KR19990022249A - 시냅스 반응 향상용 벤조일 피페리딘/피롤리딘 - Google Patents

시냅스 반응 향상용 벤조일 피페리딘/피롤리딘 Download PDF

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디. 스코트 하겐
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린다 에스. 스티븐슨
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Abstract

본 발명은 AMPA 수용체에 의해 중개되는 시탭스 반응을 향상시키는 데 사용되는 벤조일 피페리딘 및 피롤리딘 및 관련된 구조의 화합물 (화학식 Ⅰ)이 개시되어 있다. 이들 화합물은 여기성 시냅스의 수 또는 강도에 있어서 또는 AMPA 수용체의 수에 있어서의 부전증에 기인한, 손상된 신경 또는 지적 기능으로 고생하는 대상의 치료에 유효하다. 이들 화합물은 또한, AMPA 수용체를 이용하는 뇌 네트워크에 의존하는 지각 운동 및 인식 업무 수행력을 향상시키고, 기억 부전증을 갖는 대상의 수행력을 향상시키고, 울병, 알콜중독 및 정신분열증을 치료하며, 기억 엔코딩을 향상시키기 위해, 손상되지 않은 대상의 치료에도 사용될 수 있다.

Description

시냅스 반응 향상용 벤조일 피페리딘/피롤리딘
본 발명은 고차원 행동을 초래하는 뇌 네트워크에서 시냅스중의 수용체 기능의 향상을 포함하는 대뇌 부전증의 예방 및 치료에 관한 것이다.
포유류의 전뇌중의 많은 부위의 시냅스에서 글루타메이트의 방출은 2종류의 시냅스후의 수용체를 자극한다. 이들은 통상적으로 AMPA/퀴스쿠알레이트 (quisqualate) 및 N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 수용체로서 언급된다. AMPA/퀴스쿠알레이트 수용체는 전압-독립성 고속 여기성 시냅스후의 전류 (고속 epsc)를 중개하는데 반하여, NMDA 수용체는 전압-의존성 저속 여기성 전류를 발생시킨다. 해마 또는 피질의 박편에 대하여 수행된 연구는 AMPA 수용체-중개된 고속 epsc가 대부분의 환경에서 대부분의 글루타메이트성 시냅스에서 대단히 우세한 성분이라는 것을 나타낸다.
AMPA 수용체는 뇌를 가로질러 고르게 분포되지 않고, 대신에 주로 종뇌 및 소뇌에 제한된다. 문헌 (모나간 (Monaghan) 등, Brain Research 324, 160-164, (1984))에 보고된 바와 같이, 이들 수용체는 신피질의 표층, 각각의 해마의 주요 시냅스 대역, 및 선조체의 복합체에서 고농도로 발견된다. 동물 및 인간에 관한 연구는 이들 구조가 복잡한 지각-운동 과정을 구성하고 고차원 행동용 기질을 제공한다는 것을 나타낸다. 따라서, AMPA 수용체는 수많은 인식 활동을 초래하는 이들 뇌 네트워크 중의 전달을 중개한다.
상기의 이유 때문에, AMPA 수용체의 기능을 향상시키는 약물은 지적 수행력에 중대한 잇점을 가질 수 있다. 이러한 약물은 또한 기억의 엔코딩을 촉진할 수 있다. 아라이 (Arai) 및 린치 (Lynch)에 의해 보고된 연구 (Brain Research, 598; 173-184 (1992))와 같은 실험적 연구에 의하면, AMPA 수용체-중개된 시냅스 반응(들)의 크기를 증가시킴으로써 장기간의 상승작용 (LTP)의 유도가 향상된다. LTP는 학습하는 동안 뇌에서 발생한다고 공지된 유형의 반복적 생리 활동에 이은 시냅스 접촉 강도에 있어서의 안정한 증가이다. 글루타메이트 수용체의 AMPA 형의 기능을 향상시키는 화합물은 LTP의 유도 및 다수의 예로서 측정한 학습된 과업의 획득을 촉진한다 (Granger 등, Synapse 15: 326-329 (1993); Staubli 등, PNAS 91: 777-781 (1994); Arai 등, Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli 등의 PNAS 91: 11158-11162 (1994); Shors 등, Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); 및 국제 특허 출원 공개 제WO 94/02475호 (PCT/US93/06916) (미국 캘리포니아대 평의원 린치 (Lynch) 및 로저스 (Rogers)).
LTP가 기억의 기질이라는 것을 나타내는 상당한 증거의 실체가 있다. 예를 들면, LTP를 차단하는 화합물은 동물의 기억 형성을 방해하고, 인간의 학습을 혼란시키는 특정 약물은 문헌 (del Cerro 및 Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992))에 보고된 바와 같이 LTP의 안정화를 길항시킨다. AMPA 수용체를 선택적으로 촉진하는 화합물을 위한 가능성 있는 원형은 최근에야 문헌 (Ito 등, J. Physiol. 424: 533-543 (1990))에 개시되어 왔다. 이 문헌의 저자들은 비특정 약물 아니라세탐 (aniracetam) (N-아니소일-2-피롤리디논)이 γ-아니노부티르산 (GABA), 카이닌산 (KA), 또는 NMDA 수용체에 의한 반응에 영향을 미치지 않고 제노퍼스 (Xenopus) 난모세포에서 발현되는 뇌 AMPA 수용체에 의해 중개되는 전류를 증가시킨다는 것을 발견하였다. 해마의 박편내로 아니라세탐을 주입시키는 것은 또한 휴지하고 있는 막 특성을 변화시키지 않고 실질적으로 빠른 시냅스 전위를 증가시킨다는 것을 보여준다. 따라서, 아니라세탐은 해마의 몇몇 부위에서 시냅스 반응을 향상시키고, NMDA 수용체-중개된 전위에 아무런 영향도 미치지 않는다는 것이 확인되었다. 예를 들어, 문헌 (Staubli 등, Psychobiology 18: 377-381 (1990) 및 Xiao 등, Hippocampus 1: 373-380 (1991)) 참조. 아니라세탐은 또한, 극단적으로 신속한 징후를 나타내고 소멸되는 것으로 나타났으며, 외관상 지속적인 효과 없이 반복적으로 사용될 수 있고, 행동과 관련된 약물에 대한 가치있는 특성을 갖는다. 유감스럽게도, 아니라세탐의 말초 투여는 뇌 수용체에 영향을 미치기가 어렵다. 약물은 고농도 (약 1.0 mM)에서만 작용하고, 문헌 (Guenzi 및 Zanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990))에는 약 80%의 약물이 인간에 대한 말초 투여에 이어서 아니소일-GABA로 전환된다는 것이 보고되어 있다. 대사 산물인 아니소일-GABA는 아니라세탐과 같은 효과를 나타내지 않는다는 것이 발견되어 왔다.
