PL179298B1 - Implantat-ksztaltka o przedluzonym uwalnianiu antybiotycznej substancji czynnej - klindamycyny i sposób jej wytwarzania PL PL - Google Patents

Implantat-ksztaltka o przedluzonym uwalnianiu antybiotycznej substancji czynnej - klindamycyny i sposób jej wytwarzania PL PL

Info

Publication number
PL179298B1
PL179298B1 PL95307159A PL30715995A PL179298B1 PL 179298 B1 PL179298 B1 PL 179298B1 PL 95307159 A PL95307159 A PL 95307159A PL 30715995 A PL30715995 A PL 30715995A PL 179298 B1 PL179298 B1 PL 179298B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
clindamycin
implant
clindamycin palmitate
palmitate
active substance
Prior art date
Application number
PL95307159A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307159A1 (en
Inventor
Monika Cimbollek
Berthold Nies
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL307159A1 publication Critical patent/PL307159A1/xx
Publication of PL179298B1 publication Critical patent/PL179298B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Implantat-ksztaltka o przedluzonym uwalnianiu antybiotycznej substancji czynnej - klindamycyny poza przewodem pokarmowym, znamienna tym, ze zawiera nosnik lub sklada sie z nosnika substancji czynnej, który zaimpregnowano palmitynianem klindamycy- ny, obejmujacego bioobojetny lub bioresorbowalny material polimeryczny o strukturze gabkopodobnej, wlókninopodobnej lub tkaninowej albo porowaty material ceramiczny, zwlaszcza na osnowie fosforanu wapnia. 4. Sposób wytwarzania implantatu-ksztaltki o przedluzonym uwalnianiu antybiotycz- nej substancji czynnej - klindamycyny poza przewodem pokarmowym, znamienny tym, ze palmitynian klindamycyny i ewentualnie dalsze farmaceutyczne substancje czynne rozpusz- cza sie w mieszaninie 7-9 czesci objetosciowych tetrahydrofuranu i 3-1 czesci objetoscio- wych wody, roztworem tym traktuje sie sama implantat - ksztaltke lub nosnik substancji czynnej obejmujacy bioobojetny lub bioresorbowalny material polimeryczny o strukturze gabkopodobnej, wlókninopodobnej lub tkaninowej albo porowaty material ceramiczny, zwlaszcza na osnowie fosforanu wapnia, który to nosnik jest naniesiony na tej ksztaltce, i na- stepnie usuwa sie rozpuszczalnik droga suszenia. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest implantat-kształtka o przedłużonym uwalnianiu antybiotycznej substancji czynnej - klindamycyny poza przewodem pokarmowym i sposób jej wytwarzania.
Klindamycyna, tj. (2S-trans)-metylo-7-chloro-6,7,8-trójdezoksy-6-[[1-metyk:i4-propylopirolidynylo-2)-karbonylo]-amino]-1-tio-L-treo- α-D-galakto-oktopiranozyd bądź 7-chloro-7-dezoksylinkomycyna, jest antybiotykiem o ogólnie uznawanej wartości. Wykazuje ona szczególną skuteczność przeciwko organizmom Gram-dodatnim, takim jak gronkowce i paciorkowce, oraz przeciwko Gram-ujemnym beztlenowcom. Stąd też antybiotyk ten stosuje się do leczenia szerokiego zakresu chorób; takich jak np. w przypadku zwalczania zakażeń przewodu pokarmowego, skóry i tkanki miękkiej oraz w przypadku zapalenia szpiku i w przypadku zakażeń ginekologicznych. Nadto klindamycynę z powodzeniem stosowano w profilaktyce i terapii bakteryjnego zapalenia wsierdzia.
W przypadku omówionych wskazań antybiotyk ten stosuje się w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli, takich jak przykładowo klindamycyna - HCl , fosforanowy ester kiindamycyny, albo też w postaci wolnej zasady klindamycyr^y'.
