PL150518B1 - Sposób wytwarzania pochodnych puryny - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych purynyInfo
- Publication number
- PL150518B1 PL150518B1 PL26444387A PL26444387A PL150518B1 PL 150518 B1 PL150518 B1 PL 150518B1 PL 26444387 A PL26444387 A PL 26444387A PL 26444387 A PL26444387 A PL 26444387A PL 150518 B1 PL150518 B1 PL 150518B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- pattern
- diphenylmethyl
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
150 518
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: θ7 θ3 04 /P. 264443/
Pierwszeństwo____
CZYTELNIA
F · 1»»«· M
Int. Cl.’C07D 473/34
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 89 01 23
Opis patentowy opublikowano: 1990 09
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Sandoz AG, Bazylea /Szwajcaria/
SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH PURYNY
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych puryny o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupę difenyloalkilowę zawierajęcę 13 do 17 atomów węgla lub grupę difenyloalkilowę zawierajęcę 13 do 17 atomów węgla monopodstawionę lub dipodstawionę w jednym lub obu pierścieniach fenylowych takimi samymi lub różnymi podstawnikami, które stanowię grupę alkilowę zawierajęcę 1 do 4 atomów węgla, grupę alkoksylowę zawierajęcę 1 do 4 atomów węgla i/lub atom chlorowca o liczbie atomowej 9 do 35, oznacza atom wodoru, atom chlorowca o liczbie atomowej 9 do 35, grupę aminowę, alkiloaminowę zawierajęcę 1 do 4 atomów węgla, dialkiloaminowę zawierajęcę w rodnikach alkilowych niezależnie o 1 do 4 atomów węgla, grupę 1-piperydynowę, alkanoiloaminowę zawierajęcę łęcznie 2 do 5 atomów węgła# grupę hydroksylowę, alkoksylowę zawierajęcę 1 do 4 atomów węgla, sulfhydrylowę, alkilotio zawierajęcę 1 do 4 atomów węgla, benzoiloaminowę lub pirydynylokarbonyloaminowę, R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylowę, aminowę lub alkanoiloaminowę zawierajęcę łęcznie 2 do 5 atomów węgla i Rg oznacza atom wodoru, grupę alkilowę zawierajęcę 1 do 4 atomów węgla, grupę trifluorometylowę, aminowę lub atom chlorowca o liczbie atomowej 9 do 35, w postaci wolnej lub w postaci soli·
Zwięzki o wzorze 1 mogę występować w formach tautomerycznych, których wytwarzanie także wchodzi w zakres niniejszego wynalazku. Jak widać ze wzoru 1, boczny łańcuch jest zwięzany z atomem azotu, korzystnie w pozycji 3, 7 lub 9 szkieletu purynowego, zwłaszcza w pozycji 3 lub 9· Część alkilenowa grupy difenyloalkilowej korzystnie zawiera 1, 3 lub 4, zwłaszcza 1 lub 4 atomy węgla· Pierścienie fenylowe w grupie difenyloalkilowej korzystnie sę niepodstawione. Jeżeli natomiast sę podstawione, każdy z nich korzystnie jest monopodstawiony, zwłaszcza w pozycji neta lub para, szczególnie w pozycji para· Jeżeli sę dipodstawione, korzystnie 150 518
150 518 sę podstawione w pozycji neta i para· Jeżeli eę podstawione, korzystnie podstawiona sę atomem chlorowca lub grupę alkoksylową, zwłaszcza atomem chlorowca, a podstawniki korzystnie sę takie same· Część alkilowa l/lub alkoksylowe l/lub alkilotio grupy alkiloaminowej lub dialkiloaminowej korzystnie zawiera 1 do 3, zwłaszcza 1 aton węgla· Chlorowiec korzystnie oznacza fluor lub chlor lub rom· Części alkilowa grupy dialklloaminowej korzystnie sę takie same·