저효능 및 아니라세탐의 고유의 불안정한 특징을 나타내지 않는 화합물의 군이 최근에 개시되어 왔다. 암파킨 (Ampakine)으로 일컬어지는 이들 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 94/02475호 (PCT/US93/06916) (미국 캘리포니아대 평의원 린치 (Lynch) 및 로저스 (Rogers))에 개시되어 있다. 암파킨은 아니라세탐 보다 화학적으로 안정하고, 양전자 방출 x-선 단층 촬영 (Positron Emission Tomography (PET))으로 수행한 실험에 의해 판정시, 향상된 생체 이용가능성을 나타낸다 (예를 들면, Staubli 등에 의한 PNAS 91: 11158-11162 (1994) 참조).
발명의 개요
이제 AMPA 수용체에 의해 중개된 시냅스 반응이 암파킨과 특정 유사성을 가지나 전체적으로 뚜렷한 특허성이 있는 신규한 종류의 벤즈아미드 화합물군의 투여에 의해 증가된다는 것을 드디어 발견하였다. AMPA 수용체-매개 반응을 증가시키기 위한 본 발명의 신규한 화합물의 능력은 이들 화합물이 AMPA 수용체에 의존하는 행동 학습의 촉진과 AMPA 수용체 또는 이 수용체를 사용하는 시냅스가 수적으로 또는 효율면에서 감소되는 증상에 있어서 치료 약물로서의 용도를 포함하는 다양한 목적에 기여하는데 유용하도록 만든다.
본 발명의 이들 및 다른 측면 및 이점은 하기의 설명으로부터 명확해질 것이다.
본 발명의 화합물은 하기의 화학식을 갖는 벤즈아미드이다.
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고 각각 H 및 CH2OR5(여기서, R5는 H, C1-C6알킬, 방향족 카르보시클릭 잔기, 방향족 헤테로시클릭 잔기, 방향족 카르보시클릭 알킬 잔기, 방향족 헤테로시클릭 알킬 잔기, 또는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 (여기서, 알킬은 바람직하게는 C1-C3알킬임), 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 1종 이상의 치환체로 치환되는 잔기임)이고,
R3및 R4는 각각 H 또는 함께 2 및 3' 고리 꼭지점을 연결한 단일 결합이거나 2 및 3' 고리 꼭지점을 결합한단일 2가 결합 잔기 (여기서, 결합 잔기는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -N(R6)-, -N=C(R6)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -CH(OH)-, 또는 -N(R6)-C(O)- (여기서, R6은 H 또는 C1-C6알킬임)임)를 형성하고,
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
이들 정의, 및 본 명세서에서 그리고 2번 고리 꼭지점과 3'번 고리 꼭지점을 결합하는 잔기가 지정된 첨부된 청구항의 다른 부분에서 각 잔기의 왼쪽 말단은 2번 고리 꼭지점과 결합되고 각 잔기의 오른쪽 말단은 3'번 고리 꼭지점과 결합된다.
본 출원에서 방향족 카르보시클릭 잔기라는 용어는 고리(들)에 헤테로원자를 갖지 않는 탄소 원자의 융합된 고리 구조 또는 방향족 고리를 표시하기 위하여 사용된다. 이것의 예로는 페닐, 나프틸, 안트라실 및 페난트라실이 있다. 바람직한 예로는 페닐 및 나프틸이 있고, 페닐이 가장 바람직하다. 본 출원에서 방향족 헤테로시클릭 잔기라는 용어는 고리, 또는 융합된 고리 구조의 1개 이상의 고리에 1개 이상의 비탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 융합된 고리 구조 또는 방향족 고리를 표시하기 위하여 사용된다. 이것의 예로는 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라조릴, 피라지닐, 피리미디닐, 인도릴, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 퀴녹사릴, 및 퀴나졸리닐이 있다. 바람직한 예로는 푸릴, 피라닐, 피롤릴 및 피리딜이 있다.
상기 식에 의하여 정의된 화합물의 군 내에서, 특정의 하위 군이 바람직하다.
예를 들면, R5기는 바람직하게는 H, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 및 치환된 페닐알킬이며, 여기서 치환체는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노 및 메틸렌디옥시, 또는 이들 치환체의 조합체이다. 더욱 바람직하게는, R5는 H; C1-C6알킬; 히드록시, 할로, 디(C1-C3알킬)아미노 또는 이들 치환체의 조합으로 치환된 C1-C6알킬; 페닐; 또는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 히드록시, 할로, 디(C1-C3알킬)아미노, 메틸렌디옥시, 또는 이들 치환체의 조합으로 치환된 페닐이다.