Klindamycyna jest także znana w postaci estru palmitynianowego. Sam palmitynian klindamycyny jest mikrobiologicznie nieczynny. Faktycznie jednak dzięki enzymom jelita cienkiego ulega on hydrolizie i z tej postaci uwalnia się czynna zasada klindamycyny. Okres półtrwania w osoczu tej substancji czynnej wynosi przy tym około 2 godziny. Na podstawie tej właściwości palmitynian klindamycyny znalazł w postaci łatwo w środowisku wodnym rozpuszczalnej soli HCl zastosowanie jako szybko i krótkotrwale działający antybiotyk w odmianach terapii na drodze doustnego podawania tej substancji czynnej. Wolny palmitynianowy ester klindamycyny (a więc
179 298 nie w postaci soli - HCl) jest w środowiskach wodnych praktycznie nierozpuszczalny i dotychczas pod względem farmakologicznym pozostawał bez znaczenia.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że hydroliza palmitynianu klindamycyny do czynnej klindamycyny może następować nie tylko w przewodzie żołądkowo-jelitowym, lecz także w innych miejscach ustroju pod wpływem płynów ustrojowych, takich jak surowica i krew-. Za pomocą eksperymentów in vitro można było stwierdzić, że w surowicy lub we krwi całkowitej albo pod wpływem makrofagów powoli, w ciągu okresu dni do tygodni, z palmitynianu klindamycyny uwalnia się prawie ze stałą szybkością aktywna zasada klindamycyny. Z tego stwierdzenia wynika istotna przydatność palmitynianu klindamycyny jako miejscowego, przykładowo na ranach pooperacyjnych, do profilaktyki i terapii zakażeń stosowanego, w ustroju deponowanego antybiotyku o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej - klindamycyny.
Implantat-kształtka o przedłużonym uwalnianiu antybiotycznej substancji czynnej klindamycyny poza przewodem pokarmowym, wyróżnia się według wynalazku tym, że zawiera nośnik lub składa się z nośnika substancji czynnej, który zaimpregnowano palmitynianem klindamycyny, obejmującego bioobojętny lub bioresorbowalny materiał polimeryczny o strukturze gąbkopodobnej, włókninopodobnej lub tkaninowej albo porowaty materiał ceramiczny, zwłaszcza na osnowie fosforanu wapnia.
Implantat-kształtka korzystnie w 1 cm3 zawiera 5-250 mg palmitynianu klindamycyny.
Taka implantat-kształtka zwłaszcza zawiera ten palmitynian klindamycyny w mieszaninie z siarczanem gentamycyny i/lub soli gentamycyny z 6-fosforanem 3-p-metoksybenzylideno-6hydroksy-4'-metoksyflawanonu.
Zgodna z wynalazkiem przydatność palmitynianu klindamycyny, jako w antybiotyku deponowanego ustroju, do wytwarzania implantatu - kształtki o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej wynika po pierwsze z jego nikłej rozpuszczalności w środowiskach wodnych bądź fizjologicznych, a po drugie z dotychczas nie rozpoznanej dostępności wskutek procesów metabolizujących w płynach ustrojowych, dzięki którym uwalnia się czynna zasada klindamycyny i może być wywierane jej działanie antybiotyczne. I tak np. z badań in vitro we krwi szczurzej po okresie inkubacji 4 godzin wynika hydroliza palmitynianu klindamycyny w 70%, a po 24 godzinach w 100%. W osoczu ludzkim i w osoczu końskim po tym okresie rozszczepia się 35 % tego estru na czynną zasadę klindamycyny. Doświadczenia in vivo na szczurach, którym w mięsień uda wszczepiono zaimpregnowane palmitynianem klindamycyny kawałki włókniny z PTFE (z policzterofluoroetylenu), wykazały w okresie 14 dni stałe bądź lekko wzrastające wydalanie zasady klindamycyny w moczu tych zwierząt, natomiast nie można było stwierdzić w nim obecności palmitynianu klindamycyny. Poza tym można było wykryć zasadę klindamycyny w tkance mięśniowej, otaczającej implantat.
