PL147258B1 - Method of obtaining novel sulfonylophenylalkylamines - Google Patents

Method of obtaining novel sulfonylophenylalkylamines Download PDF

Info

Publication number
PL147258B1
PL147258B1 PL1986261644A PL26164486A PL147258B1 PL 147258 B1 PL147258 B1 PL 147258B1 PL 1986261644 A PL1986261644 A PL 1986261644A PL 26164486 A PL26164486 A PL 26164486A PL 147258 B1 PL147258 B1 PL 147258B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
theory
yield
melting point
phenyl
Prior art date
Application number
PL1986261644A
Other languages
English (en)
Other versions
PL261644A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL261644A1 publication Critical patent/PL261644A1/xx
Publication of PL147258B1 publication Critical patent/PL147258B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych w pozycji 4 grupy fenylowej sulfonylofenyloalkiloamin oraz ich pochodnych.W europejskim zgloszeniu patentowym nr 31 954 opisane sa sulfonamidy o dzialaniu obniza¬ jacym poziom lipidów i hamujacym skupianiu sie plytek krwi. Zwiazki te przedstawia wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza grupe arylowa, aryloalkilowa albo aryloalkenylowa, n oznacza liczby 2 i 3, W oznacza wiazanie albo nierozgaleziony lub rozgaleziony lancuch alkilenow^y o 1-4 atomach wegla, przy czym lancuch ten albo jest nasycony albo posiada podwójne wiazanie.Niespodziewanie stwierdzono, ze zwiazki o dzialaniu obnizajacym poziom lipidów i antagoni- stycznym dzialaniu wobec tromboksanu A2 otrzymuje sie, gdy we wzorze ogólnym 1 w grupe -W-COOH zastapi sie lancuchem alkilowym o 1-6 atomach wegla, który jest ewentualnie podsta¬ wiony funkcjami zawierajacymi tlen.Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania nowych sulfonylofenyloalkiloamin o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza niska grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wagla, grupe aryloalkilowa, aryloalkenylowa albo grupe arylowa, przy czym czesc arylowa kazdowazowo jest ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona atomem chlorowca, grupa Ci-C6-alkilowa, Ci-C6-alkoksylowa, hydroksylowa, triiluoromety- lowa, grupa cyjanowa, nitrowa, aminowa, Ci-C6-alkiloaminowa, Ci-Ci2-dialkiloaminowa, Ci-Ce- acyloaminowa, Ci-Ci6-acylowa albo grupa azydowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe acylowa, grupe aryloalkilowa albo aryloalkenylowa, przy czym czesc arylowa kazdorazowo jest ewentualnie pojedynczo albo kilkakrotnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, grupa Ci-C6-alkilowa, Ci-C6-alkoksylowa, grupa hydroksylowa, trifluorometylowa, grupa cyjanowa, nitrowa, aminowa. Ci-C6-alkiloaminowa, C2-Ci2-dialkiloaminowa, Ci-C6-acyloami- nowa, grupa Ci-Ci6-acylowa albo azydowa, B oznacza nieorozgaleziony albo rozgaleziony lan¬ cuch alkilenowy zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, zas A oznacza grupe alkilowa, grupe Ci-C6-hydroksyalkilowa albo grupe -D-R3, w której D oznacza grupe -CO-albo -CHOH-, a R3 oznacza atom wodoru, grupe Ci-Cs-alkilowa, grupe Ci-Cs-hydroksyalkilowa albo grupe kwasu2 147 258 Ci-Cs-alkanokarboksylowego i ewentualnie jego lakton, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, jak tez estrów, amidów i laktonów, o ile zwiazki zawieraja grupe hydroksylowa i karboksylowa z wyjatkiem zwiazku 4-acetylofenetyloamidu kwasu benzenosulfonowego. 4-Acetylofenetyloamid kwasu benzenosulfonowego opisany jest w europejskim zgloszeniu patentowym nr 31 954 jako pólprodukt do wytwarzania zastrzezonego tam kwasu karboksylo- wego, bez podania farmakologicznego dzialania.