더더욱 바람직하게는, R5는 H, C1-C3알킬, 페닐 또는 메틸렌디옥시페닐이다.
바람직한 화합물중의 R1및 R2는 R1및 R2중 어느 하나는 H이고 다른 하나는 CH2OR5이도록 선택된다.
R3및 R4를 치환하기 위한 바람직한 2가 결합 잔기는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, 또는 -CH(OH)-이다. 더더욱 바람직한 실시양태에서, R3및 R4는 각각 H이거나 함께 2번 및 3번 고리 꼭지점을 결합하는 단일 산소 원자 (-O-) 결합을 형성한다.
예시를 위하여 화학식의 범위내에서 선택된 몇 종을 하기에 나타내었다.
본 발명의 화합물은 종래의 합성 화학 기술을 이용하여 다양한 경로를 통하여 합성할 수 있다. 하나의 반응식에 따르면, α-할로톨루산은 윌리암슨 에테르 합성 방법에 따라 저급 알콜의 알칼리염 2당량 이상과 접촉하여 에테르 결합을 생성한다. 생성 알콕시메틸벤조산은 카르보닐디이미다졸, 염화티오닐, 디시클로헥실카르보디이미드, 또는 임의의 다른 적합한 활성화제로 활성화되고, 적합한 아민과 반응하여 카르복사미드 결합을 이룬다.
또다른 반응식에서, 포르밀로 치환된 방향족 카르복사미드는 3급 아민 (예를 들면, 트리에틸 아민)과 산 염화물 (예를 들면, 피발로일 염화물)로 적절한 출발 산을 활성화시켜 제조하여 적합한 아민의 커플링을 위한 혼합된 무수물을 생성한다. 그 후 포르밀기는 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제에 의하여 알콜로 환원된다. 그 후 알콜은 알콜의 알칼리염으로 대체가능한 이탈기로 전환된다. 이탈기는 시약, 예를 들면 염화티오닐, 브롬화티오닐, 무기산, 예를 들면 염화수소산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산에 의해, 또는 3급 아민과, 적합한 무수술폰산 또는 술포닐할로겐화물의 합쳐진 작용에 의해 발생시킬 수 있다. 별법으로는, 알콜은 양성자를 제거하여 활성화시킬 수 있다. 이는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매중의 수소화나트륨과 같은 강 염기의 작용에 의하여 달성될 수 있다. 그 후 생성 알콕시드는 적합한 알킬 할로겐화물 또는 적합한 이탈기를 갖는 다른 알킬 화합물과 반응하여 목적하는 에테르 결합을 생성한다.
상기에 나타낸 화학식의 R3및 R4가 합쳐져서 2 및 3' 탄소 원자를 연결시키는 단일 결합기를 형성하는 융합된 고리 구조는 다음의 방법에 따라 합성할 수 있다. 적절히 치환된 살리실산의 카르복실기는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 또는 다른 무수 용매 중에서 카르보닐디이미다졸로 활성화된다. 그 후 H2N(CH2)3CH(OCH2CH3)2와 같은 아미노알킬아세탈을 첨가한다. 생성 아미드는 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 저 염기성 용매 중에서 아릴 또는 알킬 술폰산, 트리플루오로아세트산, 또는 다른 강산으로 처리되어 아세탈을 분해시키고 아미드 질소 및 폐놀계 산소로 중간체 알데히드를 시클릭화시킨다.
본 발명의 화합물은 치료 투여를 위한 다양한 제형에 혼입될 수 있다. 이것의 예로는 캡슐, 정제, 시럽, 좌약, 및 다양한 주사형이 있다. 화합물의 투여는 경구, 구강, 직장, 비경구, 및 복강내 투여를 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 투여량 수준은 넓게 다양화할 수 있고, 어떤 특정 대상 또는 증상에 대한 최적 투여량은 당업계의 숙련자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 전형적인 투여량은 mg 내지 dg의 범위일 수 있다. 화합물의 바람직한 제형은 경구 제제, 특히 각각 활성 성분 약 1 mg 내지 약 100 mg을 함유하는 캡슐 또는 정제이다. 화합물의 강도에 따라, 전형적인 투여량은 1 일 10 mg 정제 한 개, 또는 1 일 1-2 mg 서방형 캡슐 또는 정제 한 개일 수 있다. 서방형 효과는 다양한 pH 수치에서 용해되는 캡슐 물질, 삼투압에 의해 서서히 방출되는 캡슐에 의해, 또는 방출을 조절하는 어떤 다른 공지의 수단으로부터 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 대상으로는 인간, 애완 동물, 실험용 동물, 및 가축이 포함된다.
본 발명의 화합물은 다양한 방식에서 유용하다. 이들은 예를 들면, AMPA 수용체의 생물리학적 및 생화학적 성질 및 및 뉴론 회로의 수술중에 여기성 중개를 선택적으로 향상시키는 중요성을 연구하기 위한 연구 수단으로서 이바지할 수 있다. 화합물은 중앙 시냅스에 도달하므로, 이들은 AMPA 수용체 전류를 향상시키는 행동 효과 시험을 가능케 할 수 있다.