Zgodnie z wynalazkiem można przeto palmitynian klindamycyny stosować korzystnie w implantatach- kształtkach o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej - klindamycyny; Przede wszystkim te implantaty-kształtki służą tworzeniu namiastki kości w przypadku leczenia bądź rekonstytuowania ubytków kości, spowodowanych nieszczęśliwym wypadkiem lub chorobą. Dalej mogą odpowiednie implantaty-kształtki służyć też do zastępowania innych części narządów, takichjak sztuczne zastawki sercowe, wszywane pierścienie zastawek sercowych, sztuczne naczynia krwionośne lub inny materiał do szwów chirurgicznych. Implantaty-kształtki mogą jednak też służyć tylko jako deponowane w ustroju implantaty do miejscowego uwalniania substancji czynnej w przypadku zwalczania lub profilaktyki zakażeń.
Takie implantaty-kształtki celowo zawierają w 1 cm3 250 mg palmitynianu klindamycyny. W tym zakresie stężeniowym jest dla zwykłych wskazań zapewnione uwalnianie skutecznej ilości klindamycyny, utrzymujące się w ciągu wystarczającego okresu.
Korzystną jest mieszanina palmitynianu klindamycyny z jedną lub wieloma dalszymi farmaceutycznymi substancjami czynnymi, zwłaszcza z substancjami również działającymi antybiotycznie.
Przykładem takich z palmitynianem klindamycyny zmieszanych dalszych antybiotyków są siarczan gentamycyny, a zwłaszcza sól gentamycyny i 6-fosforanu 3-p-metoksybenzy4
179 298 lideno-6-hydroksy-4'-metoksyflawanonu. Ta ostatnia sól gentamycyny jest trudno rozpuszczalna i stanowi przeto zdeponowaną postać gentamycyny o przedłużonym uwalnianiu.
Sposób wytwarzania implantatu-kształtki o przedłużonym uwalnianiu antybiotycznej substancji czynnej - klindamycyny poza przewodem pokarmowym polega na tym, że palmitynian klindamycyny i ewentualnie dalsze farmaceutyczne substancje czynne rozpuszcza się w mieszaninie 7-9 części objętościowych tetrahydrofuranu i 3-1 części objętościowych wody, roztworem tym traktuje się samąimplantat-kształtkę lub nośnik substancji czynnej, który jest naniesiony na tej kształtce, i następnie usuwa się rozpuszczalnik drogą suszenia.
Zastosowanie palmitynianu klindamycyny do zgodnego z wynalazkiem wytwarzania farmaceutycznych postaci aplikacyjnych o przedłużonym uwalnianiu może celowo następować w ten sposób, że odpowiedni materiał nośnikowy, który występuje w postaci implantatu-kształtki lub może być dalej do takiej postaci przetworzony, impregnuje się palmitynianem klindamycyny, tak, żeby jego wolne zewnętrzne i ewentualnie wewnętrzne powierzchnie i/lub nawet materiał kształtkowy zostały możliwie równomiernie obsadzone tą substancją czynną. Impregnacja ta następuje celowo za pomocą ciekłego, implantat-kształtkę łatwo zwilżającego bądź przenikającego preparatu palmitynianu klindamycyny. Takim ciekłym preparatem może być zawiesina lub korzystnie roztwór tej substancji czynnej.
Okazało się, że mieszanina 7-9 części objętościowych tetrahydrofuranu i 3-1 części objętościowych wody stanowi szczególnie dobry rozpuszczalnik dla palmitynianu klindamycyny. W takich mieszaninach tetrahydrofuran-woda można rozpuścić do około 33% wagowych klindamycyny. Takie mieszaniny rozpuszczalnikowe są też szczególnie korzystne wtedy, gdy ma być stosowany palmitynian klindamycyny w mieszaninie z poprzednio wspomnianą postacią zasobnikową gentamycyny. Według niemieckiego zgłoszenia patentowego P 43 14 871 takie mieszaniny są korzystnymi rozpuszczalnikami trudno rozpuszczalnej soli gentamycyny.
