PL162497B1 - Sposób wytwarzania kwasu L-a-metylo-a-hydrazyno- /3-(3,4-dlhydrokeyfenylo)-proplonowego - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania kwasu L-a-metylo-ahydrazyno-/3-(3,4-dihydroksyfenylo)-propionowego 1 o wzorze 1, na drodze reakcji kwasu L-a-metylo-aureido-/3-(3,4-dimetoksyfenylo)-propionowego o wzorze 3, z podchlorynem sodowym lub potasowym, w roztworze wodnym wodorotlenku sodowego lub potasowego, w wyniku której otrzymany kwas L-cr-metylo-a-hydrazyno-/ł-(3,4-dihydroksyfenyloj-propionowy o wzorze 2 poddaje się reakcji odmetylowania, znamienny tym, że najpierw przeprowadza się w niskiej temperaturze, korzystnie 5-7°C, reakcję przyłączenia podchlorynu sodowego lub potasowego do związku o wzorze 3 w obecności wodorotlenku sodowego lub potasowego, a następnie uzyskany zimny roztwór wprowadza się stopniowo do wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego ogrzanego do temperatury 75-90°C, po czym doprowadza kwasem solnym do pH 6,4, mieszaninę ekstrahuje się toluenem, warstwę wodną zawierającą związek 2, po odparowaniu do sucha, poddaje się wymywaniu 48% kwasem bromowodorowym i w znany sposób przeprowadza się reakcję odmetylowania.

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania kwasu L-C- -metylo-d -hydrazyn-£ -/1.4-dihydroksyfenylo/- propionowegoo wzorze 1. Zwięzek ten, znany pod nazwę carbidopa. Jest stosowany w lecznictwie jako środek hamujący działanie dekerboksylezy dopeininow^. Carbidopz w skojarzeniu z lewodoop jeet stosowana w chorobie Parkinsona.

W procesie otrzymywania carbidopy najpierw syntetyzuje się kwas L-Λ -αβ^1ο-(Χ-hydrazyno- £-/3,4-dimetokeyfenylo/-propionowy, o wzorze 2, który potem poddaje się znanej rezkcjoi odiAm^^wenia.

Znanych jest wiele różnych sposobów wytwarzania kwaou L-Λ -laat'/^ CC -hydrazymno -/Z ,4-dlmrtoksyfenllo/-ptopOonowrgo. Gedeo z nich polega na zastosowaniu przegrupowania Szestakowa /Viret 0., Gebert 0., Csllet; Tetrahedron 43, /5/, 891 /1587/ /, które polega na reakcji odpowiednnej L-pochodnej kwasu ylOootoinoirgo o wzorzo 3 z podchlorynem sodowym, w wyniku której ule^ga ona ^zgrupowaniu do odpowiedniego kwasu ^Λ -t^tlrezynokarboksy^wego o wzorze 2, z zachowaniem konfiguracji L.

Sposób wytwarzania pochodnych Λ -zlkilwwych kwasu L-d-hydrazyno-^-fnlyloptppiooiwego przez rea^kcj^ę odpooiθ^rοOθ^r<^Λ-alU^owe J ^poc^hodnaj kwatu ^L-d -uroido-/5r^oen^oiop,C'^oioniwego z podchlorynem metalu alkalicznego i wodorotlenkoom meealu a^al^znego w roztworzą wodnym znany jest również z polskiego opisu patenocwego nr 97 087. O^any ram sposób postępowania dla pochodnej etylowej /przykłed 11/ polega oz tym, ze do oziębionego lodem roztworu ^poch^odne^j ° -^yoowe;) kwasu L-C^- -ureido- ^£-^f oryloprojonotrego w wo°o^yB roztworze ι^άο^^^ku dodaje tię roztwór podchlorynu, następnie człę mas24rtińę reakcyjną ogrzewa się oo 80°C w ciągu 1 l/2h, po czym dodaje toluen i stężony kwts solny i kontynuuje ogrzewanie w temperaturze 80°C Jeszcze 30 minut. Po rozdzieleniu warst, warstwę wodnę odparowuje się do sucha, rozpuszcza w etanolu i zobojętnia diumeryloamioę do pH=6,4. Wytręcony osad produktu odsącza się, przemywa etanolem i suszy, Deklarowana wydajność reakcji 53%.

