PL166371B1 - Sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 2,3 -dihydroimidazo [1,2 -a]pirymidyno-6-karboksylowych PL - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 2,3 -dihydroimidazo [1,2 -a]pirymidyno-6-karboksylowych PLInfo
- Publication number
- PL166371B1 PL166371B1 PL29476292A PL29476292A PL166371B1 PL 166371 B1 PL166371 B1 PL 166371B1 PL 29476292 A PL29476292 A PL 29476292A PL 29476292 A PL29476292 A PL 29476292A PL 166371 B1 PL166371 B1 PL 166371B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methylphenyl
- chlorophenyl
- denotes
- phenyl
- pyrimidine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 2,3-dihydroimidazo[ 1,2-a]pirymidyno-6-karbo- ksylowych o wzorach ogólnych 1 i 2, gdzie R1 oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl lub jego pod- stawione analogi, zwlaszcza 4-metylofenyl, 3-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, (R2) oznacza wodór albo (R1 ) oznacza podstawnik alifatyczny, a (R2) oznacza podstawnik aro- matyczny, korzystnie fenyl, 4-metylofenyl, 2-metoksy- fenyl, 2-chlorofenyl, a -naftyl, a (Et) oznacza grupe ety- lowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, gdzie (R1 ) oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl lub jego podstawione analogi, zwlaszcza 4-metylo- fenyl, 3-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, a (R2 ) oznacza wodór albo (R1 ) oznacza podstawnik alifatyczny, a (R2) oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl, 4- metylofenyl, 2-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, a -naftyl, kondensuje sie z etoksymetylenomalonianem dietylo- wym (DEEMM), w srodowisku rozpuszczalnika organi- cznego, korzystnie alkoholu alifatycznego, zwlaszcza metylowego, etylowego, propylowego lub dwumetylo- formamidu, zas z benzenowego roztworu wyodrebnia sie zwiazek o wzorze ogólnym 2 za pomoca chromatografii elucyjnej, stosujac eluent stanowiacy mieszanine niz- szego alkoholu alifatycznego z chlorowcoalkanem, w którym zawartosc chlorowcoalkanu wynosi 1 -95% oraz nosnik nieorganiczny, korzystnie tlenek glinu lub silicagel. WZÓR 1 WZÓR 2 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 2,3dihydroimidazo[1,2-ajpirymidyno-6-karboksylowych o wzorach ogólnych 1 i 2, gdzie R1 oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl lub jego podstawione analogi, zwłaszcza 4-metylofenyl,
3-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, a R2 oznacza wodór albo R1 oznacza podstawnik alifatyczny, a R2 oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl, 4-metylofenyl, 2-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, α-naftyl, a Et oznacza grupę etylową.
Pochodne pirymidyny skondensowanej z innymi pierścieniami heterocyklicznymi tak, aby jeden z atomów azotu był wspólny dla obu pierścieni (zwornikowy), wykazują bardzo szerokie spektrum działania. Dla wielu z nich aktywność umiejscowiona jest w ośrodkowym układzie nerwowym. Do grupy tej należy między innymi lek przeciwbólowy znany pod nazwą handlową Probon, będący estrem etylowym kwasu 1,5-dimetylo-4-okso-5,6,7,8--etrahydropirydo[1,2-a]pirymidyno-3-karboksylowego. Związki te otrzymuje się najczęściej przez kondensację α-amino
166 371 3 azoheterocykli z etoksymetylenomalonianem dietylowym (DEEMM), co znane jest między innymi z opisów patentowych: RFN nr 3 017 625, WĘGIER nr 10021 oraz USA nr 4 109087.
Będące przedmiotem wynalazku izometryczne estry etylowe kwasów 5(1H)okso i 7(1H)okso2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyno-6-karboksylowych, to jest związków o wzorze ogólnym 1 i 2 stanowią grupę związków nowych dotychczas nie opisanych w literaturze źródłowej.