Jako nośniki dla palmitynianu klindamycyny i ewentualnie dalszych farmaceutycznych substancji czynnych wchodzą przede wszystkim w rachubę materiały porowate, które mogą łatwo wessać roztwór substancji czynnej. Korzystnymi są bioaktywne, a zwłaszcza bioresorbowalne materiały, które korzystnie występują w postaci implantatu-kształtki lub mogą być w nią przetworzone. Typowymi biomateriałami porowatymi dla implantatu-kształtki są fosforany wapnia, takie jak zwłaszcza ceramika z fosforanów wapniowych. Z reguły składają się one z hydroksoapatytu pochodzenia syntetycznego lub naturalnego. Korzystnymi są ceramiki kostne, które można uzyskiwać z naturalnych kości przez usunięcie składników organicznych i spiekanie fazy mineralnej na ceramikę. Dla impregnacji substancją czynnąjest szczególnie odpowiednia ceramika gąbczasta ze względu na uwarunkowaną jej charakterem wysoką porowatość. Dalszymi celowo stosowanymi materiałami z fosforanów wapnia są fosforan trójwapniowy i fosforan czterowapniowy.
Porowate implantaty-kształtki z bioobojętnych materiałów polimerycznych, takich dla przykładu jak policzterofluoroetylen („teflon”), albo z biopolimerów, takich jak kolagen, żelatyna, chityna, chitozan, polilaktydy lub poliglikolidy, można również sposobem według wynalazku impregnować palmitynianem klindamycyny. Materiały te korzystnie występują w postaci nasiąkliwych wytworów o strukturze gąbczastej, włókninopodobnej lub tkaninowej albo w postaci żeli bądź mas woskowatych. Jako nośniki substancji czynnej nadają się również porowate materiały warstwowe z bioceramiki i biopolimerów.
Nasycanie porowatych nośników substancji czynnej palmitynianem klindamycyny następuje celowo w ten sposób, że nośnik ten traktuje się roztworem substancji czynnej na drodze całkowitego zanurzenia lub nakroplenia aż do całkowitego napełnienia roztworem objętości zdolnej do wchłaniania. Następnie nośnik suszy się, korzystnie w strumieniu ciepłego powietrza. Suszenie następuje dość szybko, gdyż tetrahydrofuran, który stanowi część główną mieszaniny rozpuszczalnikowej, szybko wyparowuje. Dzięki temu wewnętrzne i zewnętrzne powierzchnie kształtki otrzymują wysoce równomiemąpowłokę z substancji czynnej. Po ewentualnie potrzebnym wyjałowieniu i po sterylnym zapakowaniu implantaty-kształtki obsadzone substancją czynną są gotowe do użytku.
179 298
Drogą obróbki roztworem palmitynianu klindamycyny można powlekać też nieporowate lub tylko na powierzchni szorstkie implantaty. Taka antybiotyczna powłoka o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej może być korzystna dla wielu rodzajów endoprotez z metalu, ceramiki lub tworzyw sztucznych. Obok wysokiego stężenia substancji czynnej w roztworze wykazuje on przy tym jeszcze tę zaletę, że zwilża on dokładnie te materiały i je równomiernie powleka. Korzystnym jest dla przykładu antybiotyczne powlekanie trzonu kości udowej endoprotezy biodrowej oraz antybiotyczne impregnowanie wszywanych pierścieni zastawek sercowych.
Doświadczenia in vitro i in vivo z implantatami-kształtkami, zawierającymi palmitynian klindamycyny, wykazują długotrwale utrzymujące się, równomierne uwalnianie antybiotycznie czynnej zasady klindamycyny, natomiast uwalniania nieaktywnego palmitynianu klindamycyny nie odnotowuje się wcale lub odnotowuje się tylko w nikłym stopniu.
