PL187895B1 - Nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny - Google Patents
Nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidynyInfo
- Publication number
- PL187895B1 PL187895B1 PL96323667A PL32366796A PL187895B1 PL 187895 B1 PL187895 B1 PL 187895B1 PL 96323667 A PL96323667 A PL 96323667A PL 32366796 A PL32366796 A PL 32366796A PL 187895 B1 PL187895 B1 PL 187895B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- compounds
- compound
- group
- receptors
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny o ogólnym wzorze w którym: jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe o wzo- rze -CH2 OR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupe C1 - 6 alkilowa lub grupe 3,4-mety- lenodioksyfenylowa; R3 i R4 oznaczaja równoczesnie atom wodoru lub razem tworza dwuwartosciowa reszte, która jest grupa -O-, laczaca pozycje 2 i 3'; n oznacza 2 lub 3 z wyjatkiem 1-(4'-hydroksymetylobenzoilo)piperydyny. PL PL PL
Description
Przedmiotem są nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny. Nowe związki znajdą zastosowanie do zapobiegania i leczenia niewydolności mózgu, włącznie ze wzmacnianiem funkcjonowania receptorów w synapsach sieci mózgu odpowiedzialnych za zachowania wyższego rzędu.
Wydzielanie glutaminianu w synapsach w wielu miejscach przodomózgowia ssaków stymuluje dwie klasy receptorów post-synaptycznych. Te klasy zazwyczaj określa się jako receptory AMPA/kwiskwaianu i receptory kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA). Receptory AMPA/kwiskwalanu pośredniczą w niezależnym od napięcia szybkim pobudzę187 895 niowym prądzie post-synaptycznym („szybki epsc”), zaś receptory NMDA wytwarzają zależny od napięcia, powolny prąd pobudzeniowy. Badania wykonane na skrawkach hipokampu lub kory wskazują, że szybki epsc za pośrednictwem receptora AMPA jest dalece dominującym składnikiem w większości synaps glutaminianoergicznych w większości warunków.
Receptory AMPA nie są równomiernie rozproszone w mózgu, lecz są znacznie ograniczone do kresomózgowia i móżdżku. Receptory te znajdują się w wysokich stężeniach w powierzchniowych warstwach kory neopalialnej, w każdej z głównych stref synaptycznych hipokampu, oraz w kompleksie prążkowia, jak podają Monaghan i in. w Brain Research 324: 160-164 (1984) . Badania na zwierzętach i ludziach wskazują, że te struktury organizują złożone procesy czuciowo-motoryczne i dostarczają substratów do zachowań wyższego rzędu. Tak więc receptory AMPA pośredniczą w transmisji w sieciach mózgu odpowiedzialnych za umiejscowienie aktywności poznawczych.
Z przyczyn wyłożonych powyżej leki wzmacniające funkcjonowanie receptora AMPA mogłyby mieć znaczne korzyści dla sprawności intelektualnej. Takie leki powinny również ułatwiać zapamiętywanie. Badania doświadczalne, takie jak podawane przez Arai i Lyncha, Brain Research, 598: 173-182 (1992), wskazują, że zwiększenie wielkości odpowiedzi synaptycznych za pośrednictwem receptora AMPA wzmacnia indukcję długoterminowej potencjacji (LTP). lTp to stabilny wzrost mocy styków synaptycznych następujący po powtarzanej aktywności fizjologicznej typu, jak wiadomo, występującego w mózgu podczas uczenia się. Związki wzmacniające funkcjonowanie postaci AMPA receptorów glutaminianu ułatwiają indukcję LTP i zbieranie uczonych funkcji, jak zmierzono za pomocą szeregu paradygmatów. Granger i in., Synapse 15: 326-329 (1993); Staubli i in., PNAS 91: 777-781 (1994); Arai i in., Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli i in., PNAS 91: 11158-11162 (1994); Shors i in., Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); i międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 94/02475 (PCT/US93/06916.
Istnieje rozległy materiał dowodowy pokazujący, że LTP jest substratem pamięci. Np. związki blokujące LTP zakłócają tworzenie pamięci u zwierząt, a pewne leki przerywające uczenie u ludzi antagonizują stabilizację LTP, jak podają del Cerro i Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992). Możliwy prototyp dla związku selektywnie uprzystępniającego receptor AMPA ujawnili ostatnio Ito i in., J. Physiol. 424: 533-543 (1990). Ci autorzy odkryli, że lek nootropowy aniracetam (N-anizoilo-2-pirolidynon) zwiększa prądy za pośrednictwem receptorów AMPA wyrażane u Xenopus oocystes bez wpływu na odpowiedzi receptorów kwasu g-aminomasłowego (GABA), kwasu kainowego (KA) lub NMDA. Pokazano również, że wlewanie aniracetamu na skrawki hipokampu zasadniczo zwiększa wielkość szybkich potencjałów synaptycznych bez zmiany spoczynkowych właściwości membrany. Potwierdzono stąd, że aniracetam wzmacnia odpowiedzi synaptyczne w kilku miejscach hipokampu i że nie ma on wpływu na potencjały za pośrednictwem receptorów NMDA. Patrz np. Staubli i in., Psychobiology 18: 377-381 (1990) oraz Xiao i in., Hippocampus 1: 373-380 (1991). Stwierdzono również, że aniracetam ma skrajnie gwałtowne okresy pojawiania się i zanikania, i że można podawać go powtarzalnie bez widocznych efektów trwałych; są to cenne cechy dla leków odnoszących się do zachowania. Niestety obwodowe podawanie aniracetamu prawdopodobnie nie ma wpływu na receptory mózgu. Lek działa tylko w wysokich stężeniach (około 1,0 mM), zaś Guenzi i Zanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990) donoszą, że około 80% leku przekształca się w anizoilo-GABA po podaniu obwodowym u ludzi. Stwierdzono, że metabolit, anizoilo-GABA, nie ma wpływów podobnych do aniracetamu.
