PL179410B1 - Nowe chiralne sulfony oraz sposób otrzymywania nowych chiralnych sulfonów - Google Patents

Abstract

1. Nowe chiralne sulfony, o wzorze ogólnym 1, w któS rym podstawniki R1 oznaczają atomy wodoru lub oba podstawniki R1 wzięte razem tworzągrupę izopropylidenową, a oba podstawniki R2 oznaczają grupy alkilowe C1-C3, w postaci enancjomerów o konfiguracji R lub S. 7. Sposób otrzymywania nowych chiralnych sulfonów o wzorze 1, w którym podstawniki R1 oznaczają atomy wodoru lub oba podstawniki R1 wzięte razem tworzą grupę izopropylidenową, a oba podstawniki R2 oznaczają grupy alkilowe Ci-C^3, w postaci enancjomerów o konfiguracji R lub S, znamienny tym, ze chiralny ester o wzorze 4, w postaci enancjomeru R lub S, w którym R3 oznacza grupę alkilową C1-C3, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze R2M(X)n, w którym R2 ma znaczenie podane wyżej dla wzoru 1, X oznaczaCl, Br lub J, M oznacza atom Li lub Mg, a n jest równe 0 lub 1, zależnie od wartościowości M, po czym tak otrzymany związek o wzorze 5, w którym R2 ma znaczenie podane wyżej dla wzoru 1, utlenia się i ewentualnie poddaje tak otrzymany związek o wzorze 1, w postaci enancjomeru o konfiguracji odpowiednio R lub S, w którym podstawniki R1 oznaczają atomy wodoru, reakcji z 2-metoksypropenem, otrzymując związek o wzorze 1, w którym podstawniki R1 tworzą razem grupę izopropylidenową, o konfiguracji R lub S, zgodnej z wyjściowym związkiem o wzorze 4.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe chiralne sulfony oraz sposób otrzymywania nowych chiralnych sulfonów. Nowe związki znajdują zastosowanie jako uniwersalne, chiralne syntony C₅ do otrzymywania związków biologicznie czynnych, na przykład syntetycznych analogów witamin z grupy witamin A i D, stanowiąc dogodne źródło czwartorzędowego centrum chiralnego.

Ze stanu techniki znane są chiralne pochodne kwasu 2-metylojabłkowego funkcjonalizowane w pozycji 4 (na przykład K. Yamamoto i współpr., J. Org. Chem, 1992,57 str. 33). Obecnie okazało się, że te chiralne pochodne kwasu 2-metylojabłkowego, zarówno o konfiguracji S jak i konfiguracji R, mogą być w dogodny sposób przeprowadzone w nowe chiralne sulfony według wynalazku.

Istotą wynalazku są nowe chiralne sulfony, przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym podstawniki R¹ oznaczają atomy wodoru lub oba podstawniki R¹ wzięte razem tworzągrupę izopropylidenową, a oba podstawniki R2 oznaczają grupy alkilowe C1-C3, w postaci enancjomerów o konfiguracji R lub S.

Nowe chiralne sulfony według wynalazku mające konfigurację R przedstawione są wzorem ogólnym 2, w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej dla wzoru 1.

Nowe chiralne sulfony według wynalazku mające konfigurację S przedstawione są wzorem ogólnym 3, w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej dla wzoru 1.

Korzystnie obie grupy R2 w powyższym wzorze 1 są grupami metylowymi.

179 410

Korzystnymi chiralnymi sulfonami według wynalazku są w szczególności: (R)-(-)-2,4-dimetylo-5-(fenylosulfonylo)pentano-2,4-diol, (S)-(-)-2,4-dimetylo-5-(fenylosulfonylo)pentano2,4-diol, (R)-(-)-2,4-dimetylo-2,4-izopropylideno-5-(fenylosulfonylo)-pentano-2,4-diol, i (S)(-)-2,4-dimetylo-2,4-izopropylideno-5-(fenylosulfonylo)-pentano-2,4-diol.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania nowych chiralnych sulfonów o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R¹ oznaczają atomy wodoru lub oba podstawniki R¹ wzięte razem tworzągrupę izopropylidenową, a oba podstawniki R² oznaczają grupy alkilowe C1-C3, w postaci enancjomerów o konfiguracji R lub S.