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazu nowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 wykazuja dosko¬ nale dzialanie antagonistyczne wobec tromboksanu A2 oraz wobec andonadtlenków prostaglan- dyny.Zwiazki te hamuja skupianie sie plytek krwi i przeszkadzaja zwezaniu gladkich miesni oraz zwezeniu oskrzeli. Poza tym sa one cennymi srodkami leczniczymi do leczenia patologicznych zmian czynnosci nerek. Dzieki tym wlasciwosciom nowe zwiazki sa cennymi srodkami leczniczymi do leczenia np. schorzen sercowo-naczyniowych i astmy oraz do zapobiegania niewydolnosci krazeniowej pluc. Poza tym mozna je stosowac przy przeszczepianiach narzadów i dzializie nerek oraz sa odpowiednie do przeszkadzania nawrotom wrzodów zoladka. Szczególne znaczenie tych zwiazków polega na mozliwosci wywierania korzystnego wplywu na procesy zakrzepowe albo na przeszkadzaniu im. Sa one odpowiednie do leczenia obwodowych tetniczych niedroznosci i mozna stosowac je przykladowo przeciw stanom niedokrwienia mózgu. Dodatkowo moga one hamowac wykorzystanie octanu do biosyntezy cholesterolu i dlatego nadaja sie takze do leczenia schorzen przemiany tluszczowej.Jezeli we wzorze ogólnym 2 R1 oznacza grupe alkilowa, to rozumie sie nierozgalezione albo rozgalezione grupy alkilowe o 1-6 atomach wegla, korzystnie grupe metylowa, etylowa i grupe heksylowa.Jako grupy cykloalkilowe R1 wchodza w rachube przykladowo grupa cyklopropylowa, cyklo- pentylowa i grupa cykloheksylowa.Jako grupa arylowa, sama albo w polaczeniu z lancuchem alkilowym lub alkilenowym, rozumie sie we wszystkich przypadkach aromatyczne weglowodory o 6-14 atomach wegla, zwla¬ szcza takie jak grupa fenylowa, bifenylilowa, naftylowa i fluorenylowa. Te grupy arylowe sa ewentualnie podstawione pojedynczo albo kilkakrotnie we wszystkich mozliwych pozycjach, przy czym jako podstawniki wchodza w rachube atomy chlorowca, grupa Ci-C6-alkilowa, grupa Ci-C6-alkoksylowa, hydroksylowa, trifluorometylowa, cyjanowa, nitrowa, aminowa, C1-C6- alkiloaminowa, C2-Ci2-dialkiloaminowa, Ci-C6-acyloaminowa, Ci-C6-acylowa i grupa azydowa.Korzystna w tym sensie jest przykladowo grupa metoksylowa, etoksylowa, metylowa, etylowa, propylowa, tert-butylowa, acetyloaminowa, acetylowa, metyloaminowa, dimetyloaminowa, ety- loaminowa i grupa dietyloaminowa.Jako grupy aryloalkilowe R1 wchodza w rachube grupy, których prosta albo rozgaleziona czesc alkilenowa zawiera 1-5 atomów wegla. Korzystnymi grupami aryloalkilowymi R1 sa grupa fenetylowa i 4-chlorofenetylowa. Pod grupami aryloalkenylowymi R1 rozumie sie grupy, których czesc alkenylenowa zawiera 2-3 atomów wegla. Korzystnymi sa tu grupa styrylowa i 4- chlorostyrylowa. Jako atom chlorowca rozumie sie tu atom fluoru, chloru albo bromu.Jako grupy alkilowe R2 wchodza w rachube proste albo rozgalezione grupy o 1-6 atomach wegla, korzystnie grupa metylowa.Jako grupy aryloalkilowe R2 rozumie sie grupy, których czesc alkilenowa zawiera 1-5 atomów wegla, korzystnie grupe benzylowa, 4-chlorobenzylowa, fenetylowa i 4-chlorofenetylowa. Pod grupami aryloalkenylowymi R2 rozumie sie grupy, których czesc alkenylenowa zawiera 3-4 ato¬ mów wegla, przy czym korzystna jest grupa cynamylowa i 4-chlorocynamylowa.Reszty acylowe R2 pochodza od alifatycznych kwasów karboksylowych o 2-16 atomach wegla, od aryloalifatycznych i aromatycznych kwasów karboksylowych. Wyrózniajacymi sie grupami acylowymi sa grupy acetylowa, izobutyrylowa, cynamoilowa, benzoilowa, 4-chlorobenzoilowa i 4-aminobezoilowa oraz grupa n-oktanoilowa i n-heksadekanoilowa.Dalej we wzorze ogólnym 2 B oznacza lancuch alkilenowy o 1-4 atomach wegla. Korzystnymi lancuchami alkilenowymi sa -CH2-, -/CH2/2- i -/CH2/3- oraz -CH/CH3/- i -CH2-CH/CH3/-, A oznacza lancuch alkilowy o 1-6 atomach wegla, który jest ewentualnie podstawiony przez funkcje zawierajace tlen, jak grupy okso albo hydroksylowe i ewentualnie dodatkowe grupy karboksylowe.147 258 3 Korzystnie A oznacza nierozgaleziony albo rozgaleziony nasycony albo pojedynczo nienasycony lancuch alkilowy o 2-6 atomach wegla, zwlaszcza grupe etylowa, n-propylowa, n-butylowa oraz propenylowa, albo nierozgaleziony lub rozgaleziony