Ostatnio ujawniono klasę związków, które nie wykazują niskiego potencjału ani wrodzonej nietrwałości charakterystycznych dla aniracetamu. Te związki, nazwane „ampakinami”, ujawnia międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 94/02475 (PCT/US93/06916) Ampaikiny są chemicznie trwalsze niż aniracetam, i wykazują polepszoną biodostępność według oceny doświadczeń wykonanych metodą Pozytronowej Tomografii Emisyjnej (PET) - patrz np. Staubli i in., w PNAS 91: 11158-11162 (1994).
Obecnie odkryto, że odpowiedzi synaptyczne za pośrednictwem receptorów AMPA są zwiększane przez podawanie nowej klasy związków benzamidowych, mających pewne podobieństwa do ampakin, ale ogólnie patentowalnie odrębnych. Zdolność nowych związków
187 895 niniejszego wynalazku do zwiększenia odpowiedzi za pośrednictwem receptorów AMPA czyni te związki 'przydatnymi do rozmaitych celów, w tym do ułatwiania nauki zachowań zależnych od receptorów AMPA i do użytku jako leki terapeutyczne w stanach, w których receptory AMPA lub synapsy wykorzystujące te receptory są ograniczone co do liczby lub sprawności.
Te i inne aspekty i zalety wynalazku staną się widoczne z następującego opisu. Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny o ogólnym wzorze
nodioksyfenylową r3 i R4 oznaczają równocześnie w którym:
jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę o wzorze -CH2OR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę Ciualkilową lub grupę 3,4-metyleatom wodoru lub razem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -O-, łącząca pozycje 2 i 3';
n oznacza 2 lub 3;
z wyjątkiem 1-(4'-hydroksymetylobenzoilo)piperydyny.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci.3alkilową, i grupę 3,4-metylenodioksyfenylową.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza atom wodoru, r2 oznacza grupę metoksymetylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza grupę metoksymetylową r2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza atom wodoru, r2 oznacza grupę etoksymetylową, r3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza atom wodoru, r2 oznacza grupę 3,4-metylenocłioksyfenok'symetylowćą r3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza atom wodoru, r2 oznacza grupę metoksymetylową, R3 i R4 razem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -O-, łącząca pozycje 2 i 3', a n oznacza 2.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza grupę metoksymetylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 i r4 razem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -0-, łącząca pozycje 2 i 3', r5 oznacza atom wodoru, a n oznacza 2.
W tych oznaczeniach i w innych częściach niniejszego opisu oraz załączonych zastrzeżeniach patentowych, gdzie oznaczone są reszty łączące pozycje 2 i 3' pierścienia, lewy koniec każdej reszty łączy się z pozycją nr 2 pierścienia, a prawy koniec łączy się z pozycją nr 3' pierścienia.
187 895
Wybrane związki w zakresie tego wzoru pokazano poniżej dla ilustracji.
Związki niniejszego wynalazku można syntetyzować rozmaitymi sposobami używając typowych technik chemii syntetycznej. Zgodnie z jednym schematem reakcji kwas α-chlorowcotoluilowy kontaktuje się z co najmniej dwoma równoważnikami soli alkalicznej niższego alkoholu zgodnie z syntezą eteru Williamsona z wytworzeniem połączenia eterowego. Powstały kwas alkoksymetylobenzoesowy aktywuje się karbonylodiimidazolem, chlorkiem tionylu, dicykloheksylokarbodiimidem, albo innym przydatnym czynnikiem aktywującym i poddaje reakcji z przydatną aminą z uzyskaniem połączenia karboksamidowego.
W alternatywnym schemacie reakcji aromatyczny karboksamid podstawiony grupą formylową wytwarza się metodą aktywacji odpowiedniego kwasu wyjściowego aminą trzeciorzędową (np. trietyloaminą) oraz chlorkiem kwasowym (np. chlorkiem piwaloilu) z wytworzeniem mieszanego bezwodnika do sprzężenia z przydatną aminą. Następnie grupę formylową redukuje się do alkoholu przydatnym czynnikiem redukującym, takim jak borowodorek sodowy. Następnie alkohol przekształca się w grupę opuszczającą, którą można zastąpić solą alkaliczną alkoholu. Grupę opuszczającą można wytworzyć odczynnikami takimi jak chlorek tionylu, bromek tionylu, kwasami mineralnymi takimi jak kwas solny, bromowodorowy lub jodowodorowy, lub łącznym działaniem aminy trzeciorzędowej oraz przydatnego bezwodnika kwasu sulfonowego albo halogenku sulfonylu. Alternatywnie alkohol można aktywować usuwając proton. Osiąga się to metodą działania silną zasadą, taką jak wodorek sodowy, w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dimetyloformamid. Następnie powstały alkohol<m poddaje się reakcji z przydatnym halogenkiem alkilu lub innym związkiem alkilu z przydatną grupą opuszczającą w celu wytworzenia pożądanego połączenia eterowego.
