PL165287B1 - Sposób wytwarzania podstawionych gem-dlfluorocyklopropanów - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania podstawionych gemiifluorocyklopropanów o wzorze ogólnym 1, gdzie r1, R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru lub grupy ilkilowe lub grupy arylowe lub grupy alkoksylowe lub r1 łącznie z RZ oznaczają część pierścienia węglowodorowego, polegający na przyłączeniu difluorokarbenu do alkenu, w obecności wodorotlenków metali ilkalicznych 1 czwartorzędowych soli amoniowych ako katalizatorów, znamienny tym, ze alken o wzorze ogólnym 2, w którym r1 R2, R31 r4 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z dibromodifluorometanem i bromoformem w obecności wodorotlenków metali alkalicznych użytych w postaci stężonych wodnych roztworów lub w postaci stałej sproszkowanej, lub w obecności mieszaniny stałych sproszkowanych wodorotlenków i węglanów metali alkalicznych oraz w obecności czwartorzędowych soli amoniowych lub fosfoniowych lub eterów koronowych spełniających rolę katalizatora.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania gem-difluorncyklnpropanów. Związki organiczne zawierające pierścień cyklopropanowy gem - podstawiony atomami fluoru wykazują interesujące działanie biologiczne, a niektóre z nich wykorzystywane są jako leki. Ponadto połączenia te są cennymi substratami w syntezie organicznej, ponieważ wstępują w reakcje chemiczne - szczególnie łatwo ulegają przemianom termicznym - tworząc produkty o różnorodnej budowie.

Praktycznie wszystkie znane metody wytwarzania gem-diflunrocnklopropanów polegają na przyłączeniu difluomkarbenu do odpowiednich alkenów. Najczęstsze ' sposoby przeprowadzania tej reakcji opierają się na trudno dostępnych, toksycznych substratach, lub wymagają użycia aparatów ciśnieniowych i podwyższonych temperatur. I tak w metodzie opisanej w Journal of Organic Chemistry tom 37, str. 4070, 1970 r. autorzy: O.Seyferth i S.P.Hopper, gem-dCfluorocnkloprnpany otrzymuje się przez ogrzewanie trifluorometylofenylortąci, jodku sodowego i alkenu w absolutnym benzenie w atmosferze gazu obojętnego. Według innej metody przedstawionej w Chemische Berichte tom 109, str. 2351, 1976 r., autorzy: M.Kamei, W.Kimpenhaus, J.Buddrus, mieszaninę oksiranu, chlnrodiflunrnmetanu, katalityczną ilość chlorku tetrabutnlnamnnCowegn i alkenu, ogrzewa się w autoklawie, w temperaturze 100-140’C.

Znana Jest również z Journal of American Chemical Society tom 95, str. 8467, 1973 r., autorzy: O.J.Burton, O.G.Nae, możliwość otrzymywania tych związków w reakcji dCbromodifluornmetanu, trifenylofosfiny i fluorku potasowego z alkenami. Ta ostatnia metoda posiada tę niedogodność iż wymaga użycia drogiej i toksycznej fosfiny. Wreszcie sposób polegający na reakcji chlorodCfluorometanu i alkenów w obecności wodorotlenków metali alkalicznych i czwartorzędowych soli amoniowych jako katalizatorów, prowadzi do otrzymania gem-difluorocnklnpropanów z wydajnościami, nie przekraczającymi 10%. Jest to opisane w książce pt. Phase-Transfer Catalysis II wydania Verlag Chemie 1983 r., rozdział 3, str. 204, której autorami są E.V. Dehmlow, S.S.Demhlow.

3 4

Zgodnie z wynalazkiem gem-diflunrocyklopropany o wzorze ogólnym 1, gdzie R\ R2, R3 c R oznaczają atomy wodoru, lub grupy alkilowe, lub grupy arylowe lub grupy alkoksylowe, lub r1 łącznie z R2 oznaczają część pierścienia węglowodorowego, otrzymuje się w reakcji bromoformu 17 3 A i dCbromndifluorometanu z alkenami o wzorze ogólnym 2, gdzie R\ R, R3 i R* mają wyżej podane znaczenie, przeprowadzanej w obecności wodorotlenków metali alkalicznych, lub ich mieszanin

165 287 z węglanami metali alkalicznych oraz w obecności czwartorzędowych soli amoniowych lub fosfoniowych, lub eterów koronowych, które spełniają rolę katalizatora. Wodorotlenki metali alkalicznych, takie Jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, stosuje się w postaci stałej rozdrobnionej lub w postaci stężonych roztworów wodnych. Mieszaniny wodorotlenków i węglanów metali alkalicznych używa się w postaci stałej, rozdrobnionej. Katalizatory reakcji czwartorzędowe sole amoniowe lub fosfoniowe - korzystnie takie, które w podstawnikach związanych z atomem azotu lub fosforu zawierają nie mniej niż dwanaście atomów węgla lub etery koronowe - korzystnie o pierścieniach 15-crown-5 lub 18-crown-6, stosuje się w ilości nie przekraczającej 0,1 mola na 1,0 mol alkenu, użytego w niedomiarze. Reakcję prowadzi się w prosty sposób przez wkraplanie bromoformu do mieszanych pozostałych komponentów, w temperaturze 0-25*C. Ze względu na to iż reakcje biegną z efektem egzotermicznym, konieczne Jest chłodzenie reaktora zimną wodą lub lodem. Mieszaniny reakcyjne przerabia się w konwencjonalny sposób, a produkty wydziela przez destylację, chromatografię kolumnową lub inne powszechnie stosowane techniki laboratoryjne. Powstający w reakcji czterobromek węgla nie utrudnia wydzielania produktów, które tworzą się na ogół z wysokimi wydajnościami.

Przedmiot wynalazku bardziej szczegółowo objaśniony jest w przykładach wykonania.

Przykład I. Oo 1,68 g (0,02 mola; 2,5 ml), 2,3-dimetylobutenu-2, 8,4 g (0,04 mola; 3,7 ml) dibromodifluorometanu, 10,5 ml (0,2 mola) 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 0,24 g (0,6 mmola; 0,3 ml) chlorku trikaprylometyloamoniowego (Aliquatu 336), wkroplono podczas energicznego mieszania 10,1 g (0,04 mola; 3,5 ml) bromoformu w temperaturze 10-18’C. Po zakończeniu wkraplania, całość energicznie mieszano w temperaturze 10-18° przez 3 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczano wodą, rozdzielono fazy, fazę organiczną przemyto wodą i suszono bezwodnym MgSO*. Po odsączeniu środka suszącego z fazy organicznej destylowano 2,4 g (wydajność 90%) 1,1-difluorotetrametylocyklopropanu o temperaturze wrzenia 91*C.

Przykład II. Oo mieszaniny zawierającej 1,18 g (0,01 mola; 1,3 ml) α-metylostyrenu, 4,2 g (0,02 mola; 1,85 ml) dibromodifluorometanu, 6,7 g (0,12 mola) sproszkowanego wodorotlenku potasowego i 0,06 g (0,02 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego, wkroplono energicznie mieszając 5 g (0,02 mola; 1,7 ml) bromoformu. Temperaturę mieszaniny utrzymano w zakresie 0-5*C. Po zakończeniu wkraplania całość energicznie mieszano w temperaturze 0-5*C przez 5 godzin, następnie mieszaninę rozcieńczono wodą, rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone organiczne ekstrakty myto wodą, suszono bezwodnym MgSO^, odsączono środek suszący, z przesączu odparowano rozpuszczalnik a pozostałość destylowano pod obniżonym ciśnieniem, zbierając frakcję o temperaturze wrzenia 55-70*0/17,33 hPa (1,5 g). Destylat rozpuszczono w czterochlorku węgla i wkraplano 5% roztwór bromu w czterochlorku węgla, w temperaturze 0*C, do momentu zakończenia zanikania barwy bromu. Następnie odparowano rozpuszczalnik i pozostałość destylowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,1-difluoro-2-fenylo-2-metylocyklopropan o temperaturze wrzenia 63*C/17,33 hPa w ilości 1,3 g (wydajność 78%).

Przykład III . M e mieszani a 1, 4 g (0,0 2 mola; 2,1 2 ml ) 2-rnetylobutunu-2,

8,4 g (0,04 mola; 3,7 ml) dibromoditluorometanu, 8 g (0,2 mola) sproszkowanego wodorotlenku sodowego, 2 g (15 mmoli) węglanu potasowego i 0,13 g (0,6 mmola; 0,12 ml) eteru koronowego 15-crown-5 wkraplano w temperaturze 5-10*C 10,1 g (0,04 mola; 3,5 ml) bromoformu . Po zaońńczeniu wkraplania całość energicznie mieszano w temperaturze 5-10*C przez 4 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą, rozdzielono fazy, fazę organiczną myto wodą i suszono bezwodnym MgSO^. Po odsączeniu środka suszącego, z fazy organicznej wydestylowano 1(1ndi0lumrrn trimetylrcyalopbopat o temperaturze wrzenia 73’C w ilości 1,68 g, co stanowi wydajność 70%.

Przykład IV. Do mieszaniny zawierającej: 1,44 g (0,02 mola; 1,3 ml) 2nmetoksyn propenu, 10,5 g (0,05 mola; 3,7 m, ) dibΓomodifruooomzta-a, a 4 ml (0,22 mola) 60% wodnego mtworu wodorotlenku potasowego a 0, a g (0,a mmaaaa wodαrosZbccatua tetrabuty Ιαβι^α^^?^ w^aplano, utrzymując energicznie mieszanie i temperaturę w zakresie 10-20° 10,1 g (0,04 mola; 3,5 ml) bromrformu. Po zakończeniu wtapiania całość energicznie mieszano w temperaturze 10-20° przez 3 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono bezwodnym MgSO^ Po odsączeniu środka suszącego z fazy orga4

165 287 nicznej wydestylowano 1,66 g (wydajność 68%) 1,1 - difluoro-2-metoksy-2-metylocyklopropanu, temperatura wrzenia 80*C.

Przykład V. Podczas mieszania 0,82 g (0,01 mola; 1 ml) cykloheksenu, 6,3 g (0,03 mola; 1,85 ml) dibromodifluorometanu, 4,8 g (0,12 mola) sproszkowanego wodorotlenku sodowego i 0,25 g (0,5 mmola) bromku heksadecylotrimetylofosfoniowego, wkroplono 5,0 g (0,02 mola; 1,7 ml) bromoformu utrzymując temperaturą w zakresie 15-25*C. Po wkropleniu bromoformu, całość energicznie mieszano w temperaturze ca 20’C przez 7 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczano wodą, rozdzielono fazy, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono bezwodnym MgSO^ Odsączono środek suszący a przesącz przedestylowano otrzymując 0,86 g (wydajność 65%) 7,7-difluoronorkaranu o temperaturze wrzenia 123*C.

Przykład VI. Przygotowano mieszaninę zawierającą 1,0 g (0,01 mola; 1,15 ml) styrenu, 4,2 g (0,02 mola; 1,85 ml) dibromodifluorometanu, 7 ml (0,11 mola) 60% wodnego roztworu wodorotlenku potasowego oraz 0,1 g (0,4 mmola) eteru koronowego 18-crown-6 i w trakcie energicznego mieszania wkroplono 5,0 g (0,02 mola; 1,7 ml) bromoformu, utrzymując temperaturę 10-18*C. Po ukończeniu wkraplania całość energicznie mieszano w temperaturze 10-18*C przez 3 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą, rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą, wysuszono bezwodnym MgSCfy, odsączono środek suszący i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość destylowano pod obniżonym ciśnieniem zbierając frakcje o temperaturze wrzenia 50-65*0/33,32 hPa w ilości 1,3 g. Destylat rozpuszczono w czterochlorku węgla i wkraplano 5% roztwór bromu w czterochlorku węgla, w temperaturze 0*0 do momentu zakończenia odbarwiania bromu. Następnie odparowano rozpuszczalnik, a produkty destylowano pod obni2onym ciśnieniem otrzymując 1,0 g (wydajność 67%) 1,1-difluoro-2-fenylocyklopropanu o temperaturze wrzenia 62-64*C/33,32 hPa.

WZ0R1

WZÓR 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania podstawionych gem-difluorocyklopropanów o wzorze ogólnym 1, gdzie R1, r2, R^ i r* oznaczają atomy wodoru lub grupy alkilowe lub grupy arylowe lub grupy alkoksylowe lub R łącznie z R oznaczają część pierścienia węglowodorowego, polegający na przyłączeniu difluorokarbenu do alkenu, w obecności wodorotlenków metali alkalicznych i czwartorzędowych soli amoniowych jako katalizatorów, znamienny tym, Ze alken o wzorze ogólnym 2, w którym R‘, R , R i R mają wyZej podane znaczenie poddaje się reakcji z dibromodifluorometanem i bromoformem w obecności wodorotlenków metali alkalicznych użytych w postaci stężonych wodnych roztworów lub w postaci stałej sproszkowanej , lub w obecności rniesaanlny stałych sproszkowanych wodorotlenków i węglanów metali alkalicznych oraz w obecności czwartorzędowych soli amoniowych lub fosfoniowych lub eterów koronowych spełniających rolę katalizatora.
2. 2. Sposób według-zastrz. 1, znamienny tym, że czwartorzędowe sole amoniowe lub fosfoniowe lub etery koronowe stosuje się w ilości nie przekraczającej 0,1 mola na 1,0 mol alkenu użytego w niedomiarze.