nasycony lancuch alkilowy, który na koncu zawiera grupe hydroksylowa, zwlaszcza oznacza grupe o wzorze -/CFh/p-OH, w którym p oznacza liczby 1-6. Dalej A oznacza korzystnie grupe acylowa -CO-R3, przy czym R3 oznacza atom wodoru (grupa formylowa) albo nierozgaleziona lub rozgaleziona nasycona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, korzystnie grupe metylowa, etylowa, n-propylowa i n-butylowa, albo nierozgaleziona albo rozgaleziona nasycona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, która na koncu zawiera grupe hydroksylowa, korzystnie typu przedstawionego wzorem -/CH2/P-1-OH, przy czym p oznacza liczbe 3, 4 i 5, albo R3 oznacza nierozgaleziony albo rozgaleziony lancuch alkilowy ze stojaca na koncu funkcja karboksylowa, przy czym korzystnie R3 oznacza grupe o wzorze -(CH2)P-2-COOH, w którym p oznacza liczba 2-6, zwlaszcza 4-6. W dalszym ciagu A oznacza korzystnie grupe o wzorze -CH/OH/-R3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenia.W przypadku, gdy R3 oznacza nierozgaleziona albo rozgaleziona nasycona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, takze tu korzystna jest grupa metylowa, etylowa, n-propylowa i n-butylowa.Jezeli natomiast R3 oznacza grupe alkilowa ze stojaca na koncu grupa hydroksylowa, to korzystne sa zwiazki, w których R3 oznacza grupe o wzorze -/CFb/p-i-OH, przy czym p oznacza liczby 3,4 albo 5. Jezeli R3 oznacza grupe alkilowa ze stojaca na koncu funkcja karboksylowa, to korzystne sa zwiazki, w którym R3 oznacza grupe o wzorze -/CIWp-i-COOH, przy czym p oznacza liczbe 4 albo 5. We wszystkich przypadkach pojecie „funkcja karboksylowa" obejmuje takze estry i amidy takich kwasów karboksylowych.Jako estry wchodza w rachube estry z niskimi jednowartosciowymi alkoholami, jak np. z metanolem albo etanolem, albo z wielowartosciowymi alkoholami, jak np. z gliceryna, przy czym wlaczone sa takze takie alkohole, które zawieraja jeszcze inne funkcjonalne grupy, jak np. etanoloamina.W zakres sposobu wytwarzania wedlug wynalazku wchodza takze estry wewnetrzne hydro- ksykwasów karboksylowych o odpowiednich dlugosciach lancucha, t. zw. laktony.Dla przypadku, gdy funkcja A zawiera asymetryczne atomy wegla, wówczas ochrona objete sa zarówno czyste optyczne izomery, jak tez ich mieszaniny/racematy. Jezeli funkcja A zawiera podwójne wiazania, to w zakres sposobu wedlug wynalazku wchodza tu czyste izomery E i A, jak tez ich mieszaniny.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 2 polega na tym, ze amine o wzorze ogólnym 3, albo jedna z jej soli, w którym R2, B oraz A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem sulfonowym o wzorze ogólnym 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, wzglednie z jego pochodna. Zamiast wolnych amin stosuje sie ewentualnie takze ich sole. Ewentualnie nastepnie znajdujaca sie w otrzymanym zwiazku o wzorze 2 grupa karbony- lowa redukuje sie lub utlenia wystepujaca grupe hydroksylowa oraz otrzymane zwiazki koncowe ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne sole.Jako reaktywne pochodne kwasów sulfonowych o wzorze ogólnym 4 wchodza w rachube, zwlaszcza halogenki oraz estry. Reakcje halogenków kwasów sulfonowych ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie korzystnie przy dodatku srodka wiazacego kwas, na przyklad takiego jak octan metali alkalicznych, wodoroweglan sodu, weglan sodu, fosforan sodu, tlenek wapnia, weglan wapnia albo weglan magnezu. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie ewentualnie takze zasady organiczne, jak np. pirydyne albo trietyloamine, przy czym jako obojetny rozpuszczalnik sluzy np. eter, benzen, chlorek metylenu, dioksan albo nadmiar trzeciorzedowej aminy.Acylowanie sulfonamidu prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, jak w eterze albo chlorku metylenu, a jako srodek wiazacy kwas stosuje sie korzystnie organiczne zasady, jak pirydyne albo trietyloamine. Mozliwe przeksztalcenia w grupie A opisane sa nizej.W celu przeksztalcenia grupy karbonylowej w grupe hydroksylowa stosuje sie tu wszystkie uzywane sposoby. Korzystna jest redukcja kompleksowymi borowodorkami, np. borowodorkiem sodu, przy czym jako srodowisko reakcji sluza protonowe rozpuszczalniki, jak woda, (uwodnione) alkohole albo uwodniony dioksan. W przypadku nieobecnosci innych zdolnych do redukcji grup mozna redulcje prowadzic takze kompleksowymi wodorkami glinu, jak wodorkiem litowo- glinowym, przy czym tu jako srodowisko reakcji sluza aprotonowe rozpuszczalniki, jak eter, tetrahydrofuran albo dioksan. Redukcje grupy karbonylowej mozna prowadzic takze katalitycznie4 147 258 pobudzonym wodorem, np. ukladem wodór/nikiel Raney'a albo przez reakcje ze stopem nikiel- glin w wodnym roztworze wodorotlenków metali alkalicznych.Do redukcji funkcji karboksylowej odpowiednie sa wszystkie stosowane srodki redukujace, np. kompleksowe wodorki,jak wodorek litowo-glinowy albo addukty borowodorów,jak np. BH3, tetrahydrofuran. Ale redukcje mozna prowadzic takze korzystnie przez redukowanie pochodnej kwasu karboksylowego, np. mieszanego bezwodnika utworzonego z kwasu karboksylowego i pólestru kwasu weglowego. Jako srodki redukujace stosuje sie tu korzystnie kompleksowe boro¬ wodorki, jak np. borowodorek sodu, w protonowych rozpuszczalnikach.Odpowiednimi do redukcji pochodnymi kwasów karboksylowych sa np. takze ich estry, które metodami stosowanymi w literaturze mozna przeksztalcic w pierwszorzedowe alkohole. Takzetu wyrózniajacymi sie srodkami redukujacymi sa kompleksowe wodorki glinu, jak np. alanat litu.Jezeli nalezy zredukowac funkcje karboksylowa bez zredukowania znajdujcaej sie jednoczes¬ nie w grupie A grupy okso, wówczas grupe okso zabezpiecza sie przejsciowo, np. przez katalizacje.Takie hydroksyketony mozna wytwarzac takze w ten sposób, ze redukuje sie zarówno grupe ketonowa, jak tez funkcje karboksylowa, przy czym otrzymuje sie równiez zastrzezone diole, i nastepnie drugorzedowa grupe hydroksylowa utlenia sie selektywnie do grupy ketonowej. W tym celu odpowiedni jest np. aktywny ditlenek manganu.Poza tym korzystnajest redukcja zwiazków, które w grupie A zawieraja grupe hydroksylowa i grupe okso. Redukcje zwiazków posiadajacych grupy hydroksylowe prowadzi sie w obecnosci silnych kwasów, jak np. sladu kwasu nadchlorowego, za pomoca wodoru przy uzyciu katalizatora palladowego albo platynowego. Do redukcji grupy okso nadaja sie liczne sposoby. Redukcje mozna prowadzic np. wedlug Clemmensen'a za pomoca ukladu cynk/kwas solny albo z ketonu tworzy sie najpierw tosylohydrazon i ten redukuje. Ale takze tu korzystna jest redukcja za pomoca katalitycznie pobudzonego wodoru w wyzej podanych warunkach. Dla wytworzenia soli z farma¬ kologicznie tolerowanymi organicznymi albo nieorganicznymi zasadami, jak np. wodorotlenkiem potasu, wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem wapnia, wodorotlenkiem amonu, metylogluka- mina, morfolina albo etanoloamina, kwasy karboksylowe poddaje sie reakcji z odpowiednimi zasadami. W rachube wchodza takze mieszaniny kwasów karboksylowych z odpowiednim wegla¬ nem albo wodoroweglanem metalu alkalicznego.W celu wytworzenia srodkówleczniczych wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 2 miesza sie w znany sposób z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami, substancjami zapachowymi, smakowymi oraz barwnikami i formuje przykladowo na tabletki albo drazetki, albo z dodatkiem odpowiednich substancji pomocniczych rozprasza lub rozpuszcza w wodzie albo w oleju, jak np. oleju oliwkowym.Substancje o wzorze ogólnym 2 mozna podawac w postaci cieklej albo stalej doustnie i pozajelitowo. Jako srodowisko do wstrzykiwan stosuje sie przewaznie wode, która zawiera stoso¬ wane do roztworów