Struktury pierścieni skondensowanych, takie jak te, w których R3 i R4 w ogólnym wzorze pokazanym powyżej są połączone tworząc pojedynczą grupę łączącą mostkującą atomy węgla 2 i 3', można zsyntetyzować w następujący sposób. Grupę karboksylową odpowiednio
187 895 podstawionego kwasu salicylowego aktywuje się karbonylodiimidazolem w dichlorometanie, chloroformie, tetrahydrofuranie, lub innym rozpuszczalniku bezwodnym. Następnie dodaje się aminoalkiloacetal taki jak H2N(CH2)3CH(OCH2CH3)2. Powstały amid traktuje się kwasem arylo- lub alkilosulfonowym, kwasem trifluorooctowym, lub innym mocnym kwasem, w rozpuszczalniku o niskiej zasadowości, takim jak chloroform lub dichlorometan, w celu rozszczepienia acetalu i zcyklizowania pośredniego aldehydu z azotem amidowym i tlenem fenolowym.
Związki niniejszego wynalazku można formułować w rozmaite kompozycje do podawania leczniczego. Przykładami są kapsułki, tabletki, syropy, czopki, i rozmaite postacie wstrzykiwalne. Podawanie związków można osiągać rozmaitymi sposobami, w tym doustnie, podpoliczkowo, doodbytniczo, pozajelitowo, oraz śródotrzewnowo. Poziomy dawek mogą się znacznie zmieniać, zaś optymalne dawkowania dla konkretnego pacjenta lub stanu mogą łatwo ustalić specjaliści. Typowe dawkowania mogą leżeć w zakresie od miligramów do decygramów. Korzystnymi kompozycjami związków są preparaty doustne, w szczególności kapsułki lub tabletki zawierające każda od około 1 miligrama do około 100 miligramów składnika czynnego. Zależnie od mocy związku typowym dawkowaniem może być jedna tabletka 10 mg przyjmowana raz dziennie, albo jedna kapsułka lub tabletka o przedłużonym wydzielaniu po 1-2 mg przyjmowana raz dziennie. Efekt przedłużonego wydzielania można osiągnąć stosując materiały kapsułki rozpuszczające się przy różnych wartościach pH, kapsułki wydzielające powoli dzięki ciśnieniu osmotycznemu, albo dowolnymi innymi znanymi środkami regulowanego wydzielania. Podmioty rozważane do leczenia związkami wynalazku obejmują ludzi, zwierzęta udomowione, zwierzęta laboratoryjne, i inwentarz żywy.
Związki niniejszego wynalazku są użyteczne na rozmaite sposoby. Mogą służyć np. jako narzędzie badawcze do badania biofizycznych i biochemicznych właściwości receptora AMPA oraz konsekwencji selektywnie wzmocnionego przenoszenia pobudzenia na działanie obwodów neuronowych. Skoro związki osiągają synapsy centralne, to pozwolą na testowanie wpływów na zachowanie wzmocnienia prądów receptorów AMPA.
Jako metabolicznie trwałe warianty aniracetamu związki niniejszego wynalazku mają wiele potencjalnych zastosowań u ludzi. Np. zwiększanie mocy synaps pobudzeniowych powinno skompensować straty synaps lub receptorów związane ze starzeniem się i chorobą mózgu (np. chorobą Alzheimera). Wzmacnianie receptorów AMPA powinno powodować szybsze przetwarzanie w obwodach multisynaptycznych znajdujących się w wyższych rejonach mózgu i tak dawać wzrost sprawności czuciowo-motorycznej i intelektualnej. Jako inny przykład, ponieważ wzmacnianie odpowiedzi za pośrednictwem receptorów AMPA ułatwia zmiany synaptyczne typu uważanego za kodujący zapamiętywanie, oczekuje się, że związki niniejszego wynalazku będą funkcjonalne jako wzmacniacze pamięci. Dodatkowe zastosowania rozważane dla związków niniejszego wynalazku obejmują poprawianie sprawności leczonych z problemami zmysłowo-motorycznymi zależnymi od sieci mózgu wykorzystujących receptory AMPA, poprawianie sprawności leczonych o zaburzeniach funkcji poznawczych zależnych od sieci mózgu wykorzystujących receptory AMPA, poprawianie sprawności leczonych o niedomogach pamięci, leczenie depresji, alkoholizmu i schizofrenii, i poprawianie zdrowienia leczonych cierpiących ból.
Odpowiednio, związki niniejszego wynalazku w przydatnych kompozycjach można wykorzystywać do zmniejszania ilości czasu potrzebnej do uczenia się funkcji poznawczych, motorycznych lub czuciowych. Alternatywnie, te związki można wykorzystywać do przedłużenia czasu, w którym funkcje poznawcze, motoryczne lub czuciowe są zachowane. Ponadto związki te można wykorzystywać do zmniejszania ilości i/lub ciężkości błędów popełnianych w przypominaniu funkcji poznawczej, motorycznej lub czuciowej. Takie leczenie może okazać się szczególnie korzystne u tych, którzy doznali uszkodzenia układu nerwowego, lub którzy cierpieli na chorobę układu nerwowego, zwłaszcza uszkodzenie lub chorobę wpływającą na liczbę receptorów AMPA w układzie nerwowym.
Poniższe przykłady są przedstawiane w celu zilustrowania wynalazku. Omawiane w tych przykładach są te związki, których wzory pokazano powyżej, numerowane liczebnikami rzymskimi odpowiadającymi liczebnikom pod odpowiednimi wzorami.