신진대사적으로 안정한 아니라세탐의 변종으로서, 본 발명의 화합물은 인간에 대하여 많은 잠재적 용도를 갖고 있다. 예를 들면, 여기성 시냅스 강도의 강화는 노화 및 뇌 질병 (예를 들면, 알츠하이머 병)과 관련된 시냅스 또는 수용체의 손실을 보상할 수 있다. AMPA 수용체의 강화는 고등 뇌 영역에서 찾을 수 있는 다중 시냅스 회로에 의한 더욱 빠른 처리를 가능케함으로써 지각-운동 및 지적 능력의 향상을 가져올 수 있다. 다른 예로서, AMPA 수용체-중개 반응의 증가는 기억을 엔코딩하는 것으로 믿어지는 유형의 시냅스 변화를 촉진시키기 때문에, 본 발명의 화합물은 기억 향상제로서 기능한다고 예상되어진다. 본 발명의 화합물의 추가의 예상되는 용도는 AMPA 수용체를 사용하는 뇌 네트워크에 의존하는 감각-운동 문제를 갖는 대상의 수행력을 향상시키고, AMPA 수용체를 사용하는 뇌 네트워크에 의존하는 인식 업무에 손상을 입은 대상의 수행력을 향상시키고, 기억 부전증을 갖는 대상의 수행력을 향상시키고, 울병, 알콜중독 및 정신분열증을 치료하고, 외상을 겪는 대상의 회복을 향상시키는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 적합한 제형의 화합물은 인식, 운동 또는 지각 업무를 학습하기 위해 필요한 시간의 양을 감소시키는데 사용될 수 있다. 별법으로, 이들 화합물은 인식, 운동 또는 지각 업무를 유지하는 시간을 증가시키는데 사용될 수 있다. 추가로, 이들 화합물은 인식, 운동 또는 지각 업무의 회상 중에 발생하는 문제점의 양 및(또는) 가혹함을 감소시키는데 사용할 수 있다. 이러한 치료는 신경 시스템의 손상을 입고 있거나, 신경 시스템의 질병, 특히 신경 시스템중의 AMPA 수용체의 수에 영향을 미치는 손상 또는 질병을 겪고 있는 개체에 있어서 특히 이롭다는 것을 증명할 수 있다.
다음의 실시예는 예시를 위한 목적으로 제시한다. 이들 실시예에 의해 다루어진 화합물들은 상기에 나타낸, 적절한 식의 밑에 상응하도록 로마 숫자로 번호가 매겨진 화학식의 화합물들이다.
실시예 1
1- (4'-메톡시메틸벤조일)피페리딘 (R1=R3=R4=H, R2=CH2OCH3인 화합물 I)의 제조
1- (4'-메톡시메틸벤조일)피페리딘의 합성은 윌리암슨 에테르 합성법에 의해 4-브로모메틸벤조산으로부터 4-메톡시메틸벤조산의 제조로 시작하였다. 구체적으로, 나트륨 0.9 g (39 mmol)을 수 조에 의해 냉각시키면서 메탄올 30 mL에 첨가하였다. 나트륨을 반응시킨 후, 브롬산 2.237 g (10.4 mmol)을 첨가하고 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 물 5 mL를 첨가한 후 회전 증발기로 메탄올을 제거하여, 백색 잔사를 얻었다. 그 후 잔사를 물 50 mL에 용해시키고 용액을 6 N HCl로 pH2로 산성화시켜 백색 침전물을 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고 수성 상을 CH2Cl2로 세 번 세척하였다. CH2Cl2세척물을 원래의 CH2Cl2상과 합치고 이 용액을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 그 후 건조제를 여과로 제거하고 용매를 회전 증발기로 제거하여 융점이 119.1 내지 119.6 ℃인 백색의 4-메톡시메틸벤조산 1.636 g을 제조하였다.
4-메톡시메틸벤조산을 20 mL CH2Cl2중에 교반하면서 현탁하여 카르보닐디이미다졸 (CDI) 1.57 g을 첨가하였다. 1 시간 후, 피페리딘 1.1 mL를 첨가하고 2 시간이 더 경과한 후에 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 1 N HCl에 이어서 10% 수성 NaHCO3로 추출하였다. 회전 증발기로 용매를 제거하여 황색 오일 2.22 g을 제조하였다. 약 120 ℃에서 벌브 투 벌브 (bulb to bulb) 증류로 무색 오일을 제조하였다. 500 MHz에서 핵 자기 공명 분광법 (NMR)은, TMS에 비해 1-(4'-메톡시메틸벤조일)피페리딘의 것과 같은 구조를 확인하는, 7.37 (4H, AB 4중선); 4.47 (2H, s); 3.72 (2H, br s); 3.41 (3H, s); 3.33 (2H, br s); 1.67 (4H, br s) 및 1.5 ppm (2H, br s)의 공명을 나타내었다.
실시예 2
1-(3'-메톡시메틸벤조일)피페리딘 (R1=CH2OCH3, R2=R3=R4=H인 화합물 II)의 제조
상업적으로 이용가능한 3-클로로메틸렌조일 염화물 (1.00 g; 5.29 mmol)을 과량의 피페리딘 5 몰%를 함유하는 얼음으로 냉각시킨 메탄올 20 mL에 첨가하였다. 5 분 후에, NaH 600 mg을 4 분에 걸쳐 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고 용액을 약 15 분 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 용액을 물 700 mL로 희석하고 회전 증발기로 메탄올을 제거하였다. 수성 용액을 6 N HCl 5 mL로 산성화시키고 CH2Cl23 번 및 디에틸 에테르 1 번으로 추출하였다. 유기 용매를 합치고, 10% 수성 Na2CO320 mL로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 회전 증발기로 용매를 제거하여 거의 무색의 오일을 제조하였다. 적은 양의 메틸 에스테르를 제거하기 위하여 실리카 겔로 정제하여 순수한 생성물을 제조하였다.
적외선 분광법 (IR) : 1630 cm-1에서의 아미노 카르보닐.
1H NMR: δ7.37 (3H, m); 7.30 (1H, m); 4.47 (2H, s); 3.7 (2H, br s); 3.40 (3H, s); 3.35 (2H, br s); 1.67 (4H, br s) 및 1.52 ppm (2H, br s).
