PL178559B1 - Krystaliczna alfa, gama polimorficzna postać (S,S,S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N-mezylolizyloamino)propylo)-1-cyklopentylokarbonylo]-tyrozyny, uwodniona postać delta, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i związki przejściowe - Google Patents
Krystaliczna alfa, gama polimorficzna postać (S,S,S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N-mezylolizyloamino)propylo)-1-cyklopentylokarbonylo]-tyrozyny, uwodniona postać delta, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i związki przejścioweInfo
- Publication number
- PL178559B1 PL178559B1 PL94314794A PL31479494A PL178559B1 PL 178559 B1 PL178559 B1 PL 178559B1 PL 94314794 A PL94314794 A PL 94314794A PL 31479494 A PL31479494 A PL 31479494A PL 178559 B1 PL178559 B1 PL 178559B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- nujol
- polymorphic form
- infrared spectrum
- Prior art date
Links
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 15
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- 239000010439 graphite Substances 0.000 claims description 7
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 241001135931 Anolis Species 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 8
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 8
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- -1 e.g. Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical group CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXIJHCSGLOHNES-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-enylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C=CC1=CC=CC=C1 DXIJHCSGLOHNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 101150007667 FPS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001608331 Gonyaulax digitale Species 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KMKLIOQYUUPLMA-UHFFFAOYSA-N chloromethyl prop-2-enoate Chemical compound ClCOC(=O)C=C KMKLIOQYUUPLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- SVBJTBWVTZLHIZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(hydroxymethyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(=C)CO SVBJTBWVTZLHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
1 Krystaliczna, a-polimorficzna postac zwiazku o wzorze: znamienna tym, ze ma widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujace pasma absor- pcyjne przy v = 3407, 3386, 3223, 3153, 1699, 1652, 1626, 1594, 1516, 1457 (nujol), 1377 (nujol), 1344, 1334, 1317, 1267, 1241, 1228, 1210, 1164, 1151, 1137, 1118, 1109, 1093, 1074, 1045, 1019, 1003, 981, 965, 911, 897, 862, 818, 800, 778, 762, 721 i 655 cm-1 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcienczalnik lub nosnik, znamienna tym, ze zawiera jako substancje czynna a-polimorficzna postac zwiazku o wzorze (I) albo ?-polimorficzna postac zwiazku o wzorze (I) albo uwodniona postac d zwiazku o wzorze (I). PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest krystaliczna, polimorficzna postać (S,S,S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylohzyloamiix))propylo]-l-eyklopeittylokarboriylo)tyrozyny o wzorze·
dalej nazywany „postacią α”, związku o wzorze (I).
Dokładniej, przedmiotem wynalazku jest postać a związku o wzorze (I) i γ-polimorficzna postać, uwodniona postać δ, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i związki przejściowe do jego wytwarzania.
Amorficzna postać (dalej nazywany „postacią β”,) związku o wzorze (I) została ujawniona w europejskiej publikacji patentowej nr EP-A-0358398 jako przykład 181. Związek jest silnym inhibitorem zależnej od cynku neutralnej endopeptydazy E.C.3.4.24.11, jest więc w stanie wzmacniać biologiczne działanie przedsionkowego czynnika powodującego wydalanie sodu z moczem. Jest to więc środek powodujący wydalanie sodu z moczem, przeciwnadciśnieniowy i moczopędny, przydatny do leczenia różnych zaburzeń sercowo-naczyniowych. Związekj est także silnym inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę, kolejnego enzymu związanego z kontrolą ciśnienia krwi. Związekpełni więc podwójną farmakok)giczną funkcję dzięki inhibicji dwu kluczowych enzymów związanych z kontrolą ciśnienia krwi. Jest więc prawdopodobnie przydańiy w leczeniu różnych postaci nadciśnienia i związanych sercowo-naczyniowych zaburzeń, takich jak niewydolność zastoinowa serca i jaskra.
Postać β można wytwarzać sposobami takimi, jak suszenie przez wymrożenie roztworu związku o wzorze (I), szybkie odparowanie rozpuszczalnika z takiego roztworu lub strącenie z takiego roztworu przez dodanie słabego rozpuszczalnika. Postać β nie topi się ostro, ale normalnie „mięknie” w temperaturze około 160°C.
Postać β majednak pewne właściwości, dzięki którym nie jest szczególnie odpowiednia do kompozycji farmaceutycznej. W szczególności jest higroskopijna z natury, ma małą gęstość usypową i słabą sypkość. Próby przetwarzania prowadzone z postacią β ujawniły trudności w wytwarzaniu tabletek z kompozycji zawierających tę postać.
Problemem, któremu poświęconyjest niniejszy wynalazek, jest postać związku o wzorze (I), która może być wydajnie przetwarzana z wytworzeniem trwałej i skutecznej kompozycji leku.
Problem rozwiązano dzięki niespodziewanemu odkryciu, że można wytwarzać postać a związku o wzorze (I), która jest niehigroskopijna, krystaliczna i, w porównaniu z postacią β, ma wyższą gęstość usypową i lepszą sypkość. Postać α jest szczególnie odpowiednia do stosowania w kompozycji farmaceutycznej leku.
Przedmiotem wynalazku jest więc krystaliczna, polimorficzna postać a związku o wzorze (I) która ma widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3407, 3386, 3223, 3153, 1699, 1652, 1626, 1594, 1516, 1457(nujol), 1377 (nujol), 1344, 1334, 1317, ^1, 1228,1210, 1164,1151,1137, 1118,1109, 1074,1045,1019,1003,981,
965, 911, 897, 862, 818, 800, 778, 762, 721 i 655 cm'1.
Postać α charakteryzuje się ponadto wzorem dyfrakcji rentgenowskiej proszkowej otrzymanym z zastosowaniem promieniowania miedzi przesączonego przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm) wykazujący główne piki przy 7,5, 8,9, 9,9, 11,6, 15,6, 17,2, 17,5, 180,0, 20,2, 22,1 i 23,3 stopni 2θ.
178 559
Postać α charakteryzuje się następnie metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej, w której wykazuje ona ostrą endotermę w zakresie 248-259°C i rozkłada się w temperaturze powyżej 260°C po poddaniu skanowaniu z szybkością 20°C na minutę.
Postać α typowo topi się ostro w zakresie 242-252°C, chociaż zarejestrowano niższe zakresy temperatury topnienia.
Otrzymano także inne postaci (dalej nazywane postaciami „γ” i „δ”) związku o wzorze (I), będące też częścią niniejszego wynalazku, ponieważ można je stosować jako związki pośrednie do wytwarzania postaci α
Przedmiotem wynalazku jest więc także polimorficzna postać γ związku o wzorze (I), która ma widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3377, 3240, 1665, 1639, 1594, 1527, 1518, 1494, 1457 (nujol), 1443, 1377 (nujol), 1344, 1321, 1304, 1254, 1195, 1178,1162,11-4^, 11111 1046, 1031,1012, 972,962, 945,932,907,879, 849,
815, 806, 780, 753, 729 i 658 cm’1.
Postać γ charakteryzuje się ponadto wzorem dyfrakcji rentgenowskiej proszkowej otrzymanym z zastosowaniem promieniowania miedzi przesączonego przez grafitowy monochromator γ = 0,15405 nm wykazującym główne piki przy 9,0, 9,6, 10,6, 11,6, 12,7, 13,3, 14,6, 16,2, 17,9,18,8,20,21 21,8 stopni 2θ. Postać γ charakteryzuje się następnie metodą skaningowej kalorymetni różnicowej, w której wykazuje ostrą endotermę w zakresie 176-186°C, egzotermę w temperaturze około 207°C i słabą endotermę w temperaturze około 213°C, i rozkłada się w temperaturze powyżej 250°C po poddaniu skanowaniu z szybkością20°C na minutę. Postać y typowo topi się ostro w zakresie 170-185°C.
Przedmiotem wynalazku jest więc także uwodniona postać 8 związku o wzorze (I) o zawartości wody od 1 do 7%, korzystnie od 2 do 4% wagowych, jak określono metodą analizy Karla Fischera, i która ma widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3667, 3425,3380,3287,3137,3098,1709, 16H3,16^32,1619,15^<^, 1568, 1556, 1516, 1458 (nujol), 1448, 1419, 1390, 1378 (nujol), 1356,1338, 1300, 1270, 1249, 1229, 1198, 1174, 1141, 1108, 1091, 1075, 1064, 1045,1033, 1019, 1001, 985, 962, 941, 909, 889, 877, 841, 822, 807, 763, 744, 732, 721 i 655 cm’1.
Postać δ charakteryzuje się ponadto wzorem dyfrakcji rentgenowskiej proszkowej otrzymanym z zastosowaniem promieniowania miedzi przesączonego przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm) wykazującym główne piki przy 10,5,10,8,12,3,14,5,17,2,17,6, 18,9,20,4,
21,5,22,4,23,0,23,124,7,27,127,8 i 28,9 stopni 2θ. Postać δ charakteryzuje się następnie metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej, w której wykazuje ostre endotermy w temperaturze około 162°C i w temperaturze około 166-168°C, i rozkłada się w temperaturze powyżej 200°C po poddaniu skanowaniu z szybkością20°C na minutę. Postać δ typowo topi się ostro w zakresie 165-175°C.
Chociaż postaci γ i β związku o wzorze (I) wykazują takie same działanie farmakologiczne jak postaci α i β, nie są one tak odpowiednie, jak postać α dla potrzeb kompozycji farmaceutycznej.
Postać a związku o wzorze (I) można wytwarzać następującymi sposobami:
1) Postać α można wytworzyć przez katalityczne uwodornienie roztworu wodnego soli sodu, potasu, amonu lub (CrC4-alkilo)amonu związku o wzorze:
CONH CO2H (II)
178 559 stosując odpowiedni katalizator do usuwania benzyloksykarbonylowej grupy zabezpieczającej, np. pallad na węglu, a następnie zakwaszając zasadową sól związku o wzorze (I) do pH 3 do 5, korzystnie do około 4, i korzystnie w temperaturze od 35 do 45°C, z wytworzeniem postaci a Korzystnie stosuje się sól disodową związku o wzorze (II). Inne odpowiednie katalizatory do usuwania benzyloksykarbonylowej grupy zabezpieczającej są dobrze znane fachowcom, np. patrz T. W. Greene i P G. Wuts, „Protective Groups in Orgamc Synthesis”, wyd. 2,1991, którą dołącza się jako odnośnik literaturowy.
