PL149682B1

PL149682B1 - Sposób otrzymywania 4*-/9-akrydynyl0amin0/-3'-metoksymetanosulfonoaniliou

Info

Publication number: PL149682B1
Application number: PL26563387A
Authority: PL
Priority date: 1987-05-11
Filing date: 1987-05-11
Publication date: 1990-03-31
Also published as: PL265633A1

Description

OPIS PATENTOWY

Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 87 05 11 /P. 265633/

Pierwszeństwo Zgłoszenie ogłoszono: ⁸⁸ n ²⁴Opis patentowy opublikowano: 90 04 30

Twórcy wynalazku: Marek T· Konieczny, Wiesław M. Chołody

Uprawniony z patentu: Politechnika Gdańska, Gdańsk /Polska/

149 682

CZYTELNIA

Urzędu Potantowago Imaj

Int. Cl.⁴ C07D 219/10

SPOSÓB OTRZYMYWANIA 4*-/9-AKRYDYNYL0AMIN0/-3*-MET0KSYMETAN0SULF0N0ANILIDU

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 4*-/9-akrydynyloamino/-3*-metoksymetanosulfonoanilidu /m-AMSA/ o wzorze 1· Związek ten wykazuje wysoką aktywność przeciwnowotworową i jest stosowany jako lek·

Z amerykańskiego opisu patentowego nr 4 258 191 znany jest sposób otrzymywania 4*-/9-akrydynyloamino/-3*-metoksymetanosulfonoanilidu polegający na przekształceniu 4-nitro-oanizydyny w 4-butyroamido-3-metok6ynitrobenzen, w którym redukuje eię grupę nitrową, a w uzyska nej 4-butyroamido-3-metoksyanilinie mesyluje się grupę aminową i następnie poddaje się hydrolizie grupę butyrylową, otrzymując 4-amino-3-metoksymetanosulfonoanilid. W ostatnim etapie 9-chloroakrydynę poddaje się kondensacji z 4-amino-3-metoksymetanosulfonoanilidem otrzymując 4*-/9-akrydynyloamino/-3*-metoksymetanosulfonoanilid·

Wadą opisanego wyżej sposobu jest stosowanie jako związku przejściowego 9-chloroakrydyny, związku działającego drażniąco na skórę oraz kłopotliwego do otrzymania i użycia na dużą skalę z powodu łatwej hydrolizy do akrydonu oraz konieczność chronienia grupy aminowej w 4-nitro-o-anizydynie grupą butrylową i zdejmowania tej ochrony w ostatnich etapach syntezy·

Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania 4*-/9-akrydynylo-amino/-3*-metoksymetanosulfonoanilidu o wzorze 1 z kwasu N-fenyloantranilowego i 4-nitro-o-anizydyny. Sposób ten polega na ty·, że zawiesinę kwasu N-feniloantranilowego chloruje się w rozpuszczalniku nieprotonowym, a uzyskany chlorek kwasu N-fenyloantranilowego kondensuje się w rozpuszczalniku nieprotonowym z nadmiarem 4-nitro-o-anizydyny do N*-/2-metoksy-4-nitrofenylo/amidu kwasu N-fenyloantranilowego o wzorze 2· Uzyskany związek izoluje się, a następnie poddaje się uwodornieniu i poprzez mesylowanie w rozpuszczalniku nieprotonowym przeprowadza się w N*-/4-metanosulfonoamido-2-metoksyfenylo/amid kwasu N-fenyloantranilowego o wzorze 3·

Uzyskany związek izoluje się i oczyszcza, po czym poddaje się cyklizacji tlenochlorkiem fosforu do 4*-/9-akrydynyloamino/-3*-metoksymetanosulfonoanilidu· Otrzymany surowy produkt

149 682

149 682 rozpuszcza się w mieszaninie wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego z rozpuszczalnikiem organicznym mieszającym się z wodą i następnie wytrąca się produkt wodnym roztworem kwaśnego węglanu metalu alkalicznego i krystalizuje się z mieszaniny dimetyloacetamidu z wodą·

Korzystne Jest stosowanie jako rozpuszczalnika nieprotonowego, we wszystkich etapach syntezy, benzenu i toluenu· Korzystna jest również stosowanie jako środka masylującago chlorku kwasu metesulfonowego, a jako rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą dioksanu dimetyloacetamidu, etanolu, acetonu i dimetyloformamidu· Sposób otrzymywania według wynalazku pokazany jest w poniższym przykładzie wykonania·

Przykład x 149 g kwasu N-fenyloantranilowego oraz 77 ml chlorku tionylu w 700 ml bezwodnego benzenu miesza 6ię w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym odparowuje się pod próżnią rozpuszczalnik oraz nadmiar chlorku tionylu· Do pozostałości dodaje się 700 ml eteru naftowego, całość miesza się i sączy· Osad przemywa się dwukrotnie 100 ml eteru naftowego 1 połączone przesącze eterowe odparowuje pod próżnią· Do pozostałości dodaje się 1000 ml suchego benzenu, 235 g 4-nitro-o-anizydyny i ogrzewa się przez 1,5 godz· w temperaturze wrzenia· Gorącą mieszaninę reakcyjną sączy się i osad przemywa dwukrotnie 100 ml suchego benzenu· Z połączonych przesączy benzenowych odparowuje się 800 ml rozpuszczalnika, następnie dodaje się 200 ml etanolu, po czym odsącza się wytrącony produkt, który przemywa się trzykrotnie 100 ml etanolu· Po wysuszeniu otrzymuje się 229 g żąłtego produktu w postaci N*-/2-matoksy-4-nitrofenylo/amidu kwasu N-fenyloantranilowego, co stanowi 90% wydajności teoret·, t.t.

