PL154159B1 - Method for manufacturing 5-hetero- or aryl- substituted-imidozo /2,1-a/ isoquinolines - Google Patents
Method for manufacturing 5-hetero- or aryl- substituted-imidozo /2,1-a/ isoquinolinesInfo
- Publication number
- PL154159B1 PL154159B1 PL1987266801A PL26680187A PL154159B1 PL 154159 B1 PL154159 B1 PL 154159B1 PL 1987266801 A PL1987266801 A PL 1987266801A PL 26680187 A PL26680187 A PL 26680187A PL 154159 B1 PL154159 B1 PL 154159B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- general formula
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 68
- -1 monochlorophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims 4
- VCDSGPJDMCYMRE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C3=NCCN3C=CC2=C1 VCDSGPJDMCYMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 abstract 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 16
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700023400 Platelet-activating factor receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- GACFTYIPBQCTQB-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 GACFTYIPBQCTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 102000030769 platelet activating factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- BEHXFDYYAKUSFE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinolin-5-ol Chemical compound OC1C=C2C=CC=CC2=C2N1CCN2 BEHXFDYYAKUSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQJBDJHKGFRCLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-h]isoquinoline Chemical class C1=CN=CC2=C(NCN3)C3=CC=C21 UQJBDJHKGFRCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIKNFPFDYACPD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2C2=NCCN12 ZMIKNFPFDYACPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOMVGGFKXGWMJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2C2=NCCN12 MBOMVGGFKXGWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPNIDSLTDIICC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2N3CCN=C3C3=CC=CC=C3C=2)=C1 ONPNIDSLTDIICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNRZKSWPBFNURY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2C2=NCCN12 KNRZKSWPBFNURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEBPJTHQZBIXPY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2C2=NCCN12 VEBPJTHQZBIXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJCEGZQDMAHMN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2C2=NCCN12 CMJCEGZQDMAHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATLXJWNPEBZLAV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-8-chloro-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C2=NCCN12 ATLXJWNPEBZLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGTXRNCRRSXPR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-9-chloro-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=CC=C(Cl)C=C2C2=NCCN12 DKGTXRNCRRSXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBUNEJGRVZZDBN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-9-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N12CCN=C2C2=CC(C)=CC=C2C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 RBUNEJGRVZZDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUWRQOXCUOAJZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC=2C(=CC=CC=2)C=2N3CCN=C3C3=CC=CC=C3C=2)=C1 XXUWRQOXCUOAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIXUJAMYUOYCA-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C=2N3CCN=C3C3=CC=CC=C3C=2)C=C1 PQIXUJAMYUOYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPGDXQGTKAWDU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C=CC(=CC=2)C=2N3CCN=C3C3=CC=CC=C3C=2)=C1 RAPGDXQGTKAWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYHVRIIQRYFHAM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C=2N3CCN=C3C3=CC=CC=C3C=2)C=C1 CYHVRIIQRYFHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFPABAZLCGRJJV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1CCC1=CC=C(C=2N3CCN=C3C3=CC=CC=C3C=2)C=C1 GFPABAZLCGRJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 238000008940 Alkaline Phosphatase assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101710189714 Major cell-binding factor Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100030000 Recombining binding protein suppressor of hairless Human genes 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MIPOZVWJOWJORP-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinolin-5-yl)phenyl]methyl]-n-ethylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2C2=NCCN12 MIPOZVWJOWJORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 154 159
POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr -—
Zgłoszono: 87 07 13 (P. 266801)
Int. Cl.5 C07D 471/04
URZĄD
PATENTOWY
RP
Pierwszeństwo: 86 07 14 dla zastrz. 2-4 Stany Zjednoczone Ameryki
02 11 dla zastrz. 5-6 Stany Zjednoczone Ameryki
Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 29
CZYTELBIA β GÓ L O A
Opis patentowy opublikowano: 1991 11 29
Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: SandozA. G.,
Bazylea (Szwajcaria)
Sposób wytwarzania 5-hetero- lub arylo-podstawionych-imidazo[2,l-a] izochinolin
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pewnych 5-hetero- lub arylopodstawionych-imidazo[2,l-a]izochinolin. Związki te są wykorzystywane jako antagonisty receptorowe czynnika aktywującego płytki (PAF). Stosowane są jako składniki aktywne kompozycji, które służą do hamowania PAF pośredniczącego w zwężaniu oskrzeli i wylewach naczyniowych. Ponadto wybrana grupa tych związków wykazuje działanie przeciwnowotworowe.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 887 566 ujawione są pewne 2,3-dihydroimidazoizochinoliny wykazujące własności przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i sercowo-naczyniowe. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4100165 ujawnione są pewne 5-hydroksy-2,3,5,i6-etrahydrofurano-imidazo[2,l-a]izochinoliny zawierające pierścień pirydylowy, tienylowy lub furylowy w pozycji 5, które wykazują działanie przeciw brakowi łaknienia i przeciwdepresyjne. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4101 553 ujawnione są pewne 5-hydroksy-2,3,5,Ć6tetrahydrofurano-imidazo[2,l-a] izochinoliny zawierające ewentualnie podstawioną grupę arylową w pozycji 5, które są stosowane jako środki przeciw brakowi łaknienia i jako środki przeciw depresji.
Nieoczekiwanie odkryto, że niektóre 5-hetero- lub arylo-podstawione-imidazo[2,l-a]izochinoliny mogą być wykorzystywane jako antagoniści receptora PAF i poza tym wybrana grupa tych związków wykazuje działanie przeciwnowotworowe.
Sposobem według wynalazku wytwarzane są związki o wzorze ogólnym 1, w którym R niezależnie oznacza wodór lub grupę metylową, Ri stanowi podstawnik w pozycji 8- lub 9- i oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla i R2 oznacza grupę tienylową, furylową lub grupę o wzorze 6, w którym każdy podstawnik Ro niezależnie oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkilotio o 1-10 atomach węgla lub jeden podstawnik Ro oznacza atom wodoru, a drugi podstawnik Ro oznacza:
a) grupę trialkilosiliiową, w którce każda 1-2! atomów węgla, grupę trifluorometylową, fenylową, monochlorofenylową lub monofluorofenylową;
154 159
b) grupę o wzorze ogólnym 7, w którym każdy podstawnik Ra niezależnie oznacza atom wodoru, chloru, fluoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, a X oznacza grupę -CH2O-, -OCH2-, CH2S-, -SCH2-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2OCH2-, -O-, lub -S-;
c) grupę o wzorze ogólnym 8, w którym każdy podstawnik R3' niezależnie oznacza grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla, a Y oznacza grupę -O(CH2)i-5, -SCH2-, -(CH2)i-e, lub CH2OCH2-; lub
d) grupę o wzorze ogólnym 9, w którym każdy podstawnik R4 niezależnie oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-7 atomach węgla, grupę allilową, benzylową lub benzylową podstawioną w pozycji para atomem fluoru, chloru lub grupą alkoksylową o 1-5 atomach węgla; lub dwa podstawniki R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynylową, piperydylową, heksametylenoiminową, morfolinylową, tiomorfolinylową lub 4-metylopiperazynylową; lub dwa podstawniki Ro przy sąsiednich atomach węgla tworzą grupę metylenodioksy, z tym ograniczeniem, że gdy Ro oznacza grupę inną niż atom chloru, fluoru, grupa metylowa, metoksylowa lub metylotio, wówczas może tylko znajdować się w pozycji meta lub para i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, gdy takie mogą istnieć. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są stosowane do hamowania PAF pośredniczącego w zwężaniu oskrzeli i wylewach naczyniowych.
