PL189978B1

PL189978B1 - Sposób wytwarzania niesymetrycznie podstawionych pochodnych mocznika z podstawnikami o charakterze aromatycznym i alifatycznym

Info

Publication number: PL189978B1
Application number: PL98328276A
Authority: PL
Inventors: Grażyna Groszek; Henryk Galina; Bogdan Myśliwiec; Stanisław Skóra
Original assignee: Politechnika Rzeszowska
Priority date: 1998-08-28
Filing date: 1998-08-28
Publication date: 2005-10-31
Also published as: PL328276A1

Abstract

Sposób wytwarzania niesymetrycznie podstawionych pochodnych mocznika z podstawnikami o charakterze aromatycznym i alifatycznym o ogólnym wzorze 1 , w którym R oznacza C H 3 lub C2H5, a R 1 oznacza atom wodoru lub nasycony rodnik alkilowy o wzorze C 1 1 H2 n - 1 , w którym n przyjmuje wartosc od 1 do 8, a R2 oznacza nasycony rodnik alkilow y o wzorze 1 H2 n - 1 , w któr ym n przyjmuje wartosc od 1 do 8, lub C 6H5 lub rodnik cykloalkanowy C5H9 lub C 6 H 1 1 , zwlaszcza zwiazku o wzorze 1 w którym R jest rodnikiem C H 3 , a R 1 i R2 sa rodnikami C 2 H 5 oraz zwiazku o wzorze 1 w którym R jest rodnikiem C2H5 , a R 1 i R2 sa rodnikami C2H5, znamienny tym, ze chlorek kwasowy okreslony wzorem 2, w którym R jest rodnikiem C H 3 lub C2H5 poddaje sie reakcji z azydkiem metalu, kor zystnie sodu, dodawanego w ilosci co najmniej 1,5-krotnego nadmiaru molo- wego i dodaniu katalizatora przeniesienia fazowego, korzystnie chlorku czwarto- rzedowej soli amonowej o wzorze ogólnym R3 PhCH2 N + C l korzystnie C H 2 N - C l w ilosci 0,02 - 2% wagowych i utrzymaniu mieszaniny reakcyjnej w temperatur ze otoczenia co najmniej przez 1 godzine w rozpuszczalniku aromatycz- nym korzystnie toluenie lub benzenie, a nastepnie po odsaczeniu osadu, ogrzewa- niu przesaczu w temperaturze od 60°C maksymalnie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika az do zakonczema reakcji, a potem ochlodzeniu do temperatury pokojowej i dodaniu podwodnej aminy o wzorze ogólnym R 1 R2 NH, w którym R 1 oznacza at om wodoru lub nasycony rodnik alkilowy o wzorze C n H 2 n - 1 , w którym n przyjmuje wartosc od 1 do 8, a R 2 oznacza nasycony rodnik alkilowy C n H 2 n - 1 , w którym n przyjmuje wartosc od 1 do 8. lub rodnik C 6 H 5 lub rodnik cykloalkano- wy C 5 H 9 lub C 6 H 1 1 w ilosci co najmniej jednokrotnego nadmiaru molowego w stosunku do substratu, chlorku kwasowego i utrzymuje mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej przez co najm niej 0,5 godziny W zór 1 Wzór 2 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania niesymetrycznie podstawionych pochodnych mocznika z podstawnikami o charakterze aromatycznym i alifatycznym o ogólnym wzorze 1 w którym R oznacza CH3 lub C2H5, a R1 oznacza atom wodom lub nasycony rodnik alkilowy o wzorze CnH2n-1, w którym n przyjmuje wartość od 1 do 8, a R2 oznacza nasycony rodnik alkilowy o CnH2n-1, w którym n przyjmuje wartość od 1 do 8, lub, C6H5, lub rodnik cykloalkanowy C5H9 lub C6H11, zwłaszcza związku o wzorze I w którym CH3 a R1i R2 są rodnikiem C2H5 oraz związku o wzorze 1 w którym R jest rodnikiem C2H5 a Ri R2 są rodnikiem C2H5. Sposób według wynalazku stosowany jest zwłaszcza przy otrzymywaniu 1,1-dietylo-3-(4-metoksyfenylo)mocznika (gdy R = CH3) oraz 1,1-dietylo-3-(4-etoksyfenylo)-mocznika (gdy R = C2H5) jako substratów w procesie otrzymywania pochodnej fenoksypropyloaminy o nazwie zwyczajowej celiprolol, stosowanej w leczeniu różnego rodzaju chorób serca, które są wynikiem wysokiego obciążenia układu krążenia przez katecholoaminy.

