PL166525B1 - Sposób oczyszczania roztworów penicyliny - Google Patents
Sposób oczyszczania roztworów penicylinyInfo
- Publication number
- PL166525B1 PL166525B1 PL29097191A PL29097191A PL166525B1 PL 166525 B1 PL166525 B1 PL 166525B1 PL 29097191 A PL29097191 A PL 29097191A PL 29097191 A PL29097191 A PL 29097191A PL 166525 B1 PL166525 B1 PL 166525B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- penicillin
- solution
- water
- butanol
- concentration
- Prior art date
Links
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 title claims abstract description 141
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 title claims abstract description 52
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 76
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 49
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims abstract description 48
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims abstract description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 claims abstract description 31
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- LFBBSWBQNQXKPF-LQDWTQKMSA-M sodium;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 LFBBSWBQNQXKPF-LQDWTQKMSA-M 0.000 claims abstract description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- -1 penicillin V Chemical compound 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 abstract description 7
- VTHLIEZHKMGTTK-LQDWTQKMSA-N azanium;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [NH4+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 VTHLIEZHKMGTTK-LQDWTQKMSA-N 0.000 abstract description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 abstract 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 12
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 2
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 244000008991 Curcuma longa Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 150000008522 N-ethylpiperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- PQILKFQDIYPBKI-UHFFFAOYSA-N azane;2-phenylacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 PQILKFQDIYPBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBGFGGNLREHFL-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-(benzylazaniumyl)ethyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1 NZBGFGGNLREHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MMVILKIFGQPOLE-UHFFFAOYSA-N diazanium;carbonate;hydrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[OH-].OC([O-])=O MMVILKIFGQPOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid group Chemical group C(C(=O)O)(=O)O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019369 penicillin G sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UPDATVKGFTVGQJ-UHFFFAOYSA-N sodium;azane Chemical compound N.[Na+] UPDATVKGFTVGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydrogen carbonate;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sposób oczyszczania, roztworów penicyliny na drodze ekstrakcji i krystalizacji, znamienny tym, że roztwór penicyliny benzylowej, czyli penicyliny G lub penicyliny fenoksymetylowej, czyli penicyliny V, w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z woda, takim jak octan butylu, octan amylu lub metyloizo- butyloketon, o stężeniu penicyliny G lub V od 20 mg/cm 3 do 120 mg/cm3, przemywa się w temperaturze 0°C do 20°C, przy wartości pH 1,:5-3,5 wodnym roztworem kwasu, takiego jak winowy, cytrynowy, wersenowy, szczawiowy, siarkowy, fosforowy lub wodnym roztworem dowolnej mieszaniny tych kwasów, przy czym stężenie kwasu lub mieszaniny tych kwasów w roztworze wodnym wynosi od 0,05% do 0,5%, a ilość roztworu kwasu lub mieszaniny kwasów wynosi od 5% do 25% objętościowych w stosunku do fazy organicznej, następnie oczyszczoną fazę organiczną alkalizuje się do wartości pH 6,2-7,2 w temperaturze 0°C do 20°C, wodnym roztworem buforu alkalicznego o wartości pH 8,0-12,0 uzyskanego z metalu alkalicznego lub amonu i z kwasu węglowego lub mieszaniny kwasu węglowego i octowego, po czym otrzymany roztwór wodny soli sodowej, potasowej bądź amonowej penicyliny G lub V o stężeniu od 200 mg/cm3 do 600 mg/cm3 przemywa się roztworem butanolu w octanie butylu w ilości od 30% do 120% objętościowych, w stosunku do fazy wodnej, przy stężeniu alkoholu butylowego w octanie butylu od 5% do 25% objętościowych i ewentualnie po dodaniu roztworu butanolowo-wodnego do oczyszczonej fazy wodnej z zawartością soli penicyliny G lub V, w ilości od 200% do 600% objętościowych w stosunku do fazy wodnej, przy stężeniu wody w roztworze butanolowo-wodnym od 3% do 20% objętościowych, po oddestylowaniu azeotropu woda-butanol pod zmniejszonym ciśnieniem i po odsączeniu z butanolu, wyodrębnia się i suszy sól sodową, potasową bądź amonową penicyliny G lub V.