R korzystnie oznacza grupę difenylometyłową, korzystnie niepodstawioną· R^ korzystnie oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę aminową, benzoiloaminowę, acetyloaminowę, piperydynowę, alkiloaminowę, dialkiloaminowę, hydroksylową lub alkoksylową, zwłaszcza grupę aminową, alkiloamlnową, dlalkiloaminowę lub alkoksylową, zwłaszcza aminową· R2 korzystnie oznacza atom wodoru· Rg korzystnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową, trifluorometyłową lub atom chlorowca, zwłaszcza chloru lub bromu, a szczególnie atom wodoru·
Według wynalazku sposób wytwarzania zwięzków o wzorze 1 polega na 3-amino-2-hydroksypropylowaniu odpowiednich zwięzków o wzorze 2, w którym R^, R2 i Rg eę określone powyżej· Szczególnie związki o wzorze 2 poddaje się reakcji z odpowiednimi zwięzkami o wzorze 3, w którym R ma znaczenie określone powyżej, a Rx oznacza grupę o wzorze 4· Sposób według wynalazku można przeprowadzić w warunkach znanych dla wytwarzania zwięzków analogów, które będę omówione w przykładach· Wybierając najodpowiedniejszy wariant należy brać pod uwagę reaktywność podstawników, które w razie potrzeby należy czasowo zabezpieczyć, a następnie odszczepić grupy ochronne lub przeprowadzić ich konwersję· Tak więc np· grupę aminową, która jest podstawnikiem w pierścieniu puryny, można przeprowadzić w grupę hydroksylową przez dwuazowanie i następnie zagęszczenie; grupę aminową w pozycji 6 pierścienia purynowego można np· przeprowadzić także w grupę alkanoiloaminowę, benzoiloaminowę lub pirydynylokarbonyloaminowę przez reakcję z alkanoilo-, benzoilo- lub plrydynokarbonylochlorkiem·
Głównymi prekursorami zwięzków o wzorze 2 sę związki, które mogę być poddane reakcji prowadzącej do utworzenia zwięzków o wzorze 2, np. odszczepieniu grup ochronnych lub transformacji. Sposób według wynalazku można zatem przeprowadzić w kilku operacjach· Reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika· Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się metanol, etanol lub odpowiedni eter, np. dioksan· Odpowiednią temperaturę reakcji jest 20 do 150°C. Jeżeli reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, wygodnie jest przeprowadzać ję w temperaturze wrzenia· Proces korzystnie przeprowadza się w środowisku zasadowym, np· w obecności sody kaustycznej·
Związki wytworzone sposobem według wynalazku można wydzielać z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczać znanymi metodami, np· chromatograficznie· Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogę występować w postaci wolnej, tj· zwykle jako zasada lub w postaci soli· Sole, np· sole addycyjne z kwasami, np· z kwasem solnym, melonowym, maleinowym lub fumarowym, można otrzymać znanym sposobem ze zwięzków w postaci wolnej i vice versa· W związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku boczny łańcuch propanolowy jest chiralny; związki zatem mogę występować w postaci