Korzystnymi związkami o wzorze ogólnym 1 są te związki, w których R oznacza wodór, R1 ma wyżej podane znaczenie i jeden podstawnik Ro oznacza atom wodoru, a drugi znajduje się w położeniu meta lub para i ma znaczenie podane w punkcie b) lub c) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, gdy takie istnieją (związki Γ).
Sposobem według wynalazku wytwarzane są nowe związki o wzorze ogólnym 1 stanowiące związki o wzorze ogólnym la, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie, a R2' oznacza grupę tienylową, furylową lub grupę o wzorze ogólnym 10, w którym każdy podstawnik Ro oznacza niezależnie grupę alkilową o 5-10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 5-10 atomach węgla lub grupę alkilotio o 5-10 atomach węgla lub jeden podstawnik Ro oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę trialkilosililową, w której każda część alkilowa zawiera 1-3 atomów węgla, grupę fenylową, monochlorofenylową, monofluorofenylową, lub ma znaczenie podane powyżej w punkcie b), c) lub d), przy czym podstawniki Ro mogą być tylko w położeniu meta lub para; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, jeśli takie istnieją.
Korzystnymi związkami o wzorze ogólnym la są te związki, w których R oznacza wodór, podstawnik R1 znajduje się w pozycji 8 i poza tym ma wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza grupę tienylową, furylową lub grupę o wzorze ogólnym 11, w którym Rox' jest w położeniu meta lub para i oznacza grupę trialkilosililową, w której każda część alkilowa zawiera 1-3 atomów węgla lub ma wyżej podane znaczenie w punkcie b), c) lub d); i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, jeśli istnieją (związki la').
Sposobem według wynalazku wytwarzane są także związki o wzorze ogólnym lb, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie a R' oznacza grupę tienylową, furylową lub grupę o wzorze ogólnym 12, w którym Rolv niezależnie oznacza chlor, fluor, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub jeden Rolv oznacza wodór, a drugi grupę trialkilosililową, w której każda część alkilowa zawiera 1-3 atomów węgla, grupę fenylową, lub ma wyżej podane znaczenie w punkcie b) lub c) lub oznacza;
d)' grupę o wzorze ogólnym 13, w którym każdy podstawnik R4' oznacza grupę allilową lub dwa podstawniki R4' razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynylową, piperydylową, heksametylenoiminową, morfolinylową, triomorfolinylową lub 4-metylopiperazynylową; z zastrzeżeniem, że gdy Ro'v ma znaczenie inne niż chlor, fluor lub metyl, to znajduje się w położeniu meta lub para i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, jeśli istnieją. Związki te są stosowane w leczeniu nowotworów.
Korzystnymi związkami o wzorze ogólnym lb są te związki, w których R1 ma wyżej podane znaczenie a R> oznacza grupę tienylową, furylową lub grupę o wzorze ogólnym 14, w którym Ro* jest w położeniu meta lub para i oznacza grupę alkilową o 2-6 atomach węgla, grupę trialkilosililową, w której każda część alkilowa zawiera 1-3 atomów węgla, grupę fenylową lub ma wyżej podane znaczenie w punkcie b) lub c) lub oznacza:
154 159
d) grupę o wzorze ogólnym 15, w którym każdy podstawnik R4 oznacza grupę allilową lub dwa podstawniki R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają grupę pirolidynylową, piperydylową lub heksametylenoiminową; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, jeśli istnieją (związki lb'). Grupy alkilowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Szczególna grupa związków obejmuje te związki o wzorze ogólnym 1 (i analogicznie dla związków o wzorze la i lb), w którym R1 ma wyżej podane znaczenie i Ra oznacza grupę tienylową, furylową lub grupę o wzorze ogólnym 6, w którym każdy podstawnik Ro niezależnie oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkilotio lub jeden podstawnik Ro oznacza atom wodoru a drugi ma znaczenie podane wyżej w punkcie a) lub d) lub oznacza:
b) ' grupę o wzorze ogólnym 16, w którym każdy podstawnik Rep oznacza niezależnie atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę alkoksylową o 1-3 atomów węgla i X ma wyżej podane znaczenie, lub
c) ' 'grupę o wzorze ogólnym 17, w którym każdy podstawnik R.3,p oznacza grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla i Y oznacza grupę -OCH2-, -SCH2-, -CH2-, -CH2CH2- lub CH2OCH2, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, jeśli takie istnieją.
W innej grupie związków o wzorze ogólnym 1 (i analogicznie dla związków o wzorze la i lb), R1 znajduje się w pozycji 8 lub 9 i oznacza atom wodoru, fluoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla i R2 oznacza grupę tienylową, furylową lub grupę o wzorze ogólnym 6, w którym każdy podstawnik Ro niezależnie oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub jeden podstawnik Ro oznacza atom wodoru a drugi oznacza:
a) grupę trialkilosililową, w której każda część alkilowa zawiera 1-3 atomów węgla, grupę trifluorometylową lub fenylową,
b) grupę o wzorze ogólnym 7, w którym każdy podstawnik R3 niezależnie oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla i X oznacza grupę OCH2, O, CHzO lub CH2CH2, lub
c) grupę o wzorze ogólnym 8, w którym każdy podstawnik R3' niezależnie oznacza grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla a Y oznacza grupę OCH2, CH2OCH2, CH2, CH2CH2 lub CH2CH2CH2 lub
d) grupę o wzorze ogólnym 9, w którym każdy podstawnik R4 niezależnie oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-7 atomach węgla, grupę allilową lub benzylową lub dwa podstawniki R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową, piperydylową, morfolinylową lub tiomorfolinylową lub dwa podstawniki Ro przy sąsiednich atomach węgla tworzą grupę metylenodioksy, z tym ograniczeniem, że gdy Ro oznacza grupę inną niż atom chloru, fluoru, grupa metylowa lub metoksylowa, może on być tylko w położeniu meta lub para.
Sposób według wynalazku polega na dehydratacji związku o wzorze ogólnym 5, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie i otrzymaniu związku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, jeśli taka istnieje.
Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności katalizatora kwasowego, w temperaturach, na przykład od 35° do 200°C, zwłaszcza od 75°C do 120°C. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są alifatyczne węglowodory, na przykład heksan, heptan i podobne, aromatyczne węglowodory, na przykład benzen, toluen i podobne, chlorowane węglowodory, na przykład chloroform, chlorek metylenu i podobne, etery alifatyczne, na przykład eter etylowy, etery cykliczne, na przykład tetrahydrofuran lub nadmiar katalizatora kwasowego, na przykład kwasu octowego. Przykładami odpowiednich katalizatorów kwasowych są kwasy mineralne, na przykład kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy i podobne lub kwasy organiczne takie jak kwasy arylokarboksylowe, na przykład kwas benzoesowy, kwasy alkilosulfonowe, na przykład kwas metanosulfonowy, kwasy arylosulfonowe, na przykład kwas p-toluenosulfonowy lub korzystnie kwasy alkilokarboksylowe, zwłaszcza kwas octowy. W zakres wynalazku wchodzi również sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym la.
Związki o wzorze ogólnym 5 można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R2 ma wyżej
154 159 podane znaczenie a Rs oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla i hydrolizę tak otrzymanego adduktu i wydzielenie uzyskanego związku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Reakcję prowadzi się w atmosferze azotu, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak alifatyczny węglowodór, na przykład heksan, heptan i podobne, alifatyczny eter, na przykład eter etylowy lub cykliczny eter, na przykład tetrahydrofuran, w temperaturze na przykład od -30° do 50°, korzystnie od -20° do 0°C. Hydrolizę prowadzi się w konwencjonalny sposób, na przykład stosując wodę, rozcieńczony kwas mineralny, roztwór chlorku amonu lub podobne.
Związki o wzorze ogólnym 3 można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie z RsLi, w którym Rs ma wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się w atmosferze azotu, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak opisano powyżej dla reakcji związku o wzorze ogólnym 3 ze związkiem o wzorze ogólnym 4, w temperaturze na przykład od 25° do 75°C, korzystnie od 30° do 40°C.
Niektóre związki o wzorze ogólnym 5 są związkami nowymi. W zakres związków o wzorze 5 wchodzą związki o wzorze 5a, w którym R, Ri i każdy z Ro mają wyżej podane znaczenie i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
Związki wyjściowe o wzorze ogólnym 2 i 4 są albo znane i/lub mogą być otrzymywane analogicznie do znanych metod w konwencjonalny sposób. Produkty końcowe i pośrednie mogą być wydzielane i oczyszczane w konwencjonalny sposób. Produkty pośrednie, gdy są odpowiednie, mogą być stosowane bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.
Jest oczywiste dla fachowca, że związki o wzorze 1 i o wzorze 5 mogą występować w postaci racemicznej i w postaci enancjomerów. Wszystkie postacie związków o wzorze 1 wchodzą w zakres wynalazku. ·
Enancjomery mogą być wyodrębnione w konwencjonalny sposób, na przykład przez rozdzielanie produktów końcowych lub produktów pośrednich lub przez stosowanie optycznie czynnych związków wyjściowych.
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem obejmują sole z kwasami mineralnymi, na przykład z kwasem solnym, bromowodorowym, fosfonowym i siarkowym i z kwasami organicznymi, na przykład z kwasem winowym, octowym, cytrynowym, jabłkowym, maleinowym, metanosulfonowym i glukonowym, które mogą być otrzymywane w konwencjonalny sposób.
Związki o wzorze ogólnym 1 są wskazane do stosowania jako antagonisty receptorowe czynnika aktywującego płytki ze względu na ich zdolność do hamowania specyficznego wiązania (3H)-PAF do płytek według Humań Platelt PAF Receptor Assay test (Test A), PAF-induces Pulmonary Inflation Pressure (PUP) Increase test (Test B) i PAF-induces Extravysation test (Test
C), jak opisano w patencie europejskim nr 178 261 (odpowiadającym zgłoszeniu w PRL nr P. 256 108 i zgłoszeniu PT nr 81 274). Dalej związki o wzorze 1 są wskazane do stosowania jako inhibitory uszkodzeń płuc wywołanych endotoksyną za pośrednictwem PAF i analogicznie wstrząsów septycznych wywołanych endotoksyną i zespołu zagrożenia oddechowego u osobników dorosłych. Określenie uszkodzenie płuc wywołane endotoksyną zwykle stosuje się do wszystkich trzech przypadków. Zdolność związków o wzorze 1 do hamowania uszkodzeń płuc wywołanych endotoksyną za pośrednictwem PAF można zmierzyć zgodnie z testem S. Changa przedstawionym na Drugiej Międzynarodowej Konferencji dotyczącej Platelet Activating Factor and Structurally Related Alkyl Ether Lipids w Gatlinburg, Tennessee w dniach 26-29 października 1986 r.
W oparciu o wcześniejsze doniesienia, że tkanka płuc i PAF krwi są zwiększone u szczurów traktowanych endotoksyną, stwierdzono, że dootrzewnowe podanie 2mg/kg endotoksyny (S. enteritidis) wywołuje ostre uszkodzenie płuc, co określono przez pozanaczyniową akumulację wodnego roztworu 125J-aIbuminy w nawodnionych płucach wyodrębnionych ze szczurów 90 minut po podaniu in vivo endotoksyny. Tak więc stosunek mokrej wagi płuc do wagi ciała (jako wskaźnik zawartości wody w płucach) wzrósł od 5,35:+0,48 do 8,26:+0,3 i wskaźnik wycieku albuminy wzrósł od 0,46±0,09 do l,01±0,07. W celu pomiaru skuteczności związku jako inhibitora uszkodzenia płuc wywołanego endotoksyną badany związek podaje się dootrzewnowo przed podaniem in vivo endotoksyny.
154 159
Zdolność związku o wzorze 1 do hamowania wstrząsu septycznego wywołanego endotoksyną za pośrednictwem PAF można zmierzyć zgodnie z testem C. N. Sesslera i in. opisanym w Annual Meeting of the American Federation for Clinical Research in New Orleans, Louisiana, styczeń 1987 roku.
Wszystkie owce przygotowuje się do badań stosując Chronić Sheep Lung Lymph, dobrze udokumentowane w literaturze z modyfikacjami według których przeprowadza się u badanych zwierząt tracheostomie na stałe i wstawia się cewniki ciśnienia opłucnego w czasie pierwotnego zabiegu chirurgicznego. Wszystkie cewniki są wyprowadzane na zewnątrz przez ranę kłutą w skórze, klatka piersiowa jest zamknięta i badane zwierzęta pozostawia się przez kilka dni, aż do odzyskania zdrowego wyglądu, a limfę płuc uwalnia się od krwi przed rozpoczęciem próby.