Zgodnie z dotychczas znanymi sposobami pochodne niesymetrycznie podstawionego mocznika o ogólnym wzorze 1 można otrzymać w reakcji odpowiednich pochodnych anilin z chlorkiem dietylokarbamylowym, jak to przedstawiono w publikacji Ozaki S. i Nagoya T., Bulletin Chemical Society ofjapan, tom 30 str. 444-449 (1957) oraz w artykule Zolss'a w Arzneim - Forschung, Drug Research, tom 33 (1) str. 2-4 (1983), publikacji Maggi R., Schloster M. w Journal Organie Chemistry, tom 61, str. 5430-5434 (1996) i wykorzystano w wynalazkach będących przedmiotem belgijskiego opisu patentowego nr 823411 oraz amerykańskiego nr 4034009. Przedmiotowe związki uzyskano z wydajnościami odpowiednio 91,6% dla R = C2H5

189 978 i 55% dla R = CH3. Jednym z substratów stosowanym do otrzymywania tych związków jest chlorek dietylokarbamylowy, który otrzymuje się z toksycznego fosgenu.

Można również je otrzymać w reakcji podstawionego fenyloizocyjanianu z odpowiednią aminą, w którym fenolowa grupa hydroksylowa podstawnika fenylowego w pozycji cztery jest zabezpieczona grupą acetylową lub benzylową, jak to podano w polskim opisie patentowym nr 96050.

Alternatywnie można związki te otrzymać stosując jako substraty 4-metoksyfenyloizocyjanian i 4-etoksyfenyloizocyjanian, które są dostępne na rynku, ale charakteryzują się wysoką toksycznością, są lakrymatorami i są wrażliwe na wilgoć oraz drogie.

Jak z powyższego wynika, dotychczas znane i stosowane sposoby otrzymywania niesymetrycznie podstawionych pochodnych mocznika o wzorze 1, stanowiących bazę surowcową produkcji cennego farmakologicznie związku zwanego potocznie celiprololem posiadają szereg wad, zwłaszcza wynikających ze stosowanych w nich produktach wyjściowych charakteryzujących się dużą toksycznością, jak również wysoką ceną.

Wobec faktu, że choroby układu krążenia stanowią od wielu lat silnie narastający problem społeczny, a ich leczenie pochłania ogromne środki, rozszerzenie taniej bazy surowcowej do produkcji odpowiednich leków jest ważnym problemem, którego chociaż częściowe rozwiązanie stanowi cel niniejszego wynalazku.

Nowy sposób otrzymywania pochodnych niesymetrycznie podstawionych mocznika z podstawnikami o charakterze aromatycznym i alifatycznym, zwłaszcza 1,1-dietylo-3-(4-metoksyfenylo)mocznika oraz 1,1-dietylo-3-(4-etoksyfenylo)mocznika o wzorze 1 w którym R oznacza CH3 lub C2H5, a R1 oznacza atom wodoru lub nasycony rodnik alkilowy o wzorze C„H2n-i, w którym n przyjmuje wartość od 1 do 8, a R2 oznacza nasycony rodnik alkilowy o wzorze C_nH2n-1, w którym n przyjmuje wartość od 1 do 8, lub CóHj, lub rodnik cykloalkanowy C5H9 lub CóHh, zwłaszcza związku o wzorze 1 w którym R jest rodnikiem CH3 a R1 R2 są rodnikiem C2H5 oraz związku o wzorze I w którym R jest rodnikiem C2H5 a Ri R2 są rodnikiem C2H5. Zgodnie, z wynalazkiem polega na tym, że chlorek kwasowy określony wzorem 2, w którym R jest rodnikiem CH3 lub C2H5 poddaje się reakcji z azydkiem metalu, korzystnie sodu, dodawanego w ilości co najmniej 1,5-krotnego nadmiaru molowego i dodaniu katalizatora przeniesienia fazowego, korzystnie chlorku czwartorzędowej soli amonowej o wzorze ogólnym R3PhCH2N⁺Cl' korzystnie (CbHRjC,-,! IsC'1 RN + Cl’ w ilości 0,02 - 2% wagowych 60 i utrzymaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze otoczenia co najmniej przez 1 godzinę w rozpuszczalniku aromatycznym, korzystnie toluenie lub benzenie, a następnie po odsączeniu osadu, ogrzewaniu przesączu w temperaturze od 60°C maksymalnie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika aż do zakończenia reakcji, a potem ochłodzeniu do temperatury pokojowej i dodaniu pochodnej aminy o wzorze ogólnym R1R2NH, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nasycony rodnik alkilowy o wzorze CnH2n-1, w którym n przyjmuje wartość od 1 do 8, a R2 oznacza nasycony rodnik alkilowy o wzorze CnH2„-1, n przyjmuje wartość od 1 do 8 lub rodnik C6H5, lub rodnik cykloalkanowy C5H9 lub CgHn w ilości co najmniej jednokrotnego nadmiaru molowego w stosunku do substratu i utrzymuje mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez co najmniej 0,5 godziny. Powstały produkt wyodrębnia się w zwykły sposób. Uzyskano wydajność rzędu 94 - 97%.