mieszaniny racemicznej lub w postaci odpowiednich enancjomerów· Jeżeli wystąpi inne centrum chiralności, związki mogę występować w postaci stereoizomerycznych mieszanin lub odpowiednich czystych enancjomerów· Jeżeli związki będę występować w postaci optycznie czynnej, korzystnie będę to optycznie czynne postacie, w których asymetrycznie podstawiony atom węgla łańcucha bocznego z grupę hydroksylową ma konfigurację S· Pojedyńcze enancjomery lub odpowiednie mieszaniny diastereoizomeryczne zwięzków wytwarzanych sposobem według wynalazku można otrzymać znanym sposobem, np. stosując odpowiednie enancjomery lub racematy zwięzków wyjściowych lub na drodze frakcjonowanej krystalizacji soli pojedyńczych, ewentualnie diastereoizomerycznych racematów z optycznie czynnymi kwasami·
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli wykazuję interesujące właściwości farmakologiczne· Mogę być stosowane jako leki, co przedstawiają standardowe testy· Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazuję właściwości tonizowania serca· U szczura, którego uśpiono Inactlnem /R/, związki ta podane dożylnie w dawce około 0,03 mg/kg do 3 mg/kg zwiększają siłę skurczu lewej komory· Przy zastosowaniu związku wytwarzanego sposobem według przykładu XX wzrost
150 518 wynosi 12% i 61% przy dawce 0,1 i 1,0 ng/kg i.v·· Odpowiednia wartości dla amrinonu wynoszą 7% i 29%· Na wyizolowanym sercu królika z ostrą niewydolnością można byłoby ustalić wzrost siły skurczu dla dawek około 0,1 jig/min do 100 jug/nln· Dla związków otrzymanych sposobem według przykładu XX ustalono wzrost na poziomie 7% i 47% przy dawkach 10 i 100 >ug/min· Dla amrinonu wzrost siły skurczu wynosi 3% przy dawca 100 ,ug/inin i 15% przy dawce 2000 >ig/mln Test przeprowadza sią następująco:
Test jest związany z metodą l_ANGENDORFF*a /1985/, której zasady stosuje sią bez zmian, modyfikując aparaturę· Królikom płci męskiej /2,2 do 2,5 kg/ podaje się.5 mg/kg heparyny drogą iniekcji dożylnej, po czym po 10 minutach zabija się je uderzeniem w szyję i odprowadza krew przez otwarcie tętnicy szyjnej· Po otwarciu klatki piersiowej do aorty podłącza sią kaniulą i podaje sią perfuzji natlenionym /95% 02 i 5% COg/ roztworem Tyrode*a o temperaturze 37°· Roztwór Tyrode*a ma następujący skład /g/litr/: NaCl 8 g, KC1 0,2 g,
CaCl2 °·2 9« MgCl2 0,1 g, NaHC03 1 g, NaHgPO^ 0,05 g, glukoza 1 g· Po odsłonięciu serca ododłączono ja od aparatu do perfuzji· Serce poddawano perfuzji przy stałym ciśnieniu 60 cm HgO /44 mm Hg/· Do ściany lewej komory przymocowuje sią tensomatr tak, aby nie dawać zbyt dużych naprężeń na naczynia wieńcowe· Elektrody aktywne do stymulacji elektrycznej umieszcza się w prawym przedsionku i podłącza sią do stymulatora typu Grass-Stimulator Type 85· Siłą skurczu lewej komory, mierzoną izometrycznie w gramach tensometram, zapisuje się na stenografie Schwarzera· Aby pobudzić wrażliwość serca, organy nadweręża się podając izoprenalinę o wysokim stężeniu· 10 minutowa infuzja izoprenaliny w ilości 0,5 lub 1 Ajg/min· powtórzona dwulub trzykrotnie, prowadzi do zmniejszenia siły skurczu· Oako kryterium ostrej niewydolności serca przyjmuje się zmniejszenie siły skurczu o około 40%· Badaną substancję podaje się drogą infuzji przez 10 minut·