Związki o wzorze ogólnym 1 i 2, sposobem według wynalazku, otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionej 2-aminoimidazoliny, to jest związku o wzorze ogólnym 3, gdzie R1 oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl lub jego podstawione analogi, zwłaszcza
4-metylofenyl, 3-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, a RŻ oznacza wodór albo R1 oznacza podstawnik alifatyczny, a R2 oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl, 4-metylofenyl, 2-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, α-naftyl, z etoksymetylenomalonianem dietylowym (DEEMM). Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu alifatycznego, zwłaszcza metylowego, etylowego, propylowego, izopropylowego lub dwumetyloformamidu w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Z produktu reakcji kondensacji będącego mieszaniną izomerycznych estrów etylowych kwasów 5(1H)okso i 7(1H)okso-2,3dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyno-6-karboksylowych, to jest związków o wzorze ogólnym 1 i 2 przez rozpuszczenie na gorąco w benzenie w stosunku wagowym 1:2- 1:5 oddziela się związek o wzorze ogólnym 2, zaś osad stanowiący związek o wzorze ogólnym 1 oczyszcza się przez krystalizację z niższego alkoholu alifatycznego lub dwumetyloformamidu. Z roztworu benzenowego związek o wzorze ogólnym 2 wydziela się metodą chromatografii elucyjnej stosując jako eluent mieszaninę niższego alkoholu alifatycznego z chlorowcoalkanem o zawartości chlorowcoalkanu od 1- 95% oraz nośnik nieorganiczny, korzystnie silicagel lub tlenek glinu.
Wynalazek podaje ponadto sposób otrzymywania związku o wzorze ogólnym 2, gdzie symbole R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie w postaci indywidualnej chemicznie.
Izometryczne estry etylowe kwasów 7(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyno-6karboksylowych, sposobem według wynalazku otrzymuje się przez reakcję odpowiednio podstawionych halogenowodorków 2-aminoimidazolin to jest związków o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie brom lub chlor, z etoksymetylenomalonianem dietylowym (DEEMM) w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, węglanu sodu lub potasu albo alkoholanów metali alkalicznych. Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu alifatycznego, zwłaszcza etylowego, izopropylowego, metylowego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór, a następnie po oddzieleniu roztworu, osad ten krystalizuje się z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu alifatycznego, dwumetyloformamidu, toluenu, benzenu.
Otrzymane sposobem według wynalazku nowe związki wykazują działanie przeciwbólowe, a także wpływają depresyjnie na badane zwierzęta laboratoryjne.
Przykład I. 21,6g (0,1 mola) etoksymetylenomalonianu dietylowego (DEEMM) rozcieńczono 50 ml alkoholu etylowego i wkroplono do roztworu 17,5 g (0,1 mola) 1-(4-metylofenylo)-2aminoimidazoliny w 100 ml alkoholu etylowego. Całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie odsączono wydzielony osad, który zagotowano w 100 ml benzenu i przesączono na gorąco. Stanowiący pozostałość osad krystalizowano 3-krotnie z alkoholu metylowego. Otrzymano 14,5 g estru etylowego kwasu 1-(4-metylofenylo)-5-(1H)-okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyno-6-karboksylowego o temperaturze topnienia 228-230°C.
1HNMR (DMSO, TMS-zewnętrzny), (ppm)
1. 13-1,35 (t, 3H, CH3-C), 2,28 (s, 3H, CH3-Carom), 4,00-4,30 (m, 2H, CH2a«f), 4,15 (s, 4H, CHamidazoi), 8,35 (s, 1H, CH), 7,10-7,25 (d, 2H) oraz 7,50-7,70 (d, 2H, pierścień aromatyczny).
Analiza dla wzoru CieH17N3O3(m. cz. 299, 336)
Obliczono: 64,20% C 5,72% H 14,04% N
Oznaczono: 63,84% C 5,63% H 14,10% N
Przesącz benzenowy zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 15 ml alkoholu metylowego i umieszczono na czole kolumny chromatograficznej o wymiarach 600 X 50 mm wypełnionej
166 371 silicagelem 60 (firmy Merck) i eluowano mieszaniną chloroform/alkohol metylowy w stosunku procentowym 95:5. Przebieg elucji kontrolowano w świetle UV. Po zatężeniu wycieku wypadł osad, który odsączono. Otrzymano 2,5 g osadu estru etylowego kwasu 1-(4-metylofenylo)-7(1H)okso2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyno-6-karboksylowego o temperaturze topnienia 196- 198°C.
Przykład I I. 25,6g (0,1 mola) bromowodorku 1-(4-imetylofenylo)-2-aminoimidazoliny zawieszono w 100 ml alkoholu etylowego, po czym do zawiesiny wkroplono roztwór zawierający 21,6 g (0,1 mola) etoksymetylenomalonianu dietylowego (DEEMM) oraz 10,1 (0,1 mola) trietyloaminy w 50 ml alkoholu etylowego. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 10 godzin. Wydzielony osad odsączono, przemyto 2-krotnie wodą (po 50 ml) i przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 5,5 g estru etylowego kwasu 1-(4-metylofenylo)-7(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2- a]pirymidyno-6-karboksylowego o temperaturze topnienia 198-200°C.