W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (II), w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, np. octanie etylu, wytrząsa się z roztworem wodnym wodorotlenku sodu, w celu wytworzenia soli disodowej. Roztwór wodny zawierający sól sodową oddziela się następnie i uwodornia w obecności 5% katalizatora, palladu na węglu pod ciśnieniem około 414 kPa (60 psi) i w temperaturze pokojowej, w celu usunięcia benzyloksykarbonylowej grupy zabezpieczającej. Katalizator odsącza się następnie i przesącz ustawia na pH około 4, stosując odpowiedni kwas, np. wodny roztwór kwasu chlorowodorowego. Postać α wytrąca się z roztworu i możnająodsączyć.
Związek o wzorze (II) można wytwarzać w sposób opisany na schemacie 1:
178 559 (CH3)3CO2C
CH (III)
Schemat 1
HOl
-> ( ch3 ) 3co2c^^ch2 (IV)
(VIII)
178 559
Związek o wzorze (II)
178 559
W typowej procedurze, akrylan t-butylu (III) poddaje się reakcji z paraformaldehydem w obecności 3-chinuklidynolu z wytworzeniem hydroksymetyloakrylanu t-butylu (IV). Ten z kolei traktuje się najpierw chlorkiem tionylu w obecności trietyloaminy i pirydyny z wytworzeniem odpowiedniego chlorometyloakrylanu, który następnie poddaje się reakcji z (S,S)-a-af-dimetylodibenzyloaminą z wytworzeniem akrylanu o wzorze (V). Przekształca się go w związek o wzorze (IX) sposobem opisanym w Tet. Lett., 1993, 34(8), 1323-6. Związek o wzorze (IX) kondensuje się następnie z pochodną lizyny o wzorze (X) w podobnej procedurze jak opisana w EP-0358398 do wytwarzania związku o wzorze (XI). Związek o wzorze (XI) przekształca się następnie w związek o wzorze (II), stosując roztwór kwasu trifluorooctowego i anizolu w dichlorometanie.
2) Postać a można wytworzyć z postaci δ mieszając roztwór postaci δ w wodzie lub roztworze wodnym odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika, np. CrC'4-alkanolu takiego jak metanol lub izopropanol, lub C3-C6-alkanome takiego jak aceton.
W typowej procedurze postać 8 rozpuszcza się w mieszaninie 1:5 woda/metanol lub 1:10 woda/aceton i roztwór miesza się przez kilka dni w temperaturze pokoj owej. Postać wwytnica s ię z roztworu i można ją odsączyć.
3) Postać α można wytworzyć z postaci y mieszając roztwór postaci y w wodzie lub roztworze wodnym odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika, np. C,-Chj-alkanohi takiego jak metanol lub izopropanol, lub C3-C6-alkanonie takiego jak aceton.
W typowej procedurze postać y rozpuszcza się w mieszaninie 1: 1 woda/metanol i roztwór miesza się przez około 17 godzin w temperaturze pokojowej. Postać α wytrąca się z roztworu i można ją odsączyć.
4) Postać α można wytworzyć z postaci β w podobnej procedurze do opisanej w sposobie (3) powyżej.
5) Postać α można wytworzyć przez odbezpieczenie, korzystnie w warunkach kwasowych, związku o wzorze:
w którym P\ p2, p3 i p4 są wszystkie odpowiednimi grupami zabezpieczającymi nadaj ącymi się do usuwania, korzystnie w warunkach kwasowych, z wytworzeniem, po ustawieniu pH na 3 do 5, korzystnie około 4, przy przetwarzaniu, postaci α.
Odpowiednie grupy zabezpieczające do tego celu wraz z warunkami ich usuwania będą dobrze znane fachowcom, np. patrz T. W. Greene, i P. G. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis”, wyd. 2, Wiley-Interscience. p1 oznacza korzystnie formyl lub benzyloksykarbonyl. p2, p3 i p4 oznaczają korzystnie t-butyle.
W typowej procedurze, w której p1 oznacza formyl łub benzyloksykarbonyl i p2, p3 i p4 oznaczają t-butyle, roztwór związku o wzorze (XII) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. 1,4-dioksanie lub octanie etylu, traktuje się odpowiednim kwasem, np. chlorowodorem, w celu usunięcia grup zabezpieczających i ustawienia pH na około 4 przy przetwarzaniu z wytworzeniem postaci cc.
Związki pośrednie o wzorze (XH) można wytwarzać konwencjonalnymi technikami. Związek o wzorze (XII), w którym p1 oznacza benzyloksykarbonyl i p2, p3 i p4 oznaczają t-buty178 559 le, odpowiada związkowi o wzorze (XI) na schemacie 1, którego syntezę opisano w sposobie (1). Związek o wzorze (XII), w którym p1 oznacza formyl i P2, p3 i P4 oznaczajjąt-butyle, można wytwarzać usuwając najpierw grupę benzyloksykarbonylowąze związku o wzorze (XI) metodą hydrogenolizy stosując odpowiedni katalizator, np. pallad na węglu, a następnie formylując otrzymaną aminę, np. stosując bezwodnik octowo-mrówkowy.
6) Postać ocmożna wytworzyć przez odbezpieczeni e, kon/ystnie w warunkack kwasowych, związku o wzorze·
w którym P5 oznacza odpowiednią grupy zabezpieczającej nadającą się do usuwania, korzystnie w warunkach kwasowych, z wytworzeniem, po ustawieniu pH na 3 do 5, korzystnie około 4, przy przetwarzaniu, postaci γ. Odpowiednie grupy zabezpieczające do tego celu wraz z warunkami ich usuwania będą dobrze znane fachowcom, np. patrz T. W. Greene i P. G. Wuts, „Protectwe Groups in Organic Synthesis”, wyd. 2, Wiley-Intersciencn. P5 oznacza korzystnie formyl, a dalsze przykłady P5 to denzyk)nsynarbzsyl i t-dutyloksynarbonyl.
W typowej procedurze, gdy P5 oznacza formyl, roztwór związku o wzorze (XIII) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. 1 ©-dioksanie, traktuje się roztworem wodnym odpowiedniego kwasu, np. kwasu chlorowodorowego, w celu usunięcia grupy zabezpieczającej i ustawienia pH na około 4, otrzymując po przetwarzaniu postać γ.
Związki pośrednie o wzorze (XIII) można wytwarzać konwencjonalnymi technikami, takimi jak selektywne odbezpieczenie związku o wzorze (XII), w celu usunięcia tylko grup zabezpieczających P2, P3 i P4. Np., gdy P1 oznacza formyl i P2, P3 i P, oznacza^t-butyle, t-butylowe grupy zabezpieczające można selektywnie usunąć działając na związek o wzorze (XII) kwasem trifluorooctowym w odpowiednim rozpuszczalnlnUl np dichlorometanie.
Postaci β, γ i δ jako związki pośrednie do wytwarzania postaci γ można wytworzyć jak następuje:
(i) Postać β można wytworzyć przez katalityczne uwodornienie roztworu związku o wzorze (II) w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności odpowiedniego katalizatora do usuwania grupy zabezpieczającej, np. palladu na węglu.
W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (II) w wodnym roztworze etanolu uwodornia się pod ciśnieniem około 414 kPa (60 psi) i temperaturze pokojowej w obecności katalizatora, palladu na węglu Katalizator odsącza się następnie i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem piany, którą miesza się z C3-C6 alkanonem, np. acetonem, lub osusza przez wymrożenie, z wytworzeniem postaci P, którą można odsączyć.
Takie wytwarzanie pozwalało też, jeśli stosuje się działanie C3-C6-alkanznnm, otrzymywać niekiedy postać α (11) Postać δ można wytwarzać przez katalityczne uwodornienie roztworu związku o wzorze (II) w mieszaninie odpowiedniego nierozpuszczalnego w wodzie organicznego rozpuszczalnika, np octanu etylu, i wody w obecności odpowiedniego katalizatora do usuwania grupy zabezpieczającej, np. palladu na węglu, a następnie usunięcie katalizatora, oddzielenie warstwy wodnej i strącenie produktu z warstwy wodnej stosując CrC4-alkanoł, np. metanol. W typowej procedurze, dodaje się wodę do roztworu związku o wzorze (II) w octanie etylu i mieszaninę
178 559 uwodornia się pod ciśnieniem około 414 kPa (60 psi) i temperaturze pokojowej w obecności katalizatora, palladu na węglu. Katalizator odsącza się następnie, fazę wodną oddziela od przesącza, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do małej objętości i wylewa do metanolu. Postać δ powoli wytrąca się z roztworu, i można ją odsączyć.
W wytwarzaniu tym także niekiedy powstawała postać a.
(iii) Postać β można wytworzyć wymrażając najpierw roztwór wodny postaci 8, a następnie susząc przez wymrożenie powstałą stałą masę.
(iv) Postać γ można wytworzyć mieszając postać δ z n-propanolem lub acetonitrylem.
W typowej procedurze mieszaninę miesza się przez około 24 godziny w temperaturze pokojowej i postać γ odsącza się.
(v) Postać γ można wytworzyć mieszając zawiesinę postaci β w aceton iirylu lub n-propanolu, typowo przez około 5 dni w temperaturze pokojowej. Postać γ odsącza się.
(vi) Postać γ można wytworzyć działając na roztwór wodny postaci δ C3-C6-alkanonem, np. acetonem.
W typowej procedurze roztwór wodny postaci 8 wylewa się do energicznie mieszanego objętościowo nadmiaru acetonu w temperaturze pokojowej. Postać y wytrąca się z roztworu i można ją odsączyć.