Ponieważ związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują opisaną powyżej aktywność, można je stosować jako środki tonizujące serce, np· do leczenia niewydolności serca· W takim zastosowaniu dawka zmienia się w zależności od użytego związku, sposobu podawa· nia i wymaganego leczenia· Zwykle jednak uzyskuje się zadowalające wyniki przy dziennej dawce w przybliżeniu wynoszącej 0,01 do 10 mg na kg wagi ciała, w razie potrzeby można podawać lek w 2 do 4 częściach lub nawet w postaci o przedłużonym działaniu· Dla większych ssaków dzienna dawka jest w zakresie w przybliżeniu 1 do 500 mg, odpowiednie dozowane postacie leku do np· podawania doustnego lub niedoustnego zwykle zawierają około 0,25 do 250 mg substancji czynnej wraz ze stałym lub ciekłym nośnikiem· Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują także właściwości antyarytmiczne· Powodują przedłużenie czynnościowego okresu refrakcji w lewym przedsionku świnki morskiej przy stężeniu kąpieli około 107M do 104M /R.Hof i G· Scholtysik, 0. Cardiovasc· Pharm. 5 /~1983_7 176-183/·
Mogą zatem być stosowane jako środki przeciw zaburzeniom rytmu np· do leczenia nieprawidłowości pracy serca, takich jak nadkomorowy częstoskurcz lub migotanie· W takim zastosowaniu przyjmowana dawka zmienia się w zależności od użytego związku, sposobu podawania i wymaganego leczenia· Zwykle jednak uzyskuje się zadowalające wyniki przy dziennej dawce w przybliżeniu wynoszącej 0,01 do 10 mg na kg wagi ciała; w razie potrzeby można podawać lek w 2 do 4 częściach lub nawet w postaci o przedłużonym działaniu· Dla większych ssaków dzienna dawka jest w zakresie w przybliżeniu 0,1 do 500 mg; odpowiednie dozowane postacie leku np· do podawania doustnego lub niedoustnego zwykle zawierają około 0,025 do 250 mg substancji czynnej wraz ze stałym lub ciekłym nośnikiem· Korzystnym związkiem jest związek wytworzony sposobem według przykładu XX·
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli można podawać jako takie lub w odpowiednich dozowanych postaciach leku· Postacie leku, np· roztwór lub tabletkę możne wytwarzać analogicznie do znanych sposobów· Do wytwarzania leków można stosować konwencjonalne farmaceutyczne środki pomocnicze i nośniki· W następujących przykładach wszystkie temperatury są podawane w stopniach Celsjusza· Oeżell nie jest opisany sposób wytwarzania związków wyjściowych to znaczy, że są to związki znane lub mogą być wytworzone znanymi sposobami lub analogicznie do sposobów tutaj opisanych lub analogicznie do znanych sposobów·
Przykłady Ido III· 6-amino- cC-/~/4-difenylometylo-l-piparazynylo/metylo^-3H-puryno-3-atanol /przykład 1/, 6-amino- aC-^”/4-difenylometylo-l-piperazynylo/4
150 518 metylo_7“9H-puryno-9-etanol /przykład II/ i 6-amino- eC-/~/4-dif eny lome tylo-l-pipe razynylo/metylo_/-7H-puryno-7-etanol /przykład III/·