187 895
Przykład 1
Wytwarzanie 1 -(4'-metoksymetylobenzoilo)piperydyny (Związek I; we wzorze ogólnym: R1= r3 = r4 = H, r2 = CH2OCH3)
Syntezę 1-(4'-metoksymetylobenzoilo)piperydyny rozpoczęto od wytworzenia kwasu 4-metoksymetylobenzoesowego z kwasu 4-bromometylobenzoesowego metodą syntezy eteru Williamsona. Konkretnie 0,9 g (39 mmol) sodu dodano do 30 ml metanolu przy chłodzeniu w łaźni wodnej. Po przereagowaniu sodu dodano 2,237 g (10,4 mmol) bromokwasu i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Metanol usunięto na wyparce obrotowej po dodaniu 5 ml wody, otrzymując białą pozostałość. Następnie pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody i roztwór zakwaszono 6 N HC1 do pH < 2 z wytworzeniem białego osadu. Produkt podzielono pomiędzy CH2Cl2 i wodę, i fazę wodną przemyto trzy razy CH2 CŁ. Porcje CH2CI2 z przemywania połączono z oryginalną fazą CH2CI2 i ten roztwór osuszono nad Na2SOą. Następnie środek suszący usunięto metodą sączenia, a rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej otrzymując 1,,636 g białego kwasu 4-metoksymetylobenzoesowego o temperaturze topnienia 119,1-119,6°C.
Kwas 4-metoksymetylobenzoesowy zawieszono mieszając w 20 ml CH2Cl2, do którego dodano 1,57 g karbonylodiimidazolu (CDI). Po 1 godzinie dodano 1,1 ml piperydyny, a po dwóch dodatkowych godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym i ekstrahowano 1 N HCl, a następnie 10% wodnym roztworem NaHCO3. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej otrzymując 2,22 g żółtego oleju. Destylacja na kulkach przy około 120°C dała bezbarwny olej. Spektroskopia jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) przy 500 MHz ujawniła rezonanse przy 7,37 (4H, kwartet AB); 4,47 (2H, s); 3,72 (2H, br s); 3,41 (3H, s); 3,33 (2H, br s); 1,67 (4H, br s); i 1,5 ppm (2H, br s), względem TMS, potwierdzając strukturę jako 1-(4'-metoksymetylobenzoilo)piperydyny.
Przykład 2
Wytwarzanie 1 -(3'-metoksymetylobenzoilo)piperydyny (Związek II : R1 = CH2OCH3, R2 = r3 = r4= H)
Dostępny w handlu chlorek 3-chlorometylobenzoilu (1,00 g; 5,29 mmol) dodano do 20 ml metanolu ochłodzonego w lodzie zawierającego 5% molowy nadmiar piperydyny. Po 5 minutach przez okres 4 minut dodano 600 mg NaH. Łaźnię lodową usunięto i roztwór ogrzano do wrzenia przez około 15 minut. Ochłodzony roztwór rozcieńczono 70 ml wody i metanol usunięto na wyparce obrotowej. Roztwór wodny zakwaszono 5 ml 6 N HCl i ekstrahowano trzema porcjami CH2CI2 i dwiema porcjami eteru dietylowego. Roztwory organiczne połączono, ekstrahowano 20 ml 10% wodnego roztworu NaHCO3 i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalniki usunięto na wyparce obrotowej otrzymując niemal bezbarwny olej. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym w celu usunięcia małej ilości estru metylowego dało czysty produkt. Spektroskopia w podczerwieni (IR): karbonyl amidowy przy 1630 cm'1; *H NMR: δ 7,37 (3H, m); 7,30 (1H, m); 4,47 (2H, s); 3,7 (2H, br s); 3,40 (3H, s); 3,35 (2H, br s); 1,67 (4H, br s); i 1,52 ppm (2H, br s). Razem spektroskopie potwierdziły strukturę produktu jako 1 -(3'-metoksymetylobenzoilo)piperydyny.
Przykład 3
Wytwarzanie 1 -(4'-etoksymetylobenzoilo)piperydyny (Związek III: R‘= R3 = r4 = H, R2 = CH2OC2H5)
Postępowano za procedurą identyczną z opisaną w przykładzie 1 powyżej, z tym, że metanol zastąpiono etanolem. rH NMR: δ 7,37 (4H, s); 4,52 (2H, s); 3,7 (2H, br s); 3,56 (2H, q, J = 6,87 Hz); 3,34 (2H, br s); 1,67 (4H, br s); 1,5 (2H, br s); i 1,26 ppm (3H, t, J = 6,98 Hz). Struktura produktu została tak potwierdzona jako 1-(4'-etoksymetylobenzoilo)piperydyny.
Przykład 4
Wytwarzanie 1-(4'-(3,4-metylenodioksyfenoksy)metylobenzoilo)piperydyny (Związek V: R'= R3 = r4 = H, R2 = grupa 3,4-metylenodioksyfenoksymetylowa)
Syntezę tego związku rozpoczęto zawieszając 4-karboksybenzaldehyd (34,5 mmol) w 50 ml CH2O2 dodając 5 ml trietyloaminy i, po 5 minutach, 4,25 ml chlorku piwaloilu. Po 1,5 godziny do mieszanej reakcji dodano 3,42 ml piperydyny i po 2 godzinach roztwór rozcieńczono eterem i przemyto dwa razy 5% NaHCO3, trzy razy rozcieńczonym HCl, i na
187 895 koniec nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki usunięto na wyparce obrotowej otrzymując 7,38 g 1-(4'-formylobenzoilo)piperydyny.
Tak powstały aldehyd (28,6 mmol) rozpuszczono w 40 ml etanolu absolutnego, i w ciągu 2 godzin dodano 540 mg NaBH4. Kiedy chromatografia cienkowarstwowa wykazała brak aldehydu, reakcję zatrzymano dodając 2,5 ml kwasu octowego. Etanol usunięto na wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszczono w 30 ml wody. Wytworzony alkohol ekstrahowano dwiema objętościami po 25 ml CH2O2 oraz 25 ml eteru. Ekstrakty organiczne połączono i osuszono nad Na2SO4. Usunięcie rozpuszczalników na wyparce obrotowej dało 4,08 g 1-(4'-hydroksymetylobenzoilo)piperydyny, którą zebrano metodą sączenia i przemyto eterem naftowym. Produkt, 1-(4'-hydroksymetylobenzoilo)piperydyna) miał temperaturę topnienia 119, 6-122, 7°C. *H NMR pokazał protony metylenowe przy 4,715 (2H, d, J = 5,5 Hz) ppm.