W wytwarzaniu tym także niekiedy powstawała postać a (vii) Postać β można wytworzyć przez suszenie przez wymrożenie stężonego roztworu wodnego postaci α
W typowej procedurze, wytwarza się stężony roztwór postaci α w gorącej wodzie, roztwór przesącza się, w celu usunięcia reszty nierozpuszczalnego materiału, następnie chłodzi, zamraża i na koniec suszy przez wymrożenie z wytworzeniem postaci β
Jak wspomniano powyżej, postać α jest silnym inhibitorem neutralnej endopeptydazy (E.C.3.4.24 11). Enzym ten bierze udział w rozkładaniu wielu peptydowych hormonów i peptydowych autokoidowych substancji, w tym w szczególności, rozkładaniu przedsionkowego czynnika powodującego wydalanie soduzmoczem (ANF). Tak więc postać a, zapobiegając degradacji ANF przez neutralną endopeptydazę E.C.3.4.24.11, może wzmacniać biologiczne działanie ANF, jest to więc środek moczopędny, powodujący wydalanie sodu z moczem, przeciwnadciśnieniowy, przydatny do leczenia różnych zaburzeń, w tym nadciśnienia, niewydolności serca, anginy, niewydolności nerek, chronicznej niewydolności nerek, syndrom przedmiesiączkowy, cyklicznego obrzęku, choroby Menieresa, hiperaldosteronizm (pierwszorzędowy i drugorzędowy) i nadmiernego wydzielania wapna z moczem. Dodatkowo, ze względu na zdolność do wzmacniania działania ANF, postać ajest przydatna w leczeniu jaskry. Następnie, ze względu na zdolność do inhibicji neutralnej endopeptydazy E.C.3.4.24.11, postaci amoże być przydatna w leczeniu astmy, zapalenia, bólu, epilepsji, zaburzeń cyklofrenicznych, demencji, dezorientacji starczej, otyłości, zaburzeń żołądkowo-jelitowych (szczególnie biegunki i zespołu nadwrażliwości jelita grubego) i hiperreninemii i w modulacji wydzielania kwasów żołądkowych.
Aktywność wobec neutralnej endopeptydazy E.C.3.4.24.11 można testować stosując procedurę opartą na teście opisanym przez Barclaya, P. L., i in., Biochem. Biophys, Res. Comm., 1989,164,58-65. Sposób obejmuje określenie stężenia związku wymaganego do zmniejszenia o 50% szybkości uwalniania radioznaczonego kwasu hipurowego z hipuiylo-L-fenyloalanilo-L-argininy przez preparat neutralnej endopeptydazy z nerki szczura.
Jak wspomniano powyżej, postać α jest także inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE). Jako taka jest przydatna w leczeniu wielu stanów, w których są przydatne inhibitory ACE, w tym niedociśnienia, niewydolności zastoinowej serca, ograniczania niedokrwieniowych uszkodzeń serca, ochrony nerek przed uszkodzeniem hiperfiltracyjnym, ochrony lub odwracania hipertrofii lewej komory, polepszenia pamięci, kontroli funkcji rozpoznawania, demencji i zapobiegania reokluzji po angioplastii wieńcowej lub chirurgii przepływu pomijającego wieńcowego. Jego aktywność wobec enzymu można ocenić stosując procedurę opartąna modyfikacji testu opisanego przez Rohrbacha, M. S., Anal. Biochem., 1978,84,272. Sposób obejmuje określanie stężenia związku wymaganego do zmniejszenia o 50% stopnia uwalniania radioznaczonego kwasu hipu178 559 rowego z hipuiylo-L-histydylo-L-leucyny przez preparat enzymu przekształcającego angiotensynę z nerki szczura.
Inhibitującą aktywność można też zmierzyć in vivo po dożylnym wstrzyknięciu znieczulonym szczurom stosując sposoby opisane przez I. L. Natoffa i m., Journal of Pharmacological Methods, 1981,5,3051 przez D.M. Grossa i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1981,216,552. Określa się dawkę inhibitora wymaganą do zmniejszenia odpowiedzi presyjnej wytwarzanej przez dożylne wstrzykiwanie angiotensyny I (dawka 50 ng) o 50%.
Aktywność postaci αjako środka moczopędnego można określić mierząc jego zdolność do zwiększania ilości moczu i wydzielania jonów sodu u świadomych psów blokowanych AV metodą opisaną przez Alabastera, C. T, i in., Brit. J. Pharmacol., 1989, 98, 823P
Przeciwnadciśnieniową aktywność postaci a można ocenić mierząc spadek ciśnienia krwi po doustnym lub dożylnym podaniu pozbawionym soli, po środku moczopędnym, spontanicznie nadciśmeniowym szczurom, pozbawionym soli psom o nadciśnieniu nerkowym, lub szczurom z nadciśnieniem po octanie dezoksykortykosteronu (DOCA)/soli.
Do podawania zwierzętom w leczeniu nadciśnienia, niewydolności zastomowej serca lub niewydolności nerek, doustne dawki postaci a będą się ogólnie mieściły w zakresie 1-500 mg dziennie, a korzystnie 5-200 mg dziennie przy leczeniu ludzi, dla przeciętnego dorosłego pacj enta. Tak więc dla typowego dorosłego pacjenta, indywidualne tabletki lub kapsułki zawierają od 1 do 200 mg związku w odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalniku lub nośniku do podawania w jednej dawce, lub w wielokrotnych dawkach, raz lub kilka razy dziennie. Dawki do dożylnego podawania będą typowo wynosiły 0,01 do 50 mg, korzystnie 01, do 10 mg, związku na pojedynczą dawkę, w zależności od potrzeb. W praktyce lekarz określi rzeczywiste dawkowanie najodpowiedniejsze dla indywidualnego pacjenta, wahające się z wiekiem, masąi reakcją danego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku, ale w indywidualnych przypadkach wskazane mogą być wyższe lub niższe zakresy dawek, mieszczące się w zakresie wynalazku.
Przy podawaniu ludziom postać a można podawać samą, ale zwykle w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem wybranym ze względu na zamierzany sposób podawania i standardową praktykę farmaceutyczną. Np., można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających suche zarobki takie jak skrobia lub dwuzasadowy fosforan wapnia, lub jako kapsułki lub kulki same lub w mieszaninie z zarobkami, lub w postaci eliksiru lub zawiesiny zawierającej środki smakowe lub barwiące. Możnaje wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosować postać sterylnego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, np., tyle soli lub glukozy, aby roztwór był izotoniczny z krwią.
Postać α można podawać wspólnie z innymi środkami, przydatnymi do kontrolowania ciśnienia krwi, leczenia stanów serca lub niewydolności nerek. Tak więc, np., można ją podawać wspólnie ze stymulantem serca, np. naparstnicą, alfa-blokerem, np. doksazosyną, beta-blokerem, blokerem kanału wapniowego, np. amlodypiną, egzogennym ANF, aktywatorem kanału potasowego lub innym moczopędnym środkiem, jaki wskaże lekarz ze względu na konkretnego pacjenta lub stan chorobowy.
Leczenie z zastosowaniem środka farmaceutycznego zawierającego postać a oznacza leczenie lub profilaktykę konkretnej choroby.
Przedmiotem wynalazku jest również:
a) kompozycja farmaceutyczna zawierająca postać α, postać γ lub uwodnioną postać δ związku o wzorze (I) wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
b) postać α, postać γ lub uwodniona postać δ związku o wzorze (I), lub jej kompozycja farmaceutyczna, do stosowania jako lek.
c) zastosowanie postaci α, postaci γ lub uwodnionej postaci δ związku o wzorze (I), lub jej kompozycji farmaceutycznej, do wytwarzania leku do leczenia choroby zależnej od inhibicji enzymu przekształcającego angiotensynę i/lub zależnej od cynku neutralnej endopeptydazy E.C.3.4.24.11, w którym chorobąjest zaburzenie sercowo-naczyniowe takie jak nadciśnienie, niewydolność za16
178 559 stoinowa serca, niewydolność nerek lub jaskra, z choroby zależnej od inhibicji enzymu przekształcającego angiotensynę i/lub zależnej od cynku neutralnej endopeptydazy E.C.3.4.24.11, obejmujący podanie zwierzęciu tego enzymu i/lub inhibitującej endopeptydazę ilości postaci α, postaci γ lub uwodnionej postaci δ związku o wzorze (I) lubjego kompozycji farmaceutycznej.
d) sól sodu, potasu, amonu lub (C1-C4 alkilo)amonu związku o wzorze (II).
e) postać γ związku o wzorze (I).
f) uwodniona postać δ związku o wzorze (I).
g) związek o wzorze (XII), z zastrzeżeniem, że P1 nie oznacza benzyloksykarbonylu, gdy P2, P3 i P4 oznaczają t-butyle.
h) związek o wzorze (XIII) z zastrzeżeniem, że P5 nie oznacza benzyloksykarbonylu.
Wytwarzanie postaci α zilustrowano następującymi przykładami:
Przykład 1. (S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyna, postać α.
Roztwór (S,S,S)-N-(1-[3-(N2-benzyloksykarbonylo-N2-mezylolizyloamino)-2-karboksypropylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyny w octanie etylu (1190 ml) (część roztworu otrzymanego zgodnie ze sposobem z wytwarzania 9, zawierająca 219 g substratu) wytrząsano z roztworem wodorotlenku sodu (23,1 g) w wodzie (503 ml). Fazę wodną oddzielono i uwodorniano pod ciśnieniem 414 kPa (60 psi) i w temperaturze pokojowej nad katalizatorem, 5% palladu na węglu (20 g) przez 5 godzin. Katalizator następnie odsączono i przesącz ustawiono na pH 4 przy pomocy 5N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego, wytrącając białe ciało stałe. Po granulowaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, stały produkt przesączono, przemyto wodąi osuszono z wytworzeniem tytułowego związkujako białego ciała stałego (124,4 g), temperatura topnienia 248-250°C. Znaleziono: C, 53,47; H, 7,25; N, 9,50. C26H40N4O9S wymaga: C, 53,41; H, 6,90; N, 9,58%.
Przykład 2. (S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyna, postać α.
Roztwór hydratu (S,S,S)-N-( 1 -[2-karboksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1 -cyklopentylokarbonylo)tyrozyny (postać δ, patrz wytwarzanie 2) (3,0 g) w mieszaninie 1:5 woda/metanol (18 ml) lub 1.10 woda/aceton (33 ml) mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Powstałe ciało stałe odsączono i osuszono z wytworzeniem tytułowego związkujako białego ciała stałego, temperatura topnienia 246-8°C (sposób z wodnego roztworu metanolu), temperatura topnienia 242-3°C (sposób z wodnego roztworu acetonu).
Przykład 3. (S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyna, postać α.
(5.5.5) -N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozynę, postać γ (patrz Wytwarzania 4,5,718) (0,5 g) rozpuszczono w wodzie (4 ml) i dodano metanol (4 ml). Powstały roztwór mieszano przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Powstało białe ciało stałe, które odsączono i osuszono z wytworzeniem tytułowego związku (0,43 g), temperatura topnienia 250-252°C.
Przykład 4. (S,S,S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylojtyrozyna, postać α.
(5.5.5) -N-(1-[2-karbolksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozynę, postać β (patrz Wytwarzania 1,31 6) (0,5 g) rozpuszczono w wodzie (4 ml) i dodano metanol (4 ml). Powstały roztwór mieszano przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Powstało białe ciało stałe, które odsączono i osuszono z wytworzeniem tytułowego związku (0,43 g), temperatura topnienia 249-251°C.