Przykład I. Z roztworu 1 g chlorowodorku palmitynianu klindamycyny (firmy Upjohn, Stany Zjednoczone Ameryki) w 25 ml wody dodatkiem 10 ml 0,1% normalnego roztworu-NaOH strąca się ester palmitynianowy klindamycyny, odsącza, przemywa wodą i suszy.
Przykład II. Z 0,1 g estru palmitynianowego klindamycyny według przykładu I sporządza się zawiesinę w 100 ml 1,5% ciekłego roztworu agarowego. Po stwardnieniu z masy wycina się kształtki o objętości około 0,725 cm3.
Kształtki te eluuje się w świeżym, aktywnym osoczu ludzkim. Aktywności klindamycyny w tych eluatach określa się drogą mikrobiologiczną. Wyniki wykazują po upływie więcej niż 20 dni uwalnianie rzędu zerowego przy stężeniu około 10 g/ml.
Przykład III. Ester palmitynianowy klindamycyny według przykładu I rozpuszcza się w mieszaninie 9 części objętościowych THF i 1 części objętościowej H2O w warunkach mieszania w temperaturze 25°C, otrzymując roztwór o stężeniu 0,33 g/ml.
Przykład IV. Bloki wytworzonej z naturalnych gąbek, porowatej ceramiki hydroksoapatytowej o wymiarach 12,5 x 12,5 x 10 mm nasyca się roztworem według przykładu III na drodze zanurzania. Ceramiczne bloki całkowicie nasączone roztworem wyjmuje się i w ciągu 2 godzin suszy się w strumieniu ciepłego powietrza. Bloki gotowe do użytku zawierają około 120 mg palmitynianu klindamycyny.
PrzykładV. Włókniny teflonowe o średnicy 0,5 cm i grubości 0,2 cm zanurza się w roztworze według przykładu III, aż się całkowicie nasączą. Następnie wyjmuje się je i w ciągu 30 minut suszy w strumieniu ciepłego powietrza. Włókniny gotowe do użytku zawierają25 mg palmitynianu klindamycyny.
Przykład VI. Włókninę teflonową według przykładu V implantuje się w mięśnie ud 6 szczurów1. Zwierzęta utrzymuje się w klatkach metabolicznych. Uwalnianie antybiotyku określa się w zebranym moczu codziennie w ciągu 2 tygodniowego okresu.
Wyniki przedstawia fig. 1 na rysunku.
W ciągu okresu badawczego nie stwierdzono w moczu obecności palmitynianu klindamycyny, a tylko lekko rosnącą zawartość 16-32 mg/ml antybiotycznie czynnej klindamycyny.
Przykład VII. Segmenty wszywanych pierścieni zastawek sercowych (z tworzywa sztucznego firmy Sorin, Włochy) najpierw nasyca się roztworem 9 części objętościowych THF i 1 części objętościowej H2O, zawierającym 0,33 g/ml palmitynianu klindamycyny i 0,1 g/ml soli gentamycyny z 6-fosforanem 3-p-metoksybenz.ylideno-6-hydroksy-4'-mctoksyflawanonu, i suszy. Segmenty te następnie zanurza się w wodnym roztworze, zawierającym 0,03 g/ml siarczanu gentamycyny, i ponownie suszy się. Natej drodze otrzymuje się segmenty wszywanych pierścieni, zawierające 20 mg palmitynianu klindamycyny, 14 mg trudno rozpuszczalnej soli gentamycyny i 4 mg siarczanu gentymycyny.
Segmenty te implantuje się w mięśnie ud 5 szczurów. Zwierzęta utrzymuje się w klatkach metabolicznych. Uwalnianie antybiotyku określa się w zebranym moczu codziennie w ciągu 2 tygodniowego okresu.
Wyniki przedstawia fig. 2 na rysunku.
W ciągu okresu badawczego nie stwierdzono w moczu obecności palmitynianu klindamycyny, a tylko stałą zawartość około 14 mg/ml klindamycyny. Krzywa uwalniania gentamycyny wykazuje w ciągu pierwszych 24 godzin początkową wartość szczytową równą290 g/ml, po której następuje przedłużone uwalnianie, zmniejszające się od wartości 38 do wartości 3,5 g/ml.