Alkohol (6,97 mmol) z poprzedniego akapitu rozpuszczono w 15 ml CHCI3, a następnie dodano 0,66 ml chlorku tionylu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, a następnie odstawiono w temperaturze pokojowej na noc. Następnie objętość zmniejszono o 50% na wyparce obrotowej, i roztwór rozcieńczono CCI4 i eterem naftowym w celu wywołania krystalizacji. Powstała l-(4'-chlorometylobenzoilo)piperydyna wyodrębniona z wydajnością 92% miała temperaturę topnienia 106-108°C.
Następnie związek V zsyntetyzowano metodą syntezy eteru Williamsona. W celu wykonania syntezy wytworzono anion sezamolu (3,4-metylenodioksyfenolu) działaniem NaH w suchym dimetyloformamidzie. Chlorek z poprzedniego akapitu dodano do fenoksylanu, co dało pożądany produkt z wydajnością 84% o temperaturze topnienia 93,4-93,7°C. Widmo lH NMR wykazało rezonanse przy 7,42 (4H, kwartet AB); 6,70 (1H, d, J = 8,45 Hz); 6,556 (1H, d, J = 2,41 Hz); 6,39 (1H, q, J = 2,41 i 8,51 Hz); 5,917 (2H, s); 5,007 (2H, s); 3,7 (2H, br s); 3,35 (2H, br s); 1,7 (4H, br s), i 1,5 ppm (2H, br s), potwierdzając strukturę jako 1 -(4'-(3,4-metylenodioksyfenoksy)metylobenzoilo)piperydyny (związku V).
Przykład 5
Wytwarzanie (R,S)-6-metoksymetylo-2,3-dihydro-1H-pirolo[2,1-b][1,3]benzoksazyno-9 (3aH)-onu (Związek VI: R1 = H, R2 = CH2OCH3, {R3 + R4}= -O-) (System numerowania pozycji w pierścieniach użyty w nomenklaturze tego związku różni się od systemu wzoru ogólnego z uwagi na strukturę pierścieni skondensowanych utworzoną przez wspólne wystąpienie R 3 i R4).
Bromowanie kwasu 4-metylosalicylowego wykonano w CCI4 używając Br2 przy oświetleniu kwarcową lampą halogenową 500 W. Powstały kwas 4-bromometylosałicylowy przekształcono w kwas 4-metoksymetylosalicylowy metodą syntezy eteru Williamsona w metanolu zawierającym cztery równoważniki metanolanu.
Kwas 4-metoksymetylosalicylowy (1,72 g; zawierający nieco kwasu 4-metylosalicylowego) potraktowano 1,65 g karbonylodiimidazolu w 15 ml eteru i 20 ml CHjCh. Po zakończeniu reakcji (około 30 minut) mieszając dodano 2,0 ml acetalu dietylowego 4-aminobutyraldehydu. Po 2 godzinach większość rozpuszczalników usunięto na wyparce obrotowej i zatężony roztwór rozcieńczono eterem. Roztwór organiczny przemyto rozcieńczonym HC1, dwa razy 5% NaHCO3, dwa razy rozcieńczonym HCl, i na koniec nasyconym NaCl. Roztwór osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki usunięto na wyparce obrotowej otrzymując bladożółty olej odpowiadający acetalowi amidu. Olej rozpuszczono w 10 ml CHCb, do którego dodano 100 mg kwasu (+)-kamforosulfonowego. Roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Usunięcie rozpuszczalnika i oczyszczanie chromatograficzne na żelu krzemionkowym dało czysty produkt.
Widmo IR: karbonyl amidowy, tryb rozciągający przy 1670 cm1. *H NMR: rezonanse przy 7,90 (1H, d, J = 7,87 Hz); 7,06 (1H, d, J = 8,07 Hz); 6,956 (1H, s); 5,487 (1H, t, J = 5,84 Hz); 4,457 (2H, s); 3,845 (1H, dt, J = 11,48 i 7,25 Hz); 3,59-3,64 (1H, ddd, J = 11,53, 8,01, i 5,11 Hz); 3,401 (3H, s); 2,40-2,47 (1H, m); 2,22-2,29 (1H, m); 2,07-2,15 (1H, m); i 1,89-1,98 ppm (1H, m), potwierdzające strukturę jako (R,S)-6-metoksymetylo-2,3-dihydro-1H-pirolo[2,1-b] [1,3]benzoksazyno-9 (3aH)-onu.
187 895
Przykład 6
Wytwarzanie (R,S)-7-metoksymetyly-2,3-dihydry-10-pirolo[2,1-b][l,3]benzoksazyno-9 (3aH)-onu (Związek VII: Ri = CH-OCHi, R- = H, {Ri + R4} = -0-)
Ten związek zsyntetyzowano procedurami zarysowanymi powyżej zaczynając od kwasu ó-formylosalicylowego, otrzymując białe ciało stałe o następujących rezonansach *H NMR: 7,88 (1H, d, J = 2,04 Hz); 7,43 (1H, q, J = 8,36 i 2,10 Hz); 6,956 (1H, d, J = 8,36 Hz); 3,60-3,64 (1H, m); 3,37 (3H, s); 2,40-2,47 (1H, m); 2,22-2,29 (1H, m); 2,08-2,16 (1H, m); i 1,90-1,99 ppm (1H, m), potwierdzając strukturę jako (R,S)-7-metoksymetylk-2,3-yihyyΓk-1.H-pίrklo[2,1-b] [ 1,3]benzoksazyno-9 (3aH)-onu
Przykład 7
Testy fizjologiczne w szkle
Efekty fizjologiczne związków niniejszego wynalazku określano metodą testów w szkle używając skrawków hipokampu szczura zgodnie z następującą procedurą.