Przykład 5. (S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2_mezylolizyloammo)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyna, postać α.
Do roztworu związku z Wytwarzania 12 (2,50 g, 3,20 mmoli) w 1,4-dioksanie (20 ml) dodano roztwór 1,4-dioksanu (20 ml) nasyconego gazem HC1. Po 30 minutach z początkowo przejrzystego roztworu wydzielił się olej, który mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (20 ml) z wytworzeniem przejrzystego roztworu, który mieszano w temperaturze
178 559 pokojowej przez 60 godzin. Odparowanie powstałego roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem dało olej, który rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu do pH 4. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i granulowanie powstałego materiału z metanolem dało białawe ciało stałe, które odsączono i znów zawieszono w wodzie (4 ml) na noc. Ciało stałe odsączono i osuszono z wytworzeniem tytułowego związku (0,97 g), temperatura topnienia 225-230°C. Analiza IR i PXRD potwierdziła, że produkt miał żądaną postać α
Przykład 6. (S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylobzyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyna, postać α.
Do roztworu związku z Wytwarzania 13 (1,78 g) w 1,4-dioksanie (18 ml) dodano wodny roztwór 4M kwasu chlorowodorowego (18 ml). Przejrzysty żółty roztwór pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 60 godzin, następnie jeszcze 18 godzin w temperaturze 35°C. Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 5,42 g substancji, której 4,22 g rozpuszczono w wodzie (10 ml), roztwór zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu do pH 4,0, zaszczepiono związkiem z Przykładu 11 mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Powstały przejrzysty roztwór zatężono do około 10 ml pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono metanolem (15 ml) i granulowano przez 48 godzin. Ciało stałe odsączono i osuszono z wytworzeniem tytułowego związku (1,25 g), temperatura topnienia 232-235°C.
Analiza IR i PXRD potwierdziła, że produkt miał żądaną postać α.
Przykład 7. (S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-metylobzyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyna, postać α.
Do ochłodzonego (10°C) roztworu (S, S, S)-N-(1-[3-(N6-benzyloksykarbonylo-N2-mezylolizyloamino)-2-(t-butoksykarbonylo)propylo]-1-cyklopentylokarbonyto))04-t-butylotyτozynlanu t-butylu (13,3 g, 15,0 mmol) w octanie etylu (27 ml) dodano 5,IM roztwór chlorowodoru w octanie etylu (70 ml) (357 mmol HCL). Po 30 minutach początkowo przejrzysty roztwór osadził smołę. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Przejrzysty roztwór zdekantowano znad smoły i utarto ją z octanem etylu (75 ml) z wytworzeniem kleistego ciała stałego. Odsączanie i ucieranie powtórzono 5 razy z wytworzeniem higroskopijnego ciała stałego, które rozpuszczono w wodzie (12 ml). Powstały roztwór wodny przemyto 2x octanem etylu, zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu do pH 4,0, zaszczepiono związkiem z Przykładu 1 i mieszano w temperaturze 45-50°C przez 42 godziny'. Białawe ciało stałe odsączono, przemyto wodą i acetonem i osuszono z wytworzeniem tytułowego związku (1,95 g), temperatura topnienia 237 - 238°C.
Analiza IR i PXRD potwierdziła, że produkt miał żądaną postać α.
Następujące Wytwarzania ilustrują wytwarzanie pewnych związków pośrednich, użytych do wytwarzania postaci α.
Wytwarzanie 1 (S, S, S)-N-( 1 -[2-karb(o^:^s^^^3-(N2-mezylohzyloamino)prto^pdtol-1 -cyklopentylokarbonylo)tyrozyna, postać β.
Roztwór (S, S, S)-N-( 1-[3-(N6-benzyloksykarbonylo-N2-mezylolizyloamino)-2-karboksypropylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyny (patrz Wytwarzanie 9) (371 g) w mieszaninie 9:1 etanol/woda (2,225 1) uwodorniano pod ciśnieniem 414 kPa (60 psi) i w temperaturze pokojowej nad katalizatorem, 10% palladu na węglu (37,0 g) przez 4 godziny. Katabzator odsączono i przesącz odparowano, pozostawiając surowy produktjako pianę. Substancję mieszano z acetonem (3,13 1) przez 24 godziny z wytworzeniem tytułowego związku jako białego amorficznego ciała stałego (283 g). Znaleziono: C, 52,97; H, 7,02; N, 8,97. C26H40N4O9S wymaga: C, 53,41; H, 6,90; N, 9,58%
Wytwarzanie 2
HydTat (S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylolizyloamino')propylo]-1-cykłopentylokarbonylo)tyrozyny (postać δ).
Roztwór (S, S, S)-N-(1-[3-(N6-benzyloksykarbonylo-N2-mezylolizyloamino)-2-kiuboksypropylo]-1-cykłopentyłokarbonyl())tyIΌzyny (patrz Wytwarzanie 9) (351 g) w octanie etylu (1300 ml) dodano do wody (385 ml) i dwufazową mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 414 kPa (60
178 559 psi) i w temperaturze pokojowej nad katalizatorem, 5% palladu na węglu (35 g) przez 20 godzin. Katalizator odsączono, fazę wodną oddzielono i zatężono do małej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór o dużej lepkości wylano do metanolu (2,85 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, z jednoczesnym powolnym strąceniem ciała stałego. Ciało stałe granulowano w temperaturze 5-10°C przez 2 godziny, przesączono, przemyto metanolem i osuszono z wytworzeniem tytułowego związku jako białego ciała stałego (178,1 g), temperatura topnienia 168-171°C.
Znaleziono: C, 51,37; H, 7,47; N, 9,06.
C26H40N4O9xH2O
C, 51,81; H, 7,02; N, 9,30% (gdzie χ = 1) wymaga
Zawartość wody = 3,6% wagowych określona metodą analizy Karla Fischera (χ = 1 wymaga 3,0% wagowych).
Wytwarzanie 3 (S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyna, postać β.
Hydrat (S, S, S)-N-(1-[2-karbołkśy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyny (postać δ, patrz Wytwarzanie 2) (20,0 g) rozpuszczono w wodzie (250 ml) w temperaturze pokojowej i przejrzysty roztwór wymrożono, stosując łaźnię sta-Fy dwutlenek węglan/aceton. Ciało stałe osuszono przez wymrożenie z wytworzeniem tytułowego związku jako białego ciała stałego (19,0 g). Substancja rozkładała się powoli w temperaturze 155-170°C.
Wytwarzanie 4 (S, S, S)-N-( 1 [[2-karboksy-3-(N2-mezyloiizyloamino)propylo]-1 -cyklopentylokrrbonylo)tyrozyna, postać γ.
Hydrat (S, S, S)-N-(1-[2-karbołksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cykk>pentylokarbonylo)tyrozyny (postać δ, patrz Wytwarzanie 2) (1,0 g) mieszano z n-propanolem lub acetonitrylem (10 ml) przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. W obu przypadkach otrzymane białe ciało stałe odsączono i osuszono z wytworzeniem tytułowego związku, temperatura topnienia 172-176°C.
Wytwarzanie 5 (S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyna, postać γ.
Hydrat (S, S, S)-N-(1-[2-karbolk3y-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyny (postać δ, patrz Wytwarzanie 2) (847,0 g) rozpuszczono w wodzie (762 ml) i roztwór rozcieńczono acetonem (1,01) Roztwór dodano powoli do energicznie mieszanego acetonu (18,051) w temperaturze pokojowej i wytrącono białe ciało stałe. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, ciało stałe odsączono, przemyto acetonem i osuszono z wytworzeniem tytułowego związkujako białego ciała stałego (775 g), temperatura topnienia 179- 181°C.
Znaleziono: C, 53,42; H, 6,88 ; Ni, 9,37; S, 5,49.
C26H40-N4O9S wymaga: C, 53,41; H, 6,90 ; N, 9,58; S, 5,48%.
Wytwarzanie 6 (S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1-cyklopentylokarbonylo)tyrozyna, postać β.
(S, S, S)-N-( 1 -[2-karboksy-3-(N2-mezylolizyloamino)propylo]-1 -cyklopentylokarbonylo)tyrozynę, postać α (patrz Przykłady 1 do 4) (4,0 g) dodano do wody (200 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 90-95°C przez 30 minut. Nierozpuszczalni substancję odsączono, przesącz rozcieńczono wodą (5 0 ml) i ochłodzono do temperatury pokoj owej. Po przesączeniu w celu usunięcia nieznacznego zmętnienia, przejrzysty przesącz wymrożono, stosując łaźnię stały dwutlenek węgla/aceton. Ciała stałe otrzymane osuszono przez wymrożenie z wytworzeniem tytułowego związku jako białego ciała stałego (3,0 g). Substancja rozkładała się powoli w zakresie temperatur 155-165°C.
178 559
Wytwarzanie 7 (S, S, S)-N-( 1 11 -cykiopnntylokrrbonyi lo)tyrozyna, postać γ.
(S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2-mezylolizylcamino)pr<cpylo]-1 -cy'0lopentylo0arronylo)tyrozynę, postać β (patrz Wytwarzania 1,3 i 6) (0,3 g) zawieszono w acetonitrylu (15 ml) i mieszano przez 5 dni. Powstałe białe ciało stałe odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku (0,26 g).
Wytwarzanie 8 (S, S, S)-N-(1-[2-0arboksy-3-(N2-mezylolizylokInino)propyllC|-1-cy0lopentylo0arrony’' lo)tyrozyna, postać γ.
(S, S, S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N2'mezylohzyloamino)propylo]-1 -cyklopentylokarbonylo)tyrozynę, postać β (patrz Wytwarzania 1, 3 i 6) (0,3 g) zawieszono w n-propanolu (10 ml) i mieszano przez 5 dni. Powstałe białe ciało stałe odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku (0,26 g), temperatura topnienia 175-180°C.
Wytwarzanie 9 (S, S, S)-N'(1'[3-(N6'renzylo0ay0aΛonylO'N2-lnezylolizyloamino)'2-0.arbo0sypr(cpyk)]- 1cy01opentylokkrbonylo)tyrozyrlk.