총괄적으로, 1-(3'-메톡시메틸벤조일)피페리딘의 것과 같은 생성물의 구조를 확인하였다.
실시예 3
1-(4'-에톡시메틸벤조일)피페리딘 (R1=R3=R4=H, R2=CH2OC2H5인 화합물 III)의 제조
메탄올 대신 에탄올을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서 기술한 것과 동일한 과정을 수행하였다.
1H NMR: δ7.37 (4H, s); 4.52 (2H, s); 3.7 (2H, br s); 3.56 (2H, q J=6.87 Hz); 3.34 (2H, br s); 1.67 (4H, br s); 1.5 (2H, br s); alc 1.26 ppm (3H, t, J=6.98Hz).
따라서, 이 생성물의 구조는 1-(4'-에톡시메틸벤조일)피페리딘의 것으로서 확인되었다.
실시예 4
1-(4'-히드록시메틸벤조일)피페리딘 (R1=R3=R4=H, R2=CH2OH인 화합물 Ⅳ) 및 1-(4'-(3'',4''-메틸렌디옥시페녹시)-메틸벤조일)피페리딘 R1=R3=R4=H, R2=3,4-메틸렌디옥시페녹시메틸인 화합물 Ⅴ)의 제조
CH2Cl250 mL중에 4-카르복시벤즈알데히드 (34.5 mmol)를 현탁시키고, 트리에틸아민 5 mL를 첨가하고, 5 분 후에 피발로일 염화물 4.25 mL를 첨가하여 표제 화합물의 합성을 개시하였다. 1.5 시간 후에, 교반된 반응물에 피페리딘 3.42 mL를 첨가하고, 2 시간 후에 용액을 에테르로 희석하고 5 % NaHCO3로 두 번, 묽은 HCl로 세 번 세척하고, 최종적으로 NaCl의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조하고 회전 증발기로 용매를 제거하여 1-(4'-포르밀벤조일)피페리딘 7.38 g을 제조하였다.
이렇게 형성한 알데히드 (28.6 mmol)를 무수 메탄올 40 mL에 용해시키고 NaBH4540 mg을 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 박층 크로마토그래피가 잔여 알데히드를 나타내지 않을 때, 반응물을 아세트산 2.5 mL로 급냉시켰다. 회전 증발기로 에탄올을 제거하고 잔사를 물 30 mL에 용해시켰다. 생성 알콜을 CH2Cl225 mL 및 에테르 25 mL로 추출하였다. 유기 추출물을 결합시키고 Na2SO4위에 건조시켰다. 회전 증발기로 용매를 제거하여 1-(4'-히드록시메틸벤조일)피페리딘 4.08 g을 제조하고, 여과로 수집하고 석유 에테르로 세척하였다. 생성물 (화합물 IV,1-(4'-히드록시메틸벤조일)피페리딘)은 119.6 내지 122.7 ℃의 융점을 가졌다.1H NMR은 4.715 (2H, d, J=5.5 Hz)ppm에서 메틸렌 양성자를 나타내었다.
CHCl315 mL에 윗 단락의 알콜 (6.97 mmol)을 용해시킨 후 염화티오닐 0.66 mL를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 환류시킨 후 상온에서 밤새도록 놓아두었다. 그 후 회전 증발기로 부피를 50 % 감소시키고 용액을 CCl4및 석유 에테르로 희석하여 결정화시켰다. 생성물 1-(4'-클로로메틸벤조일)피페리딘은 92 % 수율로 분리되었고 106 내지 108 ℃의 융점을 갖는다.
그 후 윌리암슨 에테르 합성 방법에 의하여 화합물 V를 합성하였다. 합성을 수행하기 위하여, NaH의 작용으로 건조 디메틸포름아미드중에서 세사몰 (3,4-메틸렌디옥시페놀)의 음이온을 발생시켰다. 윗 단락의 염화물을 페녹시드에 첨가하여, 93.4 내지 93.7 ℃의 융점을 갖는 목적하는 생성물을 84 % 수율로 제조하였다.1H NMR 스펙트럼은 1-(4'-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)메틸벤조일)피페리딘 (화합물 Ⅴ)의 것과 같은 생성물의 구조를 확인하는, 7.42 (4H, AB 4중선); 6.70 (1H, d, J=8.45 ㎐); 6.556 (1H, d, J=2.41 ㎐); 6.39 (1H, d, J=2.41 및 8.51 ㎐); 5.917 (2H, s); 5.007 (2H, s); 3.7 (2H, br s); 3.35 (2H, br s); 1.7 (4H, br s); 및 1.5 ppm (2H, br s)에서의 공명을 나타냈다.
실시예 5
(R,S)-6-메톡시메틸-2,3-디히드로-1H-페롤로[2,1-b][1,3]벤족사진-9(3aH)-온 (화합물 Ⅵ: R1= H, R2= CH2OCH3, {R3+ R4} = -O-)의 제조
(본 화합물의 명명에 사용한 고리 꼭지점 번호 매기기 시스템은 R3및 R4의 결합으로 형성된 용합 고리 구조 때문에 일반 화학식과 다름.)
500 W 석영/할로겐 램프의 조명 아래서 Br2를 사용하여 CCl4중에서 4-메틸살리실산의 브롬화를 수행하였다. 윌리암슨 에테르 합성 방법을 사용하여 메톡시드4당량을 함유하는 메탄올 중에서 생성 4-브로모메틸살리실산을 4-메톡시메틸살리실산으로 전환하였다.