W celu pomiaru skuteczności związku jako inhibitora niektórych ważnych hemodynamicznych wpływów endotoksyny na wstrząs septyczny, grupie badanych zwierząt podaje się dożylnie przez 30 minut 1,3 pg/kg endotoksyny lub solanki i dożylnie przez pięć godzin podaje się 20 mg/kg badanego związku lub solanki. Przez okres pięciu godzin rejestruje się w sposób ciągły płucne ciśnienie tętnicze (PAP), pojemność minutową serca. (CO) i parcjalne ciśnienie tlenu (PO2).
Zdolność związków o wzorze 1 do hamowania zespołu zagrożenia oddechowego u osobników dorosłych można zmierzyć zgodnie z testem B. W. Christmana i in. przedstawionym w Annual Meeting of the American Thoracic Society and American Lung Association w dniach 10-13 maja 1987 r.
W celu pomiaru skuteczności związku jako inhibitora niektórych ważnych wpływów hemodynamicznych endotoksyny na zespół zagrożenia oddechowego u osobników dorosłych, grupie badanych zwierząt podaje się dożylnie 0,5/fg/kg endotoksyny E. coli przez 20 minut, 20 mg/kg/ godz. badanego związku przez 6 godzin lub 0,5/fg/kg endotoksyny E. coli godzinę po wstępnym podaniu 20 mg/kg/godz. badanego związku przez 6 godzin. Przez okres pięciu godzin rejestruje się w sposób ciągły płucne ciśnienie tętnicze (PAP), ustępliwość dynamiczną (DC) płuc i przepływ limfy płuc (LLF). Związki są więc wskazane do stosowania w leczeniu zwężenia oskrzeli i wylewów naczyniowych wywołanych przez PAF i uszkodzeń płuc wywołanych endotoksyną za pośrednictwem PAF i odpowiednie dawki dzienne do tego celu wynoszą około 10 do 2000 mg, korzystnie 10 do 350 mg, dogodnie podawane w dawkach podzielonych 0,25 do 500 mg, zwłaszcza 0,25 do 350 mg, do czterech razy dziennie lub w kontrolowanych dawkach zmniejszanych. Typowa dawka doustna wynosi 50 lub 100 mg dwa lub trzy razy dziennie. Typowa jednostkowa dawka doustna może zawierać 2,5 do 500 mg, korzystnie 5 do 200 mg, w szczególności 10 do 100 mg substancji aktywnej.
Związki o wzorze ogólnym 5 są również wskazane do stosowania w takich samych przypadkach i mogą być stosowane w podobnych dawkach.
Związki o wzorze ogólnym lb są także wskazane do stosowania jako środki przeciwnowotworowe ze względu na ich zdolność do hamowania linii komórkowych różnych chłoniaków, mięsaków, szpiczaków i białaczek, jak pokazano w następujących testach.
Test D) Test cytotoksyczności komórek nowotworu (TCCT).
W płaskich mikromianowanych płytkach (Nunc Roskieide, Dania) umieszczono komórki nowotworowe Abelson 8,1 w DMEM + 10%c surowicy płodu cielęcego i płytki zawierające komórki nowotworowe inkubowano z 1, 3 i 5/zg badanego związku przez 6 do 72 godzin. Liczbę obecnych zdolnych do życia komórek nowotworowych określono przez pomiar alkalicznej fosfatazy w następujący sposób. Płytki komórek nowotworowych wirowano (500 X g) przez 10 minut i nadsącz oddzielił się. Bez dalszego przemywania dodano 100/zl buforu zawierającego 20/zl dietanoloaminy, 2 uM MgCl2 · 6H20,2,5 uM p-nitrofenylofosforanu i 10 mg Tritonu Χ-100. Próbki inkubowano przez 60 minut w temperaturze pokojowej i reakcję enzymatyczną oznaczono przez dodanie lOOjul 0,5 N NaOH. Następnie zmierzono absorbancję przy 405 nM stosując aparat Titertek Multiskan.
Test E) Wpływ na cytotoksyczność ET-I8-OCH3 (IC-ET test).
Makrofagi komórek szpiku kostnego (105/well) otrzymane z myszy /BALB/CX57/BL&/FL inkubowano z 10/zg l-oktadecylo-2-metoksy-3-fosforylocholiny (ET-I8-OCH3) prez 24 godziny w płaskich płytkach mikromianowanych (Nunc Roskieide, Dania). Następnie odwirowano je i przemyto raz. Następnie do płytek dodano komórki nowotworowe Abelson 8.1 w DMEM + 10%
154 159 surowicy płodu cielęcego i 5pg badanego związku. Z cytotoksycznością samej ET-I8-OCH3 (10//g) 100%, hamowanie lub wzmożenie efektu cytotoksycznego zmierzone w próbie alkalicznej fosfatazy oznaczono i wartości zanotowano po 72 godzinach dla 1, 3 i 5pg badanej substancji.
Test F) Komórki włókniako-mięsaka Meth A pobudzono u myszy.
BALB/C przez podawanie metylochołantrenu według procedury opisanej przez Olda i in. (L. J. Old, E. A. Boyse, D. A. Ciarkę i E. Carswell, Ann. N. Y. Acad. Sci. 101,80 /1962). Te komórki nowotworowe zebrano zjamy otrzewnowej 10 do 12 dni po podaniu metylochołantrenu. Dziesięciu myszom CBFi w wieku 10-12 tygodni każda wszczepiono 7,3 X 10® komórek mięsaka Meth A jako próby kontrolne. Drugiej grupie dziesięciu myszy CBF1 wszczepiono 7,3 X 10® komórek mięsaka Meth A i dzień po wszczepieniu każdą mysz leczono doustnie 5-50 pg badanego związku dziennie przez dwadzieścia lub dwadzieścia siedem dni. Wzrost nowotworu i liczbę przeżyć oceniono 7,14, 21 i 28 dni po wszczepieniu nowotworu. W tych warunkach żadna z kontrolnych grup zwierząt nie przeżyła, podczas gdy wszystkie zwierzęta, którym podano 50/cg dziennie związku N z przykładu II przez 28 dni nie tylko przeżyły lecz nie wykazywały żadnej obecności nowotworu. Związki te są więc wskazane do stosowania do hamowania rozwoju nowotworów i wskazane odpowiednie dawki do tego zastosowania wynoszą około 500-2000 mg, korzystnie 1000-1500 mg podawanych w podzielonych porcjach, na przykład 125 do 750 mg do czterech razy dziennie lub w kontrolowanych zmniejszających się dawkach. Typowa dawka doustna wynosi 400 mg dwa lub trzy razy dziennie lub 20 mg/kg wagi ciała dożylnie w okresie 24 godzin. Typowa jednostkowa dawka doustna może zawierać 300 do 600 mg, korzystnie 300 do 500 mg, a w szczególności 350 do 450 mg substancji aktywnej.