(S, S, S)-N-(1-[3-(N6'renzylokaykarbonylo-N2-mezylohzyloαmino)-2-(t-butoksykarbonylo)-propylo]-1 -cyklopentylokarbonyloC)O4-t-rutylotyrozynian t-butylu (404 g) rozpuszczono w dichlorometanie (810 ml). Dodano wjednej porcji anizol (769 g) i następnie kroplami kwas trifluorooctowy (1,158 kg) w czasie około 10 minut. Po zakończeniu dodawania całość mieszano w temperaturze 35°C przez 6 godzin i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę (1000 ml) z utworzeniem trzech warstw. Górną i dolną warstwę połączono, rozpuszczono w octanie etylu (2:1) i powstały roztwór przemyto solanką. Fazę organiczną zmieszano z solanką, pH ustawiono na 3 i warstwy pozostawiono do rozdzielenia. Powstały trzy warstwy. Fazy organiczne oddzielono, rozpuszczono w octanie etylu i ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (1,61) i solanką(0,51). Połączone warstwy wodne przemyto octanem etylu, następnie zakwaszono i ekstrahowano octanem etylu z wytworzeniem octanowego roztworu (1,54 1) tytułowego związku. Roztwór albo użyto bezpośrednio (np. patrz Przykład 1) lub rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem tytułowego związku.
Wytwarzanie 10 (Sl^-benzyloksykarbonylo-^-mezylolizyna.
(S)-N6-renzyloksykarbonylolizynę (1,5 kg) zawieszono w chlorku metylenu (7,5 1) i dodano w czasie 10 minut chlorotrimetyloallan (1,361). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut z wytworzeniem roztworu, który ochłodzono do 3°C przed jednoczesnym dodaniem diizopropyloetyloammy (1,87 1) i chlorku metanosulfonylu (435 ml) z taką szybkością, aby temperatura była niższa niż 25°C. Całość mieszano jeszcze przez 2,5 godziny, następnie wylano do 2M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Warstwy oddzielono i fazę chlorku metylenu przemyto 2M wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie wodą. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i zastąpiono octanem n-butylu. Roztwór ochłodzono i powstałą krystaliczną substancję odsączono, przemyto octanem n-butylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku (1,63 kg), temperatura topnienia 83,5-84°C [α]25ο -13,4° (c = 1, metanol).
Znaleziono- C, 50,23; H, 6,40; N, 7,76.
CĄ2N2O6S wymaga: C, 50,27; H, 6,19; N, 7,82%.
‘H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,23-1,78 (6H, m), 2,85 (3H, s), 2,98 (2H, q), 3,80 (1H, dt), 5,00 (2H, s), 7,25 (1H, t), 7,30-7,43 (5H, m), 7,51 (1H, d) ppm.
Wytwarzanie 11 (S, S, S)-N-(1-[2-t-butoksykkrbonylo-3-(N2-mezylclizyloαmino)propylo]-1-cy0lopentylokαr' bonylo)-O4-t-butylotyrozynikn t-butylu.
178 559
Do roztworu (S, S, S)-N-(1-[3-(N6-benzylzksykarbonylo-N2-mezylołizyłoaminz)-2-(t-dutoksykarbonylo)propylo]-1-cykłzpentylonarbonyloZ-04-t-dutyłotyrzzynian t-butylu (48,64 g,
54,8 mmol) w przemysłowym spirytusie metylowanym (1,0 1 dodano 5% palladu na węglu (5 g) (zwilżony wodą) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 345-414 kPa (50-60 psi) i w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie, powstały roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku jako bezbarwnego oleju (46,56 g), który zawierał etanol
Ή-NMR (300 MHz, CDCłj)· δ= 1,27 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,45-1,62 (14H, br m), 1,8-2,05 (4H, br m), 2,21 (2H, m), 2,72 (2H, t), 2,79 (3H, br), 2,96 (3H, s), 3,1 (2H, m), 3,59 (1H, m), 3,96 (1H, t), 4,73 (1H, m), 6,43 (1H, dt), 6,89 (2H, dt), 7,09 (2H, dt), 7,51 (1H, dt) ppm.
Wytwarzanie 12 (S, S, S)'N-(1-[2-t-butzksykarbonylo-3-(N2'mezylołizyłoaminz)przpylo]-1-cynłzpentylokarbon;ylo)-^O4-t-b^it^loty^(^:zynian t-butylu.
Ochłodzony (0°C) roztwór bezwodnika octowo-mrówkowego w kwasie octowym (otrzymanego przez połączenie 45,3 ml bezwodnika octowego z 22,8 ml kwasu mrówkowego, ogrzanie powstałego roztworu do 50-60°C w czasie 15 minut, następnie ochłodzenie do 0°C) dodano do roztworu związku z Wytwarzania 11 (27,3 g, 36,3 mmol) w kwasie mrówkowym (33,7 ml) w temperaturze 0°C w czasie 10 minut. Roztwór pozostawiono do ogrzania i mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, następnie wylano na lód. Powstałą mieszaninę zobojętniono wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem (x 2). Połączone warstwy organiczne przemyto 2x solanką i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku jako żółtej piany (28,0 g).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 1,26 (9H,s), 1,41 (18H, s), 1,45-2,03 (16H, br), 2,23 (2H,br m), 2,97 (3H, s), 3,08 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,51 (1H, m), 3,98 (1H, br m), 4,73 (1H, q), 5,57 (1H, br dt), 5,91 (1H, br), 6,32 (1H, dt), 6,90 (2H, dt), 7,08 (2H, dt), 7,29 (1H, broad), 8,17 (1H, s)ppm.
Wytwarzanie 13 (S, S, S)-N-( 1-[3-(N6-formyło-N2-mezylolizyloamino)propylo]-1 -cyklopentylokarbonylojtyrozyna.
Do ochłodzonego (0°C) roztworu związku z Wytwarzania 12 (2,71 g, 3,46 mmol) w dichlorometanie (4,8 ml) dodano kwas trifluorooctowy (4,8 ml). Całość pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku jako ciała stałego (2,4 g), temperatura topnienia 56-60°C.
1 H-NMR (300 MHz, 06-DMSO): δ = 1,2-1,6 (14H, br m), 1,71 -1,86 (3 H, m), 1,86-1,99 (1H, m), 2,28-2,41 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,8-3,09 (4H, m), 3,12-3,25 (2H, m), 3,7 (1H, m), 4,35 (1H, m), 6,6 (2H, dt), 6,98 (2H, dt), 7,25 (1H, dt), 7,50 (1H, dt), 7,91 (2H, m), 7,97 (1H, s) ppm.
Właściwości postaci γ, β, γ i δ z analizy IR, PXRD i DSC oraz określania temperatury topnienia.
a) Spektroskopia w podczerwienią (IR)
Widma w podczerwieni różnych postaci określono po roztarciu w nujolu, stosując spektrometr Nicolet 800 FT-IR. Dla każdej postaci liczby falowe (v [cm'1]) pasm absorpcyjnych podano w tabeli 1.
178 559
Tabela 1
| postać α | postać β | postać γ | postać δ | postać α | postać β | postać γ | postać δ |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 3667* | 1210 | ||||||
| 3407* | 3425* | 1195 | 1198 | ||||
| 3386.* | 3384 | 3377 | 3380 | 1172 | 1178 | 1174 | |
| 3223 | 3240 | 3287 | 1164 | 1162 | |||
| 3153 | 3137 | 1151* | |||||
| 3098 | 1144 | 1143 | 1141 | ||||
| 1709 | 1137 | ||||||
| 1699 | 1118 | 1111 | |||||
| 1673* | 1109 | 1106 | 1108 | ||||
| 1652* | 1665* | 1093 | 1098 | 1091 | |||
| 1638 | 1639 | 1637 | 1074 | 1075 | |||
| 1626 | 1064 | ||||||
| 1615 | 1619 | 1045 | 1046 | 1045 | |||
| 1594 | 1595 | 1594 | 1596 | 1031 | 1033 | ||
| 1568 | 1019 | 1012 | 1019 | ||||
| 1556 | 1003 | 1001 | |||||
| 1533 | 985 | ||||||
| 1527 | 972 | ||||||
| 1516 | 1516 | 1518 | 1516 | 965 | 962 | 962 | |
| 1494* | 945 | 941 | |||||
| 1457 (nujol) | 1458 (nujol) | 1457 (nujol) | 1458 (nujol) | 932 | |||
| 1443 | 1448 | 911 | |||||
| 1419 | 907 | 909 | |||||
| 1396 | 1390 | 897* | |||||
| 1377 (nujol) | 1378 (nujol) | 1377 (nujol) | 1378 (nujol) | 889 | 989 | ||
| 1356 | 877 | ||||||
| 1344 | 1344 | 862 | |||||
| 1334 | 1338 | 841 | |||||
| 1321 | 830 | ||||||
| 1317 | 1313 | 822 | |||||
| 1304 | 1300 | 818 | 815 | ||||
| 1270 | 800 | 808 | 806 | ||||
| 1267 | 780 | ||||||
| 1254 | 778 | ||||||
| 1241 | 1245 | 124g | 762 | 763 | |||
| 1228 | 1229 | 753 |
178 559 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 744 | 665 | ||||||
| 737 | 732 | 655 | 658 | 655 | |||
| 721 | 721 | 729 | 721 |
* wskazuje na pasma uważane za najbardziej znaczące w kategoriach odróżniania różnych postaci.
Reprezentatywne widma w podczerwieni dla różnych form pokazano na fig. 1 Ai 1Bi 2A, 2B, 3A, 3B, 4A i 4B.
b) Dyfrakcja rentgenowska w proszku (PXRD)
Wzory dyfrakcji rentgenowskiej w proszku różnych form otrzymano z zastosowaniem dyfraktometru Siemens D500 pracującego przy 40kV/30mA, stosując promieniowanie miedzi przesączone przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm) i licznik scyntylacyjny do detekcji Dla każdej postaci rejestrowano intensywność wiązki jako funkcję kąta 2θ rejestrowanego w zakresie 2° do 45°, stosując skanowanie skokowe ze zliczaniem co 6 sekund w interwałach 0,03°. Dla każdej postaci główne piki (stopnie 2θ) pojawiające się we wzorze podano w tabeli 2.