Prowadzenie procesu zgodnie z wynalazkiem, faktycznie trzech etapów w jednym naczyniu reakcyjnym jest proste i technologicznie łatwe do realizacji, a powstałe azydki aroilowe, często wybuchowe, jak to ma miejsce dla azydków alkilowych, są trwałe i niewybuchowe. W trakcie procesu jako związki pośrednie powstają również wymienione w stanie techniki izocyjaniany, ale ponieważ nie są wyodrębniane zatracają negatywne, wcześniej wspomniane cechy - jak toksyczność. Zastosowanie chlorku benzylotrietyloamoniowego jako katalizatora przeniesienia fazowego pozwala na dziesięciokrotne skrócenie tego etapu procesu w porównaniu z klasycznymi warunkami prowadzenia takich procesów. Przy stosowaniu sposobu według wynalazku osiągnięto prawie ilościową (97%) wydajność przedmiotowych pochodnych.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.

Przykład I. 7,56 g chlorku kwasu 4-metoksybenzoesowego zmieszano z 75 cm3 85 bezwodnego toluenu. Następnie dodano 11,58 g azydku sodu i 0,16 g chlorku benzylotrietyloamoniowego. Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej. Postęp reakcji sprawdzano

189 978 przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej. Po około dwóch godzinach odsączono osad i odrzucono, a przesącz ogrzewano w zakresie temperatur 80 - 90°C przez około 8 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wkroplono 4,4 g dietyloaminy. Po 30 min. stwierdzono zanik substratu (według chromatografii cienkowarstwowej), nadmiar aminy i toluen oddestylowano, a pozostałość wysuszono. Otrzymano 9,44 g 1,1-dietylo-3-(4-metoksyfenylo)mocznika 96% wydajności teoretycznej o temperaturze topnienia 60 - 63°C.

Przykład II. Przez zastosowanie chlorku kwasu 4-etoksybenzoesowego analogicznie otrzymano 1,1-dietylo-3-(4-etoksyfenylo)mocznik o temperaturze topnienia 95 - 97°C z wydajnością 94%.

¹¹ kZ

HN—C—<

Ri

Ri o—R

Wzór 1 /0

Cl o—R

R= CHj, C₂H_s

Wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania niesymetrycznie podstawionych pochodnych mocznika z podstawnikami o charakterze aromatycznym i alifatycznym o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza CH3 lub C2H5, a R1 oznacza atom wodoru lub nasycony rodnik alkilowy o wzorze C„H2_n-1, w którym n przyjmuje wartość od 1 do 8, a R2 oznacza nasycony rodnik alkilowy o wzorze C_nH2n-1, w którym n przyjmuje wartość od 1 do 8, lub C6H5 lub rodnik cykloalkanowy C5H9 lub C6H11 zwłaszcza związku o wzorze 1 w którym R jest rodnikiem CH3, a R11 R2 są rodnikami C2H5 oraz związku o wzorze 1 w którym R jest rodnikiem C2H5, a R1 R2 są rodnikami C2H5, znamienny tym, że chlorek kwasowy określony wzorem 2, w którym R jest rodnikiem CH3 lub C2H5 poddaje się reakcji z azydkiem metalu, korzystnie sodu, dodawanego w ilości co najmniej 1,5-krotnego nadmiaru molowego i dodaniu katalizatora przeniesienia fazowego, korzystnie chlorku czwartorzędowej soli amonowej o wzorze ogólnym R3PhCH2N⁺Cf korzystnie (C2H5)3C6H5CH2N⁺Cl w ilości 0,02 - 2% wagowych i utrzymaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze otoczenia co najmniej przez 1 godzinę w rozpuszczalniku aromatycznym korzystnie toluenie lub benzenie, a następnie po odsączeniu osadu, ogrzewaniu przesączu w temperaturze od 60°C maksymalnie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika aż do zakończenia reakcji, a potem ochłodzeniu do temperatury pokojowej i dodaniu pochodnej aminy o wzorze ogólnym R1R2NH, w którym Ri oznacza atom wodoru lub nasycony rodnik alkilowy o wzorze CnH2n-1, w którym n przyjmuje wartość od 1 do 8, a R2 oznacza nasycony rodnik alkilowy CnH2n-1, w którym n przyjmuje wartość od 1 do 8, lub rodnik C6H5 lub rodnik cykloalkanowy C5H9 lub C6H1 iw ilość i eo najmniej jednokrotoego nadmiarn molowego w stosunku do substratu, chlorku kwasowego i utrzymuje mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez co najmniej 0,5 godziny.