Description
Przedmiotem wynalazkujest sposób oczyszczania organicznych bądź dopnych rnztdęrów pedicylidy benzylowej=penicnlidy G lub penicyliny fedęksymetylowej=pedicylidy V.
Metody oczyszczania roztworów penicyliny są znane z ępisód patentowych, takich jak opis patentowy nr 46 12, w którym roztwory wodne penicyliny oczyszcza się za pomęcąjęditów lub węgla aktywnego i opis patentowy ZSRR nr 187 241, w którym naturalne roztwory penicyliny oczyszcza się za pomocą organicznych polielektrolitów, takich jak pochodne kwasu pnliakrnlęwego lub alkoholu poliwinylowego.
Ponadto ogólnie znane są także spęsoby ęczyszczadip organicznych lub wodnych roztwo rów penicyliny, -tosowpde głównie w procesie izolacji penicyliny jak:
- ddcstępdiowp ekstrakcja penicyliny polegająca na ekstrakcji antybiotyku z Uuliodp pęfermedtacyjdegę do rozpuazcza lnika organicznego nie miaszającego z wodą, puzy wartości pH 2,0-2,5, a następnie na reeastracji penicyliny z roztworu rozpuszczalnika organicznego do wodnego roztworu wodęrotledku bądź dędorędęglanu sodu lub potasu,
- trójstopniowa ekstrakcja penicylin polegająca na ekstrakcji antybiotyku z wodnego roztworu uzyskanego w wyniku przepraw^zenia Pdustępdinwej ekstrakcji, do rozpuszczalnika organicznego kie miesz ającego się z wodą, pizy ^rtości pH 2,0-2,s
- czterostopniowa ekstrakcja penicyliny polegająca na ekstrakcji antybiotyku z bulionu pofermentacyjnego do rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, przy dartości pH 2,0-2,5, a następnie na reekstrakcji penicyliny z roztworu rozpuszczalnika organicznego do wodnego, alkalicznego roztworu buforu fosfęrpdodegę, na podęddej ekstrakcji pedicnliny z roztworu wodnego do rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, przy wartości pH 2,0-2,5 oraz na kolejnej reekstrakcji penicyliny z roztworu rozpuszczalnika organlczdegę do wodnego ręztdęru wodorotlenku potasu.
166 525
Jako rozpuszczalniki organiczne nie mieszające się z wodą stosuje się najczęściej octan butylu lub amylu, metyloizobutyloketon lub chloroform.
Wadę stosowanej metody ekstrakcji dwustopniowej stanowi to, że ekstrakt wodny penicyliny jest zanieczyszczony białkami, barwnikami, tłuszczami i zawiera duże ilości związków penicylino-podobnych, sole kwasu fenylooctowego lub fenoksyoctowego prekursorów penicyliny G lub penicyliny V w procesie fermentacji, w wyniku czego otrzymuje się antybiotyk o stosunkowo niskiej jakości.
W przypadku oczyszczania penicyliny za pomoc ekstrakcji trójstopniowej lub czterostopniowej wadą ich jest niska wydajność procesu spowodowana wielokrotnością prowadzonych ekstrakcji i rozkładem penicyliny w silnie kwaśnym środowisku tak niekorzystnym dla trwałości antybiotyku.
Z metodami oczyszczania roztworów związane są sposoby izolacji penicylin. Znany jest sposób wyodrębniania tego antybiotyku z roztworów wodnych polegający na wytrąceniu go w postaci trudnorozpuszczalnej w wodzie soli, na przykład soli prokainowej penicyliny G lub penicyliny V.
Znany jest również sposób izolacji penicyliny z roztworów rozpuszczalników nie mieszających się z wodą, który polega na wytrąceniu nierozpuszczalnej w tym rozpuszczalniku soli, na przykład soli N-etylopiperydynowej penicyliny G lub penicyliny V.
Stosowanie tych sposobów wyodrębniania tego antybiotyku okazało się nieekonomiczne i niekorzystne, gdyż do wytrącenia soli penicyliny nierozpuszczalnej w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym niezbędne jest zastosowanie drogiego czynnika strącającego, naprzykład chlorowodorku prokainy lub N-etylopiperydyny, a ponadto uzyskanie innej pochodnej penicyliny G lub penicyliny V jest możliwe tylko na drodze chemicznego rozkładu otrzymywanych soli, co powoduje obniżenie wydajności procesu.