179 298
179 298
Stężenie antybiotyku gg/ml
Fig·2
179 298
Stężenie antybiotyku pg/ml
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Implantat-kształtka o przedłużonym uwalnianiu antybiotycznej substancji czynnej klindamycyny poza przewodem pokarmowym, znamienna tym, że zawiera nośnik lub składa się z nośnika substancji czynnej, który zaimpregnowano palmitynianem klindamycyny, obejmującego bioobojętny lub bioresorbowalny materiał polimeryczny o strukturze gąbkopodobnej, włókninopodobnej lub tkaninowej albo porowaty materiał ceramiczny, zwłaszcza na osnowie fosforanu wapnia.
  2. 2. Implantat-kształtka według zastrz. 1, znamienna tym, że w 1 cm3 zawiera 5-250 mg palmitynianu klindamycyny.
  3. 3. Implantat-kształtka według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera ten palmitynian klindamycyny w mieszaninie z siarczanem gentamycyny i/lub soli 1 gentamycyny z 6-fosforanem 3-p-metoksybenzylideno-6-hydroksy-4'-metoksyflawanonu.
  4. 4. Sposób wytwarzania implantatu-kształtki o przedłużonym uwalnianiu antybiotycznej substancji czynnej - klindamycyny poza przewodem pokarmowym, znamienny tym, że palmitynian klindamycyny i ewentualnie dalsze farmaceutyczne substancje czynne rozpuszcza się w mieszaninie 7-9 części objętościowych tetrahydrofuranu i 3-1 części objętościowych wody, roztworem tym traktuje się samąimplantat - kształtkę lub nośnik substancji czynnej obejmujący bioobojętny lub bioresorbowalny materiał polimeryczny o strukturze gąbkopodobnej, włókninopodobnej lub tkaninowej albo porowaty materiał ceramiczny, zwłaszcza na osnowie fosforanu wapnia, który to nośnik jest naniesiony na tej kształtce, i następnie usuwa się rozpuszczalnik drogą suszenia.
    * * *
PL95307159A 1994-02-09 1995-02-08 Implantat-ksztaltka o przedluzonym uwalnianiu antybiotycznej substancji czynnej - klindamycyny i sposób jej wytwarzania PL PL PL179298B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4404018A DE4404018A1 (de) 1994-02-09 1994-02-09 Protrahiert freisetzende Darreichungsformen enthaltend Clindamycin-Palmitat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307159A1 PL307159A1 (en) 1995-08-21
PL179298B1 true PL179298B1 (pl) 2000-08-31

Family

ID=6509827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307159A PL179298B1 (pl) 1994-02-09 1995-02-08 Implantat-ksztaltka o przedluzonym uwalnianiu antybiotycznej substancji czynnej - klindamycyny i sposób jej wytwarzania PL PL

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5607685A (pl)
EP (1) EP0667161B1 (pl)
JP (1) JPH07277992A (pl)
KR (1) KR950031055A (pl)
CN (1) CN1111509A (pl)
AT (1) ATE177639T1 (pl)
CZ (1) CZ32695A3 (pl)
DE (2) DE4404018A1 (pl)
ES (1) ES2130455T3 (pl)
PL (1) PL179298B1 (pl)
TW (1) TW282405B (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006111636A (ja) * 1997-12-26 2006-04-27 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
DE19856668A1 (de) * 1998-12-09 2000-06-15 Aesculap Ag & Co Kg Wirkstoffmatrix in Form eines biologisch resorbierbaren porösen Vlieses, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
US7270705B2 (en) * 1999-07-14 2007-09-18 Jiin-Huey Chern Lin Method of increasing working time of tetracalcium phosphate cement paste
US6960249B2 (en) * 1999-07-14 2005-11-01 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) having calcium phosphate whisker on surface
US6840995B2 (en) * 1999-07-14 2005-01-11 Calcitec, Inc. Process for producing fast-setting, bioresorbable calcium phosphate cements
US7169373B2 (en) * 1999-07-14 2007-01-30 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) having calcium phosphate whisker on surface and process for preparing the same