1HNMR (DMSO, TMS-zewnętrzny), (ppm)
1,17-1,31 (t, 3H, CH3-C), 2,3 (s, 3H, CH3-Carom), 4,07-4,28 (m, 2H, CH2 alf), 4,14 (s, 4H, CHzimidaz), 8,42 (s, 1H, CHpjrym), 7,19-7,28 (d, 2H) i 7,57-7,66 (d, 2h, pierścień aromatyczny).
Analiza dla wzoru C16H17N3O3 (m. cz. 298, 336)
Obliczono: 64,20% C, 5,72% H, 14,04% N;
Oznaczono: 64,20% C, 5,64% H, 14,04% N.
Przykład III. Postępując analogicznie jak w przykładzie I z 1-fenylo-2-aminoimidazoliny otrzymano ester etylowy kwasu 1-fenylo-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyno-6karboksylowego z wydajnością 40% o temperaturze topnienia 222 - 4°C oraz ester etylowy kwasu 1-fenylo-7(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyno-6-karboksylowego z wydajnością 18% o temperaturze topnienia 184-7°C.
Przykład IV. Postępując analogiczniejak w przykładzie II z bromowodorku 1-fenylo-2-aminoimidazoliny otrzymano ester etylowy kwasu 1-fenylo-7(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyn0-6-karboksylowego z wydajnością 17,5% o temperaturze topnienia 188-91°C.
PrzykładV. Postępując analogicznie jak w przyk^^^^^^I z 1-(3-chlorofenylo)-2-aminoimidazoliny otrzymano ester etylowy kwasu 1-(3-chlorofenylo)-5(1H)0kso-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-a]pirymidyno-6-karboksylowego z wydajnością 57% o temperaturze topnienia 209 -12°C oraz ester etylowy kwasu 1-(3-chlorofenylo)-7(1H)okso-2,3-dihydroirmidazo[1,2-a]pirymidyno-6karboksylowego z wydajnością 24% o temperaturze topnienia 203 - 5°C.
Przykład VI. Postępując analogicznie jak w przyk^^^^^^II z bromowodorku 1-(2,6dichlorofenylo)-2-aminoimidazoliny otrzymano ester etylowy kwasu 1-(2,6-dichlorofenylo)7( 1 H)okso-2,3-dihydroimidazo[ l^-ajprrymndyno-ó-karokksylowego z wydajnością 25% o temperaturze topnienia 185 -7°C.
Badania farmakologiczne pochodnych estrów etylowych kwasu 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyno-6-karboksylowego.
Pochodne estru etylowego kwasu 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyno-6-karboksylowego, to jest związków o wzorze ogólnym 1 i 2, gdzie R1 = 4-CH3C6H4 i R2 = H charakteryzują się słabą toksycznością, a ich LD50 wynosi odpowiednio 590 i 570 mg/kg. Oba związki wykazały depresyjny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy myszy i szczurów. Przejawiło się to obniżeniem ruchliwości spontanicznej, zmniejszeniem hiperaktywności poamfetaminowej i stereotypii apomorfinowej.
Badane związki charakteryzowały się ponadto zmniejszeniem aktywności układu serotonintrgicznego, co obserwowano w teście „potrząsania głową“ u szczurów. Pochodne te wykazały działanie przeciwbólowe w dawkach odpowiadających ich 1/40 do 1/10 LD50.
I —NY^COOEt Ο
WZÓR 1
WZÓR 2
R2
R1
I
Ν-ΗΧ
WZÓR 3 WZÓR
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (2)
1. Sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyno-6-karboksylowych o wzorach ogólnych 1 i 2, gdzie R1 oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl lub jego podstawione analogi, zwłaszcza 4-metylofenyl, 3-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, (R2) oznacza wodór albo (R1) oznacza podstawnik alifatyczny, a (R2) oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl, 4-metylofenyl, 2-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, αnaftyl, a (Et) oznacza grupę etylową, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 3, gdzie (R1) oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl lub jego podstawione analogi, zwłaszcza
4-metylofenyl, 3-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, a (R2) oznacza wodór albo (R1) oznacza podstawnik alifatyczny, a (R2) oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl, 4-metylofenyl, 2metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, α-naftyl, kondensuje się z etoksymetylenomalonianem dietylowym (DEEMM), w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu alifatycznego, zwłaszcza metylowego, etylowego, propylowego lub dwumetyloformamidu, zaś z benzenowego roztworu wyodrębnia się związek o wzorze ogólnym 2 za pomocą chromatografii elucyjnej, stosując eluent stanowiący mieszaninę niższego alkoholu alifatycznego z chlorowcoalkanem, w którym zawartość chlorowcoalkanu wynosi 1 - 95% oraz nośnik nieorganiczny, korzystnie tlenek glinu lub silicagel.
2. Sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyno-6-karboksylowych o wzorze ogólnym 2, w którym (R1) oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl lub jego podstawione analogi, zwłaszcza 4-metylofenyl, 3-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, a (R2) oznacza wodór albo (R1) oznacza podstawnik alifatyczny, a (R2) oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl, 4-metylofenyl, 2-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, αnaftyl, a (Et) grupę etylową, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 4, w którym (R1) i (R2) mają wyżej podane znaczenie, a (X) oznacza halogen, korzystnie chlor lub brom poddaje się reakcji z etoksymetylenomalonianem dietylowym (DEEMM), w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, węglanu sodu lub potasu albo alkoholanów metali alkalicznych i proces prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu alifatycznego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a po zakończeniu reakcji wydzielony osad, po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą, a następnie krystalizuje z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie z alkoholu alifatycznego, dwumetyloformamidu, toluenu, benzenu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL29476292A PL166371B1 (pl) | 1992-06-01 | 1992-06-01 | Sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 2,3 -dihydroimidazo [1,2 -a]pirymidyno-6-karboksylowych PL |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL29476292A PL166371B1 (pl) | 1992-06-01 | 1992-06-01 | Sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 2,3 -dihydroimidazo [1,2 -a]pirymidyno-6-karboksylowych PL |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL294762A1 PL294762A1 (en) | 1993-12-13 |
| PL166371B1 true PL166371B1 (pl) | 1995-05-31 |
Family
ID=20057711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL29476292A PL166371B1 (pl) | 1992-06-01 | 1992-06-01 | Sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 2,3 -dihydroimidazo [1,2 -a]pirymidyno-6-karboksylowych PL |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL166371B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111141856A (zh) * | 2020-01-19 | 2020-05-12 | 浙江工业大学 | 同时检测发酵液中l-高丝氨酸和游离氨基酸的hplc方法 |
-
1992
- 1992-06-01 PL PL29476292A patent/PL166371B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111141856A (zh) * | 2020-01-19 | 2020-05-12 | 浙江工业大学 | 同时检测发酵液中l-高丝氨酸和游离氨基酸的hplc方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL294762A1 (en) | 1993-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| EP2985277B1 (en) | Method for preparing an atropisomer of a pyrrole derivative | |
| IE57057B1 (en) | Carboxamides,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| SU474981A3 (ru) | Способ получени 9(1-замещенный-4пиперидилиден)-тиоксантенов или их солей | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| RU2752384C2 (ru) | Способ получения триазолопиридинового соединения | |
| EP3004065B1 (en) | Method for producing pyridazine compound | |
| PL166371B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 2,3 -dihydroimidazo [1,2 -a]pirymidyno-6-karboksylowych PL | |
| JP3145803B2 (ja) | ３−シクロアルキル−２−プロペンアミド誘導体 | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| SU1227111A3 (ru) | Способ получени производных гуанидина или их таутомерных соединений или их солей | |
| US5112855A (en) | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds and compositions | |
| US4735943A (en) | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same | |
| Yokohama et al. | Synthesis and Antiallergy Activity of [1, 3, 4] Thiadiazolo [3, 2-α]-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-9 (3H)-one Derivatives. II. 6-Alkyl-and 6-Cycloalkylalkyl Derivatives | |
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| PL113012B1 (en) | Method of manufacture of 2/4-substituted piperazinyl-1/-4-aminoquinazolines | |
| HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| PT89380B (pt) | Processo para a preparacao de ciano-dienos e halogenopiridinas e de compostos intermedios utilizados nesse processo | |
| JP2678758B2 (ja) | 新規なプロパン誘導体 | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| US3028384A (en) | Dihydroquinoxalone-(2) derivatives and process of preparing same | |
| US5106846A (en) | 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3983126A (en) | Aryloxy pyridine carboxylic-4-acids | |
| SU1447279A3 (ru) | Способ получени производного 9-карбамоилфлуорена |