4-메톡시메틸살리실산 (1.72 g : 약간의 4-메틸살리실산을 함유함)을 에테르 15 mL 및 CH2Cl220 mL 중의 카르보닐디이미다졸 1.65 g으로 처리하였다. 반응이 완료된 후 (약 30 분 후), 4-아미노부티르알데히드 디에틸 아세탈 2.0 mL를 교반하면서 첨가하였다. 2 시간 후에 회전 증발기로 대부분의 용매를 제거하고 농축된 용액을 에테르로 희석하였다. 유기 용액을 묽은 HCl, 5% NaHCO32회, 묽은 HCl 2회에 이어서 마지막으로 포화 NaCl로 세척하였다. 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 회전 증발기로 제거하여 아미드 아세탈에 대응하는 미황색 오일을 얻었다. 오일을 CHCl310 ㎖에 용해시키고 (+)-캄포르술폰산 100 ㎎을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 정치하였다. 용매를 제거하고 실리카겔상에서 크로마토그래피적으로 정제하여 순수 생성물을 얻었다. IR 스펙트럼: 1670㎝-1에서 아미드 카르보닐 스트레칭 모드.
1H NMR 스펙트럼은 (R,S)-6-메톡시메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-b][1,3]벤족사진-9(3aH)-온과 같은 생성물의 구조를 확인하는, 7.90 (1H, d, J=7.87 ㎐) 7.06 (1H, d, J=8.07 ㎐); 6.956 (1H, s); 5.487 (1H, t, J=5.84 ㎐); 4.457 (2H, s); 3.845 (1H, dt, J=11.48 및 7.25 ㎐); 3.59 내지 3.64 (1H, ddd, J=11.53, 8.01, 및 5.11 ㎐); 3.401 (3H, s); 2.40 내지 2.47 (1H, m); 2.22 내지 2.29 (1H, m); 2.07 내지 2.15 (1H, m); 및 1.89 내지 1.98 ppm (1H, m)에서 공명을 나타냈다.
실시예 6
(R,S)-7-메톡시메틸-2,3-디히드로-1H-페롤로[2,1-b][1,3]벤족사진-9(3aH)-온 (화합물 Ⅶ:R1=CH2OCH3, R2=R5=H, {R3+ R4}=-O-)의 제조
이 화합물을 5-포르밀살리실산으로 출발하여 상기 약술한 방법으로 합성하여 (R,S)-7-메톡시메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,1-b][1,3]벤족사진-9(3aH)-온으로서의 구조를 확인하는 하기 1H NMR 공명을 갖는 백색 고체를 제조하였다: 7.88 (1H, d, J=2.04 Hz,; 7.43 (1H, q, J=8.36 및 2.10 Hz); 6.956 (1H, d, J=8.36 Hz); 3.06 내지 3.64 (1H, m); 3.37 (3H, s); 2.40 내지 2.47 (1H, m); 2.22 내지 2.29 (1H, m); 2.08 내지 2.16 (1H, m); 및 1.90 내지 1.99 ppm (1H, m).
실시예 7
시험관내 생리학적 시험
하기 방법에 따라 래트 해마의 박편을 사용하여 시험관내 시험에 의해 본 발명의 화합물의 생리학적 효과를 측정하였다. 여기성 반응 (SPSP 분야)을 해마의 박편으로 측정하고, 인공 뇌척수 유체 (ACSF)로 연속적으로 살포한 기록실내에서 유지하였다. 15분의 간격 동안, 살포 매질을 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 것으로 교체하였다. 약물 살포 직전 및 살포 마지막 무렵에 수집한 반응을 중첩시켜 EPSP 크기의 퍼센트 증가 및 피크의 1/2 높이 (1/2 폭)에서의 반응 폭의 퍼센트 증가를 계산하였다.
이들 시험을 수행하기 위해, 해마를 마취시킨 생후 2개월의 스프라그-도리 (Sprague-Dawley) 래트로부터 제거하였고, 시험관내 박편 (400 마이크로미터 두께)을 제조하고 종래의 기술로 35℃의 경계실에서 유지하였다. 이것은 둔위디 (Dunwiddie) 및 린치 (Lynch)에 의한 문헌 (J. Physiol. 276: 353-367 (1978))에서 사용된 방법이다. 이 경계실에 NaCl, 124; KCl, 3; KH2PO4, 1.25; MgSO4, 2.5; CaCl2, 3.4; NaHCO3, 26; 글루코스, 10; 및 L-아스코르베이트, 2를 함유하는 ACSF (mM 단위)로 0.5 mL/분으로 일정하게 살포하였다. 이중극성 니크롬 자극 전극을 부분체 CA3의 경계면에 가까운 해마 부분체 CA1의 수지상 층 (방사상 층)내에 위치시켰다.
구역 CA3의 뉴론으로부터 발생하여 CA1 뉴론의 수지상의 시냅스에서 종결하는 자극 전극을 통한 전류 펄스 (0.1 msec)는 섀퍼-커미슈랄 (Schaffer-commissural) (SC) 섬유조직의 개체군을 활성화시켰다. 이들 시냅스의 활성화는 이들이 중개자 글루타메이트를 방출시키도록 한다. 글루타메이트는 시냅스후의 AMPA 수용체와 결합한 후 일시적으로 관련된 이온 체널을 개방하고 나트륨 전류가 시냅스후의 세포로 유입되도록 한다. 이 전류의 결과는 세포외 공간 (여기성 시냅스후의 전위장 또는 EPSP장)에서의 전압으로 나타나며, 이는 CA1의 방사상 층의 중간에 위치하는 고 임피던스 기록 전극에 의해 기록된다.
생성물의 최대 EPSP의 1/2로 조정된 자극 전류 강도 (전형적으로 약 1.5-2.0 mV)로 쌍을 이룬 자극 펄스가 200 msec 중간 펄스 간격으로 40초 마다 주어졌다. 2차 반응의 EPSP장을 디지탈화하고 분석하여 크기 및 1/2폭을 측정하였다. 반응이 15 내지 30분 동안 안정하면 (기준선), 시험 화합물을 약 15분의 기간 동안 살포 라인에 첨가하였다. 이어서, 살포를 정규의 ACSF로 바꾸었다.
SC 섬유조직의 자극이 CA1의 추체 세포에서 억제성 시냅스후의 전위 (IPSP)를 발생시키는 개재 뉴론을 부분적으로 활성화시키므로, 쌍을 이룬 펄스 자극을 이런 유형의 시험에 이용한다. 공급성 (feed-forward) IPSP는 전형적으로 EPSP가 그 피크에 도달한 후에 고정한다. 공급성 IPSP는 재분극화를 가속화하고 EPSP의 감쇠상을 단축하며, 따라서 부분적으로 시험 화합물의 효과를 감출 수 있다. 공급성 IPSP와 관련된 특징중 하나는 이것이 자극 펄스에 이어서 수 백 밀리초 동안 다시 활성화될 수 없다는 것이다. 이런 현상은 데이타 분석을 위해 200 밀리초에 의해 분리된, 쌍을 이룬 펄스를 운반하고 초 (＇) 반응을 이용함으로써 IPSP를 제거하는 잇점으로 응용될 수 있다.
CA3 축색의 자극 후에 CA1장에서 기록되는 EPSP장은 AMPA 수용체에 의해 전달되는 것으로 공지되어 있다: 시냅스에 존재하는 수용체는 문헌 (Kessler 등, Brain Res. 560: 337-341 (1991))에 기재되어 있고, 선택적으로 수용체를 차단하는 약물들이 선택적으로 EPSP장을 차단한다. 아니라세탐은 AMPA 수용체 체널의 평균 개방 시간을 증가시키고 따라서 시냅스 전류의 크기를 증가시키고 그 기간을 연장시킨다. 이들 효과는 문헌에 기록된 바와 같이 EPSP장에서 반영된다. 예를 들어, 문헌 (Staubli 등, Psychobiology 18: 377-381 (1990), Xiao 등, Hippocampus 1: 373-380 (1991), 및 Staubli 등, Hippocampus 2: 49-58 (1992))를 참조. 아니라세탐 및 암파킨은 반응의 크기를 증가시키고 반응의 기간을 연장시킨다.
하기 표 1에는 EPSP의 크기를 기준선 수준 (ACSF 유체만)을 25% 상회하는 값으로 증가시키는데 요구되는 각각의 시험 화합물의 농도 측정이 기재되어 있다. 또한 표 1에는 EPSP의 1/2 폭을 50% 증가시키는데 요구되는 각각의 시험 화합물의 농도 측정이 기재되어 있다. 이들 변수들을 다수의 암파킨에 대해 보여지는 각각의 최대 효과의 약 1/4을 나타내는 건강한 결과의 마커로써 선택하였다. 표 1에 기재된 데이타는 생성된 화합물이 복용량에 의존하여 2가지 모두의 측정에서 증가하고, 50μM 만큼 낮은 농도에서 효과적이라는 것을 나타낸다.
화합물 및 시험 데이타
화합물 R1 R2 R3 R4 n +25%크기(mM) +50%1/2폭(mM)
ⅠⅡⅢⅥⅤⅥⅦ HCH2OCH3HHHHCH2OCH3 CH2OCH3HCH2OC2H5CH2OH3,4-메틸렌디옥시페녹시메틸CH2OCH3H H HH HH HH HH H-O--O- 3333322 0.30.3110.050.10.3 0.310.210.10.20.2
상기는 본래 설명의 목적으로 제공된다. 본 발명에 기재된, 투여량, 투여 방법 및 본 발명의 다른 변수들은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 방식으로 더욱 변경되거나 대체될 수 있다는 것이 당업자들에게는 용이하게 명백해질 것이다.

Claims (28)

  1. 하기와 같이 번호가 매겨진 고리 꼭지점들이 있는 하기 화학식을 갖는 화합물.
    식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 H 및 CH2OR5(여기서, R5는 H, C1-C6알킬, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 메틸렌디옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 구성원으로 치환될 수 있는, 방향족 카르보시클릭 잔기, 방향족 헤테로시클릭 잔기, 방향족 카르보시클릭 알킬 잔기 및 방향족 헤테로시클릭 알킬 잔기로 구성되는 군으로부터 선택되는 구성원임)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R3및 R4는 각각 H이거나, 또는 함께 2 및 3' 고리 꼭지점을 연결하는 단일 결합 또는 2 및 3' 고리 꼭지점을 결합하는 단일 2가 결합 잔기 (여기서, 결합 잔기는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -N(R6)-, -N=C(R6)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -CH(OH)- 또는 -N(R6)-C(O)- (여기서, R6은 H 또는 C1-C6알킬임)임)를 형성하고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 H, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬 및 치환된 페닐알킬 (여기서, 치환체는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 히드록시, 할로, 디알킬아미노 및 메틸렌디옥시로 구성되는 군으로부터 선택됨)로 구성되는 군으로부터 선택되는 구성원인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2중 어느 하나가 H이고, 다른 하나가 CH2OR5인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R5가 H; C1-C6알킬; 히드록시, 할로 및 디알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-C6알킬; 페닐; 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 히드록시, 할로, 아미노 및 메틸렌디옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 페닐로 구성되는 군로부터 선택되는 구성원인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R5가 H, C1-C3알킬, 페닐 및 메틸렌디옥시페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 구성원인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3및 R4가 독립적으로 H 이거나, 또는 함께 2 및 3' 고리 꼭지점을 연결하는 단일 결합 또는 2 및 3' 고리 꼭지점을 결합하는 단일 2가 결합 잔기 (여기서, 결합 잔기는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O- 및 -CH(OH)-로 구성하는 군으로부터 선택됨)를 형성하는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3및 R4가 독립적으로 H이거나, 또는 함께 2 및 3' 고리 꼭지점을 연결하는 단일 결합 또는 2 및 3' 고리 꼭지점을 결합하는 단일 산소 원자 결합 잔기를 형성하는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, n이 2 또는 3인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 H이고, R2가 메톡시메틸이며, R3이 H이고, R4가 H이며, n이 3인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 메톡시메틸이고, R2가 H이며, R3이 H이고, R4가 H이며, n이 3인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 H이고, R2가 에톡시메틸이며, R3이 H이고, R4가 H이며, n이 3인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 H이고, R2가 히드록시메틸이며, R3이 H이고, R4가 H이며, n이 3인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1이 H이고, R2가 3,4-메틸렌디옥시페녹시메틸이며, R3이 H이고, R4가 H이며, n이 3인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이 H이고, R2가 메톡시메틸이며, R3및 R4가 함께 2 및 3' 탄소 원자를 결합하는 산소 원자를 형성하고, n이 2인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1이 메톡시메틸이고, R2가 H이며, R3및 R4가 함께 2 및 3' 탄소 원자를 결합하는 산소 원자를 형성하고, R5가 H이며, n이 2인 화합물.
  16. AMPA 수용체에 의해 중개된 시냅스 반응의 향상을 요하는 대상에게 유효량의, 하기와 같이 번호가 매겨진 고리 꼭지점들이 있는 하기 화학식을 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, AMPA 수용체에 의해 중개된 시냅스 반응의 향상을 요하는 상기 대상의 치료 방법.
    식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 H 및 CH2OR5(여기서, R5는 H, C1-C6알킬, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 메틸렌디옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 구성원으로 치환될 수 있는, 방향족 카르보시클릭 잔기, 방향족 헤테로시클릭 잔기, 방향족 카르보시클릭 알킬 잔기 및 방향족 헤테로시클릭 알킬 잔기로 구성되는 군으로부터 선택되는 구성원임)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R3및 R4는 각각 H이거나, 또는 함께 2 및 3' 고리 꼭지점을 연결하는 단일 결합 또는 2 및 3' 고리 꼭지점을 결합하는 단일 2가 결합 잔기 (여기서, 결합 잔기는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -N(R6)-, -N=C(R6)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -CH(OH)- 또는 -N(R6)-C(O)- (여기서, R6은 H 또는 C1-C6알킬임)임)를 형성하고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이다.
  17. 제16항에 있어서, R1및 R2중 어느 하나가 H이고, 다른 하나가 CH2OR5인 방법.
  18. 제16항에 있어서, R5가 H, C1-C3알킬, 페닐 및 메틸렌디옥시페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 구성원인 방법.
  19. 제16항에 있어서, R3및 R4가 독립적으로 H이거나, 또는 함께 2 및 3' 고리 꼭지점을 연결하는 단일 결합 또는 2 및 3' 고리 꼭지점을 결합하는 단일 산소 원자 결합 잔기를 형성하는 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, n이 2 또는 3인 방법.
  21. 제16항에 있어서, R1이 H이고, R2가 메톡시메틸이며, R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 H이고, n이 3인 방법.
  22. 제16항에 있어서, R1이 메톡시메틸이고, R2가 H이며, R3이 H이고, R4가 H이며, n이 3인 방법.
  23. 제16항에 있어서, R1이 H이고, R2가 에톡시메틸이며, R3이 H이고, R4가 H이며, n이 3인 방법.
  24. 제16항에 있어서, R1이 H이고, R2가 히드록시메틸이며, R3이 H이고, R4가 H이며, n이 3인 방법.
  25. 제16항에 있어서, R1이 H이고, R2가 3,4-메틸렌디옥시페녹시메틸이며, R3이 H이고, R4가 H이며, n이 3인 방법.
  26. 제16항에 있어서, R1이 H이고, R2가 메톡시메틸이며, R3및 R4가 함께 2 및 3' 탄소 원자를 연결하는 산소 원자를 형성하고, n이 2인 방법.
  27. 제16항에 있어서, R1이 메톡시메틸이고, R2가 H이며, R3및 R4가 함께 2 및 3' 탄소 원자를 연결하는 산소 원자를 형성하고, n이 2인 방법.
  28. 정신분열증을 겪고 있는 대상에게 유효량의, 하기와 같이 번호가 매겨진 고리 꼭지점들이 있는 하기 화학식을 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증을 겪고 있는 대상의 치료 방법.
    식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 H 및 CH2OR5(여기서, R5는 H, C1-C6알킬, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 메틸렌디옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 구성원으로 치환될 수 있는, 방향족 카르보시클릭 잔기, 방향족 헤테로시클릭 잔기, 방향족 카르보시클릭 알킬 잔기 및 방향족 헤테로시클릭 알킬 잔기로 구성되는 군으로부터 선택되는 구성원임)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R3및 R4는 각각 H이거나, 또는 함께 2 및 3' 고리 꼭지점을 연결하는 단일 결합 또는 2 및 3' 고리 꼭지점을 결합하는 단일 2가 결합 잔기 (여기서, 결합 잔기는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -N(R6)-, -N=C(R6)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -CH(OH)- 또는 -N(R6)-C(O)- (여기서, R6은 H 또는 C1-C6알킬이고,R5는 H임)임)를 형성하고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이다.
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