do wstrzykiwan stabilizatory, srodki ulatwiajace rozpuszczanie i/albo bufory.Tego rodzaju dodatkami sa np. bufor winianowy albo boranowy, etanol, dimetylosulfotlenek, srodki kompleksotwórcze, jak kwas etylenodiaminotetraoctowy, wysokoczasteczkowe polimery, jak plynny polioksetylen dla regulowania lepkosci, albo pochodne polietylenowe bezwodników sorbitu.Stalymi nosnikami sa np. skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, wysokodyspersyjny kwas krzemowy, wysokoczasteczkowe kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, zelatyna, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, zwierzece albo roslinne tluszcze albo stale wysokoczastecz¬ kowe polimery,jak glikole polietylenowe. Preparaty odpowiednie do stosowania doustnego zawie¬ raja ewentualnie substancje smakowe i slodzace.Stosowane dawkowanie zalezy od wieku, zdrowia i ciezaru biorcy, od rozmiaru choroby, od rodzaju jednoczesnych ewentualnie przeprowadzanych dalszych leczen, od czestosci leczen oraz od rodzaju pozadanego dzialania. Dzienna dawka czynnego zwiazku wynosi zwykle 0,1-50 mg/kg ciezaru ciala. Dla uzyskania pozadanych wyników skuteczne sa zwykle 0,5-40, a przewaznie 1,0-20 mg/kg/dzien w jednej albo kilku dawkach.Badania. Do testowania stosowano samce myszy NMRI o ciezarze ciala 25 g. Badana substan¬ cje rozproszono w 1% roztworze metylocelulozy i wprowadzano doswiadczalnym zwierzetom za pomoca sondy przelykowej. Testprowokacyjny polega na tym, ze smiertelna dawke (800-1000147 258 5 mg/kg) Thromboxan-Mimeticum (U 46 619) firmy Upjohn szybko wstrzykuje sie do zyly ogonowej zwierzecia kontrolnego. Specyficzne dzialanie antaginistyczne nowych zwiazkówjest testowane na zwierzetach, które otrzymaly uprzednio 1 mg/kg nadanej substancji, a zastrzyk z U 46 619 nastapil po 4 godzinach.Stosunek przezycia, np. 4/5 oznacza, ze cztery z pieciu badanych zwierzat przezyly. Wyniki podaje nastepujaca tabela.Tabela Substancja z przykladu II, 16 VI, 6 VI, 25 VI, 32 VII, 2 VII, 6 IX, 12 IX, 4 X XIII XIV XIV, 7 XV XVII, 5 XVIII XVIII, 3 XX XXI, 3 XXII, 2 Stosunek przezycia 5/5 5/5 4/5 5/5 5/5 5/5 4/5 5/5 5/5 4/5 5/5 5/5 4/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 4/5 Nizej podane przyklady powinny objasnic blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie 4-acetylofenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego.Zawiesine zlozona z 10,0 g (50 mmoli) chlorowodorku 4-acetylofenetyloaminy, 80 ml chlorku metylenu i 12,7 g (125 mmoli) trietyloaminy miesza sie przez okolo 30 minut i potem wkrapla powoli w temperaturze 0°C roztwór 11,8 g (56 mmoli) 4-chlorobenzenosulfochlorku w 50 ml chlorku metylenu. Miesza sie dalej przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozciencza chlorkiem metylenu, przemywa woda, rozcienczonym kwasem solnym i ponownie woda, a nastep¬ nie suszy siarczanem sodu i zateza. Surowy produkt przekrystalizowuje sie dwukrotnie z etanolu.Wydajnosc: 11,7 g, czyli 69% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 97-99°C.Analogicznie do powyzszego sposobu, przez reakcje chlorków róznych kwasów sulfonowych z kazdorazowego potrzebnymi skladnikami aminowymi wytwarza sie nastepujace zwiazki: 2) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/benzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-4-oksobutano- wego, wydajnosc: 91% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 77°C (toluen + heptan), 3) 4-acetylobenzyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 41% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 132-133°C (toluen), 4) 4-acetylofenetyloamid kwasu benzosulfonowego, reakcje prowadzono tu w czystej pirydy¬ nie; wydajnosc: 42% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 140-141°C (etanol), 5) 4-acetylofenetyloamid kwasu 3,4-dichlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 80% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 