Jeszcze inny, znany sposób wyodrębniania penicyliny polega na dodaniu do uzyskanego wcześniej roztworu wodnego penicyliny bezwodnego butanolu, oddestylowaniu wody w postaci azeotropu woda-butanol, a następnie na izolacji nierozpuszczalnej w butanolu soli potasowej bądź sodowej penicyliny G lub penicyliny V.
Wadą tego sposobu wyodrębniania soli sodowej lub potasowej penicylin G i V jest zjawisko bardzo szybkiej krystalizacji antybiotyku w postaci drobnokrystalicznego osadu, spowodowane gwałtownym odwodnieniem środowiska krystalizacyjnego wskutek dodania bezwodnego butanolu podczas destylacji azeotropu woda-butanol. Uzyskany według tej metody produkt może być zanieczyszczony związkami penicylinopodobnymi, które powodują reakcje alergiczne podczas stosowania opisywanych penicylin.
Skuteczne oczyszczenie roztworów penicylinowych umożliwia uzyskanie wysokiej jakości penicyliny G i V, a następnie ich soli sodowej, potasowej, amonowej lub prokainowej, a także kwasu 6-aminopenicylanowego.
Sposobem według wynalazku roztwór penicyliny G/benzylowej/ lub penicyliny V/fenoksymetylowej/ w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan butylu, octan amylu lub metyloizobutyloketon o stężeniu penicyliny G lub V w roztworze od 20 mg/cm'3 do 120 mg/cm3, przemywa się w temperaturze od 0°C do 20°C, przy wartości pH 1,5-3,5, wodnym roztworem takiego kwasu, jak winowy, cytrynowy, wersenowy, szczawiowy, siarkowy, fosforowy lub dowolną mieszaniną tych kwasów, przy czym stężenie kwasu lub mieszaniny kwasów w roztworze wodnym wynosi od 0,05% do 0,5%, a ilość roztworu kwasu użyta do przemywania wynosi od 5% do 25% objętościowych w stosunku do fazy organicznej.
Powyższy proces umożliwia usunięcie pozostałości bulionu fermentacyjnego jak białka, barwniki, tłuszcze i powoduje częściowe odmycie związków penicylinopodobnych, będących silniejszymi kwasami od penicyliny. Ponadto zastosowanie kwasów kompleksujących metale wielowartościowe umożliwia odmycie rozpuszczalnych w wodzie kompleksów, między innymi kompleksów żelaza trójwartościowego. Jak wiadomo metale wielowartościowe katalizują rozkład penicyliny, dlatego celowe jest usunięcie ich w procesie izolacji.
Otrzymuje się fazę organiczną oczyszczoną, którą następnie alkalizuje się do wartości pH 6,2-7,2, dodając wodny roztwór buforu alkalicznego o wartości pH 8,0-12,0, składający się z
166 525 metalu alkalicznego bądź amonu oraz kwasu węglowego lub mieszaniny kwasu węglowego i kwasu octowego, na przykład wodny roztwór buforu, taki jak wodorowęglan sodu-węglan sodu, wodorowęglan potasu-węglan potasu-octan potasu, lub węglan amonu- wodorotlenek amonu i w wyniku tej operacji uzyskuje się wodny roztwór soli sodowej, bądź potasowej lub amonowej penicyliny G lub penicyliny V.