Opisana reakcjz prowadzona jest w skali 7,8 mrnols związku wyjściowego. Doswiaddcylole stwierdzono i opisano w lieeraturze, ze przy powiększeniu skali wydajność fsj reakcji bardzo gwałtownie mateje. 3. Viret , 3. Gabart i A. Colitt /Te italn-d r oo 43 /5/, 991,/ poddti, zt podanym sposobem m^ol.^wz Jeet uzyskanie produktu z wydajnościę 20-30%. Autorzy ci podaję, że mooiiwe jest podwyższenie wydajności reakcji do 70% w przypadku stosowania podchlorynu potasowego zzmaet sodowego.

162 497

Stwierdziliśmy eksperymentalnie, że prowadząc w większej skali reakcję związku o wzorze 3 z podchlorynem potaswwye analogicznie do sposobu znanego z cytowanego polekiego opisu patentowego nr 97 087 otrzymuje się produkt z bardzo niskę wyddannścią. co najwyżej 20%-ową. Po reakcji wydzielaliśmy oprócz dużych ilości nieprzereagowanego wyjściowego zwLęi ku o wzorze 3, również produkt jego cyklizacji tj. pochodną hydantoinowę o wzorze 4. Tak więc sposób ten nie nadaje się do stosowania na skalę przemysłową. Przyczyną tego Jest zachodzący, podczas ogrzewania przez długi okres czasu w wysokiej temperaturze mieszaniny wszystkich reagentów, rozkład podchlorynu i adduktu zwięzku o wzorze 3 z podchlorynem z wyZzinlθnnom chloru. Jednakże ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do wysokiej temperatury Jest niezbędne, ponieważ dopiero w tej temperaturze zachodzi reakcja przegrupowania Szestakowa.

Nieoczekiwanie okazało się. Ze reakcję zwięzku o wzorze 3 z podchlorynem sodowym lub poteoowym można przeprowadzić w dużej ekali w pożędanym kierunku z utworzeniem głównie zwięzku o wzorze 2, Jeżeli najpierw w niskiej temperaturze przeprowadzi się otrzymywanie adduktu podchlorynu sodowego lub potasowego do zwięzku o wzorze 3, a następnie addukt ten w postaci zimnego roztworu będzie się stopniowo wprowadzać do wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego ogrzanego do 75-90^oC, w której zachodzi właściwa reakcja przegrupowania.

Sposobem według wynalazku najpierw przeprowadza aię w niskiej temperaturze, korzystnie 5-7°C, reakcję przyuczenia podchlorynu sodowego lub potasowego do zwięzku o wzorze 3 w obecności wodorotlenku sodowego lub potasowego. Uzyskany zimny roztwór wprowadza się stopniowo do wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego ogrzanego do temperatury 75-90^oC. Po reakcji mieszaninę doprowadza kwasem so^r^^m do pH 6,4 i ekstrahuje się toluenem. Waastwa toluenowa zawiera powstały ubocznie weratryloketon o wzorze 5, który oddziela się, a warstwę wodnę zawierajęcę zwózek 2, odparowuje się do sucha. Suchę pozostałość poddaje eię ^myy^^niu 48%-owya kwasem bromowodorowym, oddziela sole nieorganiczne 1 w znany sposób przeprowadza eię reakcję oZαmnylrwania.

Otrzymany sposobem według wynalazku z^^ęzek o tmorze 2 można ewentualnie wcielać w stanie czystym w znany sposób według patentu polskiego nr 97 007, a także przeprowadzać go bezpośrednio do zwięzku i, z ominięciem czynności uwięzonych z wdzlelenln 1 oczyszczaniem, co znacznie upraszcza proces technologiczny.

Prowadzęc reakcję sposobem według wynalazku unika się długotrwałego ogrzewania mieszaniny wszystkich reagentów, prowadzącego do rozkładu podchlorynu i adduktu z podchlorynem oraz stoarlającegr w skali technicznej zagrożenie wybuchem. Zimny addukt z podchlorynom wkrapla się powoli do roztworu wodorotlenku ogrzanego do temperatury, w której zachodzi właściwa reakcja przegrupowania, dzięki czemu ulega on natychmiast prlerθagooaniu zanim ulegnle rozkładowi. Umoożiwia to oeięganis w skali technicznej wydaaności rzędu 60-71%.

Poniższe przykłady wylatuję wynalazek .