13,5 g adeniny i 30,8 g 1-difenylometylo-4-/2-/3-epoksypropylo/-piperazyny ogrzewano pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 1 godziny w 100 ml IN sody kaustycznej 1 100 ml dioksanu· Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjnę rozcieńcza się 100 ml wody i ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu· Połęczone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, odsęcza się i odparowuje pod próżnię do suchości· Surowę mieszaninę reakcyjnę chromatografuje się w kolumnie wypełnionej 10-krotnę ilościę żelu krzemionkowego stosujęc układ chlorek metylenu/ 5% nasycony metanolowy roztwór amoniaku· Pierwszym wyeluowenym produktem Jest 6-amino- °ć/~/4-difenylometylo-l-piperazynylo/-metylo_/-9H-puryno-9-etanol /piana/ /- przykład II/· Drugim wyeluowanym produktem jest 6-amino- eC - /~/4-dif enylomet ylo-l-pipe razy nylo/metylo^3H-puryno-3-etanol /temperatura topnienia z układu metanol/ chlorek metylenu: 239-240°/ /= przykład I/· Trzecim otrzymanym produktem jest 6-amino-oC- /~/4-difenylo-metylo-l-piperazynylo/metylo_7-7H-puryno-7-etanol £ temperatura topnienia 220-222° /z metanolu /J przykład III/·
Zwięzek epoksydowy, stosowany jako substrat, otrzymuje się następujęco:
100 g 1-difenylometylopiperazyny i 250 ml epichlorohydryny rozpuszcza się w 250 ml chlorku metylenu, po czym dodaje się 26 g bromku tetrabutyloamoniowego w 120 ml 50% sody kaustycznej· Mieszaninę reakcyjnę /2 fazy/ miesza się przez 15 godzin w temperaturze pokojowej· Następnie usuwa się pod próżnię chlorek metylenu, dodaje się eter i kilkakrotnie ekstrahuje się fazę organicznę wodę· Z fazy organicznej otrzymuje się 1-difenylo-metylo-4-/2,3-epoksypropylo/piperazynę /temperatura topnienia 101-102°/· Następujęce zwięzki o wzorze 1 otrzymano analogicznie do sposobu przedstawionego w przykładzie I /jeżeli nie zaznaczono inaczej, przez reakcję odpowiednich zwięzków o wzorze 2 z odpowiednimi zwięzkami o wzorze 3, w których Rx oznacza grupę o wzorze 4:
| Przykład | . R1 | R2 | R3 | 1 R | |
| nr | 1 1 1 | ||||
| 1 1 1 ------ J . | |||||
| 1 | 1 2 1 | 3 | 4 | I 5 | |
| 2/ | Γ ----- · | ||||
| 4 | i -NHCHg 1 | H | H | difenylometyl | |
| 5 | 2/ | 1 , -nhch3 1 1 | H | H | 1 difenylometyl |
| 6 | 3/ | 1 , -n/c2h5/2; | H | H | difenylometyl |
| 7 | 3/ | , -N/C H / ' 1 2 5 2, | H | H | 1 difenylometyl |
| 8 | 4/ | wzór 5 i 1 | H | H | i difenylometyl |
| 9 | 4/ | 1 wzór 5 I | H | H | difenylometyl |
| 10 | 5/ | , -OH 1 | | H | H | 1 difenylometyl |
| 11 | 1/ | 1 -0CH3 1 | H | H | i difenylometyl |
| 12 | 1/ | 1 -OCHg 1 | H | H | difenylometyl |
| 13 | 6/ | , -NHCOCHg 1 | H | H | 1 difenylometyl |
| 14 | 7/ | ; nh2 i 1 I | H | H | i difenylometyl |
| 15 | 8/ | V 1 1 -nh2 J I 1 | H | H | 1 difenylometyl |
| 16 | 6/ | 1 1 1 , wzór 6 1 I | H | H | 1 difenylometyl |
| 17 | : -nh2 I 1 | H | H | i difenylometyl | |
| 1 I 1 |
i
| Położenie łańcucha bocznego w | 1 Konfigu- | i t.t. i możliwa i rotacja optyczna | |
| 1 racja | Λ | ||
| pierścieniu puryny ------I---- 6 , 7 | 1 1 1 ' | 1 8 1 | |
| 9 | rac· | 1 | b 97-98° · |
| 3 | rac· | 1 1 | b 196-197° i |
| 9 | rac · | 1 1 | b piana i |
| 3 | 1 rac· | 1 1 | b piana . |
| 9 | i rac · | 1 1 | b piana |
| 3 | , rac · | b 141-142° 1 | |