Związki można stosować w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, jeśli taka istnieje.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli mogą być łączone z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i ewentualnie z jednym lub więcej innych konwencjonalnych farmaceutycznych środków wspomagających i podawane doustnie w postaci tabletek, proszków do dyspergowania, granulek, kapsułek, eliksirów, zawiesin i podobnych lub pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin do iniekcji. Środki te mogą być sporządzane w konwencjonalny sposób.
Korzystne kompozycje farmaceutyczne z punktu widzenia wytwarzania i łatwości podawania są kompozycjami stałymi, w szczególności są to ciekłe lub twarde napełnione kapsułki i tabletki zawierające od około 10 do 100 mg składnika aktywnego w przypadku hamowania PAF i od około 350 do 450 mg składnika aktywnego w odniesieniu do hamowania rozwoju nowotworu.
Następujące przykłady, w których wszystkie temperatury są podane w °C, ilustrują wynalazek.
Przykład I. Sposób wytwarzania 5-(p-fluorofenylo)-2,3-dihydroimidazo-[2, l-a]izochinoliny (R1 =H, R2 = p-fluorofenyl).
a) Sposób wytwarzania 5-(p-fluorofenyloJ-2,3,5,(>tetrahydroimidazo[2,l-a]izochinolin-5-olu (związek o wzorze 5, w którym Ri = H, R2 = p-fluorofenyl).
W kolbie utrzymywanej w atmosferze azotu i wyposażonej w mieszadło, skraplacz i wkraplacz umieszczono 6,26 g (0,04 mola) 2t(o-tołilo)-2(lH)t1midazoliny i 100 ml suchego tetrahydrofuranu. Roztwór mieszano, traktowano 84 ml 1,6 M roztworu (0,13 mola) n-butylolitu w heksanie i utrzymywano w temperaturze 35°C przez około 5 godzin. Mieszaninę traktowano 20,7 g (0,16 mola) p-fluorobenzoesanu etylu w 50 ml suchego tetrahydrofuranu, a następnie utrzymywano w temperaturze 50°C przez około 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i traktowano 22,8 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Warstwę tetrahydrofuranową oddzielono w rozdzielaczu, wysuszono siarczanem magnezu a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w gorącym chlorku metylenu zmieszanym z metanolem w stosunku 1:1, z którego po ochłodzeniu otrzymano żądany związek.
b) Sposób wytwarzania 5-(p-fluorofenylo)-2,3-dihydroimidazo-[2,lta]iz.ochinol1ny.
Roztwór zawierający 2,8 g (0,01 mola) związku wytworzonego powyżej w punkcie a) i 40 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną mieszając w atmosferze azotu przez około 5 godzin. Następnie kwas octowy usunięto przez odparowanie pod próżnią i pozostałość traktowano 50 ml wody, a następnie zalkalizowano 35 ml 2N węglanu sodu. Następnie mieszaninę ekstrahowano dwiema porcjami po 100 ml chlorku metylenu, po czym warstwę organiczną
154 159 oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymany surowy produkt krystalizowano stosując mieszaninę metanolu i wody i otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 150-151°C.
Przykładu. Postępując w sposób opisany w przykładzie Ib otrzymano następujące związki:
A) dichlorowodorek 5-/4'-(dietyloamino)metylofenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,1 -a]izochinoliny o temperaturze topnienia 292-294°C,
B) 5-(p-chlorofenylo)-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinolinę o temperaturze topnienia >250°C,
C) 5-fenylo-2,3-dihy<dOimidazo[2,l-a]izochinolinę o temperaturze topnienia 143-145°C,
D) 5-(3', 4'-dimetoksyfenylo)-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinolinę o temperaturze topnienia 158-160°C,
E) 5-(4'-metoksyfenylo}-2,3-dihydroiinidazo[2,l-a]izochinolinę o temperaturze topnienia 126-128°C,
F) 5-(3' ,4'-metylenodioksyfenylo)-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinolinę o temperaturze topnienia 128-130°C,
G) 5-(3', 4'-dichłorofenylo)-2,3-dihydΓoinidazo[2,l-a]izochinolmę o temperaturze topnienia 158-160°C,
H) 5-(2', 4'-dichlorofenylo)-2,^^i^lhy^i‘oimii^;izio[[^,l-a]izochinolinę o temperaturze topnienia 150-152°C,
I) 5-(3'--rifluorometyloffnylo)-2,3-dihydroimidazzi2,l-a]izochinoilnę o temperaturze topnienia >250°C,
J) 5-(2'-chlorofenylo)-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinolinę o temperaturze topnienia 134-136°C,
K) 5-(p-netyłofenylo)-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinolinę o temperaturze topnienia >250°C,
L) 5-(3'-chlorofenylo)-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinolinę o temperaturze topnienia >250°C,
M) 5-^i^'-^^l^i^i^i^lFe^y^^)-^^,^-^i^^i^;^<^i^i^i^i^!^<^i^;^(^[^,l-a]izochinolinę o temperaturze topnienia >250°C,
N) dichlorowodorek 5-(4'-piperydynonetylofenylo)-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izoch<nolinyo temperaturze topnienia 317-320°C,
O) 5-(4'-pirolidynone(ylofenylo)-2,--dihydroiIn<dazo[2,1-a] izochinolinę o temperaturze topnienia 106-108°C,
P) 5-(4'-rnorfolinometylofenyIo}-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochmolmę o temperaturze topnienia 160-162°C,
Q) 5-(2-tienylo)-2,3-dihydroiinidazo[2,l-a]izochinol<nę o temperaturze topnienia 98-100°C,
R) chlorowodorek 5-/4'(2-chloro-4-fluorobenzyloksy) fenylo/-2,3-dihydro<nidazo[2,l-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 252-254°C (z rozkładem),
S) chlorowodorek 5-/4'-(2,6-d<chlorobenzyloksy/fenylo)-2,3-dihydroinidazo[2,1 -a]izochinoliny o temperaturze topnienia 277-280°C,
T) ó-^-t-butylofenyloy^S-dihydroimidazol^l-a^zochinolinę o temperaturze topnienia >200°C,