Sposób według wynalazku polega na tym, że chiralny ester o wzorze 4, w postaci enancjomeruRlub S, w którym R3 oznacza grupę alkilowąC_rC3, na przykład metylową, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze R2M(X)_p, w którym R2 ma znaczenie podane wyżej dla wzoru 1, X oznacza Cl, Br lub I, M oznacza atom Li lub Mg, a n jest równe 0 lub 1, zależnie od wartościowości M, po czym tak otrzymany związek o wzorze 5, w którym R2 ma znaczenie podane wyżej dla wzoru 1, utlenia się i ewentualnie poddaje tak otrzymany związek o wzorze 1, w postaci enancjomeru o konfiguracji odpowiednio R lub S, w którym podstawniki R1 oznaczają atomy wodoru, reakcji z 2-metoksypropenem, otrzymując związek o wzorze 1, w którym podstawniki R1 tworzą razem grupę izopropylidenową, o konfiguracji R lub S, zgodnej z wyjściowym związkiem o wzorze 4.

Utlenianie związku o wzorze 5 może być przeprowadzone za pomocą nadkwasu karboksylowego, na przykład kwasu nadchlorobenzoesowego lub soli sodowej kwasu monoperftalowego.

Wyjściowy związek o wzorze 4 jest także związkiem nowym, nieopisanym dotychczas w literaturze. Związek ten otrzymuje się z odpowiedniego estru kwasu R lub S 2-metylojabłkowego o wzorze 6 zgodnie ze schematem 1. Zgodnie z drogą reakcji przedstawioną na schemacie 1 związek o wzorze 6 poddaje się reakcji z kompleksem siarczku alkilu z borowodorem w obecności katalitycznej ilości borowodorku sodu, otrzymując odpowiedni dihydroksyester o wzorze 7, który przekształca się w reakcji z chlorkiem p-toluenosulfonylu w pirydynie w tosylan o wzorze 8, a następnie w reakcji z tiofenolem w obecności t-butanolanu potasu w ester o wzorze 4.

Nowe chiralne sulfony według wynalazku znajd^ą-zastosowanie jako półprodukty do otrzymywania biologicznie czynnych związków, zwłaszcza analogów witamin A i D, z centrum chiralnym w łańcuchu bocznym.

Wynalazek został szczegółowo zilustrowany w poniższych przykładach, które przedstawiają niektóre z wariantów wykonania wynalazku i nie ograniczają jego zakresu.

Przykład I (R)-(-)-2,4dimetylo-5-(fenylosulfonylo)penteno-2,4-diol

A) Ester metylowy kwasu R-(+)-3,4-dihydroksy-3-metylobutanowego

Do roztworu estru metylowego kwasu R-(-)-2-metylojabłkowego (1,0 g, 5,68 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (4 ml) wkroplono mieszając kompleks borowodoru z siarczkiem metylu (2,8 ml, 2M roztwór w eterze etylowym, 5,6 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, po czym dodano NaBH₄ (10 mg, 0,26 mmola). Mieszanie kontynuowano przez dalsze 20 minut. Dodano powoli metanol (2 ml) i mieszano przez 30 minut. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Produkt wyizolowano w postaci bezbarwnego oleju (0,57 g, 68%).

[α]2θ+10,26° (c 1,93);

IR (cm’¹) 3405, 1729, 1441, 1209, 1055;

'H-NMR (CDCl,) δ 1,24 (s, 3H), 2,45, 2,70 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,95 (s, 1H).