| 9 | 1 rac· | 1 1 | b 196-197° , |
| 9 | i rac· | 1 1 | b 134-136° ' |
| 7 | rac · | 1 | b 114-115° · |
| 9 | 1 rac · | 1 1 | b 135-136° , |
| 9 | i /R/ | 1 1 1 1 | tch 228-230° ' Γ<7 D° ’ + 7° I /c = 1 w H20 / ' |
| 9 | ' /s/ | 1 1 1 I | tch 220° , r°Cj - - 6.8 ' /c - 1 w H20/ ' |
| 9 | 1 rac. | 1 | b 198-199° , |
| 7 | ' /s/ | 1 1 | b 150-151° J |
J ' - ♦ 30«8° ___I__________^2 2? ΛθΙβηoluĄ ciqg daltzy hd s+r 5
150 518
| ' 1 | 1 | 2 | 3 | i 4 | 5 | 1 | 6 | 1 7 | 1 1 8 | |
| 1 18 1 1 1 | -nh2 | H | ι H 1 1 1 | 1 1 1 1 | difenylometyl | 1 1 1 1 | 3 | 1 /s/ 1 1 1 | ' zfu 181-185° 1 ♦ 26,6° ; i/c = 0,5 w metanolu/| | |
| 1 19 | -nh2 | H | 1 H | 1 1 | difenylometyl | 1 Ί 1 | 3 | 1 /R/ 1 | zfu 185° 1 'Z-OCJ20, _27f6o . ’/c=0,5 w metanolu/ 1 | |
| 1 20 h 1 1 1 1 1 1 | -NHCHg | H | 1 H 1 1 1 | 1 1 1 1 | difenylometyl | 1 1 1 1 | 9 | 1 /s/ 1 1 1 | 1bmo 127-128° 1 -2 »9° : i/c=2 w metanolu/ i | |
| . 21 2/ 1 1 | -nhch3 | H | 1 H 1 1 | 1 1 1 | difenylometyl | 1 1 1 | 9 | , /R/ 1 1 | izfu 175-177° i ι/-<7^° - + 1,40 i ’/c=0,5 w metanolu/ 1 | |
| 1 22 | -nh2 | H | 1 H 1 | 1 1 | wzór 7 | 1 1 | 9 | 1 ( rac· | izfu 180 - 183° J | |
| 1 23 9/ 1 | wzór 8 | H | 1 H | | 1 l | difenylometyl | 1 l | 9 | 1 rac· 1 | 'b 137-138° 1 1 1 | |
| , 24 θ/ | wzór 8 | H | ι H | 1 | difenylometyl | 1 | 3 | i rac· | ib 193-195° i | |
| 25 1/r 1 1 | -och3 | H | 1 i H 1 1 | I 1 1 1 | difenylometyl | 1 1 1 1 | 9 | /s/ 1 1 | ,b 153-154° , ,/50720 _ _8f9o ł/c«l w metanolu/ 1 | |
| J 26 V 1 1 | -och3 | H | 1 H 1 r 1 | 1 1 1 1 | difenylometyl | 1 1 1 1 | 7 | :/s/ 1 1 | ' b 166-167° ‘ Mcj?· „5j4o ; ,/cai w metanolu/ ( | |
| • 27 1 | NHC2H5 | H | ' H 1 | 1 1 | difenylometyl | 1 1 | 9 | 1 rac · ϊ | b piana | |
| 1 28 | -NHC2H5 | H | 1 H 1 | 1 1 | difenylometyl | 1 | | 3 | 1 rac · | | 1b 162-164° 1 | |
| i 29 | H | H | 1 H | 1 | difenylometyl | 1 | 9 | i rac · | izml 142-144° i | |
| ΐ 30 | H | H | 1 i H | 1 1 | difenylometyl | 1 1 | 7 | 1 , rac · | ,b 145-1470 ( | |
| 1 31 I | Cl | H | 1 H | | 1 l | difenylometyl | 1 1 | 9 | 1 rac · 1 | 'dch 217-220° 1 | |
| i 32 | Cl | H | ι H | 1 | difenylometyl | 1 | 7 | i rac · | ib piana | |
| ' 33 41/ 1 | -nh2 | H | ; cf3 | 1 1 | difenylometyl | 1 1 | 9 | 1 rac · 1 | 1b 157-158° ' | |
| ' 34 12/ | -nh2 | H | 1 CH3 1 | 1 | difenylometyl | 1 | 9 | 1 rac · | 'zfu 189-191° ' | |
| 1 i 35 | -nh2 | H | . NH2 | 1 1 | difenylometyl | 1 | 9 | i rac · | ,b 141-142° i | |
| 1 1 36 | -nh2 | H | I 1 Cl | 1 1 | difenylometyl | 1 1 | 3 | 1 , rac · | ,b 155-157° , | |
| 1 37 1 | -nh2 | H | 1 i Br | 1 1 | difenylometyl | 1 1 | 3 | 1 rac · | Jb 185-186° ( | |
| ' 38 13/ 1 | -nhcoch3 | nhcoch3 | ι H 1 | 1 1 | difenylometyl | 1 I | 9 | 1 rac · 1 | 'b 225-227° ' ......_.J |
χ β na atomie węgla w bocznym łańcuchu, z którym jest związana grupa hydroksylowa rac· = racemat b w postaci wolnej jako zasada tch =» w postaci soli jako trichlorowodorek zfu = bis - wodorofumaran bmo = bis-malonian zml = bis-wodoromaleinian dch a dichlorowodorek
1/ 6-metoksypurynę /t.t, 198 / stosowaną jako substrat wytwarza się w reakcji 6-chloropuryny z metylanem sodu w metanolu.