U) 5-(4'-fenylofenyloi-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochmohnę o temperaturze topnienia >200°C,
V) dichlorowodorek 5-(4'-dibenzyloaninonetylofenylo)-2,3-dihydroinidazo[2,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 225°C,
W) dichlorowodorek 5-(4'-d<cykloheksyllianinonetylofenylo)-2,3-dihydro<n<daz.o[2,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 273°C (z rozkładem),
X) monohydrat dichlorowodorku 5-(4'-diizopΓopyloaninonetylofenylo)-2,3-dihydroin<dazo[2,l-a]izochinol<ny o temperaturze topnienia 264°C (z rozkładem),
Y) chlorowodorek 5-(4'-etylofenylo}-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]<zochinolmy o temperaturze topnienia 298-300°C,
154 159
Z) cł^lc^rc^o^c^dc^r^l^ 5-(4'-trimetylosililofenylo)-2,33lihydroimidazo[2,l-a]izochinoliny o temperaturze topnienia >270°C,
AA) cyiorowororek 5-(4'-eenoksyeenylo}-2,3-dihydroimi<toŁo[2,l(aiioocyinoiind o temperaturze topnienia >270°C,
BB) ricyioroworoink 5-(4'(diaiiiioaminometdioeeydio)(2,-(diydrioimirazo[2,1(ai( ioocyinoiind o temperaturze topnienia 228°C,
CC) cyCorowodorek 5-(4'-benzyloksyeenylo)-2,3-dihydroimidίaoo[2,l-aiizochiyoCiyd o temperaturze topnienia 21-(215°C,
DD) dicyCorowodorek 5-(2'-eurdCo)t2,3-dihydroimidazo[2,Ctaiioochiyoiiyd o temperaturze topnienia >-15°C,
EE) dicyCorowodorek 5-(4'-tiomoieoiiyomttdioeeydlo)-2,--dihydroimidaoo[2,1 -a]ioocyinoCind o temperaturze topnienia 275-278°C,
FF) cyCorowodorek 5-{-'-t-butdloeenyloF2,3-dihydroimid^azo[2,l-aiizocyiyoiiyd o temperaturze topnienia 290°C,
GG) cyCorowodorek 5-/4't42,6tdichioroenydCoksdmetdlo)eenylo/-2,3tdihddroimidaoo[2, ł-a]izocyinoCind o temperaturze topnienia 242°C,
HH) cyCorowodorek 5-/4'-(-,4,5-trimetokidbnyodloksd)fenylo/-2,--diyddroimida.zo[2,1-a]izocyinoCind o temperaturze topnienia 205-207°C,
II) chCorowodorek 5-/4'-(2-fluorobeyzdiokid)eeydlo/-2,--dihddroimidaoo[2, Cta^zochinoUnd o temperaturze topnienia 25--254°C (z rozkładem),
JJ) chiorowodortk 5-/4'-(4-fluorobnyzdCokid)eenylo/imidaoo[2,i-a]ioochiyoCiyd o temperaturze topnienia 257-258°C (z rozkładem),
KK) cyCorowodorek 5-/4'(42(Chiorobeyzdlokiy)eenylo/(2,-(dihddroimidazo[2,1 -a]izochiyoiiyd o temperaturze topnienia 272°C (z rozkładem),
LL) cyCorowodorek 5-/4'-(2-chioro-6tfluorobnyodCokidXenyIo/-2,--dihydΓoimidazo[2,C-a]izocyinoCind o temperaturze topnienia >250°C,
MM) chlorowororek 5-/4'-(2,4-dicyCorobeyzdCoksdXtydio/-2,--dihddroimίdazo[2,1-a]izocyinoCind o temperaturze topnienia 254°C (z rozkładem) i
NN) cyCorowodorek 5-/4'-(4-t-butylobeyzdCoksdXeydCo/-2,--dihddroimidazo[2,1-aiizocyinoCind o temperaturze topnienia 271°C (z rozkładem),
00) cyCorowodorek 5-/4'-(-,4,5trΓimetokidenydiopropdCokid)fnydlo/-2,3tdihddroimidaoOt [2,i-a]izoc’yiyoCiyd o temperaturze topnienia 215-217°C (z rozkładem),
PP) chioiowororek 5-/4'·4-,4,5trrimtroksdeeydCohekidlo)eendlo/-2,3-diyddroimidaoo[2,1-aiizochiyoCiyd o temperaturze topnienia 21--215°C i
QQ) chCoiowororek 5-/4'-(-,4,5trrimeroksdeeydCottyloksy)eenylo/-2,--dihydroimidazo[2,1a]izocyiyoCiyd o temperaturze topnienia 242-24-°C.
Pr z d kła dni. Postępując w sposób opiiand w przdkładzie Ib otrzymano następujące związki:
A) chCorowodorek 5t(4'-ttburdCoetydio}-8-chlorio·2,;:--dihydroimidazo[2,l-aiioochiyoCiyd o temperaturze topnienia >250°C,
B) cyioiowodorek 5-(4'-t-butdCoeeydCo)-9-chloro-2,3-dihydroimidazo[2,C-a]ioochiyoiiyd o temperaturze topnienia >298°C,
C) cyCorowodorek 5-(4'-t-butdCofeydCo)-9-metdio-2,-tdihycr·oiimi:daoo[2,l-a]izocyiyoCiyd o temperaturze topnienia >275°C.
Pr zd kład IV. Postępując w sposób opisand w przdkładzie Ib otrzdmayo następujące związki:
A) cyCorowodorek 5-/4'-(-,4,5-trimetoksdbnyodCokidmerdlo)fenylo/-2,3-sihydroimidazo[2,1a]izochinoiiyd o temperaturze topnienia >240°C (z rozkładem),
B) moyoyddrat cyCorowodoiku 5-/4'-(-,4-dimetoksdbeyzdCokidXeydCo/-2,3-dihydroimidazo[2,C-aiizochiyoiiyd o temperaturze topnienia >2-9°C (z rozkładem),
C) cyiorowororek 5-/-'-4-,4,5-rrimetoksdbeyzyloksyXenylo/-2,--dihydroimidazo[2,i-aiizochiyoCiyd o temperaturze topnienia 2-8°C,
154 159 9
D) chlorowodorek 5-/2'-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 252°C,
E) chlorowodorek 5-/4'-(3,4,5-trimetoksyfenyloetylo)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 243-245°C,
F) chlorowodorek 5-/3'-(3,4,5-trimetoksyfenyloetylo)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 26O-261°C,
G) chlorowodorek 5-/4'-(3,4-trimetoksyfenyloetylo)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 263-265°C, . . ._ .
H) chlorowodorek 5-/4'-(2-metoksyfenyloetylo)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia >270°C,
I) chlorowodorek 5-/4'-(4-metoksybenzyloksy)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia >250°C,
J) chlorowodorek 5-/4'-(3,4-dimetylobenzyloksy)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia >270°C,
K) chlorowodorek 5-/4'-(3,4,5-trimetoksyfenylopropylo)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 242-244°C,
L) chlorowodorek 5-/4'-(2,3,4-trimetoksybenzyloksy)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,1 -a]izochinoliny o temperaturze topnienia >240°C,
M) chlorowodorek 5-/4'-(3-metoksy-4-pentoksyfenyloetylo)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,1a]izochinoliny o temperaturze topnienia 260°C (z rozkładem) i
N) chlorowodorek 5-/4'-(3,4,5-trimetoksybenzylo)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 238-240°C.