B) Ester metylowy kwasu R-(+)-3-hydroksy-3-metylo-4-p-toluenosulfonylobutanowego

Do roztworu estru metylowego kwasu R-(+)-3,4-dihydroksy-3-metylobutanowego, otrzymanego jak powyżej (0,57 g, 3,85 mmola) w bezwodnej pirydynie (1 ml) dodano, mieszając, chlorek p-toluenosulfonylu (0,735 g, 3,85 mmola). Mieszaninę trzymano w 0°C przez 24 godziny, po czym wytrząsano z nasyconym NaHCO3 przez 30 minut i ekstrahowano produkt octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 2N Hel, 1 0% CuSO₄i solanką iwysunzono nadbeidnomym

179 410

MgSOą. Po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano produkt tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (0,835 g, 71%).

[α]²⁰ + 2,82 (c 1,54);

IR (cm-¹) 3511, 2955, 1736, 1599, 1496, 1440, 842,817, 668.

'H-NMR (CDCI3) δ 1,23 (s, 3H),2,45 (s, 3H),2,46,2,75 (d, J=15 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 7,35, 7,78 (d, J=8Hz, 2H.

C) Ester metylowy kwasu R-(+)-3-hydroksy-3-metylo-4-tiofenylobutanowego

Do roztworu tiofenolu (0,374 ml, 3,56 mmoli) w diemtyloformamidzie (1 ml) dodano t-butanolan potasu (0,374 g, 3,33 mmola). Następnie dodano roztwór estru metylowego kwasu R-(+)-3-hydroksy-3-metylo-4-p-toluenosulfonylobutanowego otrzymanego powyżej (0,9 g, 2,98 mmola) w dimetyloformamidzie (1 ml) i trzymano mieszaninę przez noc w temperaturze pokojowej. Po ekstrakcji octanem etylu i chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (520 mg, 73%).

[α]1 + 4,89° (c 3,0);

IR (cm-¹) 3500, 2953, 1732, 1584, 1493, 1482, 1345, 1200, 1011, 963, 741, 692.

‘H-NMR (CDCl·,) δ 1,34 (s, 3H), 2,50,2,76 (d, J=16 Hz, 1H), 3,20 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 7,28 (m, 5H).

D) R-(+)-2,4-dimetylo-5-(tiofenylo)pentano-2,4-diol

Do 3M roztworu bromku metylomagnezowego w eterze etylowym (2 ml, 6,0 mmola) dodano w 0°C roztwór estru metylowego kwasu R-(+)-3-hydroksy-3-metylo-4-tiofenylobutanowego (0,42 g, 1,75 mmola) w tetrahydrofuranie (1 ml). Mieszaninę otrzymano przez noc w temperaturze pokojowej. Podziałano 2N HCl (3 ml) i ekstrahowano roztwór octanem etylu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (0,250 g, 90%).

[α]¹⁷ +6,80° (c 0,97);

IR (cm-¹) 3339, 2971, 1481, 1169, 739, 691.

‘H-NMR (CDCI3) δ 1,31, 1,36 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,74, 1,96 (d, J=15 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 7,28 (m, 5H).

E) R-(-)-2,4-dimetyIo-5-(fenylosulfonylo)pentano-2,4-diol

Do roztworu R-(+)-2,4-dimetylo-5-(tiofenylo)pentano-2,4-diolu (0,37 g, 1,55 mmola) w chlorku metylenu (20 ml) dodano, mieszając, kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,825 g, 80-85%, ok. 3,5 mmola). Mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej, dodano nasycony roztwór NaHCO₃ i ekstrahowano produkt octanem etylu. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (0,412 g 98%).

[α]¹⁹ -7,39° (c 1,29);

IR (cm-¹) 3469, 2974, 1448, 1381, 1306, 1148, 1085, 936, 870, 807, 720, 689.

'H-NMR (CDCl₃) δ 1,29, 1,36 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,95 (s, 2H), 3,37, 3,61 (d, J=14 Hz, 1H), 7,76 (m, 5H).