Tabela 2
| postać α (ostre piki) | postać β | postać γ (ostre piki) | postać δ (ostre piki) | postać α (ostre piki) | postać β | postać γ (ostre piki) | postać δ (ostre piki) |
| 7,5 | 17,2, 17,5 | 17,9 | 17,2, 17,6 | ||||
| 8,9 | 17,9 | ||||||
| 9,9 | szerokie piki z centrami przy 111 20 | 9,0, 9,6 | 18,0 | 18,8 | 18,9 | ||
| 10,6 | 10,5,10,8 | 20,2 | 20,2 | 20,4 | |||
| 11,6 | 11,6 | 21,8 | 21,5 | ||||
| 12,7 | 12,3 | 22,1 | 22,4 | ||||
| 13,3 | 23,3 | 23,0, 23,1 | |||||
| 24,7 | |||||||
| 14,6 | 14,5 | 27,1,27,8 | |||||
| 15,6 | 28,9 | ||||||
| 16,2 |
Reprezentatywne wzory dyfrakcji rentgenowskiej w proszku dla różnych postaci pokazano na fig. 5 do 8.
c) Różniczkowa kalorymetria skaningowa (DSC)
Próbki (około 5 mg) różnych postaci zanalizowano, stosując termiczny analizator Perkin-Elmer 7 przy prędkości skanowania 20°C na minutę. Wyniki otrzymane dla różnych postaci podsumowano w tabeli 3.
178 559
Tabela 3
| Postać | Podsumowanie analizy DSC |
| postać a | Ostra endoterma w zakresie 248-259°C Dekompozycja powyżej 260°C |
| postać β | Szeroka endoterma w zakresie 60-130°C Słaba endoterma przy około 147°C Dekompozycja powyżej 200 C |
| postać γ | Ostra endoterma w zakresie 176-186°C. Ostra egzoterma przy około 207°C Słaba endoterma at około 213 C. Dekompozycja powyżej 250 C. |
| postać δ | Ostra endoterma przy około 162 i około 166-168°C. Dekompozycja powyżej 200°C |
Reprezentatywne termogramy DSC dla różnych postaci pokazano na fig. 9 do 12.
d) Temperatury topnienia
Temperatury topnienia różnych postaci określono metodą mikroskopowego oglądu ogrzewanych próbek, stosując aparat Mettler FP5/FPS2 o szybkości ogrzewania 2°C na minutę. Typowe zakresy temperatur topnienia różnych postaci podano w tabeli 4.
Tabela 4
| Postać | Zakres temperatury ostrego topnienia |
| postać α | 242-252 |
| postać γ | 170-185 |
| postać δ | 165-175 |
Badania porównawcze
Postaci α i β porównano w badaniach przetwarzania i higroskopijności. a) Badanie przetwarzania
Tabletkarkę wyposażonąw instrumenty (Manesty Machines Limited, Model F3) odpowiednio skalibrowano na siłę i przesunięcie stempla.
Po skalibrowaniu przetworzono na niej placebo Avicel (znak handlowy)/DCP (dwuzasadowy fosforan wapnia), stosując płaskie stemple 13 mm, w celu określenia powtarzalności technologii Stosując próbkę mieszaniny ustawiono maszynę na właściwą masę wypraski (400 mg) i właściwą twardość. Oddzielnie odważono 20 jednostkowych porcji i załadowano do stopki maszyny. Maszyna pracowała aż do wyczerpania zapasu w stopce i zaprzestania wytwarzania tabletek. Fig. 13 pokazuje wykres zależności nacisku górnego stempla od liczby tabletek dla trzech tabletek placebo Avicel/DSP, każdej z 20 jednostek, a tabela 5 pokazuje średnią masę i twardość dziesięciu najcięższych tabletek (z założeniem, że jest to 10 początkowych). Widać z danych z fig. 13, ze proces jako całość był bardzo powtarzalny. Obniżenie nacisku górnego stempla na końcu przebiegu można skorelować z zmniejszeniem ilości mieszaniny w stopce i stąd gorszym wypełnieniem matrycy.
Tabela 5
| Przebieg | Średnia masa (mg) | Standardowe odchylenie | Średnia twardość (kPa) | Standardowe odchylenie |
| 1 | 394,3 | 7,82 | 16,0 | 1,68 |
| 2 | 389,6 | 9,20 | 14,6 | 2,04 |
| 3 | 393,3 | 6,93 | 15,1 | 1,22 |
Po eksperymencie określającym powtarzalność technologii sporządzono oddzielne mieszaniny zawierające postać ai β (100 mg), skrobię preżelowaną(40 mg), dwuzasadowy fosforan wapnia (bezwodny) (256 mg) i stearynian magnezu (2 mg). Zastosowano kolejno mieszanie,
178 559 przesiewanie i mieszanie wytwarzając 20 g mieszaniny przed tabletkowaniem maszynowym. Obciążenie wynosiło 100 mg, ponieważ wykazano uprzednio, że im wyższe obciążenie, tym napotkano więcej trudności przy przetwarzaniu. Maszynę uruchomiono na mieszaninie i wytworzono 50 tabletek z każdej mieszaniny w jednym procesie ciągłym.
Optymalizacja pracy maszyny była trudniejsza dla mieszaniny formy β ze względu na słabąjej sypkość. Pomimo ostrożnego manipulowania zmiennymi procesowymi nie było możliwe zachowanie stałego nacisku stempla po zmianie mieszaniny, i postać (3 została sprasowana do większej twardości.
Dane nacisku górnego stempla pokazano dla obu mieszanin na fig. 14. Znaczna zmienność siły nacisku górnego stempla (i masy tabletki) dla mieszaniny postaci [Ijest związana z nierównomiernym wypełnieniem matrycy dla tej kompozycji. Dane przedstawione w tabeli 6 potwierdzają, że przetwarzanie kompozycji postaci β jest znacznie trudniejsze i podlega znacznie większej zmienności niż w przypadku kompozycji postaci α.
Tabela 6
Tabela pokazująca zmienność w parametrach przetwarzania dla kompozycji zawierających postaci α i β.
| Próbka | Średnia siła nacisku stempla (kN) | Stand odchylenie | Średnia masa tabl. (mg) | Stand. odchylenie | Średnia twardość (kP) | Stand odchylenie |
| miesz post α | 18,0 | 1,85 | 398 | 17,6 | 5,0 | 1,15 |
| miesz. post β | 23,2 | 7,07 | 446 | 48,7 | 18,5 | 4,69 |
Zmierzoną siłę usuwania dla ostatnich dziesięciu tabletek każdej mieszaniny pokazano na fig. 15. Tabletki powstałe z postaci β wymagają znacznie większej siły do usunięcia z formy. Efekt ten przejawiał się w wyszarpywaniu tabletek z formy przez stopkę.
Otrzymane dane pokazująsłabąprzetwarzalność postaci (3 w porównaniu z postacią ία Postać β ma niższą gęstość usypową (gęstość usypowa = 0,09 g -ml-, w porównaniu z 0,36 g · ml4 dla postaci a) i słabą sypkość, a gdy tabletkuje się zawierające ją mieszaniny, powstaje znaczna zmienność w masach tabletek i koniecznajest duża siła usuwająca. Ze wszystkich powodów, postać α wykazuje doskonałe właściwości i jest szczególnie odpowiednia do kompozycji farmaceutycznej.
b) Badanie higroskopijności
i) The higroskopijność postaci α i β oceniono grawimetrycznie jak następuje.
Próbki postaci α i β umieszczono oddzielnie w słoikach Kilnera (znak handlowy) w następujących warunkach: 40°C; 40°C i 75% RH (względnej wilgotności); i 40°C i 95% Rh. Pobór wody każdej próbki oceniono grawimetrycznie, trzykrotnie, w wybranych odstępach czasu.
Próbki postaci β przechowywane przy 40°C/75% RH lub 40°C/95% RH przez dzień uległy zmianie morfologicznej. Próbki postaci β przechowywane przy 40°C/95% RH przez dzień uległy niewielkiej utracie masy (zapewne po wzroście masy o wodę, zmianie morfologicznej i następnie utracie wody), podczas gdy próbki przechowywane przy 40°C/75% RH uzyskały średnio 6% oryginalnej masy.
Figura 16 pokazuje wyniki otrzymane z analizy grawimetrycznej. Postać α nie okazała się higroskopijna. Jednak postać β okazała się bardzo higroskopijna przy 40°C/75% RH.
ii) Eksperymenty mikrorównowagi wilgotności postaci α i β potwierdziły, że postać α nie jest higroskopijna, a postać β jest bardzo higroskopijna. Próbki postaci α i β umieszczono oddzielnie w aparacie w temperaturze 40°C i pozostawiono do zrównoważenia z otoczeniem przed wystawieniem próbki na rosnące wilgotności względne, z przerwami na zrównoważenie pomiędzy wzrostami wilgotności.
Wyniki pokazano na fig. 17. Wskazująone, że aż 8% wagowych wody (wobec oryginalnej masy) rozpuszczało się w postaci β w czasie eksperymentu.
178 559
Zbadano dalej morfologiczną zmianę zachodzącą z postacią β przy wyższych wilgotnościach i zaobserwowano przekształcenie z proszku o bardzo niskiej gęstości usypowej do zwięzłego szklistego ciała stałego.
178 559
Widmo IR postaci o( utartej w nujolu w pastylce NaCl z powietrzem jako odnośnikiem
% transmitancji
4000 3600 3200 2800 2t00 2000 1600 1200 800 ^00 liczba falowa
178 559
Widmo IR postaci c< utartej w nujolu w pastylce NaCl z powietrzem jako odnośnikiem (v = 2000-400cm-1)
% transmitancji
2000 1800 1600 1Ί00 1200 1000 800 600 ^00 liczba falowa
178 559
Widmo IR postaci β utartej w nujolu w pastylce NaCl z powietrzem jako odnośnikiem (v = 4000-400cm~ł)
i-i-1—
89 15
4000 3600 3200 2800 2400 2000 1600 1200 800 400 liczba falowa % transmitancji
178 559
Widmo IR postaci β utartej w nujolu w pastylce NaCl z powietrzem jako odnośnikiem (v * 2000-400cm-1)
% transmitancji
2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 §00 400 liczba falowa
178 559
Widmo IR postaci γ utartej w nujolu w pastylce NaCl z powietrzem jako odnośnikiem (v = 4000-400CH1'1)
% transmitancji
000 3600 3200 2000 24 00 2000 1600 1200 000 4 00 liczba falowa
178 559
Widmo IR postaci utartej w nujolu w pastylce NaCl z powietrzem jako odnośnikiem (v = 2000-4 00 cm1)
2 4 82 % transmitanc3i
2000 1Θ00 1600 1400 1200 1000 800 6'00 4 00 liczba falowa
178 559
FIC. 4A
Widmo IR postaci <$” utartej w nujolu w pastylce NaCl z nujolem w pastylce NaCl jako odnośnikiem (v ~ 4000-400cm 1
% transmitancji
000 3600 3200 2800 2400 2000 .1600 1200 800 400 liczba falowa
178 559
FIG. 4B
Widmo IR postaci 5 utartej w nujolu w pastylce NaCl z nujolem w pastylce NaCl jako odnośnikiem(v = 2GOO~4OOctn
hq
2000 1800 1600 1400 1200 1.000 800 600 4 00 liczba falowa % transmitancji
178 559
FIG. 5
PXRD postaci o
DIFFflAC - 11 χηοϋάΐΐ
natężenie (Hz)
178 559
FIG. 6
PXRD postaci β
OIFFRAC - 11 ΚΠΟ9314
2© (stopni) natężenie (Hz)
178 559
DIFFHAC - li xm03io
FIG. 7
PXRD postaci γρ c
'003
0' gST ο'ούτ ο'πΖε ο'οοε
O'Gc2
Ο'ΜΙ
O'QI ο'σ
2Θ (stopni) natężenie (Hz)
178 559
DIFFflAC - li XRD932fl
FIG. 8
PXRD postaci &
23. S 27.8 32.1 36.6 60.7 65.
Θ (stopni) natężenie (Hz)
178 559
Termogram DSC postaci
przepływ ciepła (mW) gaz - azot Temperatura (*c)
178 559 e£L
Termogram DSC postaci
przepływ ciepła (mW) gaz - azot Temperatura (’C)
178 559
Termogram DSC postaci
przepływ ciepła (mW)
50.0 75.0 100.0 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0 250.0 275.0 gaz - azot Teroporatgpa (4c)
178 559
Termogram DSC postaci
Ad
O
N
I
N
Temperatura (’C) rf
O przepływ ciepła (mW)
178 559
FIG. 13
Wykres zależności od nacisku na stempel liczby tabletek dla mieszaniny Avicel/placebo DCP
Nacisk na górny stempel CkN)
—a— IprzeŁ —°— 2 prze! — ·— 3 prze!
ieg ieg ieg
178 559
FIG. 14
Wykres zależności od nacisku na stempel liczby tabletek dla mieszanin postaci α β β>
Nacisk na górny stempel Wb
mieszanina postaci mieszanina postaci
178 559
| * | |
| Ή | •p4 |
| υ | υ |
| rtf | aj |
| 4J | 4J |
| ω | w |
| O | o |
| CU | o* |
| <0 | rtJ |
| c | £ |
| •H | •H |
| c | £ |
| f0 | (0 |
| M | N |
| ω | cn |
| d) | Φ |
| •H | •H |
| ε | ε |
ŁO
Ο
Η
Ρμ α>
+j ω
4J >ι
Λ
| 0) | |
| □ <φ *ΓΊ <ΰ S 3 CO □ | <£L |
| rł | |
| «Μ Ή | 7S |
| CO Ό | H U |
| 0 | <a |
| +» ω | |
| υ | 0 |
| 'CO | ft |
| 0 c | ni |
| ♦N | •H |
| 0) | c |
| r-ł | tó |
| N | |
| N | CO |
| CO | Φ Ή |
| Φ | ε |
| 54 Λ4 | ίθ |
| rH | |
| £ | τι |
liczba tabletek
Η·
Siła usuwająca (kNj
178 559
FIG. 16
Wykres zależności średniej procentowej zmiany masy w funkcji czasu dla postaci a i (b w temperaturze 40°C dla różnych względnych wilgotności (RH) >1
W
Iti e
o
P w
o
N
Je
O
Cn
0) •H
C
Ό
Φ '(/)
Λ \
\ \
\ \
\ \
\
— -a- — czas (dni)
| (40'C) | |
| (40-C. | 75#;RH) |
| (40‘C. | 95%RH) |
| (40-C) | |
| (ΊΟ-C. | 75%RH) |
| (40'C, | 95%RU) |
postać « postać ot postać o( postać β postać β postać β
178 559
FIG. 17
Absorpcja wilgoci postaci (X i & w temperaturze 40°C przy rosnących wilgotnościach względnych procent początkowej wartości
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (22)
- Zastrzeżenia patentowe1. Krystaliczna, α-polimorficzna postać związku o wzorze:znamienna tym, że ma widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3407, 3386, 3223, 3153, 1699, 1652, 1626, 1594, 1516, 1457 (nujol), 1377 (nujol), 1344, 1334, 1317, 1267, 1241, 1228, 1210, 1164, 1151, 1137, 1118, 1109, 1093, 1074, 1045, 1019, 1003, 981, 965, 911, 897, 862, 818, 800, 778, 762, 721 i 655 cm'1.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że charakteryzuje się ponadto wzorem dyfrakcji rentgenowskiej proszkowej otrzymanym z zastosowaniem promieniowania miedzi przesączonego przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm) wykazujący główne piki przy 7,5,8,9,9,9, 11,6, 15,6, 17,2, 17,5, 18,0, 20,2, 22,1 i 23,3 stopni 2Θ.
- 3. Postać λ-polimorficzna związku o wzorze (I):znamienna tym, że ma widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3377, 3240, 1665, 1639, 1594, 1527, 1518, 1494, 1457 (nujol), 1443, 1377 (nujol), 1344, 1321,1304,1254,1195,1178,1162,1143,1111, 1098,10^^, 1031,1012,972,962, 945,932,907, 879, 849, 815, 806, 780, 753,729 i 658 cm4.
- 4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że charakteryzuje się ponadto wzorem dyfrakcji rentgenowskiej proszkowej otrzymanym z zastosowaniem promieniowania miedzi przesączonego przez grafitowy monochromator λ = 0,15405 nm wykazującym główne piki przy 9,0, 9,6, 10,6, 11,6, 12,7, 13,3, 14,6, 16,2, 17,9, 18,8, 20,2 i 21,8 stopni 2Θ.178 559
- 5. Uwodniona postać δ związku o wzorze (I):HHSO2CH3 znamienna tym, że charakteryzuje się zawartością wody od 1 do 7% zgodnie z metodą analizy Karla Fischera, i która ma widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3667, 3425, 3380, 3287,3137,3098, 1709, 1673,1637, 1619, 1596, 1568, 1556, 1516, 1458 (nujol), 1448, 1419,1390,1378 (nujol), 1356, 1338, 1300,1270, 1249, 1229, 1198,1174, 1141,1108,1091,1075,1064, 10^^, 1033,1019,1001,985,962,94/909,889,877, 841, 822, 807, 763, 744, 732, 721 i 655 cm'1.
- 6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że charakteryzuje się ponadto wzorem dyfrakcji rentgenowskiej proszkowej otrzymanym z zastosowaniem promieniowania miedzi przesączonego przez grafitowy monochromator (λ=0,15405 nm) wykazującym główne piki przy H^,,5, 10,8, 12,3, 14,5, 17,2, 17,6, 17,9, 18,9, 20,4, 21,5, 22,4, 23,0, 23,1,24,7, 27,1, 27,8 128,9 stopni 2Θ.
- 7. Związek według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że charakteryzuje się zawartością wody od 2 do 4%, zgodnie z metodą analizy Karla Fischera.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierającą substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną α-polimorficzną postać związku o wzorze (I) albo γ-polimorficzną postać związku o wzorze (I) albo uwodnioną postać δ związku o wzorze (I).
- 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną α-polimorficzną postać związku o wzorze (I).
- 10. Sól sodu, potasu, amonu lub (C-C4 alkilo) amonu związku o wzorze:
- 11. Sól według zastrz. 10, znamienna tym, że korzystnie jest solą sodową.
- 12. Związek o wzorze:(XII)178 559 (XIII) w którym P1 oznacza formyl, P2, P3 i P4, każdy oznacza t-butyl.
- 13. Związek o wzorze.w którym P5 oznacza formyl.
- 14. Sposób wytwarzania krystalicznej, α-polimorficznej postaci związku o wzorze:mającego widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3407, 3386, 3223, 3153, 1699, 1652, 1626, 1594, 1516, 1457 (nujol), 1377 (nujol), 1344, 1334, 1317, 1267, 1241, 1228, 1210, 1164, 1151, 1137, 1118, 1109, 1093, 1074, 1045, 1019, 1003, 981, 965, 911, 897, 862, 818, 800, 778, 762, 721 i 655 cm-, znamienny tym, zea) katalitycznie uwodornia się roztwór wodny soli sodu, potasu, amonu lub (C1-C4 alkilo)amonu związku o wzorze:stosując jako katalizator do usuwania benzyloksykarbonylowej grupy zabezpieczającej, pallad na węglu, a następnie zakwasza się zasadową sól związku o wzorze (I) do pH 3 do 5, korzystnie do około 4, z wytworzeniem żądanej α-polimorficznej postaci,b) traktuje się uwodnioną postać δ związku o wzorze (I) zdefiniowanego w tym zastrz, charakteryzującą się zawartością wody od 1 do 7% zgodnie z metodą analizy Karla Fischera, i mającą widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3667,3425,3380,3287,3137,3098,17^^, 1673,1637,1619,1596, 1568,1556,1516,1458 (nu178 559 jol), 1448, 1419, 1390, 1378 (nujol), 1356, 1338, 1300, 1270, 1249, 1229, 1198, 1174, 1141, 1108, 1091, 1075, 1064, 1045, 1033, 1019, 1001, 985, 962, 941, 909, 889, 877, 841, 822, 807, 763, 744, 732, 721 i 655 cm'1, wodą lub roztworem wodnym CrC.,-alkanolu takiego jak metanol lub 2-propanol, lub C rC(l-alkanonu takiego jak aceton;c) traktuje się amorficzną postać β związku o wzorze (I) zdefiniowanego w tym zastrz., mającą widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3384, 1638,1615, 1595, 1533,151^, 1458 (nujol), 1396,1378 (nujol), 1313,1245,1172,1144,1106,980,889,830,808,737,721 i 665 cm', wodą lub roztworem wodnym C,-C4-alkanolu takiego jak metanol lub 2-propanol, lub C3-C6-alkanonu takiego jak aceton;d) katalitycznie uwodornia się roztwór związku o wzorze (II) zdefiniowanego w tym zastrz w wodnym organicznym rozpuszczalniku takim jak octan etylu, metanol w obecności katalizatora zdolnego do usuwania benzyloksykarbonylowej grupy zabezpieczającej, którym jest pallad na węglu, usuwa się katalizator i rozpuszczalnik z mieszaniny po zakończeniu usuwania benzyloksykarbonylowej grupy zabezpieczającej i miesza się pozostałość z C3-C6-alkanonem takim jak aceton;e) odbezpiecza się, korzystnie w warunkach kwasowych, związek o wzorze:(xii) w którym p1jest formylem lub benzyloksykarbonylem, P2, p3 i p4 każdajest t-butylem; lubf) odbezpiecza się, korzystnie w warunkach kwasowych, związek o wzorze:(XIII) w którym P5 jest formylem.
