JP2701988B2 - （ｓ，ｓ，ｓ）−ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（ｎ▲上２▼−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシンの結晶性多形現象形 - Google Patents

（ｓ，ｓ，ｓ）−ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（ｎ▲上２▼−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシンの結晶性多形現象形

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下式を有する（S,S,S）−Ｎ−（１−〔２
−カルボキシ−３−（N2−メシルリシルアミノ）プロピ
ル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシンの結晶
性多形現象形（以下、式（Ｉ）の化合物の“α形”とい
う）に関する。
より特定的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の“α
形”及び該α形の製造方法、その製造に用いられる中間
体、それを含有する組成物及びその使用に関する。
式（Ｉ）の化合物の非晶質形（以下“β形”という）
は、ヨーロッパ特許公報EP−Ａ−0358398に実施例181と
して開示されている。この化合物は、亜鉛依存性中性エ
ンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11の強力な阻害物質であ
るので、心房性ナトリウム排泄増加因子の生物作用を増
強することができる。従って、これは、種々の循環系疾
患の治療に有用なナトリウム排泄増加性の抗高血圧性利
尿剤である。この化合物は、アンギオテンシン変換酵
素、つまり血圧の制御に関係する更なる酵素の強力な阻
害物質でもある。従って、この化合物は、血圧の制御に
関係する２種の鍵となる酵素を阻害することができるこ
とから、二元的薬学的作用を有する。従って、種々の形
態の高血圧およびうっ血性心不全や緑内障の如き関連す
る循環系疾患の治療に有用であると考えられる。
このβ形は、式（Ｉ）の化合物の溶液の凍結乾燥の如
き方法により、そのような溶液からの溶媒の急速留去に
より又は貧溶媒の添加によるそのような溶液からの沈殿
により得ることができる。β形は敏速に融解しないが普
通では約160℃で“軟化”する。
しかしながら、β形は、医薬製剤に特に適するとは言
えない一定の特性を有することが分かった。特に、それ
は本性的に吸湿性であり、低い嵩比重と乏しい流動性し
か持たない。β形を用いて行われた加工実験で、この形
態を含有する組成物から錠剤を製造する際の問題が明ら
かとなった。
本発明により扱われる課題は、安定で有効な医薬製剤
を提供するのに効率的に加工できる形態の式（Ｉ）の化
合物を提供することである。
この課題は、非吸湿性で結晶性であり、そしてβ形と
比較した場合により高い嵩比重とより良好な流動性を有
する式（Ｉ）のα形の化合物を製造することができると
いう驚くべき発見により解決された。このα形は、医薬
製剤に使用するのに特に適している。
従って、本発明は、ヌジョールとの混合物として、ν
＝3407、3386、3223、3153、1699、1652、1626、1594、
1516、1457（ヌジョール）、1377（ヌジョール）、134
4、1334、1317、1267、1241、1228、1210、1164、115
1、1137、1118、1109、1093、1074、1045、1019、100
3、981、965、911、897、862、818、800、778、762、72
1及び655cm-1において吸収バンドを示す赤外スペクトル
を有する式（Ｉ）の結晶性多形現象α形の化合物を提供
する。
このα形は、グラファイトモノクロメーターで濾光さ
れた銅放射線（λ＝0.15405nm）を用いて得られる、7.
5、8.9、9.9、11.6、15.6、17.2、17.5、18.0、20.2、2
2.1及び23.3゜２θにおいて主ピークを示すその粉末Ｘ
線回折パターンにより更に特徴付けられる。
このα形は、示差走査熱量分析によっても更に特徴付
けられ、１分当たり20℃の走査速度で行った場合に248
〜259℃で鋭い吸熱を示しそして260℃以上で分解する。
このα形は、より低い融点が記録されたこともある
が、典型的には242〜252℃で敏速に融解する。
α形の製造において中間体として用いることができる
ので、やはり本発明の一部を形成する式（Ｉ）の化合物
の他の形態（以下“γ形”及び“δ形”という）も得ら
れた。
かくして、本発明は、ヌジョールとの混合物として、
ν＝3377、3240、1665、1639、1594、1527、1518、149
4、1457（ヌジョール）、1443、1377（ヌジョール）、1
344、1321、1304、1254、1195、1178、1162、1143、111
1、1098、1046、1031、1012、972、962、945、932、90
7、879、849、815、806、780、753、729及び658cm-1に
おいて吸収バンドを示す赤外スペクトルを有する式
（Ｉ）の多形現象γ形の化合物を更に提供する。
このγ形は、グラファイトモノクロメーターで濾光さ
れた銅放射線（λ＝0.15405nm）を用いて得られる、9.
0、9.6、10.6、11.6、12.7、13.3、14.6、16.2、17.9、
18.8、20.2及び21.8゜２θにおいて主ピークを示すその
粉末Ｘ線回折パターンにより更に特徴付けられる。
このγ形は、示差走査熱量分析によっても更に特徴付
けられ、１分当たり20℃の走査速度で行った場合に176
〜186℃で鋭い吸熱、約207℃で発熱、そして約213℃で
弱い吸熱を示し、そして250℃以上で分解する。
このγ形は、典型的には170〜185℃で敏速に融解す
る。
かくして、本発明は、カール・フィッシャー分析で測
定して１〜７重量％、好ましくは２〜４重量％の水分を
有し、かつヌジョールとの混合物として、ν＝3667、34
25、3380、3287、3137、3098、1709、1673、1637、161
9、1596、1568、1556、1516、1458（ヌジョール）、144
8、1419、1390、1378（ヌジョール）、1356、1338、130
0、1270、1249、1229、1198、1174、1141、1108、109
1、1075、1064、1045、1033、1019、1001、985、962、9
41、909、889、877、841、822、807、763、744、732、7
21及び655cm-1において吸収バンドを示す赤外スペクト
ルを有する式（Ｉ）の水和δ形の化合物も提供する。
このδ形は、グラファイトモノクロメーターで濾光さ
れた銅放射線（λ＝0.15405nm）を用いて得られる、10.
5、10.8、12.3、14.5、17.2、17.6、17.9、18.9、20.
4、21.5、22.4、23.0、23.1、24.7、27.1、27.8及び28.
9゜２θにおいて主ピークを示すその粉末Ｘ線回折パタ
ーンにより更に特徴付けられる。
このδ形は、示差走査熱量分析によっても更に特徴付
けられ、１分当たり20℃の走査速度で行った場合に約16
2℃及び約166〜168℃で鋭い吸熱を示し、そして250℃以
上で分解する。
このδ形は、典型的には165〜175℃で敏速に融解す
る。
式（Ｉ）のγ形及びδ形の化合物はα形及びβ形と同
じ薬学活性を示すが、医薬製剤の目的にはアルファ形ほ
どは適さない。
式（Ｉ）のα形の化合物は、以下の方法により調製す
ることができる。
１）式： の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩
又は（C1〜C4アルキル）アンモニウム塩の水溶液をベン
ジルオキシカルボニル保護基の除去に適する触媒、例え
ばパラジウムカーボンを用いて接触水素化した後、得ら
れた式（Ｉ）の化合物の塩基塩を酸性にしてpH3〜５、
好ましくは約pH4にしかつ好ましくは35〜45℃にするこ
とによりα形を調製することができる。好ましくは、式
（II）の化合物のジナトリウム塩が用いられる。ベンジ
ルオキシカルボニル保護基の除去に更に適する触媒は当
業者には周知である。例えば、T.W.GreeneとP.G.Wuts,
“Protective Groups in Organic Synthesis",第２編,1
991を参照のこと。なお、その教示内容は参照により本
明細書中に組み入れられるものとする。典型的な操作で
は、適する有機溶媒、例えば酢酸エチル中の式（II）の
化合物の溶液を水酸化ナトリウムの水溶液と共に震盪し
てそのジナトリウム塩を生成させる。次いで、このナト
リウム塩を含有する水溶液を分液し、５％パラジウムカ
ーボン触媒の存在下で約414kPa（60psi）及び室温で水
素化して、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去す
る。次いで、触媒を濾過により除去し、濾液を適する
酸、例えば塩酸を用いて約pH4に調節する。α形が溶液
から析出するので濾取することができる。
式（II）の化合物はスキーム１に記載するルートによ
り調製することができる。
典型的な操作では、アクリル酸ｔ−ブチル（III）を
３−キヌクリジノールの存在下でパラホルムアルデヒド
と反応させてヒドロキシメチルアクリル酸ｔ−ブチル
（IV）を得る。これをまずトリエチルアミン及びピリジ
ンの存在下で塩化チオニルと処理して対応するクロロメ
チルアクリル酸エステルを得てから、（S,S）−α，
α′−ジメチルジベンジルアミンと反応させて式（Ｖ）
のアクリル酸エステルを得る。これをTet.Lett.,1993,3
4（８）,1323−６に記載された方法により式（IX）の化
合物に転化する。次いで、式（VI）の化合物を調製する
ために、式（IX）の化合物をEP−Ａ−0358398に記載さ
れた操作と類似の操作により式（Ｘ）のリシン誘導体と
縮合させる。次いで、式（XI）の化合物をジクロロメタ
ン中のトリフルオロ酢酸とアニソールの溶液を用いて式
（II）の化合物に転化する。
２）δ形の水溶液又は適する有機溶媒、例えばメタノー
ル又はイソプロパノールの如きC1〜C4アルカノール又は
アセトンの如きC3〜C6アルカノンの水性溶液を撹拌する
ことによりδ形からα形を調製することができる。典型
的な操作では、δ形を1:5の水／メタノール又は1:10の
水／アセトン混合液中に溶かしてその溶液を室温で数日
間撹拌する。α形が溶液から析出するので濾取すること
ができる。
３）γ形の水溶液又は適する有機溶媒、例えばメタノー
ル又はイソプロパノールの如きC1〜C4アルカノール又は
アセトンの如きC3〜C6アルカノンの水性溶液を撹拌する
ことによりγ形からα形を調製することができる。典型
的な操作では、γ形を1:1の水／メタノール混合液中に
溶かしてその溶液を室温で約17時間撹拌する。α形が溶
液から析出するので濾取することができる。
４）上の方法（３）に記載した操作と類似の操作により
β形からα形を調製することができる。
５）下式の化合物の、好ましくは酸性条件下での脱保護
によりα形を調製することができる。
（式中、P1、P2、P3及びP4は全て、好ましくは酸性条件
下で除去されて仕上げでpHを３〜５、好ましくは約４に
調節した後にα形を与えることができる適する保護基で
ある。）この目的に適する保護基並びにそれらの除去の
ための条件は当業者には周知である。例えば、T.W.Gree
neとP.G.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthe
sis",第２編,Wiley−Interscienceを参照のこと。P1は
好ましくはホルミル又はベンジルオキシカルボニルであ
る。P2、P3及びP4は好ましくはそれぞれｔ−ブチルであ
る。P1がホルミル又はベンジルオキシカルボニルであ
り、P2、P3及びP4がそれぞれｔ−ブチルである典型的な
操作では、適する溶媒、例えば1,4−ジオキサン又は酢
酸エチル中の式（XII）の化合物の溶液を適する酸、例
えば塩化水素で処理して保護基を除去し、仕上げにpHを
約４に調節するとα形が得られる。式（XII）の中間体
は慣用法により調製することができる。P1がベンジルオ
キシカルボニルであり、P2、P3及びP4がそれぞれｔ−ブ
チルである式（XII）の化合物はスキーム１の式（XI）
の化合物に相当し、その合成は方法（１）に詳しく記載
されている。P1がホルミルであり、P2、P3及びP4がそれ
ぞれｔ−ブチルである式（XII）の化合物は、まず、適
する触媒、例えばパラジウムカーボンを用いる水素下分
解により式（XI）の化合物からベンジルオキシカルボニ
ル基を除去した後、得られたアミンを例えばギ酸酢酸無
水物を用いてホルミル化することにより調製することが
できる。
６）下式の化合物の、好ましくは酸性条件下での脱保護
によりα形を調製することができる。
（式中、P5は、好ましくは酸性条件下で除去されて、仕
上げでpHを３〜５、好ましくは約４に調節した後にα形
を与えることができる適する保護基である。）この目的
に適する保護基並びにそれらの除去のための条件は当業
者には周知である。例えば、T.W.GreeneとP.G.Wuts,“P
rotective Groups in Organic Synthesis",第２編,Wile
y−Interscienceを参照のこと。P5は好ましくはホルミ
ルであり、更なるP5の例はベンジルオキシカルボニル及
びｔ−ブチルオキシカルボニルである。P5がホルミルで
ある典型的な操作では、適する溶媒、例えば1,4−ジオ
キサン中の式（XIII）の化合物の溶液を適する酸、例え
ば塩化水素の水溶液で処理して保護基を除去し、仕上げ
にpHを約４に調節するとα形が得られる。式（XIII）の
中間体は、式（XII）の化合物を選択的に脱保護して
P2、P3及びP4保護基だけを除去するといった慣用法によ
り調製することができる。例えば、P1がホルミルであ
り、P2、P3及びP4がそれぞれｔ−ブチルである場合、こ
のｔ−ブチル保護基は、式（XII）の化合物を適する溶
媒、例えばジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸で処理
することにより選択的に除去することができる。
α形を調製する際の中間体として用いられるβ、γ及
びδ形は、以下のようにして調製することができる。
（ｉ）適する溶媒中の式（II）の化合物の溶液の、保護
基の除去に適する触媒、例えばパラジウムカーボンの存
在下での接触水素化により、β形を調製することができ
る。典型的な操作では、水性エタノール中の式（II）の
化合物の溶液をパラジウムカーボン触媒の存在下で約41
4kPa（60psi）及び室温で水素化する。次いで、触媒を
濾過により除去し、その濾液を減圧濃縮して泡状物を得
てそれをC3〜C6アルカノン、例えばアセトンと撹拌する
か又は凍結乾燥するかしてβ形を得る。このβ形は濾取
することができる。C3〜C6アルカノン処理を用いると、
場合によってはこの調製法でα形も得られる。
（ii）適する水混和性有機溶媒、例えば酢酸エチルと水
との混合液中の式（II）の化合物の溶液を保護基の除去
に適する触媒、例えばパラジウムカーボンの存在下で接
触水素化した後、触媒を除去し、水層を分液し、その水
層からC1〜C4アルカノール、例えばメタノールを用いて
生成物を析出させることにより、δ形を調製することが
できる。典型的な操作では、酢酸エチル中の式（II）の
化合物の溶液に水を加えてその混合液をパラジウムカー
ボン触媒の存在下で約414kPa（60psi）及び室温で水素
化する。次いで、触媒を濾過により除去し、濾液から水
相を分液し、小容量になるまで減圧濃縮してメタノール
中に注ぎ込む。δ形がその溶液からゆっくり析出するの
で濾取することができる。場合によってはこの調製法で
α形も得られる。
（iii）まずδ形の水溶液を凍結してから生成した固形
物を凍結乾燥することにより、β形を調製することがで
きる。
（iv）δ形をｎ−プロパノール又はアセトニトリルと撹
拌することにより、γ形を調製することができる。典型
的な操作では、その混合液を室温で約24時間撹拌してγ
形を濾取する。
（ｖ）アセトニトリル又はｎ−プロパノール中のβ形の
スラリーを典型的には室温で約５日間撹拌することによ
り、γ形を調製することができる。そのγ形を濾取す
る。
（vi）δ形の水溶液をC3〜C6アルカノン、例えばアセト
ンで処理することにより、γ形を調製することができ
る。典型的な操作では、δ形の水溶液を激しく撹拌した
容量的に過剰のアセトン中に室温で注ぎ込む。γ形が溶
液から析出するので濾過取することができる。場合によ
ってはこの調製法でα形も得られる。
（vii）α形の濃縮した水溶液を凍結乾燥することによ
り、β形を調製することができる。典型的な操作では、
熱水中のα形の濃縮溶液を調製し、濾過して不溶分を除
去してから冷却し、凍結して最後に凍結乾燥してβ形を
得る。
前述のように、α形は中性エンドペプチダーゼ（E.C.
3.4.24.11）の強力な阻害物質である。この酵素は、特
に心房性ナトリウム排泄増加因子（ANF）の分解を含む
幾つかのペプチドホルモン及びペプチドオートコイド物
質の分解に関係している。かくして、α形は、中性エン
ドペプチダーゼE.C.3.4.24.11によるANFの分解を阻止す
ることによって、ANFの生物作用を増強することができ
るので、高血圧、心不全、アンギーナ、腎機能不全、慢
性腎不全、月経前症候群、周期性水腫、メニエール病、
高アルドステロン症（原発性及び続発性）及びカルシウ
ム過剰尿症を含む多くの障害の治療に利用できる利尿性
のナトリウム排泄増加性抗高血圧剤である。加えて、AN
Fの作用を増強するその能力の故に、α形は緑内障の治
療に有用である。更に、中性エンドペプチダーゼE.C.3.
4.24.11を阻害するその能力の結果として、α形は、喘
息、炎症、疼痛、てんかん、情道障害、痴呆症、老人性
錯乱、肥満症、消化器系障害（特に下痢及び過敏性腸症
候群）及び過レニン症（hyperreninaemia）の治療及び
胃酸分泌の変調に有用である。
中性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11に対する活性
は、Barclay,P.L.ら,Biochem.Biophys.Res.Commun.,198
9,164,58−65に記載された検査法に基づく操作を用いて
評価することができる。この方法は、ラットの腎臓から
の中性エンドペプチダーゼ試料によるヒプリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−アルギニンからの放射性標識馬尿
酸の放出速度を50％だけ下げるのに必要な化合物濃度を
測定することを含む。
前述のように、α形はアンギオテンシン変換酵素（AC
E）の阻害物質でもある。従って、それは、低血圧、う
っ血性心不全、心筋への虚血性損傷の制限、過剰濾過損
傷に対する腎臓の保護、左心室肥大の予防又は逆転、記
憶力向上、認知機能の制御、痴呆症、及び冠状血管形成
術又は冠状動脈バイパス手術後の再閉塞の予防を含む、
ACE阻害物質が有用であることが知られている種々の障
害の治療に有用である。この酵素に対するその活性は、
Rohrbach,M.S.,Anal.Biochem.,1978,84,272に記載され
た検査法の変法に基づく方法を用いて評価することがで
きる。この方法は、ラットの腎臓から単離されたアンギ
オテンシン変換酵素によるヒプリル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−ロイシンからの放射性標識馬尿酸の放出の程度を50
％だけ下げるのに必要な化合物濃度を測定することを含
む。
阻害活性は、I.L.Natoffら,Journal of Pharmacologi
cal Methods,1981,5,305及びD.M.Grossら,J.Pharmacol,
Exp.Ther.,1981,216,552に記載された方法を用いて、麻
酔したラットへの静脈注射後にin vivoでも測定するこ
とができる。アンギオテンシンＩ（一度に50ng）の静脈
注射によりもたらされる昇圧反応を50％だけ下げるのに
必要な阻害物質の投与量が測定される。
利尿剤としてのα形の活性は、Alabaster,C.T.ら,Bri
t.J.Pharmacol.,1989,98,823Pにより記載された方法を
用いて、覚醒状態のAV−遮断犬における尿量及びナトリ
ウムイオン排泄量を増やすその能力を測定することによ
り定めることができる。
α形の抗高血圧活性は、塩枯渇化され利尿活性化され
た自発性高血圧ラット、塩枯渇化された腎性高血圧犬、
又はデオキシコルチコステロンアセテート（DOCA）／塩
高血圧ラットへの経口又は静脈投与後の血圧の降下量を
測定することにより評価することができる。
高血圧、うっ血性心不全又は腎機能不全の治療におい
て動物に投与するには、α形の経口投与量は、一般に、
ヒトの治療については、平均的成人患者について毎日１
〜500mg、好ましくは毎日５〜200mgであろう。かくし
て、典型的な成人患者については、個々の錠剤又はカプ
セル剤は、１回投与又は多数回投与、つまり１日に１回
又は数回の投与量に、１〜200mgの本化合物を適当な薬
学的に許容できる希釈剤又はキャリヤー中に含有する。
静脈内投与用の投与量は、典型的には、必要に応じて１
回投与当たり0.01〜50mg、好ましくは0.1〜10mgの化合
物となろう。実際には、医師が個々の患者に最も適する
現実の投与量を決めることになろう。そして、それは年
齢、体重及びその特定患者の反応で変動するであろう。
上の投与量は平均的ケースの例であって、もちろん、よ
り多いか又はより少ない量の方がよい個々のケースがあ
るが、そのような量もこの発明の範囲に属する。
ヒトに使用するには、α形を単独で投与してもよい
が、一般には意図する投与ルート及び標準的な薬学的慣
習に関して選択される薬学的に許容できる希釈剤又はキ
ャリヤーと混合して投与することになろう。例えば、澱
粉又はリン酸一水素カルシウムの如き賦形剤を含有する
錠剤の形で、又は単独若しくは賦形剤と混合したカプセ
ル剤若しくは小卵剤（ovule）の形で、又は風味剤又は
着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁剤の形で経
口投与してもよい。非経口で、例えば静脈内、筋肉内又
は皮下に注射してもよい。非経口投与用には、滅菌水溶
液剤の形で最もよく用いられ、それは他の物質、例えば
その溶液を血液と等張性にするのに十分な塩又はグルコ
ースを含有することができる。
このα形を、血圧の制御、心臓障害又は腎不全の治療
に有用な他の薬品と同時投与してもよい。かくして、例
えば、それを強心剤、例えばジギタリス、α遮断剤、例
えばドキサゾシン、β遮断剤、カルシウムチャンネル遮
断剤、例えばアムロジピン（amlodipine）、外因性AN
F、カリウムチャンネル活性化剤と共に、又は他の利尿
剤と共に、個々の患者又は疾患状態に関して医師が決め
る通りに、同時投与してもよい。
本明細書に開示されたα形の使用による治療的処置と
は、特定の疾患の治癒的処置も予防的処置も意味する。
かくして、本発明は更に以下のものを提供する。
（ａ）式（Ｉ）のα形、γ形又は水和δ形の化合物を薬
学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に含む医薬
組成物。
（ｂ）医薬品として使用するための式（Ｉ）のα形、γ
形又は水和δ形の化合物、又はその医薬組成物。
（ｃ）アンギオテンシン変換酵素及び／又は亜鉛依存性
中性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11の阻害に依存性
である疾患を治療するための医薬品を製造するための式
（Ｉ）のα形、γ形又は水和δ形の化合物、又はその医
薬組成物の使用。
（ｄ）疾患が高血圧、うっ血性心不全、腎不全又は緑内
障の如き循環系疾患である（ｃ）で述べた使用。
（ｅ）アンギオテンシン変換酵素及び／又は亜鉛依存性
中性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11の阻害に依存性
である疾患を治療するためのヒトを含む動物の処置方法
であって、前記動物に前記酵素及び／又は前記エンドペ
プチダーゼ阻害量の式（Ｉ）のα形、γ形又は水和δ形
の化合物、又はその医薬組成物を投与することを含む方
法。
（ｆ）疾患が（ｄ）で述べた通りである（ｅ）で述べた
方法。
（ｇ）式（II）の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、
アンモニウム塩又は（C1〜C4アルキル）アンモニウム
塩。
（ｈ）式（Ｉ）のγ形の化合物。
（ｉ）式（Ｉ）の水和δ形の化合物。
（ｊ）式（XII）の化合物。但し、P2、P3及びP4がそれ
ぞれｔ−ブチルであるときにP1はベンジルオキシカルボ
ニルではないものとする。
（ｋ）式（XIII）の化合物。但し、P5はベンジルオキシ
カルボニルではないものとする。
α形の調製を以下の実施例により説明する。
実施例１ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，α形 酢酸エチル（1190ml）中の（S,S,S）−Ｎ−（１−
〔３−（N6−ベンジルオキシカルボニル−N2−メシルリ
シルアミノ）−２−カルボキシプロピル〕−１−シクロ
ペンチルカルボニル）チロシンの溶液（調製例９の方法
に従って得られた溶液の一部でこの出発原料219gを含有
すると考えられるもの）を水（503ml）中の水酸化ナト
リウム（23.1g）の溶液と共に震盪した。その水相を分
液して414kPa（60psi）及び室温で５％パラジウムカー
ボン触媒（20g）で５時間水素化した。次いで、触媒を
濾去して濾液を5N塩酸でpH4に調節し、白色個体を析出
させた。室温で18時間造粒した後、その固体生成物を濾
過、水洗及び乾燥して、表題の化合物を白色固体として
得た（124.4g）。m.p.248〜250℃。実測値:C,53.47;H,
7.25;N,9.50。C26H40N4O9Sに必要な値:C,53.41;H,6.90;
N,9.58％。
実施例２ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，α形 1:5の水／メタノール混合液（18ml）又は1:10の水／
アセトン混合液（33ml）中の（S,S,S）−Ｎ−（１−
〔２−カルボキシ−３−（N2−メシルリシルアミノ）プ
ロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン水
和物（δ形、調製例２を参照のこと）（3.0g）の溶液を
室温で３日間撹拌した。生成した固体を濾取及び乾燥し
て、表題の化合物を白色固体として得た。m.p.246〜８
℃（水性メタノール法より）。m.p.242〜３℃（水性ア
セトン法より）。
実施例３ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，α形 （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2
−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチ
ルカルボニル）チロシン，γ形（調製例４、５、７及び
８を参照のこと）（0.5g）を水（4ml）中に溶かしてメ
タノール（4ml）を加えた。生成した溶液を室温で17時
間撹拌した。生成した白色固体を濾過及び乾燥して、表
題の化合物を得た（0.43g）。m.p.250〜252℃。
実施例４ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，α形 （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2
−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチ
ルカルボニル）チロシン，β形（調製例１、３及び６を
参照のこと）（0.5g）を水（4ml）に溶かしてメタノー
ル（4ml）を加えた。生成した溶液を室温で17時間撹拌
した。生成した白色固体を濾取及び乾燥して表題の化合
物を得た（0.43g）。m.p.249〜251℃。
実施例５ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，α形 1,4−ジオキサン（20ml）中の調製例12の化合物（2.5
0g,3.20mmol）の溶液に、HClガスで飽和になった1,4−
ジオキサン（20ml）の溶液を加えた。30分後、当初は澄
明であった溶液にオイルが沈殿し、これを室温で24時間
撹拌した。水（20ml）を加えて澄明溶液にして室温で60
時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮するとオイルが
得られたので、これを水に溶かして水酸化ナトリウム水
溶液でpH4になるまで塩基性にした。溶媒を減圧留去
し、得られた物質をメタノールで造粒するとくすんだ白
色固体が得られ、これを濾取して水（4ml）で一晩再ス
ラリー化した。その固体を濾取及び乾燥して、表題の化
合物を得た（0.97g）。m.p.225〜230℃。
IR及びPXRD分析でこの生成物が目的のαの形であるこ
とを確認した。
実施例６ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，α形 1,4−ジオキサン（18ml）中の調製例13の化合物（1.7
8g）の溶液に、4M塩酸（18ml）を加えた。その澄明黄色
溶液を室温で60時間撹拌した後、更に35℃で18時間撹拌
した。溶媒を減圧留去すると、5.42gの物質が得られ、
そのうちの4.22gを水（10ml）中に溶かした。この溶液
を水酸化ナトリウム水溶液でpH4まで塩基性にし、実施
例１の化合物を種にし、そして室温で18時間撹拌した。
得られた澄明溶液を約10mlの容量まで減圧濃縮し、メタ
ノール（15ml）で希釈し、そして48時間造粒した。その
固体を濾取及び乾燥して、表題の化合物を得た（1.25
g）。m.p.232〜235℃。
IR及びPXRD分析でこの生成物が目的のα形であること
を確認した。
実施例７ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，α形 酢酸エチル（27ml）中のtert−ブチル（S,S,S）−Ｎ
−（１−〔３−（N6−ベンジルオキシカルボニル−N2−
メシルリシルアミノ）−２−（tert−ブトキシカルボニ
ル）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）−O4
−tert−ブチルチロシネート（13.3g,15.0mmol）の冷却
（10℃）溶液に、酢酸エチル（70ml）中の塩化水素の5.
1M溶液（357mmolのHCl）を加えた。30分後、当初は澄明
であった溶液にタール状物が沈殿した。この混合液を室
温で18時間撹拌した。澄明溶液をデカンテーションで捨
ててタール状物を残しそのタール状物を酢酸エチル（75
ml）で磨り潰して粘着性固体を得た。デカンテーション
及び磨り潰しを５回繰り返して吸湿性固体を得、これを
水（12ml）中に溶かした。得られた水溶液を酢酸エチル
で２回洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液でpH4.0まで塩
基性にし、実施例１の化合物を種にし、そして45〜50℃
で42時間撹拌した。くすんだ白色固体を濾取し、水とア
セトンで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た（1.95
g）。m.p.237〜238℃。
IR及びPXRD分析でこの生成物が目的のα形であること
を確認した。
以下の調製例は、α形を合成するに際して用いた一定
の中間化合物の調製を説明するものである。
調製例１ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，β形 9:1のエタノール／水混合液（1.225l）中の（S,S,S）
−Ｎ−（１−〔３−（N6−ベンジルオキシカルボニル−
N2−メシルリシルアミノ）−２−カルボキシプロピル〕
−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン（調製例９
を参照のこと）（371g）の溶液を414kPa（60psi）及び
室温で10％パラジウムカーボン触媒（37.0g）で４時間
水素化した。触媒を濾去して濾液を濃縮すると粗生成物
が泡状物として残った。この物質をアセトン（3.13l）
と24時間撹拌して、表題の化合物を白色非晶質固体とし
て得た（283g）。実測値:C,52.97;H,7.02;N,8.97。C26H
40N4O9Sに必要な値:C,53.41;H,6.90;N,9.58％。
調製例２ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン水和物（δ形） 酢酸エチル（1300ml）中の（S,S,S）−Ｎ−（１−
〔３−（N6−ベンジルオキシカルボニル−N2−メシルリ
シルアミノ）−２−カルボキシプロピル〕−１−シクロ
ペンチルカルボニル）チロシン（調製例９を参照のこ
と）（351g）の溶液を水（385ml）に加えて、その２相
混合液を414kPa（60psi）及び室温で５％パラジウムカ
ーボン触媒（35g）で20時間水素化した。触媒を濾去
し、水相を分液して小容量まで減圧濃縮した。その粘稠
な溶液をメタノール（2.85l）中に注ぎ入れて室温で18
時間撹拌すると、その間に固体がゆっくりと析出した。
その固体を５〜10℃で２時間造粒し、メタノールで洗浄
し、そして乾燥して、表題の化合物を白色固体として得
た（178.1g）。m.p.168〜171℃。実測値:C,51.37;H,7.4
7;N,9.06。C26H40N4O9S・xH2O（この場合はｘ＝１）に
必要な値:C,51.81;H,7.02;N,9.30％。
水分＝カール・フィッシャー分析により測定して3.6
重量％（ｘ＝１には3.0重量％が必要である。） 調製例３ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，β形 （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2
−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチ
ルカルボニル）チロシン水和物（δ形，調製例２を参照
のこと）（20.0g）を室温で水（250ml）に溶かし、ドラ
イアイス／アセトン浴を用いてこの澄明溶液を凍結させ
た。この固体塊を凍結乾燥して、表題の化合物を白色固
体として得た（19.0g）。この物質は155℃から170℃の
温度にかけてゆっくり分解した。
調製例４ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，γ形 （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2
−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチ
ルカルボニル）チロシン水和物（δ形，調製例２を参照
のこと）（1.0g）をｎ−プロパノール又はアセトニトリ
ル（10ml）のいずれかと室温で24時間撹拌した。それぞ
れの場合に得られた白色固体を濾取及び乾燥して、表題
の化合物を得た。m.p.172〜176℃。
調製例５ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，γ形 （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2
−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチ
ルカルボニル）チロシン水和物（δ形，調製例２を参照
のこと）（847.0g）を水（762ml）に溶かしてその溶液
をアセトン（1.01）で希釈した。この溶液を激しく撹拌
したアセトン（18.05l）に室温でゆっくり加えて白色固
体を析出させた。この混合液を室温で18時間撹拌し、固
体を濾取し、アセトンで洗浄し、そして乾燥して、表題
の化合物を白色固体として得た（775g）。m.p.179〜181
℃。実測値:C,53.42;H,6.88;N,9.37;S,5.49。C26H40N4O
9Sに必要な値:C,53.41;H,6.90;N,9.58;S,5.48％。
調製例６ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，β形 （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2
−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチ
ルカルボニル）チロシン，α形（実施例１〜４を参照の
こと）（4.0g）を水（200ml）に加えてその混合液を90
〜95℃で30分間撹拌した。不要物を濾去し、濾液を更に
水（50ml）で希釈して室温まで冷却した。濾過して僅か
な濁りを除いた後、その澄明濾液をドライアイス／アセ
トン浴を用いて凍結させた。得られた固体塊を凍結乾燥
して、表題の化合物を白色固体として得た（3.0g）。こ
の物質は155℃から165℃の温度にかけてゆっくり分解し
た。
調製例７ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，γ形 （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2
−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチ
ルカルボニル）チロシン，β形（調製例１、３及び６を
参照のこと）（0.3g）をアセトニトリル（15ml）でスラ
リーにして５日間撹拌した。生成した白色固体を濾取及
び減圧乾燥して、表題の化合物を得た（0.26g）。
調製例８ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2−
メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチル
カルボニル）チロシン，γ形 （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N2
−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチ
ルカルボニル）チロシン，β形（調製例１、３及び６を
参照のこと）（0.3g）をｎ−プロパノール（10ml）でス
ラリーにして５日間撹拌した。生成した白色固体を濾取
及び減圧乾燥して、表題の化合物を得た（0.26g）。m.
p.175〜180℃。
調製例９ （S,S,S）−Ｎ−（１−〔３−（N6−ベンジルオキシカ
ルボニル−N2−メシルリシルアミノ）−２−カルボキシ
プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）チロシン tert−ブチル（S,S,S）−Ｎ−（１−〔３−（N6−ベ
ンジルオキシカルボニル−N2−メシルリシルアミノ）−
２−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル〕−１−シ
クロペンチルカルボニル）−O4−tert−ブチルチロシネ
ート（404g）をジクロロメタン（810ml）中に溶かし
た。アニソール（769）を一度加えてからトリフルオロ
酢酸（1.158kg）を約10分かけて滴下した。滴下終了
後、反応液を35℃で６時間撹拌してから室温で一晩撹拌
した。水（1000ml）を加えると３相になった。最上相及
び最下相を合わせ、酢酸エチル（2l）中に溶かして得ら
れた溶液を食塩水で洗浄した。この有機相を食塩水と混
合し、pHを３に調節して層分離させた。３相になった。
有機相を分液し、酢酸エチル中に取り出して飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（1.6l）及び食塩水（0.5l）で抽出し
た。合わせた水層を酢酸エチルで洗浄してから酸性にし
て酢酸エチルで抽出して、表題の化合物の酢酸エチル溶
液（1.541）を得た。この溶液を直接用いる（例えば、
実施例１を参照のこと）か又は溶媒を留去して、表題の
化合物を得た。
調製例10 （Ｓ）−N6−ベンジルオキシカルボニル−N2−メシルリ
シン （Ｓ）−N6−ベンジルオキシカルボニルリシン（1.5k
g）を塩化メチレン（7.5l）でスラリーにし、クロロト
リメチルシラン（1.36l）を10分かけて加えた。この混
合液を30分間加熱還流して溶液を得、それを３℃に冷却
してからジイソプロピルエチルアミン（1.87l）及び塩
化メタンスルホニル（435ml）を温度25℃以下に保つよ
うな速度で同時に加えた。その反応液を更に2.5時間撹
拌してから2M塩酸中に注ぎ入れた。分液して塩化メチレ
ン層を2M塩酸で洗浄してから水で洗浄した。溶媒を減圧
留去して酢酸ｎ−ブチル中に転溶した。その溶液を冷却
して生成した結晶性物質を濾取し、酢酸ｎ−ブチルで洗
浄し、そして減圧乾燥して、表題の化合物を得た（1.63
kg）。m.p.83.5〜84℃。［α］25 D−13.4゜（ｃ＝1,メ
タノール）。実測値:C,50.23;H.6.40;N,7.76。C15H22N2
O6Sに必要な値:C,50.27;H,6.19;N,7.82％。1 H−NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.23〜1.78（6H,
m）,2.85（3H,s）,2.98（2H,q）,3.80（1H,dt）,5.00
（2H,s）,7.25（1H,t）,7.30〜7.43（5H,m）,7.51（1H,
d）ppm。
調製例11 tert−ブチル（S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−tert−ブト
キシカルボニル−３−（N2−メシルリシルアミノ）プロ
ピル〕−１−シクロペンチルカルボニル）−O4−tert−
ブチルチロシネート 工業用変性アルコール（1.0L）中のtert−ブチル（S,
S,S）−Ｎ−（１−〔３−（N6−ベンジルオキシカルボ
ニル−N2−メシルリシルアミノ）−２−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボ
ニル）−O4−tert−ブチルチロシネート（48.64g,54.8m
mol）の溶液に５％パラジウムカーボン（5g）（水湿潤
品）を加え、その混合液を345〜414kPa（50〜60psi）及
び室温で19時間水素化した。触媒を濾去した後、得られ
た溶液を減圧濃縮して、表題の化合物をエタノールを含
有する無色オイルとして得た（46.56g）。1 H−NMR（300MHz,DMSO）：δ＝1.27（9H,s）,1.41（9H,
s）,1.44（9H,s）,1.45〜1.62（14H,幅広いｍ）,1.8〜
2.05（4H,幅広いｍ）,2.21（2H,m）,2.72（2H,t）,2.79
（3H,幅広線）,2.96（3H,s）,3.1（2H,m）,3.59（1H,
m）,3.96（1H,t）,4.73（1H,m）,6.43（1H,dt）,6.89
（2H,dt）,7.09（2H,dt）,7.51（1H,dt）ppm。
調製例12 tert−ブチル（S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−tert−ブト
キシカルボニル−３−（N6−ホルミル−N2−メシルリシ
ルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンチルカルボニ
ル）−O4−tert−ブチルチロシネート 酢酸中のギ酸酢酸無水物の冷却（０℃）溶液（45.3ml
の無水酢酸を22.8mlのギ酸と混合して、得られた溶液を
50〜60℃に15分間加熱してから、０℃に冷却することに
より作ったもの）をギ酸（33.7ml）中の調製例11の化合
物（27.3g,36.3mmol）の溶液に０℃で10分間かけて加え
た。この溶液を温めて室温で45分間撹拌してから氷で反
応を停止させた。得られた混合液を水酸化ナトリウム水
溶液中で中和してジクロロメタン（×２）で抽出した。
合わせた有機層を食塩水で２回洗浄して減圧留去し、表
題の化合物を黄色泡状物として得た（28.0g）。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.26（9H,s）,1.41（18
H,s）,1.45〜2.03（16H,幅広線）,2.23（2H,幅広い
ｍ）,2.97（3H,s）,3.08（2H,m）,3.51（1H,m）,3.98
（1H,幅広いｍ）,4.73（1H,q）,5.57（1H,幅広いdt）,
5.91（1H,幅広線）,6.32（1H,dt）,6.90（2H,dt）,7.08
（2H,dt）,7.29（1H,幅広線）,8.17（1H,s）ppm。
調製例13 （S,S,S）−Ｎ−（１−〔２−カルボキシ−３−（N6−
ホルミル−N2−メシルリシルアミノ）プロピル〕−１−
シクロペンチルカルボニル）チロシン ジクロロメタン（4.8ml）中の調製例12の化合物（2.7
1g,3.46mmol）の冷却（０℃）溶液にトリフルオロ酢酸
（4.8ml）を加えた。この反応液を室温まで温めて24時
間撹拌した。次いで、この混合液を減圧濃縮して、表題
の化合物を固体として得た（2.4）。m.p.56〜60℃。1 H−NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.2〜1.6（14H,幅広
いｍ）,1.71〜1.86（3H,m）,1.86〜1.99（1H,m）,2.28
〜2.41（1H,m）,2.78（3H,s）,2.8〜3.09（4H,m）,3.12
〜3.25（2H,m）,3.7（1H,m）,4.35（1H,m）,6.6（2H,d
t）,6.98（2H,dt）,7.25（1H,dt）,7.50（1H,dt）,7.91
（2H,m）,7.97（1H,s）ppm。
IR、PXRD及びDSC分析及び融点測定によるα形、β形、
γ形及びδ形の特性決定 （ａ）赤外スペクトル（IR） これら異なる形態の赤外スペクトルをNicolet 800 FT
−IR分光計を用いてヌジョールとの混合物として測定し
た。それぞれの形態について、吸収バンドの波数（ν
［cm-1］）を表１に掲げる。
これら種々の形態についての代表的な赤外スペクトル
を図1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A及び4Bに示す。
（ｂ）粉末Ｘ線回折（PXRD） これら種々の形態の粉末Ｘ線回折パターンを、40kV/3
0mAで作動するSiemens D500回折計を用いそしてグラフ
ァイトモノクロメーターで濾光される銅放射線（λ＝0.
15405nm）及びシンチレーションカウンター検出器を用
いて得た。それぞれの形態について、角度２θの関数と
しての回折線強度を0.03゜２θの段階的間隔で６秒間に
計数する段階的走査モードを用いて２゜２θから45゜２
θにかけて記録した。それぞれの形態について、パター
ン中に見られるピーク（゜２θ）を表２に掲げる。
これら種々の形態についての代表的な粉末Ｘ線回折パ
ターンを図５〜８に示す。
（ｃ）示差走査熱量分析（DSC） これら種々の形態のサンプル（約5mg）をPerkin−Elm
er 7シリーズ熱分析器を用いて１分当たり20℃の走査速
度で分析した。種々の形態について得られた結果を表３
にまとめる。
これら種々の形態についての代表的なDSCサーモグラ
ムを図９〜12に示す。
（ｄ）融点 これら種々の形態の融点をMettler FP5/FP52装置を用
いて１分当たり２℃の加熱速度で測定した。これら種々
の形態が融解する典型的な温度幅を表４に示す。
比較検討 α形及びβ形を加工性検討及び吸湿性検討を用いて比
較した。
（ａ）加工性検討 計器類を備えた錠剤成形機（Manesty Machines Limit
ed,Model F3）を力及び上方押込みプラグ排除量につい
て十分に基準化した。
基準化に際し、この方法の再現性を測定するために、
プラシーボであるAvicel（商標）/DSP（リン酸一水素カ
ルシウム）配合物を13mm平坦面押込みプラグを用いてこ
の成形機で加工した。この配合物のアリコートを用い
て、目標圧縮重量（400mg）及び十分な硬度を達成でき
るように、成形機を適切に調節した。次いで、20単位の
アリコートを別々に計量して成形機のシュー内に充填し
た。シュー内の配合物が排出されてもはや錠剤が形成さ
れなくなるまで成形機を作動させた。図13は、各々20単
位の３種のAvicel/DCPプラシーボ配合物について、上方
押込みプラグ力を錠剤の数に対してプロットしたもので
あり、表５は、最も重い10個の錠剤（最初に出来た10個
と推定される）の平均重量と平均硬度を示すものであ
る。図13に示したデータから、この配合物についての全
体のプロセスに非常に再現性があることが分かる。実験
の最後の方で起こる上方押込みプラグ力の低下は、シュ
ー内の配合物の量が減少して結果的にダイの充填量が乏
しくなったことと相関しているといえる。
この方法の再現性の確認実験をした後、次の配合に従
ってα形又はβ形を含有する配合物を別々に調製した。
即ち、α形又はβ形（100mg）、予備糊化澱粉（40m
g）、リン酸一水素カルシウム（無水規格品）（256mg）
及びステアリン酸マグネシウム（2mg）の配合である。
成形機に充填する前に配合／篩かけ／配合のプロセスを
用いて20gの配合物を調製した。充填量が多ければ、多
いほど加工がより困難になることが過去の経験から分か
っていたので、充填量を100mgとした。成形機をその配
合物用に調節してから、１連続バッチで個々の配合物か
ら50錠を作った。
β形配合物では、その乏しい流動性のために、成形機
の最適化がより難しかった。注意してこのプロセスの変
数を操作してみたが、両配合物間で上方押込みプラグ力
を一定に維持することは可能ではなく、結果としてβ形
はより高い硬度に圧縮されることとなった。
両配合物についての上方押込みプラグのデータを図14
に示す。β形配合物について上方押込みプラグ力（及び
錠剤重量）が大きく変動しているのは、この配合物につ
いてはダイの充填量が一様でなかったことと関係してい
る。表６に示すデータで、β形配合物の加工がα形配合
物を用いるよりもずっと難しくかつずっと大きく変動す
ることを確認することができる。
各配合物の最後の10錠について測定された突出力を図
15に示す。β形から形成される錠剤では、それらのダイ
から出すのにずっと大きな力が必要となった。この効果
は、シューによりダイから“はじき出された”錠剤で証
明された。これら得られたデータは、α形と比較してβ
形の加工特性が乏しいことを示している。β形は、低い
嵩比重（フラフ比重（fluff density）はα形の0.36g/m
lに比較して0.09g/mlである）と乏しい流動性しか有さ
ないので、それを含有する配合物を錠剤にすると、錠剤
重量が大きく変動しかつ高い突出力が必要となる。これ
ら全ての点において、α形は医薬製剤に特に適する優れ
た特性を示した。
（ｂ）吸湿性検討 （ｉ）α形及びβ形の吸湿性を以下の通り重量分析によ
り評価した。
α形及びβ形のサンプルを次の条件下、即ち40℃;40
℃及び75％RH（相対湿度）；及び40℃及び95％RHの条件
下でKilner（商標）ジャーに別々に入れた。各サンプル
の水の吸収を選択した時間間隔の後の重量変化に関して
３回繰り返して評価した。
40℃/75％RH又は40℃/95％RHで１日保存したβ形のサ
ンプルは形態的変化を受けた。40℃/95％RHで１日保存
したβ形のサンプルは少ししか重量損失（多分、水の吸
収による重量増加の後に形態変化をし、次いで水分損失
したのであろう）しなかったのに反して、40℃/75％RH
で保存したそれらサンプルの重量は平均でそれらの元の
重量から６％増量した。
図16にこの重量分析から得られた結果を示す。α形は
吸湿性ではなかった。しかしながら、β形は40℃/75％R
Hで非常に吸湿性であることが分かった。
（ii）α形及びβ形での水分微量天秤実験で、α形は吸
湿性ではないのに対してβ形は非常に吸湿性であること
が確認された。α形及びβ形のサンプルを別々に40℃の
この装置内に入れて周囲と平衡にしてから、個々のサン
プルを増加する相対湿度に、それぞれの湿度増加分に平
衡になる時間だけ曝した。結果を図17に示す。これらは
（元の重量に比較して）８重量％もの水がこの実験の間
にβ形により吸収されたことを示している。高い湿度で
β形が受けた形態変化を更に検討したところ非常に低い
嵩比重の粉末から高密度のガラス状固体への転換が認め
られた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 303/40 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 303/40 // Ｃ０７Ｂ 51/00 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 51/00 Ｆ 63/00 7419−4Ｈ 63/00 Ｄ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (31)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式の結晶性α多形現象形の化合物であっ
    て、ヌジョールとの混合物として、ν＝3407、3386、32
    23、3153、1699、1652、1626、1594、1516、1457（ヌジ
    ョール）、1377（ヌジョール）、1344、1334、1317、12
    67、1241、1228、1210、1164、1151、1137、1118、110
    9、1093、1074、1045、1019、1003、981、965、911、89
    7、862、818、800、778、762、721及び655cm-1において
    吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる
    化合物：
  2. 【請求項２】グラファイトモノクロメーターで濾光され
    た銅放射線（λ＝0.15405nm）を用いて得られる、7.5、
    8.9、9.9、11.6、15.6、17.2、17.5、18.0、20.2、22.1
    及び23.3゜２θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ線回折パ
    ターンにより更に特徴付けられる、請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】請求項１で定義した式（Ｉ）のγ多形現象
    形の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν
    ＝3377、3240、1665、1639、1594、1527、1518、1494、
    1457（ヌジョール）、1443、1377（ヌジョール）、134
    4、1321、1304、1254、1195、1178、1162、1143、111
    1、1098、1046、1031、1012、972、962、945、932、90
    7、879、849、815、806、780、753、729及び658cm-1に
    おいて吸収バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付け
    られる化合物。
  4. 【請求項４】グラファイトモノクロメーターで濾光され
    た銅放射線（λ＝0.15405nm）を用いて得られる、9.0、
    9.6、10.6、11.6、12.7、13.3、14.6、16.2、17.9、18.
    8、20.2及び21.8゜２θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ
    線回折パターンにより更に特徴付けられる、請求項３記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１で定義した式（Ｉ）の水和δ形の
    化合物であって、カール・フィッシャー分析により測定
    して１〜７重量％の水分、及びヌジョールとの混合物と
    して、ν＝3667、3425、3380、3287、3137、3098、170
    9、1673、1637、1619、1596、1568、1556、1516、1458
    （ヌジョール）、1448、1419、1390、1378（ヌジョー
    ル）、1356、1338、1300、1270、1249、1229、1198、11
    74、1141、1108、1091、1075、1064、1045、1033、101
    9、1001、985、962、941、909、889、877、841、822、8
    07、763、744、732、721及び655cm-1において吸収バン
    ドを示す赤外スペクトルより特徴付けられる化合物。
  6. 【請求項６】グラファイトモノクロメーターで濾光され
    た銅放射線（λ＝0.15405nm）を用いて得られる、10.
    5、10.8、12.3、14.5、17.2、17.6、17.9、18.9、20.
    4、21.5、22.4、23.0、23.1、24.7、27.1、27.8及び28.
    9゜２θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ線回折パターン
    により更に特徴付けられる、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】カール・フィッシャー分析により測定して
    ２〜４重量％の水分を有する、請求項５又は６記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】請求項１又は２記載の式（Ｉ）のα多形現
    象形の化合物、請求項３又は４記載の式（Ｉ）のγ多形
    現象形の化合物、又は請求項５、６又は７記載の式
    （Ｉ）の水和δ形の化合物を、薬学的に許容できる希釈
    剤又はキャリヤーと共に含んでなる、アンギオテンシン
    変換酵素及び／又は亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼ
    E.C.3.4.24.11の阻害に依存性である疾患を治療するた
    めの医薬組成物。
  9. 【請求項９】式（Ｉ）のα多形現象形の化合物が存在す
    る、請求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】疾患が、高血圧、うっ血性心不全、腎不
    全又は緑内障の如き循環系疾患である、請求項８又は９
    記載の組成物。
  11. 【請求項１１】下式の化合物のナトリウム塩、カリウム
    塩、アンモニウム塩又は（C1〜C4アルキル）アンモニウ
    ム塩：
  12. 【請求項１２】請求項11記載の式（II）の化合物のナト
    リウム塩。
  13. 【請求項１３】下式の化合物： （式中、P1、P2、P3及びP4は全て、同一でも異なってい
    てもよく、好ましくは酸性条件下で除去されて、請求項
    １で定義した式（Ｉ）の化合物を与えることができる保
    護基であるが、但し、P2、P3及びP4はそれぞれｔ−ブチ
    ルであるときは、P1はベンジルオキシカルボニルでない
    ものとする。）。
  14. 【請求項１４】P1がホルミル又はベンジルオキシカルボ
    ニルである、請求項13記載の化合物。
  15. 【請求項１５】P2、P3及びP4がそれぞれｔ−ブチルであ
    る、請求項13又は14に部分的に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】下式の化合物： （式中、P5は、好ましくは酸性条件下で除去されて請求
    項１で定義した式（Ｉ）の化合物を与えることができる
    保護基であるが、但し、P5はベンジルオキシカルボニル
    でないものとする。）。
  17. 【請求項１７】P5がホルミルである、請求項16記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】式： の結晶性α多形現象形の化合物であって、ヌジョールと
    の混合物として、ν＝3407、3386、3223、3153、1699、
    1652、1626、1594、1516、1457（ヌジョール）、1377
    （ヌジョール）、1344、1334、1317、1267、1241、122
    8、1210、1164、1151、1137、1118、1109、1093、107
    4、1045、1019、1003、981、965、911、897、862、81
    8、800、778、762、721及び655cm-1において吸収バンド
    を示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合物の製
    造方法において下記方法を含む方法： （ａ）式： の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩
    又は（C1〜C4アルキル）アンモニウム塩の水溶液をベン
    ジルオキシカルボニル保護基を除去することができる触
    媒を用いて接触水素化した後、得られた式（Ｉ）の化合
    物の塩基塩をpH3〜５、好ましくは約pH4の酸性にして、
    目的のα多形現象形を生成させる； （ｂ）この請求の範囲で定義した式（Ｉ）の水和δ形の
    化合物であって、カール・フィッシャー分析により測定
    して１〜７重量％の水分、及びヌジョールとの混合物と
    して、ν＝3667、3425、3380、3287、3137、3098、170
    9、1673、1637、1619、1596、1568、1556、1516、1458
    （ヌジョール）、1448、1419、1390、1378（ヌジョー
    ル）、1356、1338、1300、1270、1249、1229、1198、11
    74、1141、1108、1091、1075、1064、1045、1033、101
    9、1001、985、962、941、909、889、877、841、822、8
    07、763、744、732、721及び655cm-1において吸収バン
    ドを示す赤外スペクトルより特徴付けられる化合物の、
    水；メタノール又は２−プロパノールの如きC1〜C4アル
    カノールの水性溶液；又はアセトンの如きC3〜C6アルカ
    ノンの水性溶液での処理； （ｃ）この請求の範囲で定義した式（Ｉ）のγ形の化合
    物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝3377、
    3240、1665、1639、1594、1527、1518、1494、1457（ヌ
    ジョール）、1443、1377（ヌジョール）、1344、1321、
    1304、1254、1195、1178、1162、1143、1111、1098、10
    46、1031、1012、972、962、945、932、907、879、84
    9、815、806、780、753、729及び658cm-1において吸収
    バンドを示す赤外スペクトルにより特徴付けられる化合
    物の、水；メタノール又は２−プロパノールの如きC1〜
    C4アルカノールの水性溶液；又はアセトンの如きC3〜C6
    アルカノンの水性溶液での処理； （ｄ）この請求の範囲で定義した式（Ｉ）の非晶質β形
    の化合物であって、ヌジョールとの混合物として、ν＝
    3384、1708、1638、1615、1595、1533、1516、1458（ヌ
    ジョール）、1396、1378（ヌジョール）、1313、1245、
    1172、1144、1106、980、889、830、808、737、721及び
    665cm-1において吸収バンドを示す赤外スペクトルによ
    り特徴付けられる化合物の、水；メタノール又は２−プ
    ロパノールの如きC1〜C44アルカノールの水性溶液；又
    はアセトンの如きC3〜C6アルカノンの水性溶液での処
    理； （ｅ）この請求の範囲で定義した式（II）の化合物の水
    性有機溶媒中の溶液の、ベンジルオキシカルボニル保護
    基を除去することができる触媒の存在下での接触水素
    化、該ベンジルオキシカルボニル保護基の除去が本質的
    に完結したすぐあとの該混合物からの該触媒の該触媒の
    除去及びアセトンの如きC3〜C6アルカノンでの該残渣の
    撹拌； （ｆ）式： （式中、P1、P2、P3及びP4は全て、同一でも異なってい
    てもよく、好ましくは酸性条件下で除去されて、仕上げ
    でpHの３〜５、好ましくは約４に調節した後に目的のα
    形を与えることができる保護基である。） の化合物の、好ましくは酸性条件下での脱保護；又は （ｇ）式： （式中、P5は、好ましくは酸性条件下で除去されて、仕
    上げでpHの３〜５、好ましくは約４に調節した後に目的
    のα形を与えることができる保護基である。） の化合物の、好ましくは酸性条件下での脱保護。
  19. 【請求項１９】触媒がパラジウムカーボンである、請求
    項18（ａ）記載の方法。
  20. 【請求項２０】式（II）の化合物のナトリウム塩が用い
    られる、請求項18（ａ）又は19記載の方法。
  21. 【請求項２１】酸性化が35〜45℃で行われる、請求項18
    （ａ）、19又は20記載の方法。
  22. 【請求項２２】P1がホルミル又はベンジルオキシカルボ
    ニルである、請求項18（ｆ）記載の方法。
  23. 【請求項２３】P2、P3及びP4がそれぞれｔ−ブチルであ
    る、請求項18（ｆ）又は22記載の方法。
  24. 【請求項２４】P5がホルミルである、請求項18（ｇ）記
    載の方法。
  25. 【請求項２５】式（Ｉ）のα多形現象形の化合物が、グ
    ラファイトモノクロメーターで濾光された銅放射線（λ
    ＝0.15405nm）を用いて得られる、7.5、8.9、9.9、11.
    6、15.6、17.2、17.5、18.0、20.2、22.1及び23.3゜２
    θにおいて主ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンにより
    更に特徴付けられる、請求項18〜24のいずれか１項に記
    載の方法。
  26. 【請求項２６】請求項18（ｃ）で定義した式（Ｉ）のγ
    多形現象形の化合物の製造方法であって、請求項18
    （ｂ）で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物の１−プ
    ロパノール又はアセトニトリルでの処理を含む方法。
  27. 【請求項２７】請求項18（ｃ）で定義した式（Ｉ）のγ
    多形現象形の化合物の製造方法であって、請求項18
    （ｄ）で定義した式（Ｉ）の非晶質β形の化合物のアセ
    トニトリル又はｎ−プロパノールでの処理を含む方法。
  28. 【請求項２８】請求項18（ｃ）で定義した式（Ｉ）のγ
    多形現象形の化合物の製造方法であって、請求項18
    （ｂ）で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物の水溶液
    の容量的に過剰のアセトンの如きC3〜C6アルカノンでの
    処理を含む方法。
  29. 【請求項２９】請求項18（ｂ）で定義した式（Ｉ）の水
    和δ形の化合物の製造方法であって、請求項18（ａ）で
    定義した式（II）の化合物の水混和性溶媒と水との混合
    液中の溶液の、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去
    することができる触媒の存在下での接触水素化、及び該
    ベンジルオキシカルボニル保護基の除去が本質的に完結
    したすぐあとの水層の分液、それに続くメタノールの如
    きC1〜C4アルカノールでの該水層の処理を含む方法。
  30. 【請求項３０】請求項18（ｄ）で定義した式（Ｉ）の非
    晶質β形の化合物の製造方法であって、請求項18（ｂ）
    で定義した式（Ｉ）の水和δ形の化合物の凍結した水溶
    液を凍結乾燥することを含む方法。
  31. 【請求項３１】請求項18（ｄ）で定義した式（Ｉ）の非
    晶質β形の化合物の製造方法であって、請求項18で定義
    した式（Ｉ）のα多形現象形の化合物の濃縮した水溶液
    を凍結乾燥することを含む方法。
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