Przykład V. Postępując w sposób opisany w przykładzie Ib i stosując zamiast związku z przykładu la, kolejno odpowiednią ilość związków z przykładów IVA-IVC, otrzymano następujące związki:
A) chlorowodorek 5-(4'-t-butylofenylo)-8-chloro-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinoliny o temperaturze topnienia >250°C,
B) chlorowodorek 5-(4'-t-butylofenylo)-9-chloro-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinoliny o temperaturze topnienia >298°C,
C) chlorowodorek 5-(4'-t-butylofenylo)-9-metyIo-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinoliny o temperaturze topnienia >275°C,
D) chlorowodorek 8-chloro-5-/4'-(3,4,5-trimetoksyfenyloetylo)fenylo/-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 268°C (z rozkładem) i
E) chlorowodorek 2,2-dimetylo-5-/4'-{3,4,5-trimetoksyenyloetylo)fenylo/-2,3h^ihydroimidαao[2,1 -a]izochinoliny.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Ssooób wyywarzaaia 5-hetero- ll^t> arylo-podstawionych~imidazo[2,l-a]izochinolln owzo rze ogólnym 1, w którym R niezależnie oznacza wodór lub grupę metylową, Ri znajduje się w pozycji 8- lub 9- i oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla i R2 oznacza grupę tienylową, furylową lub grupę o wzorze ogólnym 6, w którym każdy podstawnik Ro oznacza niezależnie atom wodoru, fluoru, chloru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkilotio o 1-10 atomach węgla lub jeden podstawnik Ro oznacza atom wodoru a drugi oznacza: a) grupę trialkilosililową, w której każda część alkilowa zawiera 1-3 atomów węgla, grupę ezifluorometylową, fenylową, monochlorofenylową lub monofluozofenylową; b) grupę o wzorze ogólnym 7, w którym każdy podstawnik R3 niezależnie oznacza atom wodoru, chloru, fluoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, a X oznacza grupę o wzorze -CH2O-, -OCH2-, CH2S-, —SCH2-, -CH2-, CH2CH2-, CH2OCH2-, -O- lub -S; c) grupę o wzorze ogólnym 8, w którym każdy podstawnik R3' oznacza niezależnie grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla i Y oznacza grupę o wzorze -O(CH2)i-s,154 159-SCH2-, -(CH2)i -β lub -CH2OCH2-, lub d) grupę o wzorze ogólnym 9, w którym każdy podstawnik R4 oznacza niezależnie grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-7 atomach węgla, grupę allilową, benzylową lub benzylową podstawioną w pozycji para atomem fluoru, chloru lub grupą alkoksylową o 1-5 atomach węgla; lub dwa podstawniki R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową, piperydylową, heksametylenoiminową, morfolinylową, tiomorfolinylową lub 4-metylopiperazynylową; lub dwa podstawniki Ro przy sąsiednich atomach węgla tworzą grupę metylenodioksy, z tym ograniczeniem, że gdy Ro oznacza grupę inną niż atom chloru, fluoru, grupa metylowa, metoksylowa lub metylotio, wówczas może ona być tylko w pozycji meta lub para; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 5, w któiym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie poddaje się dehydratacji, wydzielając otrzymany związek w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
- 2. Sposób wytwarzania 5-hetero- lub arylo-podstawionych-imidazo[2,l-a]izochinolin o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, Ri znajduje się w pozycji 8- lub 9- i oznacza atom wodoru, chloru, fluoru łub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla i R2 oznacza grupę tienylową, furylową lub grupę o wzorze ogólnym 6, w którym każdy podstawnik Ro oznacza niezależnie atom wodoru, fluoru, chloru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkilotio o 1-10 atomach węgla lub jeden podstawnik Ro oznacza atom wodoru a drugi oznacza: a) grupę trialkilosililową, w której każda część alkilowa zawiera 1-3 atomów węgla, grupę trifluorometylową, fenylową, monochlorofenylową lub monofluorofenylową; b) grupę o wzorze ogólnym 7, w którym każdy podstawnik R3 niezależnie oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla a X oznacza grupę o wzorze -CH2O-, -OCH2-, CH2S-, -SCH2-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2OCH2-, -O- lub -S-; c) grupę o wzorze ogólnym 8, w którym każdy podstawnik R3' oznacza niezależnie grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla, a trzeci podstawnik R3' znajduje się w pozycji meta i Y oznacza grupę o wzorze -O(CH2), -SCH2-, -(CH2)-, -CH2CH2- lub -CH2OCH2- lub d) grupę o wzorze ogólnym 9, w którym każdy podstawnik R4 oznacza niezależnie grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-7 atomach węgla, grupę allilową, benzylową lub benzylową podstawioną w pozycji para atomem fluoru, chloru lub grupą alkoksylową o 1-3 atomach węgla; lub dwa podstawniki R4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową, piperydylową, heksametylenoiminową, morfolinylową, tiomorfolinylową lub 4-metylopiperazynylową; lub dwa podstawniki Ro przy sąsiednich atomach węgla tworzą grupę metylenodioksy, z tym ograniczeniem, że gdy Ro oznacza grupę inną niż atom chloru, fluoru, grupa metylowa, metoksylowa lub metylotio, wówczas może ona być tylko w pozycji meta lub para; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 5, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie poddaje się dehydratacji, wydzielając otrzymany związek w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-(4'-piperydynometylofeny!o)-2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinoliny dehydratacji poddaje się 5-(4'-piperydynometylofenylo)-2,3,5 ,<6tetrahydroimidazo[2,1 -a]izochinolin-5-o 1.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-(4'-t-butylofenylo)2,3-dihydroimidazo[2,l-a]izochinoliny dehydratacji poddaje się 5-{4'-t-butylofenylo)-2,3,5,6t tetrahydroimidazo[2,1 -a]izochinolin-5-o 1.