- 15. Sposób według zastrz 14, znamienny tym, że na etapie (a) korzystnie stosuje się sól sodową związku o wzorze (II).
- 16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że na etapie (a) zakwaszanie prowadzi się w temperaturze od 35 do 45°C.
- 17. Sposób wytwarzania krystalicznej, α-polimorficznej postaci związku o wzorze·178 559 mającego widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3407, 3386, 3223, 3153, 1699, 1652, 1626, 1594, 1516, 1457 (nujol), 1377 (nujol), 1344, 1334, 1317, 1267, 1241, 1228, 1210, 1164, 1151, 1137, 1118, 1109, 1093, 1074, 1045, 1019, 1003,981965,911,897,862,818,800,778,762,7211 655 cm4, znamienny tym, że traktuje się postać γ-polimorficzną związku o wzorze (I), mającą widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3377,3240,1665,1639,1594,1527,1518,1494,1457 (nujol), 1443, 1377 (nujol), 1344, 1321, 1304,1254, 1195, 1178, 11^^, 1143, 111^^11098, 1046, 1031,1012, 972, 962,945,932,907, 879, 849, 815,806,780, 753,729 i 658 cm4, wodą lub roztworem wodnym CrC,-alkanolu takiego jak metanol lub 2-propanol, lub CI-C^-alkanonu takiego jak aceton.
- 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że w celu wytwarzania γ-polimorficznej postaci związku o wzorze (I), traktuje się uwodnioną postać δ związku o wzorze (I), 1-propanolem lub acetonitrylem.
- 19 Sposób według zastrz 17, znamienny tym, że w celu wytworzenia γ-polimorficznej postaci związku o wzorze (I) traktuje się bezpostaciową postać β związku o wzorze (I), 1-propanolem lub acetonitrylem.
- 20. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że w celu wytworzenia γ-polimorficznej postaci związku o wzorze (I) traktuje się wodny roztwór uwodnionej postaci δ związku o wzorze (I), objętościowym nadmiarem C3-C6-alkanonu takiego jak aceton.
- 21. Środek wytwarzania uwodnionej postaci δ związku o wzorze (I) charakteryzującej się zawartościąwody od 1 do 7% zgodnie z metodą analizy Karla Fischera, i która ma widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazujące pasma absorpcyjne przy v = 3667,3425, 3380,3287, 3137, 3098, 1709, 1673, 1637, 1619, 1596, 1568, 1556, 1516, 1458 (nujol), 1448, 1419, 1390, 1378 (nujol), 1356, 1338, 1300, 1270, 1249, 1229, 1198, 1174, 1141, 1108, 1091, 1075, 1064, 1045, 1033, 1019, 1001, 985, 962, 941, 909, 889, 877, 841, 822, 807, 763, 744, 732, 721 i 655 cm4, znamienny tym, że katalitycznie uwodornia się roztwór związku o wzorze (II) w mieszaninie nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika i wody w obecności katalizatora zdolnego do usuwania benzyloksykarbonylowej grupy zabezpieczającej, korzystnie palladu na węglu, usuwa się katalizator i oddziela wodną warstwę po całkowitym zakończeniu usuwania benzyloksykarbonylowej grupy zabezpieczającej i traktuje się warstwę wodną Cj-C^alkanolem takim jak metanol
- 22. Sposób wytwarzania amorficznej postaci (3 związku o wzorze (I) mającej widmo w podczerwieni po utarciu w nujolu wykazującej pasma absorpcyjne przy v = 3384, 1708, 1638, 1615, 1595, 1533, 1516, 1458 (nujol), 1396, 1378 (nujol), 1313, 1245, 1172, 1144, 1106, 980, 889, 830, 808, 737, 721 i 665 cm4, znamienny tym, że suszy się przez wymrożenie zamrożony wodny roztwór uwodnionej postaci β związku o wzorze (I).178 559
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939324931A GB9324931D0 (en) | 1993-12-04 | 1993-12-04 | Glutaramide derivatives |
| PCT/EP1994/003750 WO1995015308A1 (en) | 1993-12-04 | 1994-11-09 | Crystalline, polymorphic form of (s,s,s)-n-(1-[2-carboxy-3-(n2-mesyllysylamino)propyl]-1-cyclopentylcarbonyl)tyrosine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL314794A1 PL314794A1 (en) | 1996-09-30 |
| PL178559B1 true PL178559B1 (pl) | 2000-05-31 |
Family
ID=10746163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94314794A PL178559B1 (pl) | 1993-12-04 | 1994-11-09 | Krystaliczna alfa, gama polimorficzna postać (S,S,S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N-mezylolizyloamino)propylo)-1-cyklopentylokarbonylo]-tyrozyny, uwodniona postać delta, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i związki przejściowe |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180665B1 (pl) |
| EP (1) | EP0731787B1 (pl) |
| JP (1) | JP2701988B2 (pl) |
| KR (1) | KR100203314B1 (pl) |
| CN (1) | CN1068586C (pl) |
| AT (1) | ATE175664T1 (pl) |
| CA (1) | CA2178085C (pl) |
| CZ (1) | CZ296428B6 (pl) |
| DE (1) | DE69416003T2 (pl) |
| DK (1) | DK0731787T3 (pl) |
| EG (1) | EG20562A (pl) |
| ES (1) | ES2128031T3 (pl) |
| FI (1) | FI120305B (pl) |
| GB (1) | GB9324931D0 (pl) |
| GR (1) | GR3029590T3 (pl) |
| HU (1) | HU225959B1 (pl) |
| IL (1) | IL111791A (pl) |
| MY (1) | MY115430A (pl) |
| NO (1) | NO306714B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ276087A (pl) |
| PE (1) | PE9296A1 (pl) |
| PL (1) | PL178559B1 (pl) |
| RU (1) | RU2131869C1 (pl) |
| TW (2) | TW434210B (pl) |
| WO (1) | WO1995015308A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA949595B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001287405A1 (en) | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Riverside Forest Products Limited | Collapsible bin |
| FR2824477B1 (fr) * | 2001-05-09 | 2005-09-09 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes |
| US6975515B2 (en) | 2001-08-15 | 2005-12-13 | Agilent Technologies, Inc. | Electrical module |
| CN102285916B (zh) * | 2003-02-12 | 2015-02-25 | 日产化学工业株式会社 | 匹伐他汀钙的晶形 |
| WO2005123702A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Pfizer Limited | Neutral endopeptidase inhibitor polymorph |
| CN109350736A (zh) * | 2018-09-20 | 2019-02-19 | 南通大学 | 防治运动病、梅尼埃病的药物及心房钠尿肽的医药用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5208236A (en) | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
-
1993
- 1993-12-04 GB GB939324931A patent/GB9324931D0/en active Pending
-
1994
- 1994-11-07 TW TW083110283A patent/TW434210B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-07 TW TW089110999A patent/TW534901B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-09 DE DE69416003T patent/DE69416003T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-09 WO PCT/EP1994/003750 patent/WO1995015308A1/en not_active Ceased
- 1994-11-09 DK DK95900719T patent/DK0731787T3/da active
- 1994-11-09 CN CN94194942A patent/CN1068586C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-09 EP EP95900719A patent/EP0731787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-09 US US08/648,001 patent/US6180665B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-09 AT AT95900719T patent/ATE175664T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-09 JP JP7515356A patent/JP2701988B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-09 KR KR1019960702912A patent/KR100203314B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-09 CA CA002178085A patent/CA2178085C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-09 CZ CZ0160496A patent/CZ296428B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-09 RU RU96115251A patent/RU2131869C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-09 ES ES95900719T patent/ES2128031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-09 NZ NZ276087A patent/NZ276087A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-09 PL PL94314794A patent/PL178559B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-11-09 HU HU9601506A patent/HU225959B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 IL IL11179194A patent/IL111791A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 PE PE1994255868A patent/PE9296A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-11-29 MY MYPI94003169A patent/MY115430A/en unknown
- 1994-12-01 EG EG75294A patent/EG20562A/xx active
- 1994-12-02 ZA ZA949595A patent/ZA949595B/xx unknown
-
1996
- 1996-06-03 FI FI962322A patent/FI120305B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 NO NO962294A patent/NO306714B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-05 GR GR990400677T patent/GR3029590T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100228952B1 (ko) | 편두통 치료제인 인돌 유도체의 염 | |
| RU2012556C1 (ru) | Способ получения производных циклоалкилглутарамида или их фармацевтически приемлемых солей | |
| HUE026983T2 (en) | Crystalline forms of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea and salts thereof. | |
| KR101153606B1 (ko) | 아타자나비르 비술페이트 및 신규 형태의 제조 방법 | |
| EP1167355A1 (en) | A crystalline form of celecoxib | |
| PL183867B1 (pl) | Nowe indazolokarboksyamidy, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| PL178559B1 (pl) | Krystaliczna alfa, gama polimorficzna postać (S,S,S)-N-(1-[2-karboksy-3-(N-mezylolizyloamino)propylo)-1-cyklopentylokarbonylo]-tyrozyny, uwodniona postać delta, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i związki przejściowe | |
| EP1392679B1 (de) | Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| AU684114C (en) | Crystalline, polymorphic form of (S,S,S)-N-(1-(2-carboxy-3-(N2--mesyllysylamino)propyl)-1-cy clopentylcarbonyl)tyrosine | |
| JP2024506715A (ja) | ソマトスタチンモジュレーターの結晶形態 | |
| US11267805B2 (en) | Solid forms of (4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl) piperazine-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone | |
| WO2025007950A1 (en) | Crystalline tnik inhibitor and uses thereof | |
| CN121794259A (zh) | 结晶tnik抑制剂及其用途 | |
| KR20260042158A (ko) | 메닌 억제제를 포함하는 약학적 조성물 | |
| FR2501691A1 (fr) | Thioalkylamides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| HK40030983B (en) | Fumarate salt of (r)-3-(1-(2,3-dichloro-4-(pyrazin-2-yl)phenyl) -2,2,2-trifluoroethyl)-1-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl) urea, methods of preparation, and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101109 |