US7094282B2 (en) * 2000-07-13 2006-08-22 Calcitec, Inc. Calcium phosphate cement, use and preparation thereof
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US7156915B2 (en) * 2000-07-13 2007-01-02 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) with surface whiskers and method of making same
US7182928B2 (en) * 2000-07-13 2007-02-27 Calcitec, Inc. Calcium phosphate cements made from (TTCP) with surface whiskers and process for preparing same
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
DE10114364A1 (de) * 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen
DE10114244A1 (de) * 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung
DE10114245A1 (de) * 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung
IS6390A (is) 2001-08-31 2003-03-03 Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg Reynsla af sýklalyfjahúðun skrokka sem í eru örholrými, þannig húðuðum skrokkum og einnig af notkunþeirra
US6596338B2 (en) * 2001-10-24 2003-07-22 Howmedica Osteonics Corp. Antibiotic calcium phosphate coating
US20040131754A1 (en) * 2001-10-24 2004-07-08 Howmedica Osteonics Corp. Antibiotic calcium phosphate coating
CA2470636A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Pharmacia Corporation Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same
US20030216777A1 (en) * 2002-05-16 2003-11-20 Yin-Chun Tien Method of enhancing healing of interfacial gap between bone and tendon or ligament
DE10227935B4 (de) 2002-06-21 2007-10-04 Heraeus Kulzer Gmbh Verfahren zur Herstellung einer antibiotische Beschichtung von porösen Körpern sowie Verwendung
WO2004041244A2 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Pharmacia Corporation Oral extended release tablets and methods of making and using the same
CA2533292C (en) * 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528189A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
EP1648418A4 (en) * 2003-07-21 2011-11-16 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
US7163651B2 (en) * 2004-02-19 2007-01-16 Calcitec, Inc. Method for making a porous calcium phosphate article
US7118705B2 (en) * 2003-08-05 2006-10-10 Calcitec, Inc. Method for making a molded calcium phosphate article
US6994726B2 (en) * 2004-05-25 2006-02-07 Calcitec, Inc. Dual function prosthetic bone implant and method for preparing the same
AU2004264939A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-24 Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. Robust pellet
JP2007502294A (ja) * 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
CA2535780A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004273830B2 (en) * 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
US20050101964A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-12 Calcitec, Inc. Spinal fusion procedure using an injectable bone substitute
US20050142187A1 (en) * 2003-12-24 2005-06-30 Treacy Donald J.Jr. Enhanced absorption of modified release dosage forms
EP1771158A4 (en) * 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSED DELIVERY
DE102005002703C5 (de) 2005-01-19 2013-07-04 Heraeus Kulzer Gmbh Antibiotische Beschichtung von Implantaten sowie Verfahren zur antibiotischen Beschichtung
US20070213835A1 (en) * 2005-11-04 2007-09-13 Markus Wimmer Plastic implant impregnated with an antibiotic
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
DE102006007245A1 (de) * 2006-02-15 2007-08-23 Heraeus Kulzer Gmbh Implantatmaterial
DE102006016598A1 (de) * 2006-04-06 2007-11-15 Heraeus Kulzer Gmbh Beschichtete Vaskulärimplantate
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