150 518
2/ 6-metyloaminopuryną /t.t· 300°* rozkład/ stosowaną jako substrat* wytwarza się w reakcji 6-chloropuryny z metyloaminę,
3/ 6-dietyloaminopurynę /t.t. 210-212°/ stosowaną jako aubstrat* wytwarza slą w reakcji 6-chloropuryny z dietyloaminą*
4/ 6-plperydynopuryną /t*t* 232-234°/ stosowaną jako substrat* wytwarza slą w reakcji 6-chloropuryny z piperydyną,
5/ Reakcja związku według przykładu II z azotynem sodu w rozcieńczonym kwasie siarkowym w 70° 6/ Na drodze acetylowania związku według przykładu II
7/ Adeniną poddaje sią reakcji z R-2*2-dimetylo-4-tosyloksymetylo-l*3-dioksolanem* po czym odszczepia sią izopropylidanową grupą ochronną za po'mocą kwasu octowego* wytworzony produkt /t.t. 202°» ” -45,7° w H20/ tosyluje sią* a otrzymany tosylan /t.t. 150°* nieoznaczona/ poddaje sią reakcji z l-difenylometylopiperazyną·
8/ Adeniną poddaje sią reakcji z tlenkiem S-benzyloksymatylenoetylenowym / * - 9*6°/, po czym odszczepia sią benzylową grupą ochronną przez uwodornienie w obecności palladu na węglu drzewnym* otrzymany diol /t.t. 203-204°: £^-72°» +45*8° w HgO/ tosyluje sią, a wytworzony tosylan /t.t. 150°* nieoznaczone/ poddaje sią reakcji z l-difenylometylopiperazyną.
9/ 6-izopropyloaminopuryną /t.t. 193-194°/* stosowaną jako substrat* wytwarza sią w reakcji 6-chloropuryny z izopropyloaminę.
10/ 6-atyloaminopuryną /t.t. 221-223°/f stosowaną jako substrat* wytwarza sią w reakcji 6-chloro puryny z etyloaminę.
11/ 8-trifluorometyloadeniną /t.t.>300°/* stosowaną jako substrat* wytwarza sią w reakcji . 4*5,6-triaminopirymidyny z trifluoroacetamidem.
12/ 8-metyloadeniną /t.t.>340°/* stosowaną jako substrat* wytwarza sią w reakcji 4,5,6-triaminopirymidyny z bezwodnikiem octowym.
13/ 2*6-bis-acetamlnopurynę /t.t. 280-285°/* stosowaną jako substrat* wytwarza się w reakcji 2*6-diaminopuryny z bezwodnikiem octowym.