Przykład II (R)-(-)-2,4-dimetylo-2,4-izopropylideno-(fenylosulfonylo)-pentano-2,4-diol

Do roztworu (R)-(-)-2,4-dimetylo-5-(fenylosulfonylo)-pentano-2,4-diolu otrzymanego jak w przykładzie I (0,076 g, 0,28 mmola) w dimetyloformamidzie (0,4 ml) dodano p-toluenosulfonian pirydyny (ok. 1 mg). Następnie dodano 2-metoksypropen (70 pl, 0,72 mmola) i mieszano mieszaninę w 50°C przez 5 godzin. Dodano solankę i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (0,063 g, 72%).

[α]19-27,9° (c 1,11);

IR (cm'¹) 2990, 2938, 1448, 1378, 1307, 1151, 1078, 1024, 980, 846, 732, 689.

'H-NMR (CDCl₃) δ 1,18 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,65 (s, 3H), 1,98, 2,39 (d, J=14 Hz, 1H), 3,38, 3,56 (d, J=14 Hz, 1H), 7,75 (m, 5H).

UV (etanol) λ_!1ι;ΐχ 259,4, 265,4, 272,2

MS, m/z 297 (M+-metyl)

179 410

Przykład III

S-(-)-2,4-dimetylo-5-(fenylosulfonylo)pentano-2,4-diol

A) Ester metylowy kwasu S-(+)-3,4-dihydroksy-3-metylobutanowego

Tytułowy związek otrzymano postępując zgodnie z przykładem IA, wychodząc z estru metylowego kwasu S-(+)-2-metylojabłkowego.

[α]²⁰ = -10,30°

IR (cm'¹): 3416, 1731, 1441, 1210, 1054;

‘H-NMR (CDCl₃) δ 1,24 (s, 3H), 2,43, 2,73, (d, 1H, J=15 Hz), 3,48 (s, 2H), 3,70 (s, 3H),

3,89 (s, 1H).

B) Ester metylowy kwasu S-(+)-3-hydroksy-3-metylo-4-p-toluenosulfonylobutanowego Związek tytułowy otrzymano postępując zgodnie z przykładem IIB, wychodząc z estru metylowego kwasu S-(+)-3,4-dihydroksy-3-metylobutanowego, [α]20 = -3,70°

IR (cm’¹): 3514, 2955, 1736, 1599, 1440, 1359, 1187, 988, 849, 669;

•H-NMR (CDCl₃) δ: 1,23 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,46, 2,65 (d, J=15 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H),

3,89 (m, 2H), 7,35 i 7,78 (d, J=8 Hz, 2H),

C) Ester metylowy kwasu R-(+)-3-hydroksy-3-metylo-4-tiofenylobutanowego Związek tytułowy otrzymano postępując zgodnie z przykładem IIC, wychodząc z estru metylowego kwasu S-(+)-3-hydroksy-3-metylo-4-p-toluenosulfonylobutanowego, [α]¹⁹ = -7,20°

IR (cm'¹): 3490, 2952, 1733, 1584, 1439, 1345, 1200, 1011,741,692, ‘H-NMR (CDCl₃) δ: 1,33 (s, 3H), 2,51, 2,77 (d, J=16 Hz, 1H), 3,22 (s, 2H), 3,64 (s, 3H),

7,28 (m, 5H),

D) S-(-)-2,-4-dimetylo-5-(tiofenylo)pentano-2.4-diol

Związek tytułowy otrzymano postępując zgodnie z przykładem IIC, wychodząc z estru metylowego kwasu R-(+)-3-hydroksy-3-metylo-4-tiofenylobutanowego, [α]¹⁷ = -6,48°

IR (cm-¹): 3340, 2974, 1480, 1170, 740, 691 ‘H-NMR (CDCl₃) δ: 1,30 i 1,36 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,75 i 1,98 (d, J=15 Hz, 3H), 3,20 (s,

2H), 7,28 (m, 5H).

E) S-(-)-2,4-dimetylo-5-(fenylosulfonylo)pentano-2,4-diol

Związek tytułowy otrzymano postępując zgodnie z przykładem IIE, wychodząc z

S-(+)-2,4-dimetylo-5-(tiofenylo)pentano-2,4-diolu.

[α]19 = 7,3°

IR (cm’¹): 3469,2974,1586,1448,1381,1305,1147,1085,1025,1000,936,870,807,720,

689.