DE102007063395A1 (de) * 2007-12-31 2009-07-02 Ossacur Ag Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem in aseptischer Darreichung
DE102010020940B4 (de) 2010-05-19 2014-09-25 Heraeus Medical Gmbh Antibiotische Beschichtung
DE102010055559B4 (de) 2010-12-23 2015-10-29 Heraeus Medical Gmbh Beschichtungsverfahren und Beschichtungsvorrichtung
DE102010055561B4 (de) 2010-12-23 2015-12-31 Heraeus Medical Gmbh Beschichtungsverfahren und Beschichtungsvorrichtung
DE102010055562B4 (de) 2010-12-23 2015-07-09 Heraeus Medical Gmbh Beschichtungsvorrichtung und Beschichtungsverfahren
DE102010055560B4 (de) 2010-12-23 2017-02-23 Heraeus Medical Gmbh Beschichtungsvorrichtung
KR20140057414A (ko) * 2011-06-22 2014-05-12 바이옴 바이오사이언스 피브이티. 엘티디. 컨쥬게이트계 항진균 및 항세균 프로드러그
DE102011117526B4 (de) 2011-11-03 2015-07-30 Heraeus Medical Gmbh Beschichtungsverfahren und Beschichtungsvorrichtung für medizinische Implantate
CN114230619A (zh) * 2022-01-05 2022-03-25 浙江天台药业股份有限公司 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3272706D1 (en) * 1981-05-27 1986-09-25 Unitika Ltd Urethral catheter capable of preventing urinary tract infection and process for producing the same
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
WO1992015286A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Nova Pharmaceutical Corporation Anti-infective and anti-inflammatory releasing systems for medical devices
AU1797592A (en) * 1991-04-12 1992-11-17 Upjohn Company, The Vaginal drug delivery device

Also Published As

Publication number Publication date
KR950031055A (ko) 1995-12-18
JPH07277992A (ja) 1995-10-24
DE59505344D1 (de) 1999-04-22
ES2130455T3 (es) 1999-07-01
EP0667161A1 (de) 1995-08-16
CN1111509A (zh) 1995-11-15
US5607685A (en) 1997-03-04
TW282405B (pl) 1996-08-01
PL307159A1 (en) 1995-08-21
EP0667161B1 (de) 1999-03-17
ATE177639T1 (de) 1999-04-15
DE4404018A1 (de) 1995-08-10
CZ32695A3 (en) 1995-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179298B1 (pl) Implantat-ksztaltka o przedluzonym uwalnianiu antybiotycznej substancji czynnej - klindamycyny i sposób jej wytwarzania PL PL
US5573771A (en) Medicinal bone mineral products
JPH0924093A (ja) 移植体、その手術中の用途及びその製造方法
GB2187192A (en) Graft forming material
MXPA97002305A (en) Injerto formador de hu
Seong et al. Porous calcium phosphate–collagen composite microspheres for effective growth factor delivery and bone tissue regeneration
JP2005506879A (ja) 抗生リン酸カルシウムコーティング
CA2200052A1 (en) Bone-forming graft
JPH06225894A (ja) 骨の成長を促進する充填剤を有する中空の体内プロテーゼ
US6110205A (en) Implant material having an excipient/active compound combination
US20150273109A1 (en) Multifunctional composite drug coating sustained release system and method for manufacturing same
Li et al. The treatment of osteomyelitis with gentamicin-reconstituted bone xenograft-composite
JP2010046249A (ja) 硬組織補填材
US5679646A (en) Solvent for a sparingly soluble gentamicin salt
US20050169964A1 (en) Antibiotic calcium phosphate coating
KR20170056783A (ko) 항생제 및 성장인자가 탑재된 bcp계 마이크로채널 주사형 뼈 이식재
JPH04327525A (ja) 徐放性薬剤含有セラミックス多孔体
EP2953657B1 (en) Tissue substitute material with biologically active coating
Kazemzadeh-Narbat et al. Antimicrobial peptide delivery from trabecular bone grafts
Schauwecker et al. Isoelastic polyurethane prosthesis for segmental trachea replacement in beagle dogs
Xie et al. A bioactive implant combining isoniazid with nanohydroxyapatite/polyamide 66 for the treatment of osteoarticular tuberculosis
EP3691701B1 (en) Method of making an osteoconductive polymer article and an osteoconductive polymer article thus made
CN107744604B (zh) 一种聚乙烯醇/羟基磷灰石复合支架
CN112789034A (zh) 人造骨膜
EP3877013A2 (en) Bone sialoprotein functionalized materials for directed bone regeneration