/S-l-difenylometylo-4-/2*3-epoksypropylo/piperazynę* stosowaną jako substrat w przykładach XVII, XVIII, XX, XXVI i XXV, wytwarza sią następująco:
l-difenylometylopiperazyną razem z równomolową ilością R-glicerynoglicydu w izopropanolu ogrzewa sią w ciągu 2 godzin do 50°. Wytworzoną /S/-l-difenylometylo-4-/2,3-dihydroksypro pylo/piperazyną poddaje sią reakcji w temperaturze -10° do - 20° z p-toluenosulfochlorkiem w chlorku metylenu w obecności trietyloaminy, po czym dodaje sią metanolowy roztwór metylanu sodu. Powyższy produkt reakcji krystalizuje z układem eter/heksen w postaci białych igieł, t.t. = 84 do 85°, Z<7d° -14,6° /c 2 w metanolu/·
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania pochodnych puryny o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupą difenyloalkilową zawierającą 13 do 17 atomów węgla lub grupą difenyloalkilową zawierającą 13 do 17 atomów węgla monopodstawioną lub dipodstawioną w jednym lub obu pierścieniach fenylowych takimi samymi lub różnymi podstawnikami, które stanowią grupą alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 do 4 atomów węgla i/lub atom chlorowca o liczbie atomowej 9 do 35* R^ oznacza atom wodoru* atom chlorowca o liczbie atomowej 9 do 35* grupą aminową* alkiloaminową zawierającą 1 do 4 atomów węgla* dialkiloaminowę zawierającą w rodnikach alkilowych niezależnie 1 do 4 atomów węgla, grupą 1-piperydynowę, alkanoiloaminową zawierającą łącznie 2 do 5 atomów węgla* grupą hydroksylową* alkoksylową zawierającą 1 do 4 atomów węgla* sulfhydryIową * alkilotio zawierającą 1 do 4 atomów węgla* benzoiloami150 518 nowy lub pirydynylokarbonyloaminowy, R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylowy, aminowy lub alkanoiloaminowy zawierający łycznie 2 do 5 atomów węgla i R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilowy zawierajycy 1 do 4 atomów węgla, grupę trifluorometyłowy, aminowy lub atom chlorowca o liczbie atomowej 9 do 35, w postaci wolnej lub w postaci soli, znamienny t y m, że zwiyzki o wzorze 2, w którym Rx, R2 i Rg majy znaczenie określone powyżej lub ich prekursory, poddaje się reakcji ze zwiyzkami o wzorze 3, w którym R ma znaczenie określone powyżej, a R* oznacza grupę o wzorze 4, która reagujyc z puryny przekształca się w grupę 1-hydroksyetyłowy, przy czym otrzymane zwiyzki sy w postaci wolnej lub w postaci soli./ ch2chch2nI vOH \N— R /WZOR 2RX-CH2N N—R x 2^WZOR 3CHCH —WZOR 4150 518WZOR 5-NHCO <2>WZOR 6 .0 — F(p)-(CH2)3—CH jar—F(p)WZOR 7 •CH'-NH—CHCH'WZOR 8Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26444387A PL150518B1 (pl) | 1987-03-04 | 1987-03-04 | Sposób wytwarzania pochodnych puryny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26444387A PL150518B1 (pl) | 1987-03-04 | 1987-03-04 | Sposób wytwarzania pochodnych puryny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL264443A1 PL264443A1 (en) | 1989-01-23 |
| PL150518B1 true PL150518B1 (pl) | 1990-06-30 |
Family
ID=20035268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26444387A PL150518B1 (pl) | 1987-03-04 | 1987-03-04 | Sposób wytwarzania pochodnych puryny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL150518B1 (pl) |
-
1987
- 1987-03-04 PL PL26444387A patent/PL150518B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL264443A1 (en) | 1989-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2284256T3 (es) | Medicamentos para la diabetes. | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| IE49184B1 (en) | 3-alkylxanthines,processes for their preparation and compositions for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| EP0541802B1 (en) | Diphenylmethylpiperazine derivative | |
| EP0254327A2 (en) | N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl) oxyalkylamides and related compounds | |
| EP0198456B1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| US4849423A (en) | Purine derivatives, medicaments containing them and methods of treating cardiac insufficiencies and irregularities with them. | |
| US4315920A (en) | Adenosine deaminase inhibitors | |
| PL172933B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL | |
| IE913598A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| US5332737A (en) | Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system | |
| PL150518B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych puryny | |
| PT96315B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| CS236097B1 (en) | Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation | |
| JPS61167686A (ja) | ピペラジン‐１‐イル‐エルゴリン誘導体 | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU598634B2 (en) | Oxime-ethers of 2,6-dioxobicyclo-(3.3.0)octanones for treatment of heart and circulation diseases | |
| DE3703633A1 (de) | Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| JPS62192381A (ja) | プリン誘導体類、その製造方法およびそれらを含有する医薬品 | |
| EP0106816A2 (en) | Alkanolaminoxy derivatives of 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-one, their production process, and their pharmaceutical use | |
| US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production | |
| EP0083256A1 (en) | Benzamide derivatives |