Odpowiedzi pobudzeniowe (polowe EPSP) mierzono w skrawkach hipokampu, które utrzymywano w komorze rejestrującej stale perfundowanej sztucznym płynem mózgowo-rdzeniowym (ACSF). Na okres 15 minut środowisko do perfuzji przełączono na zawierające rozmaite stężenia związków testowych. Odpowiedzi zebrane bezpośrednio przed i na koniec perfuzji lekiem nakładano na siebie w celu obliczenia zarówno procentowego wzrostu amplitudy EPSP i procentowego wzrostu szerokości odpowiedzi w połowie wysokości piku (szerokości połówkowej).
W celu przeprowadzenia testów ze znieczulonych, dwumiesięcznych szczurów Sprague-Dawley wyjmowano hipokamp, i przygotowywano w szkle skrawki (400 mikrometrów grubości) i utrzymywano w komorze pośredniczącej w 35°C używając typowych technik. Jest to procedura stosowana przez Dunwiddie i Lyncha, jak podano w J. Physiol. 276: 353-367 (1978). Komorę stale perfundowano z szybkością 0,5 ml/min ACSF zawierającym (w mM): NaCl, 124; KC1, 3; KH2PO4, 1,25; MgSO4, 2,5; CaCl2, 3,4; NaHCOs, 26; glukozę, 10; i L-askorbinian, 2. Bipolarną nichromową elektrodę pobudzającą umieszczono w warstwie dendrytów (prążkowie promieniste) subpola CA1 hipokampu blisko granicy subpola CA3.
Impulsy prądu (0,1 ms) przez elektrodę pobudzającą aktywowały populację włókien nerwowych Schaffera-spoidłowych (SC), które wychodzą z neuronów w subpolu CA3 i kończą się w synapsach na dendrytach neuronów CA1. Aktywacja tych synaps sprawia, że wydzielają neurotransmiter glutaminian. Glutaminian wiąże się z post-synaptycznymi receptorami AMPA, które wtedy przejściowo otwierają stowarzyszony kanał jonowy i pozwalają prądowi sodowemu dojść do komórki post-synaptycznej. Ten prąd wywołuje potencjał w przestrzeni pozakomórkowej (połowy pobudzeniowy potencjał post-synaptyczny albo połowy „EPSP”), który rejestrowany jest przez wysokooporową elektrodę rejestrującą umieszczoną w środku prążkowia promienistego CA1.
Przy intensywności prądu pobudzania dobranej dla uzyskania połowy maksymalnych EPSP (typowo około 1,5 - 2,0 mV), pary impulsów pobudzających podawano co 40 sekund z odstępem między impulsami 200 milisekund. Polowe EPSP drugiej odpowiedzi były digitalizowane i analizowane w celu określenia amplitudy i szerokości połówkowej. Jeżeli odpowiedzi były stabilne przez 15-30 minut (linia podstawowa), to związki testowe dodawano do linii perfuzyjnych w okresie około 15 minut. Następnie perfuzję zmieniano z powrotem na normalny ACSF.
W tym typie testu stosuje się pobudzanie parami impulsów, ponieważ pobudzanie włókien nerwowych SC po części aktywuje intemeurony, które wytwarzają hamujący potencjał post-synaptyczny (IPSP) w komórkach piramidalnych CA1. Ten sprzężony do przodu IPSP typowo zaczyna się po osiągnięciu szczytu EPSP. Sprzężony do przodu IPSP przyspiesza repolaryzację i skraca fazę zaniku EPSP, i mógłby przez to częściowo maskować efekty związków testowych. Jedną z właściwości charakterystycznych IPSP jest to, że nie może się reaktywować przez kilkaset milisekund po impulsie pobudzającym. To zjawisko można wykorzystać dla wyeliminowania IPSP podając pary impulsów rozdzielonych o 200 milisekund i używając drugiej („primowanej”) odpowiedzi do analizy danych.
187 895
Wiadomo, że połowy EPSP zarejestrowany w polu CAI po pobudzaniu aksonów CA3 przenosi się za pośrednictwem receptorów AMPA; receptory są obecne w synapsach, jak podaje Kessler i in., Brain Res. 560: 337-34I (i99i), a leki selektywnie blokujące receptor selektywnie blokują połowy EPSP. Aniracetam zwiększa średni czas otwarcia kanału receptora AMPA i tak zwiększa amplitudę prądu synaptycznego i wydłuża jego trwanie. Te efekty odbijają się na polowym EPSP, jak podano w literaturze. Patrz np. Staubli i in., Psychobiology 18: 377-38I (i990); Xiao i in., Hippocampus 1: 373-380 (i99i); i Staubli i in., Hippocampus 2: 49-58 (I992). Aniracetam i ampakiny wzmagają amplitudę odpowiedzi i rozciągają trwanie odpowiedzi.