Zastosowanie wodnych roztworów buforowych o alkaliczności znacznie niższej od wodnych roztworów wodorotlenków, zabezpiecza penicylinę przed degradacjami alkalicznymi, mającymi miejsce przy stosowaniu roztworów wodorotlenków. Ponadto w przypadku zastosowania buforu wodorowęglan potasu-węglan potasu-octan potasu, przy wartości pH 6,5-6,7, następuje całkowite usunięcie anionu wodorowęglanowego z roztworu w postaci dwutlenku węgla. Otrzymany wodny roztwór soli penicyliny o wysokim stężeniu od 200 mg/cm3 do 600 mg/cm3 oczyszcza się zgodnie z wynalazkiem, stosując przemywanie roztworem butanolu w octanie butylu w ilości od 30% do 120% objętościowych w stosunku do fazy wodnej, przy stężeniu alkoholu butylowego w octanie butylu od 5% do 25% objętościowych. Operacja ta zapewnia usunięcie z koncentratu wodnego penicyliny resztek zanieczyszczonego rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, użytego na początku procesu oczyszczania. Stwierdzono ponadto, że przemycie powoduje wzrost objętości fazy wodnej, przy czym wielkość tego przyrostu zależna jest od stężenia butanolu w octanie butylu, jak również od stężenia penicyliny w roztworze wodnym. Zjawisko to spowodowane jest przechodzeniem stosunkowo dobrze rozpuszczalnego w wodzie alkoholu butylowego z fazy organicznej, czyli alkoholu butylowego w octanie butylu do fazy wodnej, czyli stężonego roztworu wodnego soli penicyliny, w wyniku czego następuje wyparcie z oczyszczonego, wodnego roztworu antybiotyku gorzej rozpuszczalnego w wodzie rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą. W dalszym etapie izolacji dodaje się do wodnego roztworu soli penicyliny butanol, następnie destyluje go, co jest zjawiskiem korzystnym, gdyż unika się w ten sposób zanieczyszczenia destylatu butanolowego innym, trudnym do oddzielenia rozpuszczalnikiem, na przykład octanem butylu.
Jednocześnie stwierdzono, że przemywanie wodnego roztworu soli penicyliny roztworem butanolu w octanie butylu powoduje częściowe wymycie fenylooctanu lub fenoksyoctanu sodu, potasu bądź amonu, gdyż sole te są lepiej rozpuszczalne w roztworze organicznym od penicyliny, przy czym są one dodatkowo wysalane ze stężonego roztworu wodnego przez sól penicyliny. Częściowo są odmywane również inne sole kwasów słabszych od penicyliny.
Tak oczyszczony roztwór soli penicyliny G lub V może być bezpośrednio użyty bez ich wyodrębniania do otrzymywania pochodnych penicyliny G lub penicyliny V, takich jak kwas 6-aminopenicylanowy, na przykład w wyniku procesu enzymatycznego odszczepienia kwasu fenylooctowego od cząsteczki penicyliny G, lub jak sól prokainowa penicyliny, na przykład w wyniku reakcji penicyliny G lub penicyliny V z chlorowodorkiem prokainy w środowisku wodnym.
Zgodnie z wynalazkiem z oczyszczonego, wodnego roztworu soli penicyliny G lub V, można również wyodrębnić sól sodową, potasową lub amonową penicyliny G albo penicyliny V, przez dodanie roztworu butanolowo-wodnego w ilości od 200% do 600% objętościowych w stosunku do fazy wodnej, przy stężeniu wody w dodawanym roztworze butanolowo-wodnym od 3% do 20% objętościowych, następnie przez usunięcie wody ze środowiska krystalizacyjnego, oddestylowując azeotrop woda-butanol pod zmniejszonym ciśnieniem.
Sól sodową, potasową lub amonową penicyliny G lub penicyliny V wyodrębnia się przez odsączenie z butanolu.
Dodawanie do wodnego roztworu antybiotyku o wysokim stężeniu, butanolu bezwodnego, spowodowałoby wytrącanie penicyliny w postaci drobnokrystalicznego, zanieczyszczonego osadu, dlatego też zgodnie z wynalazkiem dodaje się roztwór butanolowo-wodny o zawartości wody od 3% do 20%. objętościowych. Roztwór butanolowo-wodny jest dozowany w większych objętościach, które jednocześnie oddestylowuje się jako azeotrop woda-butanol. Takie postępowanie zabezpiecza przed gwałtownym wytrącaniem się soli penicyliny.
W wyniku dodawania roztworu butanolowo-wodnego do roztworu wodnego soli penicyliny proces tworzenia kryształów antybiotyku zachodzi bardzo powoli i zanieczyszczenia obecne
166 525 w roztworze krystalizacyjnym nie okludują na powierzchni fazy stałej. Jeżeli zawartość wody w mieszaninie krystalizacyjnej osiągnie wartość poniżej 10%, zaprzestaje się dozowania roztworu butanolowo-wodnego i prowadzi dalej destylację azeotropu woda-butanol aż do uzyskania zawiesiny kryształów w bezwodnym butanolu. Uzyskany z zawiesiny osad kryształów soli sodowej, potasowej bądź amonowej penicyliny G lub penicyliny V sączy się i suszy.