^lH-NMR-(CDCl₃) δ: 1,29 i 1,36 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,95 (s, 2H), 3,38 i 3,62 (d, J=14 Hz),

7,75 (m, 5H).

UV (etanol) X_max (nm): 259,4, 265,6, 272,4 Przykład IV (S)-(-)-2,4-izopropylideno-2,4-dimetylo-5-(fenylosulfonylo)-pentano-2,4-diol Związek tytułowy otrzymano z S-(-)-2,4-diemrtylo-5-(fenylosulfonylo)pentano-2,4-diolu, postępując zgodnie z przykładem II.

[α]19+27,7° (c 1,05); IR (cm⁴) 2991,2939,1444,1384,1311,1095,1026,981,737,696. ‘H-NMR (CDCl₃) δ 1,19, (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,64 (s, 3H), 1,95, 2,36 (d, J=14 Hz, 1H),

3,36, 3,54 (d, J=14 Hz, 1H), 7,76 (m, 5H).

UV (etanol) 259,2, 265,4, 272,2 MS, m/z 297 (M+-metyl)

179 410

179 410

HO PhS^ .

CHo OH

R2

WZór4

Wzór 5

179 410

SCHEMAT REAKCJI 1 ^Ηθ CH₃ X^xCOOR³

CH₃OOC

Wzór 6

OOR³

Tsa pirydyna

OOR^{3 HO}V ,^CH3

PhSH,t-BuQK _PhS yC^^COOR³

DMF

V\feór4

Ts = p-toiuenosulfonyl

Ph = fenyl

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe chiralne sulfony, o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R¹ oznaczają atomy wodoru lub oba podstawniki R1 wzięte razem tworzągrupę izopropylidenową, a oba podstawniki R² oznaczają grupy alkilowe C_rC₃, w postaci enancjomerów o konfiguracji R lub S.
2. 2. Nowe chiralne sulfony, według zastrz. 1, w którym oba podstawniki R2 oznaczaj ą grupy metylowe.
3. 3. (R)-(-)-2,4-dimetylo-5-(fenylosulfonylo)pentano-2,4-diol.
4. 4. (S)-(-)-2,4-dimetylo-5-(fenylosulfonylo)pentano-2,4-diol.
5. 5. (R)-(-)-2,4-dimetylo-2,4-izopropylideno-5-(fenylosulfonylo)pentano-2,4-diol.
6. 6. (S)-(-)-2,4-dimetylo-2,4-izopropylideno-5-(fenylosulfonylo)pentano-2,4-diol.
7. 7. Sposób otrzymywania nowych chiralnych sulfonów o wzorze 1, w którym podstawniki R1 oznaczają atomy wodoru lub oba podstawniki R1 wzięte razem tworzą grupę izopropylidenową, a oba podstawniki R2 oznaczają grupy alkilowe C_rC₃, wpostaci enancjomerów o konfiguracji R lub S, znamienny tym, że chiralny ester o wzorze 4, w postaci enancjomeru R lub S, w którym R³ oznacza grupę alkilową C_rC₃, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze R2M(X)_n, w którym R2 ma znaczenie podane wyżej dla wzoru 1, X oznacza Cl, Br lub J, M oznacza atom Li lub Mg, a n jest równe 0 lub 1, zależnie od wartościowości M, po czym tak otrzymany związek o wzorze 5, w którym R2 ma znaczenie podane wyżej dla wzoru 1, utlenia się i ewentualnie poddaje tak otrzymany związek o wzorze 1, w postaci enancjomeru o konfiguracji odpowiednio R lub S, w którym podstawniki R1 oznaczają atomy wodoru, reakcji z 2-metoksypropenem, otrzymując związek o wzorze 1, w którym podstawniki R¹ tworzą razem grupę izopropylidenową, o konfiguracji R lub S, zgodnej z wyjściowym związkiem o wzorze 4.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że R2 oznacza grupę metylową.
9. 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że oznacza atom wodoru.