141 - 142°C.

218 g uzyskanego N*-/2-matoksy-4-nitrofanylo/amidu kwasu N-fanyloantranilowego dodaje się do 1500 ml benzenu i redukuje przy ciągłym mieszaniu, wodorem wobec niklu Raneya przez okres 2 godz· Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się 300 g bezwodnego siarczanu sodowego 1 po 3 godz· odsącza środek suszący i katalizator, pozostałość na lejku przemywa się trzykrotnie 200 ml benzenu· Połączone przesącze zagęszcza się pod próżnią do objętości 1000 ml, dodaje się 53 ml suchej pirydyny, 51 ml chlorku kwasu metanosulfonowego i ogrzewa się do wrzenia przez trzy godziny· Następnie odparowuje się pod próżnią rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w 1500 ml 4% wodorotlenku sodowego· Uzyskany roztwór sączy się 1 filtrat powoli wylewa się do intensywnie mieszanego 1500 ml 7% kwasu solnego z lodem· Wytrącony surowy produkt odsącza się, przemywa trzykrotnie 200 ml wody dest· i krystalizuje z etanolu, otrzymując 210 g N*-/4-metanosulfonoamido-2-metoksyfenylo/amidu kwasu N-fanyloantranilowego o t.t. 141142°C, co stanowi 85% wydajności teoretycznej.

206 g uzyskanego N*-/4-metanosulfonoamido-2-metoksyfanylo/amidu kwasu N-fanyloantranilowego dodaje się do 300 ml tlenochlorku fosforu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 1 godz· Następnie oddestylowuje się pod próżnią tlenochlorek fosforu, a do pozostałości dodaje się 300 ml dioksanu, miesza i sączy· Uzyskany produkt przemywa się trzykrotnie 100 ml dioksanu. Otrzymany osad rozpuszcza się w mieszaninie 2500 ml 4% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 500 ml dioksanu, uzyskany roztwór sączy się i filtrat wlewa się powoli, przy intensywnym mieszaniu, do 3000 ml 8% wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodowego· Wytrącony produkt odsącza się, przemywa trzykrotnie 250 ml wody destylowanej i rozpuszcza się na gorąco w 750 ml dimetyloacetamidu· Uzyskany roztwór sączy się, przesącz ogrzewa się do temperatury 90°C i intensywnie mieszając dodaje się do niego 1200 ml wody desty* lowanej o temperaturze 80°C· Mieszaninę, z której zaczyna krystalizować produkt ochładza się stopniowo do temperatury pokojowej, odsącza się uzyskany osad i przemywa się go trzykrotnie 100 ml etanolu. Po wysuszeniu otrzymuje się 169 g 4*-/9-akrydynyloamino/-3*-mstoksymstanosulfonoanilidu o t.t· 232 - 233 C, co stanowi 86% wydajności teoretycznej·

Analiza dla wzoru C₂1^H19^N3°3^{S 1 obli}c^z*iC - 64.10 H - 4,87

Znal.: C - 64.20 H - 4.87

64.22 H - 5.02

NMR/CF_SCOOH/ : J 3,3 singlet, 3H /CH-jSOg-/} 3,7 singlet, 3H /CHgO-/» <T7,0 - 8,2 multiplet.

11H /aromaty/.

IR/KBr/: 3380 cm¹, 1340 cm^-1, 1155 cm^-1, 990 cm^-1. MS/FD/ł 393

Ϊ49 682

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1· Sposób otrzymywania 4*-/9-akrydynyloamino/-3*-netoksymetanosulfonoanilidu o wzorze 1 z kwasu N-fenyloantranilowego i 4-nitro-o-anizydyny, znamienny tym, że kwas N-fenyloantranilowy chloruje się w rozpuszczalniku nieprotonowym, a uzyskany chlorek kwasu N-fenyloantranilowego kondensuje się w rozpuszczalniku niaprotonowym z nadmiarem 4-nitro-anizydyny do N*-/2-metoksy-4-nitrofenylo/amidu kwasu N-fenyloantranilowego o wzorze 2, który izoluje się, a następnie poddaje uwodornieniu i poprzez mesylowanie w rozpuszczalniku niaprotonowym przeprowadza się w N*-/4-metanosulfonoamido-2-metoksyfenylo/ amid kwasu N-fenyloantranilowego o wzorze 3j uzyskany związek izoluje się i oczyszcza, po czym poddaje się cyklizacji tlenochlorkiem fosforu do 4*-/9-akrydynyloamino/-3*-metoksymetanosulfonoanilidu, a otrzymany surowy produkt rozpuszcza się w mieszaninie wodnego roztwo ru wodorotlenku metalu alkalicznego z rozpuszczalnikiem organicznym mieszajłcym się z wodą, następnie produkt wytrąca się wodnym roztworem kwaśnego węglanu metalu alkalicznego, po czym krystalizuje się z mieszaniny dimetyloacetamidu z wodą·
2· Sposób otrzymywania według zastrz.1, zna puszczalniki nieprotonowe stosuje się benzen, toluen·
3« Sposób otrzymywania według zastrz.l, zna mesylujący stosuje się chlorek kwasu metanosulfonowego·
4· Sposób otrzymywania według zastrz.l, zna puszczalnik organiczny mieszający się z wodą stosuje się aceton, dimetyloformamid· mienny tym, że jako rozmienny tym, że jako środek mienny tym, że Jako rozdioksan, dimatyloacetamid, etanol.

149 682

Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł