PL167891B1 - Sposób wytwarzania p-chlorofenyloamidu kwasu 3-metylo-5-benzoiloaminoizotiazolo-4- karboksylowego - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania p-chlorofenyloamidu kwasu 3-metylo-5-benzoiloaminoizotiazolo-4-karboksylowego o wzorze ogólnym 1 w reakcji kwasu 3-metylo-5- benzoiloaminoizotiazolo-4-karboksylowego z p-chloroaniliną w środowisku acetonu i pirydyny, a następnie etanolu, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności chloromrówczanu alkilowego o wzorze 4, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 - 3 atomów węgla, jako katalizatora.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania p-chlorofenyloamidu kwasu 3-metylo5-benzoiioaminoizotiazoio-4-karboksylowego o wzorze ogólnym 1.

Związek ten znajduje zastosowanie w lecznictwie wykazując działanie przeciwwirusowe, szczególnie przeciw wirusom HSV. Hamuje wzrost bakterii gram dodatnich, aponadto posiada właściwości przeciwzapalne.

Znany z polskiego opisu patentowego nr 70257 sposób wytwarzania o-chlorofenyloamidu kwasu 3-metylo-5-benzoiioaminotzotiazolo-4-karboksylowego o wzorze ogólnym 1 polega na tym, że na kwas 5-ammo-3-metylo-4-izotiazolokarboksylowy działa się chlorkiem benzoilu otrzymując kwas 5-benzoiloamino-3-metylo-4-izottazoiokarboksylowy, który następnie ogrzewa się z chlorkiem tionylu, chlorkiem surfurylu lub trójchlorkiem fosforu i otrzymuje się laktam kwasu 5-benzoiioammo-3-metylo-4-izotiazoiokatboksylowego. Laktam ten ogrzewa się z ochioroaniliną i otrzymuje się o-chlorofenyloamid kwasu 5-benzoHoamino-3-metylo-4izotiazoiokarboksylowego, odznaczający się działaniem przeciwzapalnym.

Z kolei według znanego z polskiego opisu patentowego nr 122568 i P201676 (BUP 15/79) sposobu p-chiotofenyioamid o wzorze 1 otrzymuje się działając na laktam kwasu 3-metylo-5benzoiioaminoizotiazoio-4-karboksylowego p-chioroaniliną o wzorze 3 w roztworach bezwodnych alkoholi alifatycznych lub w reakcji kwasu 3-metylo-5-benzoiloaminoizotiazolo-4-karboksylowego z p-chloroaniliną w dimetyloformamidzie w obecności dicykioheksylokarbodwuimtdu.

Zasadniczą niedogodnością przytoczonych sposobów jest uciążliwe prowadzenie procesu technologicznego. Według sposobu, w którym związkiem pośrednim jest laktam kwasu o wzorze 1 zachodzi konieczność stosowania trudnych do otrzymania związków, takich jak: chlorek tionylu lub chlorku surfurylu lub trójchlorku fosforu. Również sposób, w którym reakcję prowadzi się w roztworze dimetyloformamidu w obecności dicyklohoksylokarbodwuimidu jest uciążliwy z podanych wyżej powodów. Ponadto w obu sposobach produkt stanowi trudna do rozdzielenia mieszanina izomerów, których rozdział na drodze wielokrotnej krystalizacji z różnych rozpuszczalników nastręcza w produkcji wiele trudności oraz znacznie obniża końcową wydajność z jaką otrzymuje się p-chlorofenyloamid o wzorze ogólnym 1.

Zgodnie z wynalazkiem istota sposobu polega na tym, że kwas 3-metylo-5-benzonoaminoizotiazoio-4-karboksyiowy o wzorze 2 w roztworze acetonu i pirydyny spełniającej funkcję czynnika wiążącego chlorowodór poddaje się reakcji w środowisku bezwodnego alkoholu etylowego z p-chloroaniliną o wzorze 3 w obecności chioromtówczanu alkilowego o wzorze 4, gdzie R oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 - 3 atomów węgla, jako katalizatora. Chloromrówczan alkilowy wprowadza się do roztworu kwasu o wzorze 2 przed dodaniem p-chloroaniliny.

167 891

Przy sposobie prowadzenie reakcji według wynalazku otrzymuje się produkt o wzorze 1 zawierający minimalną ilość izomerycznego produktu ubocznego, a wydajność procesu sięga 90% wydajności teoretycznej.

Właściwości przeciwzapalne związku zostały potwierdzone w testach farmakologicznych, w tym ksylenowym i proliforacyjnym teście ziaminowania. Aktywność związku potwierdzono również na modelu odczynu tuberkulinowego i innych.

Przedmiot wynalazku jest bliżej objaśniony w przykładach jego realizacji.

Przykład I. Do mieszaniny 75 ml bezwodnej pirydyny i 600 ml bezwodnego acetonu wprowadza się 39 g kwasu 3-metylo-5-benzoiloaminoizotiazolo-4-karboksylowego o wzorze 2, a następnie utrzymując temperaturę w zakresie 15-20°C dodaje się porcjami chloromrówczan etylu w ilości 40 ml, po czym całość pozostawia się na okres 24 godzin. Następnie do naczynia reakcyjnego dozuje się 375 ml bezwodnego etanolu i 22,5 g p-chloroaniliny o wzorze 3. Całość ogrzewa się we wrzeniu w ciągu jednej godziny, po czym pozostawia się na 12 godzin. Uzyskany w wyniku reakcji p-chlorofenyloamid wytrąca się 5% wodnym roztworem kwasu solnego uzyskując produkt o wzorze 1 w ilości 50 g, czyli z wydajnością równą 90% wydajności teoretycznej. Temperatura topnienia otrzymanego p-chlorofenyloamidu kwasu 3-metylo-5benzoiloaminoizotiazolo-4-karboksylowego o wzorze 1 wynosi 179- 181°C.

Przykład II. Reakcję prowadzi się analogicznie jak w przykładzie I, przy użyciu tych samych ilości poszczególnych związków z tym, że zamiast 40 ml chloromrówczanu etylu wprowadza się 35 ml chloromrówczanu metylu. W wyniku reakcji otrzymuje się 48 g produktu o wzorze 1 i temperaturze topnienia 178-180°C.

Przykład III. Reakcję prowadzi się analogicznie jak w przykładach I i Π, również przy użyciu tych samych ilości poszczególnych związków z tym, że zamiast 40 ml chloromrówczanu etylu lub 35 ml chloromrówczanu metylu wprowadza się 45 ml chloromrówczanu propylu. W wyniku reakcji otrzymuje się 47 g produktu o wzorze 1 i temperaturze topnienia 177 - 179°C.

167 891

Η, &

•conh—θ—α

Ν.

•NHCO—θ

Wzór 1 /ΌΡΗ

Wzór 2 ass

NHi

Wzór 3

Cl—C—O—R

Wzór 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwaizaania p-chlorofenyloamidu kwasu 3-metylo-5-benzoiloaminoizotiazolo4-karboksylowego o wzorze ogólnym 1 w reakcji kwasu 3-metylo-5-benzoiloamtnotzottazoio4-karboksylowego z p-chloroaniliną w środowisku acetonu i pirydyny, a następnie etanolu, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności chloromrówczanu alkilowego o wzorze 4, w którym R ' oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 - 3 atomów węgla, jako katalizatora.
2. 2.S^j3<^^<^b ve<^du.^g zattrz. 1 , znamienny tym, że chooromrówczan alkilowy się do roztworu kwasu o wzorze 2 przed dodaniem p-chloroaniliny.