use Thereof
EP1985297A1 (en) * 2006-01-27 2008-10-29 Japan Tobacco, Inc. Carboxylic acid compound and use thereof
TWI385161B (zh) * 2006-02-02 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 含氮雜雙環化合物
JP5099814B2 (ja) * 2006-02-02 2012-12-19 田辺三菱製薬株式会社 含窒素複素二環式化合物
JP2010503710A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置
TWI410410B (zh) 2007-08-10 2013-10-01 Ono Pharmaceutical Co Phenylacetic acid compounds
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
CA2757729A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-21 Masanori Kai Haloalkylsulfonanilide derivative
EA024559B1 (ru) 2009-05-06 2016-09-30 Лаборэтори Скин Кэа, Инк. Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US9493452B2 (en) 2011-03-24 2016-11-15 Southern Methodist University Compounds and derivatives of 2H-pyrido (3,2-b)(1, 4) oxazin 3)4H)-ones as raf kinase and LRRK2 inhibitors
US8669363B2 (en) 2011-03-24 2014-03-11 Southern Methodist University Quinoxaline compounds and derivatives
WO2013142831A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Southern Methodist University Methods of making and using thioxothiazolidine and rhodanine derivatives as hiv-1 and jsp-1 inhibitors
GB2533925A (en) * 2014-12-31 2016-07-13 Univ Bath Antimicrobial compounds, compositions and methods
JP7397491B2 (ja) * 2018-10-23 2023-12-13 国立研究開発法人科学技術振興機構 ＰＰＡＲδ活性化剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635956A (en) * 1968-03-01 1972-01-18 Squibb & Sons Inc Benzothiazines related compounds derivatives and salts thereof
US3725403A (en) * 1970-10-20 1973-04-03 Squibb & Sons Inc Benzothiazine derivatives
JPS5547006B2 (sk) * 1973-04-04 1980-11-27
FR2588868B1 (fr) * 1985-10-21 1988-11-10 Negma Laboratoires Acyl-7 benzoxazinones et leurs derives, procede pour les obtenir et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0233728A1 (en) * 1986-02-11 1987-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzoxazine derivatives their production and use
DE4304806A1 (de) * 1993-02-17 1994-08-18 Kali Chemie Pharma Gmbh 5-Phenyl-pyrrolo-1,4-benzoxazin- und -thiazin-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
MX9803650A (es) 1998-11-30
KR19990067395A (ko) 1999-08-16
SK59798A3 (en) 1999-09-10
DE69625515D1 (de) 2003-01-30
WO1997017333A1 (en) 1997-05-15
US5854242A (en) 1998-12-29
MY128650A (en) 2007-02-28
NO982071L (no) 1998-06-05
BR9611400A (pt) 1999-08-31
AR004706A1 (es) 1999-03-10
ES2188795T3 (es) 2003-07-01
RU2191179C2 (ru) 2002-10-20
NO311026B1 (no) 2001-10-01
TW536537B (en) 2003-06-11
CZ137998A3 (cs) 1998-10-14
EP0869949A1 (en) 1998-10-14
ATE229944T1 (de) 2003-01-15
ZA969326B (en) 1998-05-06
DE69625515T2 (de) 2003-05-15
PL189987B1 (pl) 2005-10-31
PL326704A1 (en) 1998-10-26
NZ321251A (en) 1999-10-28
DK0869949T3 (da) 2003-03-31
IL124337A0 (en) 1998-12-06
JP2000500134A (ja) 2000-01-11
NO982071D0 (no) 1998-05-06
AU720743B2 (en) 2000-06-08
US5696117A (en) 1997-12-09
HUP9901184A3 (en) 2001-11-28
AU7451996A (en) 1997-05-29
IL124337A (en) 2001-08-08
KR100503910B1 (ko) 2005-12-29
HUP9901184A2 (hu) 1999-10-28
SK283888B6 (sk) 2004-04-06
EP0869949B1 (en) 2002-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285388B6 (sk) Derivát benzoxazínu alebo pyridoxazínu a spôsoby a medziprodukt na jeho prípravu
US5707990A (en) 2-substituted amino and thio alkyl benzoxazine antimicrobial agents
CA2994688C (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
Rudolph et al. seco-Cyclothialidines: new concise synthesis, inhibitory activity toward bacterial and human DNA topoisomerases, and antibacterial properties
US5773469A (en) Diaryl antimicrobial agents
US20040242871A1 (en) Novel arylheteroalkylamine derivatives
KR20110050615A (ko) 항종양 활성을 가지는 ｈｓｐ90 조절성 5-페닐-이속사졸-3-카르복사미드
AU784314B2 (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyl oxazolidinones as antibacterials
US9630939B2 (en) Derivative of homoserine lactone, and preparation method and use thereof
JP4917432B2 (ja) インビボ効力が改良された抗菌活性を有する置換ピペリジノフェニルオキサゾリジノン化合物
Sonwane et al. Synthesis and antimicrobial activity of 2-(2′-arylidene-hydrazino-acetyl-amino)-4-phenyl-1, 3-thiazoles and 2-[2′-{4′′-substituted-aryl-3′′-chloro-2′′-oxo-azetidine}-acetyl-amino]-4-phenyl-1, 3-thiazoles
CA2236928A1 (en) Benzoxazine antimicrobial agents
JP2003523995A (ja) フェニルヘテロアルキルアミン誘導体の新規なる使用
CN109528716B (zh) 含羧甲基罗丹宁结构的查尔酮类化合物的应用
Khalafy et al. The synthesis of new 5-aminoisoxazoles by reaction of thiocarbamoylcyanoacetates with hydroxylamine.
WO1997048676A1 (en) Triphenylalkyl antimicrobial agents
Shaaban et al. Synthesis and antibacterial activity of novel quinoxalinone derivatives
JP3573364B2 (ja) 新規なｎ−（２−シンナミルアミノエチル）ナフタレンスルフォンアミド誘導体
US7700590B2 (en) Antibacterial agents
El-Koussi SYNTHESIS OF 2-TRIFLUOROMETHYL-4, 7-DIHYDRO-7-OXO-(1, 2, 4) TRIAZOLO [1, 5-a] PYRIMIDINE-6-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS POTENTIAL ANTIMYCOBACTERIAL AND ANTIMICROBIAL AGENTS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091017