^prlykład I. Roztwór ⁸² g kwaau I_-^z —^^ (Λ—/3 .⁴—^z-^^^ tok^^^^i^^l^ł^y^-propionowego w 600 ml 2,5n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego schładza się do ok. 7°C i dodaje się stopniowo do 235 ml ochłodzonego roztworu podchlorynu sodowego /zawartość NaOLl 13,63 g/100 ml/, utrzymujęc temperaturę 5-7°C i miesza jeszcze po dodaniu 15 min. Uzyakany roztwór o tem. ok. 7°C wkrapla się do 45 ml 2,5n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego ogr^nego 80°C. w czasie wkraplania utrzymuj się temperaturę; 8⁰-90°^{C i} utrzymuje w niej ^jnezczn po wkropleni-u l/² h. ^^o doda^ się 1⁵0 ml Uluenu i cało^ść sc^adza ^do 3⁰°C i wkrapla się ok. 130 ml stężonego kwasu solnego do uzyskania pH=6,4 i ogrzewa mieszaninę l/2h w 80°C. Po schło^emu ^do ⁴0°^C i ewentualnym o^ęczemu Ma^du rozdzleJ-a się ware^y. Waastwę wodnę zatęze się do sucha, otrzymuje się 216 g suchej pozostałości o zawartości 19,8% kwasu _-<X -oenalorCZ-hydrazyno-y-/3,4-dimetoksyfenylo—-proprnrowegr co stanowi 61% wydajności teoretycznej. Do uzyskanego produktu dodaje 9ię 350 ml 48^^o^^go kwasu brrM^l^od(:^rco; — go i po oyιηśiszanlu odsącza się osad, który przemywa się 100 ml 48',r—owngo kwasu brrm^^(^(^o— rowego. Przesęcz łącznie z przemywkami poddaje się w znany sposób reakcji odmonylooanla. Otrzymuje się kwas _-<X-metyoo-C/ -hydrazyno-yS -/3,4—dlhydrokayfθnylo/pprpprnoowy z wydajność^ ok. 90% o właściwościach fizyko-chemicznych zgodnych z danymi lineaaturowyoi.

Prl^ykład II. ^Roztw^ór 53 ^g kwasu _-° -metylo-d -ureido·· 3-/3,⁴-^dion^tokⁿy^feny lo/-proprtoowngr w 176 ml 5n wodnego roztworu wodorotlenku potasowego schłodzony do ok. 5 C

162 497 wkrapla się do 130 ml ochłodzonego roztworu podchlorynu sodowego /zawartość KOC

19,46 g/100 ml/, utrzymując temperaturę 5°C. Uzyskany roztwór o temp. 5°C wkrapla się w ciągu 2h do 64 ml 5n wodnego roztworu wodorotlenku potasowego ogrzanego do 80°C, utrzymujęc w tej temp, przez cały cza9 reakcji.. Do mieszaniny dodaje się toluen i ochładza do 40^OC ^wkrapla kwas soln^{y d}o ^pH=² . o^grzewa w ⁸⁰°C l/2^h. ^pro^du^kt wyddiela si^ę w znan^y sposób ^{1 p}o wysuszeniu otrzymuje się 32,1 g kwasu L-C-metyloo<C-hydraaznn--5-/3,4-dimatok9yfanylo/-propionowego co stanowi 70% wyd®jności teoretycznej.

CH₂-C—COOH I

NHNH_Z wzór 2 wzór 1 och₃

OCH₃

nhconh₂

wzór 3 wzór 6

OCH ₃ I

wzór 5

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zi

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania kwasu L-CA -matylo-cC -hydrazynot£-/3,4-dihydrtksyfenylt/-propionowego o wzorze 1, na orodze reakcji kwasu L-cf-matylooCi-ureido-£-/3,4-dimetoksyfenylo/-proponnowago o w^i^rze 3, z podchlorynem sodowym lub potasowym, w roztworze wodnym w^t^c^rotlenku sodowego lub potasowego, w wyniku której otrzymany kwas L-ό -metylo- (λ -hydrazyno-£-/3. ^^me^^JenJo/Lpropoenow^ wzorze 2, poddaje się reakcji odmę t^ylow8nia^, znamienny tym, ze najpierw przeprowadza się w niskiej temppraturze, korzystnie 5-7°C, reakcję przyłęczema podchlorynu sodowego lub potasowego do zwięzku o wzorze 3 w obecności wodoootlenku sodowego lub potasowego, a następnie uzyskany zimny roztwór wprowadza się stopniowo do wodnego roztworu wodoootlsnku sodowego lub potasowego ogrzanego do tempeestur^y 75-90°^ po cz^ym ^doprowa^dza kwasem solnym ^do ^pH 6^,J mieszaninę ekstraihuj eię toluenem, warstwę wodnę zawierajęcę zwięzek 2, po odparowaniu do sucha, poddaje się wymywaniu 48%-owym kwasem bromowodorowym i w znany sposób przeprowadza się reakcję odmętylowania.

   * * *