Opisany sposób oczyszczania roztworów penicyliny umożliwia otrzymywanie różnych soli penicyliny G lub V o czystości farmakopealnej z wysoką wydajnością.
Sposób oczyszczania roztworów penicyliny benzylowej = penicyliny G lub penicyliny fenoksymetylowej = penicyliny V polega według wynalazku na przemywaniu roztworu penicyliny o stężeniu od 20 mg do 120 mg/cm3 w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan butylu, octan amylu lub metyloizobutyloketon, w temperaturze od 0°C do 20°C, przy wartości pH 1,5 - 3,5 wodnym roztworem kwasu, takiego jak winowy, cytrynowy, wersenowy, szczawiowy, siarkowy, fosforowy lub dowolną mieszaniną tych kwasów, przy czym stężenie kwasu lub mieszaniny tych kwasów w roztworze wodnym wynosi od 0,05% do 0,5%, a ilość roztworu kwasu wynosi od 5% do 25% objętościowych w stosunku do fazy organicznej. Następnie tak oczyszczoną fazę organiczną alkalizuje się do wartości pH 6,2-7,2, w temperaturze od 0°C do 20°C, wodnym roztworem buforu alkalicznego zawierającego metal alkaliczny lub amon i kwas węglowy lub mieszaninę kwasu węglowego z kwasem octowym. Wartość pH buforu alkalicznego wynosi 8,0 - 12,0. Otrzymany wodny roztwór soli sodowej potasowej lub amonowej penicyliny G lub V o stężeniu od 200 mg/cm3 do 600 mg/cm? przemywa się następnie roztworem butanolu w octanie butylu w ilości od 30% do 120% objętościowych w stosunku do fazy wodnej, przy stężeniu alkoholu butylowego w octanie butylu od 5% do 25% objętościowych. Uzyskaną sól penicyliny G lub V, zawartą w oczyszczonej fazie wodnej, stosuje się bez wyodrębniania jako substrat do otrzymywania kwasu 6-aminopenicylanowego bądź soli prokainowej penicyliny G lub V, i ewentualnie po dodaniu roztworu butanolowo-wodnego w ilości od 200% do 600% objętościowych w stosunku do fazy wodnej, przy stężeniu wody w roztworze butanolowo-wodnym od 3% do 20% objętościowych, a następnie po oddestylowaniu azeotropu woda-butanol pod zmniejszonym ciśnieniem oraz przez odsączenie z butanolu wyodrębnia się sól sodową, potasową bądź amonową penicyliny G lub penicyliny V.
Reasumując proces oczyszczania roztworów penicyliny według wynalazku, należy uwypuklić 3 etapy sposobu oczyszczania:
- przemywanie roztworu penicyliny w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą roztworem wodnym kwasu lub mieszaniną kwasów kompleksujących metale ciężkie i żelazo, w wyniku czego kompleksy tych metali rozpuszczalne w wodzie zostają wymyte z roztworu rozpuszczalnika organicznego z jednoczesnym odmyciem innych zanieczyszczeń z roztworu rozpuszczalnika organicznego, takich jak białka, barwniki, tłuszcze, związki penicylinopodobne, będące silniejszymi kwasami od penicyliny G lub V,
- reestrakcja penicyliny z oczyszczonego roztworu rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą do wodnego roztworu buforu alkalicznego, przemycie tak uzyskanego wodnego roztworu soli penicyliny roztworem alkoholu butylowego w octanie butylu, w wyniku czego następuje odmycie soli kwasów penicylinopodobnych, będących słabszymi kwasami od penicyliny G i V, a także soli innych kwasów, słabszych również od penicyliny G lub V, aby w końcowym efekcie oczyszczania uzyskać wodny roztwór soli sodowej, potasowej bądź amonowej penicyliny G lub V o wysokim stężeniu,