Tabela poniżej podaje listę oszacowań stężenia każdego związku testowego, które byłoby wymagane do zwiększenia amplitudy EPSP do wartości o 25% ponad poziom linii podstawowej (sam płyn ACSF). W tabeli podane są również oszacowania stężeń każdego związku testowego, które byłyby wymagane do zwiększenia szerokości połówkowej EPSP o 50%. Te parametry wybrano jako znaczniki trwałych wyników, które przedstawiają około jednej czwartej odpowiednich efektów maksymalnych obserwowanych przy dużej liczbie ampakin. Dane w tabeli wskazują, że związki przy obu tych miarach dały wzrosty zależne od dawki, i były skuteczne przy stężeniach tak niskich jak 50 pM.
Tabela
Związki i dane testowe
| Związek | Ri | R2 | R3 | R4 | n | Amplituda +25% (mM) | Szerokość połówkowa +50% (mM) |
| I | H | CH2OCH3 | H | H | 3 | 0,3 | 0,3 |
| II | CH2OCH3 | H | H | H | 3 | 0,3 | >i |
| III | H | CH2OC2H5 | H | H | 3 | >i | 0,2 |
| V | H | grupa 3,4-metylenodioksyfenoksymetylowa | H | H | 3 | 0,05 | >0,i |
| VI | H | CH2OCH3 | -O- | 2 | 0,i | 0,2 | |
| VII | CH2OCH3 | H | -O- | 2 | 0,3 | 0,2 |
Powyższe przedstawiono przede wszystkim w celu zobrazowania. Dla specjalistów łatwo stanie się oczywiste, że dawkowania, sposoby podawania i inne parametry wynalazku tu opisane mogą być dalej modyfikowane lub zastępowane na rozmaite sposoby bez odchodzenia od ducha i zakresu wynalazku.
Claims (8)
1. Nowe pochodne benz.oilopiperydyny/Thenz.oilopirolidyny o ogólnym wzorze oznacza atom wodoru, grupę C1-3 alkilow-ą.
w którym:
jeden z podstawników R? i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę o wzorze -CH2OR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę C^alldlową lub grupę 3,4-metylenodioksyfenylową;
R3 i R4 oznaczają równocześnie atom wodoru lub razem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -O-, łącząca pozycje 2 i 3';
n oznacza 2 lub 3 z wyjątkiem 1-(4'-hydroksymetylobenzoilo)piperydyny.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Rs oznacza at< i grupę 3,4-metylenodioksyfenylową.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R* oznacza atom wodoru, r2 oznacza grupę metoksymetylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R* oznacza grupę metoksymetylową, r2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, r4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę etoksymetylową, r3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę 3,4-metylenodioksyfenoksymetylową, r3 oznacza atom wodoru, r4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
7. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę metoksymetylową, r3 i Rrazem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -O-, łącząca pozycje 2 i 3' a n oznacza 2.
8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę metoksymetylową, r2 oznacza atom wodoru, R3 i r4 razem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -O-, łącząca pozycje 2 i 3', R5 oznacza atom wodoru, a n oznacza 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/458,967 US5650409A (en) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response |
| PCT/US1996/007607 WO1996038414A1 (en) | 1995-06-02 | 1996-05-23 | Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323667A1 PL323667A1 (en) | 1998-04-14 |
| PL187895B1 true PL187895B1 (pl) | 2004-10-29 |
Family
ID=23822840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323667A PL187895B1 (pl) | 1995-06-02 | 1996-05-23 | Nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5650409A (pl) |
| EP (1) | EP0839134B1 (pl) |
| JP (1) | JP3464800B2 (pl) |
| KR (2) | KR100621499B1 (pl) |
| AT (1) | ATE259788T1 (pl) |
| AU (1) | AU708715B2 (pl) |
| CA (1) | CA2222976C (pl) |
| DE (1) | DE69631588T2 (pl) |
| DK (1) | DK0839134T3 (pl) |
| ES (1) | ES2216048T3 (pl) |
| PL (1) | PL187895B1 (pl) |
| PT (1) | PT839134E (pl) |
| WO (1) | WO1996038414A1 (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU721936B2 (en) * | 1996-04-03 | 2000-07-20 | Regents Of The University Of California, The | Benzoxazines for enhancing synaptic response |
| US5736543A (en) * | 1996-04-03 | 1998-04-07 | The Regents Of The University Of California | Benzoxazines for enhancing synaptic response |
| EP0918518A4 (en) * | 1996-04-19 | 2002-05-02 | Univ California | TREATMENT OF MIND AND MOOD DISEASES WITH GLUTAMATERGIC MODULATORS. |
| AU4416197A (en) * | 1996-09-17 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of California, The | Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression |
| US6110935A (en) * | 1997-02-13 | 2000-08-29 | The Regents Of The University Of California | Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses |
| US6329368B1 (en) | 1997-05-09 | 2001-12-11 | The Regents Of The University Of California | Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors |
| DE69833451T2 (de) * | 1997-10-27 | 2006-09-28 | The Regents Of The University Of California, Oakland | Behandlung der schizophrenie mit ampakinen und neuroleptika |
| US5985871A (en) * | 1997-12-24 | 1999-11-16 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response |
| US6943159B1 (en) | 1998-02-18 | 2005-09-13 | Neurosearch A/S | Compounds and their use as positive AMPA receptor modulators |
| US6124278A (en) * | 1998-04-03 | 2000-09-26 | The Regents Of The University Of California | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response |
| TWI232863B (en) * | 2001-06-11 | 2005-05-21 | Akzo Nobel Nv | Benzoxazepine derivatives |
| CN1255413C (zh) * | 2001-06-14 | 2006-05-10 | 阿克佐诺贝尔公司 | 作为ampa受体正性调节剂的(吡啶并/噻吩并)－[f]－氧杂吖庚因－5－酮衍生物 |
| US7799913B2 (en) * | 2001-11-26 | 2010-09-21 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Carbonylbenzoxazine compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses |
| AU2004204814B2 (en) | 2003-01-13 | 2009-10-08 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress |
| US20060063707A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Lifelike Biomatic, Inc. | Compositions for enhancing memory and methods therefor |
| TW200800959A (en) | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
| NZ578293A (en) * | 2007-01-03 | 2012-01-12 | Cortex Pharma Inc | 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses |
| JP2010514837A (ja) * | 2007-01-03 | 2010-05-06 | コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | グルタミン酸作動性シナプス反応を強化するための３−置換−［１，２，３］ベンゾトリアジノン化合物 |
| TW200901974A (en) | 2007-01-16 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Compounds, compositions, and methods of making and using them |
| WO2008116141A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Allylqxy and alkyloxy benzoic acid delivery agents |
| ES2657054T3 (es) * | 2007-05-17 | 2018-03-01 | Respirerx Pharmaceuticals Inc. | Amidas disustituidas para mejorar las respuestas sinápticas glutamatérgicas |
| US8168632B2 (en) | 2007-08-10 | 2012-05-01 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic amide derivatives for the treatment of respiratory disorders |
| KR20100045507A (ko) | 2007-08-10 | 2010-05-03 | 코텍스 파마슈티칼스, 인크. | 글루타메이트성 시냅스 반응을 향상시키기 위한 비시클릭 아미드 |
| WO2010054336A2 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction |
| EP2544688B1 (en) | 2010-03-02 | 2016-09-07 | President and Fellows of Harvard College | Methods and compositions for treatment of angelman syndrome |
| US9700596B2 (en) | 2011-03-04 | 2017-07-11 | The Regents Of The University Of California | Locally released growth factors to mediate motor recovery after stroke |
| EP2948135B1 (en) | 2013-01-25 | 2019-01-02 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of pervasive development disorders |
| AU2014277952A1 (en) | 2013-06-13 | 2016-01-28 | Veroscience Llc | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| GB201510010D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | King S College London | PDD and BPD compounds |
| US20180339985A1 (en) | 2015-08-21 | 2018-11-29 | Femtogenix Limited | Pdd compounds |
| GB201514928D0 (en) | 2015-08-21 | 2015-10-07 | King S College London | PDD compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3406177A (en) * | 1965-05-12 | 1968-10-15 | Johnson & Son Inc S C | N-(meta-toluyl)-methylpiperidines |
| US3463855A (en) * | 1965-05-12 | 1969-08-26 | Johnson & Son Inc S C | Insect repellent compositions of n-(meta-toluyl)-methyl piperidines |
| JPH01207284A (ja) * | 1987-10-06 | 1989-08-21 | Takeda Chem Ind Ltd | アミド化合物 |
| EP1156043B1 (en) * | 1992-07-24 | 2003-11-12 | The Regents Of The University Of California | Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors |
-
1995
- 1995-06-02 US US08/458,967 patent/US5650409A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-23 JP JP53656896A patent/JP3464800B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-23 KR KR1020037016547A patent/KR100621499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-23 DE DE69631588T patent/DE69631588T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 ES ES96916599T patent/ES2216048T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 AU AU59293/96A patent/AU708715B2/en not_active Ceased
- 1996-05-23 PT PT96916599T patent/PT839134E/pt unknown
- 1996-05-23 AT AT96916599T patent/ATE259788T1/de active
- 1996-05-23 EP EP96916599A patent/EP0839134B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 PL PL96323667A patent/PL187895B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-23 DK DK96916599T patent/DK0839134T3/da active
- 1996-05-23 WO PCT/US1996/007607 patent/WO1996038414A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-23 CA CA002222976A patent/CA2222976C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-23 KR KR1019970708728A patent/KR100444539B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 US US08/822,027 patent/US5783587A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100444539B1 (ko) | 2004-10-14 |
| KR20040004716A (ko) | 2004-01-13 |
| CA2222976A1 (en) | 1996-12-05 |
| US5783587A (en) | 1998-07-21 |
| AU5929396A (en) | 1996-12-18 |
| WO1996038414A1 (en) | 1996-12-05 |
| US5650409A (en) | 1997-07-22 |
| DK0839134T3 (da) | 2004-08-16 |
| PT839134E (pt) | 2004-07-30 |
| KR19990022249A (ko) | 1999-03-25 |
| JP2001503012A (ja) | 2001-03-06 |
| PL323667A1 (en) | 1998-04-14 |
| ATE259788T1 (de) | 2004-03-15 |
| KR100621499B1 (ko) | 2006-09-14 |
| AU708715B2 (en) | 1999-08-12 |
| CA2222976C (en) | 2001-04-24 |
| DE69631588T2 (de) | 2004-12-16 |
| DE69631588D1 (de) | 2004-03-25 |
| EP0839134A1 (en) | 1998-05-06 |
| ES2216048T3 (es) | 2004-10-16 |
| JP3464800B2 (ja) | 2003-11-10 |
| EP0839134B1 (en) | 2004-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187895B1 (pl) | Nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny | |
| AU688271B2 (en) | Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors | |
| US5962447A (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| WO1997036907A9 (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| RU2189984C2 (ru) | Производные бензофуразана или бензо-2,1,3-тиадиазола и способ лечения | |
| US6124278A (en) | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response | |
| US5852008A (en) | Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors | |
| US6274600B1 (en) | Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors | |
| JPH11158179A (ja) | 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| US20020099050A1 (en) | Drugs that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors | |
| AU725127B2 (en) | Drugs that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors | |
| AU721936B2 (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| MXPA00009480A (en) | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response(s) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120523 |