- 5. Sposób wytwarzania 5-hetero- lub arylo-podstawionych-imidazo[2,l-a]izochinolin o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, R1 znajduje się w pozycji 8- lub 9- i oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla i R2 oznacza grupę tienylową, furylową lub grupę o wzorze ogólnym 6, w którym każdy podstawnik Ro oznacza niezależne atom wodoru, fluoru, chloru, grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-10 atomach węgla lub grupę alkilotio o 1-10 atomach węgla lub jeden podstawnik Ro oznacza atom wodoru a drugi oznacza: a) grupę trialkilosililową, w której każda część alkilowa zawiera 1-3 atomów węgla, grupę trifluorometylową, fenylową, monochlorofenylową lub monofluorofenylową; b) grupę o wzorze ogólnym 7, w którym każdy podstawnik R3 niezależnie oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla, a X oznacza grupę o wzorze -CH2O-, -OCH2-,154 159-CH2S-, -SCH2-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2OCH2-, -O-lub -S-; c) grupę o wzorze ogólnym 8, w którym każdy podstawnik R3' oznacza niezależnie grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla i Y oznacza grupę o wzorze -0(CH2)-, -SCH2-, -(CH2)-, -CH2CH2- lub -CH2OCH2- lub d) grupę o wzorze ogólnym 9, w którym każdy podstawnik R4 oznacza niezależnie grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-7 atomach węgla, grupę allilową, benzylową lub benzylową podstawioną w pozycji para atomem fluoru, chloru lub grupą alkoksylową o 1-3 atomach węgla; lub dwa podstawniki R, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową, piperydylową, heksametylenoiminową, morfolinylową, tiomorfolinylową lub 4metylopiperazynylową; lub dwa podstawniki Ro przy sąsiednich atomach węgla tworzą grupę metylenodioksy, z tym ograniczeniem, że gdy Ro oznacza grupę inną niż atom chloru, fluoru, grupa metylowa, metoksylowa lub metylotio, wówczas może ona być tylko w pozycji meta lub para; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 5, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie poddaje się dehydratacji, wydzielając otrzymany związek w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
- 6. Sposób wedhig ;os>trz. 5, znamienny tym, źe w przypadku wytwarzania 5-[4'-(,3,4,5trimetoksyfenyloetyloXenylo/-2,3^iihydroimidazo[2,l-a]izochinoliny dehydratacji poddaje się5-[4'-(3,4,5-trimetoksyfenyloetylo)fenylo]-2,3,5,(6-etrahydroimidazo[2, l-a]izochinolin-5-o 1...........·....... alergen «zw E z frzykt. IV (2.0T. 70min.) n= 3-·- alergen «zw Ez przykt IV(1,0Ł,ź0)min.l n= 3-- alergen ♦ zw, E z jrzykt. IV (0.1T.. 20minJ n= 6-- tylko alergen (n = TO) fig. 1-FR0= C'-CH2N0RWZÓR 4WZÓR SWZÓR K) _£YRo' wzór ηCH2NORovWZÓR 13WZÓR UCH2-NR ^R,WZÓR 15WZÓR 17Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 3000 zł
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88511586A | 1986-07-14 | 1986-07-14 | |
| US1351587A | 1987-02-11 | 1987-02-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL266801A1 PL266801A1 (en) | 1988-09-29 |
| PL154159B1 true PL154159B1 (en) | 1991-07-31 |
Family
ID=26684931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987266801A PL154159B1 (en) | 1986-07-14 | 1987-07-13 | Method for manufacturing 5-hetero- or aryl- substituted-imidozo /2,1-a/ isoquinolines |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0258175B1 (pl) |
| JP (1) | JPH01500270A (pl) |
| KR (1) | KR960003609B1 (pl) |
| AT (1) | ATE74357T1 (pl) |
| AU (1) | AU604739B2 (pl) |
| CA (1) | CA1317942C (pl) |
| CY (1) | CY1828A (pl) |
| DE (1) | DE3777919D1 (pl) |
| DK (1) | DK170213B1 (pl) |
| ES (1) | ES2032861T3 (pl) |
| FI (1) | FI88159C (pl) |
| GR (1) | GR3004258T3 (pl) |
| HK (1) | HK71295A (pl) |
| HU (1) | HU206114B (pl) |
| IE (1) | IE60277B1 (pl) |
| IL (1) | IL83164A (pl) |
| MY (1) | MY101895A (pl) |
| NZ (1) | NZ221054A (pl) |
| PH (1) | PH24430A (pl) |
| PL (1) | PL154159B1 (pl) |
| SG (1) | SG8595G (pl) |
| WO (1) | WO1988000587A2 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4910206A (en) * | 1986-07-14 | 1990-03-20 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | 5-hetero-or aryl-substituted-imidazo(2,1-a)isoquinolines and their use as PAF receptor antagonists |
| EP0338993A1 (en) * | 1988-04-21 | 1989-10-25 | Sandoz Ag | 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines |
| ATE118777T1 (de) * | 1988-05-05 | 1995-03-15 | Sandoz Ag | 5-aryl-substituierte-2,3-dihydro-imidazo(1,2- a>furo(3,2-c>- oder thieno(2,3-c>pyridine. |
| US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| CN1076728C (zh) * | 1999-02-05 | 2001-12-26 | 浙江大学 | 2－芳基咪唑并[2,1－a]异喹啉的衍生物及其用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
-
1987
- 1987-07-07 ES ES198787810387T patent/ES2032861T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-07 AT AT87810387T patent/ATE74357T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 AU AU76941/87A patent/AU604739B2/en not_active Ceased
- 1987-07-07 DE DE8787810387T patent/DE3777919D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-07 HU HU873833A patent/HU206114B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 EP EP87810387A patent/EP0258175B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-07 JP JP62504237A patent/JPH01500270A/ja active Granted
- 1987-07-07 WO PCT/EP1987/000366 patent/WO1988000587A2/en active IP Right Grant
- 1987-07-11 MY MYPI87000989A patent/MY101895A/en unknown
- 1987-07-13 IL IL83164A patent/IL83164A/xx unknown
- 1987-07-13 CA CA000542087A patent/CA1317942C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-13 NZ NZ221054A patent/NZ221054A/xx unknown
- 1987-07-13 IE IE187687A patent/IE60277B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-13 PL PL1987266801A patent/PL154159B1/pl unknown
- 1987-07-14 PH PH35535A patent/PH24430A/en unknown
-
1988
- 1988-03-11 FI FI881165A patent/FI88159C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 KR KR88700272A patent/KR960003609B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-14 DK DK138388A patent/DK170213B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-02 GR GR920400538T patent/GR3004258T3/el unknown
-
1995
- 1995-01-18 SG SG8595A patent/SG8595G/en unknown
- 1995-05-11 HK HK71295A patent/HK71295A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CY CY182895A patent/CY1828A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4816463A (en) | Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity | |
| AU608580B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazine compounds, their production and use | |
| JP3847786B2 (ja) | 三環性化合物 | |
| AU582982B2 (en) | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same,and their uses | |
| JPH08208652A (ja) | ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体 | |
| PT802913E (pt) | Imidazo¬4,5|quinolinaminas | |
| WO1988009333A1 (en) | Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same | |
| US5290776A (en) | Azole derivatives | |
| US5032594A (en) | Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
| US5380759A (en) | Methyl N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-zyl]carbamate used to treat leukemia | |
| WO1992014734A1 (en) | Imidazopyridine paf/h1 antagonists | |
| PL151696B1 (en) | Method of obtaining derivatives of quinolone | |
| EP0129258B1 (en) | Imidazoquinazoline compound | |
| PL154159B1 (en) | Method for manufacturing 5-hetero- or aryl- substituted-imidozo /2,1-a/ isoquinolines | |
| US3984556A (en) | Alkyl-substituted-tricyclic quinazolinones for lowering blood pressure | |
| PL153455B1 (en) | Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids | |
| FI96312B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tienopyraaneja | |
| US5180717A (en) | Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol | |
| WO1990002129A1 (en) | Bivalent ligands effective for blocking acat enzyme | |
| AU730345B2 (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6107304A (en) | Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridine-3-ones to enhance erythropoiesis | |
| US4596805A (en) | Substituted dioxopyridopyrimidines | |
| JPS60202884A (ja) | ２‐アリールイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類 |