- krystalizacja soli sodowej, potasowej bądź amonowej penicyliny G lub V' zachodząca podczas jednoczesnego dodawania do roztworu wodnego soli penicyliny G lub V butanolowowodnego roztworu i destylacja azeotropu woda-butanol, wskutek czego proces krystalizacji antybiotyku przebiega powoli z tworzeniem kryształów soli penicyliny G lub V o właściwej wielkości, co daje produkt o wysokiej czystości.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Do 1000 cm3 ochłodzonego do temperatury 5°C metyloizobutyloketonowego roztworu penicyliny G o zawartości 20 mg penicyliny w 1 cm3, dodano 75 cm3 0,1% wodnego roztworu mieszaniny kwasów winowego i siarkowego. Następnie całość mieszano przez 1 minutę kontrolując pH mieszaniny o wartości 2,0. Po rozdzieleniu faz dodano
166 525 do warstwy organicznej 5,3% roztwór buforu alkalicznego o wartości pH 9,5 składający się z mieszaniny wodorowęglanu amonu i węglanu amonu, po czym całość mieszano przy wartości pH 7,2, w temperaturze 20°C przez 15 minut. Po rozdzieleniu faz uzyskano 87 cm3 wodnego roztworu soli amonowej penicyliny G o stężeniu 222 mg penicyliny w 1 cm3. Do tego roztworu dodano 105 cm3 25% roztworu butanolu w octanie butylu i mieszano w temperaturze 20°G' przez 5 minut. Po rozdzieleniu faz otrzymano 92 cm'3 oczyszczonego wodnego roztworu soli amonowej penicyliny G o stężeniu 206' mg penicyliny w 1 cm3 roztworu, co stanowi 94,8% wydajności.
Uzyskany w ten sposób wodny roztwór soli amonowej penicyliny G rozcieńczono wodą do stężenia 80 mg penicyliny G w 1 cm3 roztworu wodnego, po czym penicylinę zawartą w roztworze poddano enzymatycznej hydrolizie pod wpływem amidazy penicylanowej przy wartości pH 7,5, w temperaturze 37°C. Stałą wartość pH utrzymywano za pomocą roztworu amoniaku. Po zakończeniu hydrolizy oddzielono fazę stałą zawierającą enzym amidazę i przemyto ją 80 cm3 wody. Do połączonych filtratów dodano 60 cm3 toluenu, mieszaninę schłodzono do temperatury 2°C i dodano 10% wodny roztwór kwasu siarkowego do wartości pH 4,0. Całość mieszano w tej samej temperaturze 2°C przez 3 godziny, po czym osad odfiltrowano i wysuszono.Otrzymano 10,5 g kwasu 6-aminopenicyl-anowego, co stanowi 85,7% wydajności teoretycznej.
Przykład II. Do 1000 cm‘3 roztworu penicyliny G w octanie amylu o zawartości 30 mg penicyliny w 1 cm3 roztworu dodano w temperaturze 15°C - 200 cm3 0,1 % wodnego roztworu mieszaniny kwasów cytrynowego i fosforowego, po czym całość mieszano przy wartości pH
2.4 przez 1,5 minuty. Oddzielono warstwę wodną, a do warstwy organicznej dodano 8% wodny roztwór buforu alkalicznego o wartości pH 9,6, zawierającego wodorowęglan i węglan sodu. Całość mieszano przy wartości pH 6,9 w temperaturze 15°C przez 15 minut.Po rozdzieleniu faz otrzymano 104 cm3 wodnego roztworu soli sodowej penicyliny G o zawartości 277 mg penicyliny w 1 cm'3 Do tego roztworu dodano następnie 125 cm315% butanolu w octanie butylu, po czym mieszano w temperaturze 15°C przez 5 minut. Po rozdzieleniu faz otrzymano 109 cm3 oczyszczonego wodnego roztwom. soli sodowej penicyliny G o stężeniu 260 mg penicyliny w 1 cm3 roztworu, co stanowi 94,4% wydajności. Do otrzymanego w ten sposób wodnego roztworu soli sodowej penicyliny G, po zaszczepieniu roztworu kryształami penicyliny prokainowej, dodawano w ciągu 30 minut roztwór 24,5 g chlorowodorku prokainy w 50 cm3 wody, utrzymując temperaturę 20°C. Zawiesinę wytrąconego osadu mieszano w temperaturze 10°C przez 1 godzinę, a następnie osad odsączono, przemyto 100 cm3 wody i wysuszono. Otrzymano 47,4 g soli prokainowej penicyliny G, co stanowi 95% wydajności teoretycznej.
Przykład III. Do 1000 cm3 roztworu penicyliny G w octanie butylu o zawartości 40 mg penicyliny w 1 cm3 roztworu dodano w temperaturze 8°C 100 cm3 0,05% wodnego roztworu mieszaniny kwasów fosforowego i siarkowego, po czym całość mieszano przez 1 minutę, utrzymując wartość pH 2,0. Po rozdzieleniu faz dodano do warstwy organicznej wodny roztwór buforu alkalicznego o wartości pH 11,0, który otrzymano w wyniku połączenia 1 cm3 kwasu octowego ze 100 cm313% roztworu węglanu potasu. Następnie całość mieszano w temperaturze 10°C w ciągu 20 minut, utrzymując wartość pH 6,7. Po rozdzieleniu faz uzyskano 116 cm3 wodnego roztworu soli potasowej penicyliny G o stężeniu 331 mg penicyliny w 1 cm3 roztworu, po czym do tak uzyskanego roztworu penicyliny dodano 70 cm3 10% roztworu butanolu w octanie butylu i mieszano w temperaturze 10°C przez 5 minut. Rozdzielono fazy i otrzymano 121 cm3 oczyszczonego wodnego roztworu penicyliny G w postaci soli potasowej o stężeniu 311 mg penicyliny · w 1 cm3 roztworu, co stanowi 94,1 wydajności. Do oczyszczonego wodnego roztworu soli potasowej penicyliny G dodano 730 cm3 roztworu butanolowo-wodnego o zawartości wody 15%, jednocześnie oddestylowując w sposób ciągły azeotrop butanol-woda pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 25°C. Po usunięciu wody ze środowiska krystalizacyjnego odsączono wytrącone kryształy antybiotyku, przemyto je 80 cm3 bezwodnego butanolu i wysuszono. Otrzymano 39 g soli potasowej penicyliny G, co stanowi 93,1% wydajności.
Przykład IV. 1000 cm3 roztworu penicyliny V w octanie butylu o zawartości 30 mg penicyliny w 1 cm3 roztworu dodano w temperaturze 15°C 75 cm3 0,2% wodnego roztworu mieszaniny kwasów szczawiowego i siarkowego, po czym mieszano całość przy wartości pH
1.5 w ciągu 1 minuty. Po rozdzieleniu faz dodano do fazy organicznej wodny roztwór buforu
166 525 alkalicznego o wartości pH 12,0, zawierającego węglan sodu i wodorotlenek sodu. Utrzymując wartość pH 7,0, mieszano całość przez 15 minut. Po rozdzieleniu faz uzyskano 115 cm3 wodnego roztworu soli sodowej penicyliny V o stężeniu 253 mg penicyliny w 1 cm3 roztworu, do którego dodano 70 cm315% roztworu butanolu w octanie butylu i mieszano w temperaturze 20°C przez 5 minut. Po rozdzieleniu faz otrzymano 120 cm3 oczyszczonego wodnego roztworu soli sodowej penicyliny V o stężeniu 237 mg w 1 cm3 roztworu, co stanowi 94,8% wydajności. Oczyszczony wodny roztwór soli sodowej penicyliny V rozcieńczono 90 cm3 metanolu i wkroplono w temperaturze 35°C do zawiesiny 12,7 g dwuchlorowodorku benzatyny w 270 cm3 roztworu, zawierającego 5 części metanolu, 4 części wody i część kwasu octowego. Po wytrąceniu kryształów otrzymanej soli bezatynowej penicyliny V przemyto je 100 cm3 wody i wysuszono. Uzyskano 38,5 g produktu farmakopealnego, co stanowi 93,4% wydajności teoretycznej.
166 525
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób oczyszczania roztworów penicyliny na drodze ekstrakcji i krystalizacji, znamienny tym, że roztwór penicyliny benzylowej, czyli penicyliny G lub penicyliny fenoksy metylowej, czyli penicyliny V, w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan butylu, octan amylu lub metyloizobutyloketon, o stężeniu penicyliny G lub V od 20 mg/cm3 do 120 mg/^im'. przemywa się w temperaturze 0°C do 20°C, przy wartości pH 1,5-3,5 wodi^^y^i roztworem kwasu, takiego jak winowy, cytrynowy, wersenowy, szczawiowy, siarkowy, fosforowy lub wodnym roztworem dowolnej mieszaniny tych kwasów, przy czym stężenie kwasu lub mieszaniny tych kwasów w roztworze wodnym wynosi od 0,05% do 0,5%, a ilość roztworu kwasu lub mieszaniny kwasów wynosi od 5% do 25% objętościowych w stosunku do fazy organicznej, następnie oczyszczoną fazę organiczną alkalizuje się do wartości pH 6,2-7,2 w temperaturze 0°C do 20°C, wodnym roztworem buforu alkalicznego o wartości pH 8,0-12,0 uzyskanego z metalu alkalicznego lub amonu i z kwasu węglowego lub mieszaniny kwasu węglowego i octowego, po czym otrzymany roztwór wodny soli sodowej, potasowej bądź amonowej penicyliny G lub V o stężeniu od 200 mg/cm' do 600 mg/cm' przemywa się roztworem butanolu w octanie butylu w ilości od 30% do 120% objętościowych, w stosunku do fazy wodnej, przy stężeniu alkoholu butylowego w octanie butylu od 5% do 25% objętościowych i ewentualnie po dodaniu roztworu butanolowowodnego do oczyszczonej fazy wodnej z zawartością soli penicyliny G lub V, w ilości od 200% do 600% objętościowych w stosunku do fazy wodnej, przy stężeniu wody w roztworze butanolowowodnym od 3% do 20m objętościowych, po oddestyiowaniu azeolropu wodó-dutanol pod emniejszonym ciśnieniem i pa odsączeniu z butanolu, wyodrębnia się i suszy sól sodową, potasową bądź amonową penicyliny G lub V.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL29097191A PL166525B1 (pl) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | Sposób oczyszczania roztworów penicyliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL29097191A PL166525B1 (pl) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | Sposób oczyszczania roztworów penicyliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL166525B1 true PL166525B1 (pl) | 1995-05-31 |
Family
ID=20055133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL29097191A PL166525B1 (pl) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | Sposób oczyszczania roztworów penicyliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL166525B1 (pl) |
-
1991
- 1991-07-05 PL PL29097191A patent/PL166525B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
| CN109608476B (zh) | 一种头孢类抗生素的生产废液处理方法及生产方法 | |
| CN109575048B (zh) | 一种头孢噻肟钠的制备方法 | |
| KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
| CN1045604C (zh) | 棒酸盐的制备方法 | |
| US5210288A (en) | Process for the preparation of d-(-)-4-hydroxyphenylglycine and l-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from d.l.-4-hydroxyphenylglycine | |
| AU691727B2 (en) | Clavulanic acid salts | |
| CA2215251C (en) | Industrial preparation of high purity gallic acid | |
| JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
| PL166525B1 (pl) | Sposób oczyszczania roztworów penicyliny | |
| KR100537732B1 (ko) | 클라불란산염의제조 | |
| CZ241997A3 (cs) | Způsob oddělování cefalexinu | |
| CN1298408A (zh) | 结晶β－内酰胺抗生素的方法 | |
| JPH0351713B2 (pl) | ||
| CZ304775B6 (cs) | Způsob přípravy klavulanátu draselného | |
| US3634416A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| CN1300148C (zh) | 一种6－氨基青霉素烷酸的制备方法 | |
| CN113025679A (zh) | 一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺 | |
| US4970305A (en) | Crystalline dihydrochloride of cephalosporin derivative and a method for preparation thereof | |
| US20100010230A1 (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| JP2572563B2 (ja) | セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形 | |
| CZ307497A3 (cs) | Způsob oddělování ampicilinu | |
| US20040002601A1 (en) | Method for producing cephalosporins | |
| CN120082624A (zh) | 一种青霉素v钾的制备方法 | |
| CN101321771B (zh) | 青霉素钾盐的制备工艺 |