132-133°C (toluen), 6) 4-acetylofenetyloamid kwasu 4-bromobenzenosulfonowego, wydajnosc: 91% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 130-131°C (toluen), 7) 4-acetylofenetyloamid kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 72% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 106-107°C (octan etylu), 8) 4-acetylofenetyloamid kwasu 4-metoksybenzenosulfonowego, wydajnosc: 86% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 122-123°C (izopropanol), 9) 4-acetylofenetylomid kwasu 4-izopropylobenzenosulfonowego, wydajnosc: 66% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 124-126°C (etanol),6 147 258 10) 4-acetylofenetyloamid kwasu metanosulfonowego, wydajnosc: 40% wydajnosci teorety¬ cznej; temperatura topnienia: 80-81°C (toluen), 11) 4-propionylofenetyloamid kwasu 3-chlorobezenosulfonowego, wydajnosc: 96% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 136-139°C (toluen), 12) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/etylo/-fenylo/-4-oksobu- tanowego, wydajnosc: 90% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 108-109°C (etanol), 13) 4-propionylobenzyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 89% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 128°C (toluen), 14) 4-propionylofenetyloamid kwasu benzenosulfonowego, wydajnosc: 77% wydajnosci teo¬ retycznej; temperatura topnienia: 116°C (etanol), oksym: temperatura topnienia: 119-120°C, 15) 4-propionylofenetyloamid kwasu 2-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 84% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 102-103°C (izopropanol), 16) 4-propionylofenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 82% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 101-102°C (heptan + toluen), 17) 4-propionylofenetyloamid kwasu 4-bromobenzenosulfonowego, wydajnosc: 88% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 99°C (etanol), 18) 4-propionylofenetyloamid kwasu 4-metoksybenzenosulfonowego, wydajnosc: 82% wy¬ dajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 107°C (izopropanol), 19) 4-propionylofenetyloamid kwasu 4-hydroksybenzenosulfonowego, wydajnosc: 45% wy¬ dajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 125-126°C (izopropanol), 20) 4-propionylofenetyloamid kwasu 4-.cyjanobenzenosulfonowego, wydajnosc: 75% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 126-127°C (izopropanol), 21) 4-butyrylofenetyloamid kwasu benzenosulfonowego, wydajnosc: 67% wydajnosci teorety¬ cznej; temperatura topnienia: 88-90°C (izopropanol), 22) 4-butyrylofenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 82% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 87-88°C (toluen + heptan), 23) 4-butyrylofenetyloamid kwasu 4-acetyloaminobenzenosulfonowego, wydajnosc: 78% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 141-143°C (metanol), 24) 3-/4-butyrylofenylo/-propyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 85% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 77-78°C (toluen), 25) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/naftaleno-l-sulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-4-oksobuta- nowego, wydajnosc: 71 wydajnosci teoretycznej; bezbarwny olej, 26) ester etylowy kwasu 5-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-5-okso- pentanowego, wydajnosc: 97% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 98-99°C (octan etylu).Stosowana jako substancje wyjsciowa 4-propionylofenetyloaminc wytwarza sie w nastepujacy sposób. Do zawiesiny skladajacej sie ze 142,5 g (1,55 moli) chlorku propionylu, 96,5 g (0,6 mola) N-acetylofenetyloaminy i 450 ml 1,1,2,2-tetrachloroetanu dodaje sie porcjami przy mieszaniu w temperaturze 0-5°C 26 g (1,95 moli) chlorku glinu, miesza przez dalsze 5 godzin przy chlodzeniu lodem i nastepnie wylewa mieszanine reakcyjna na lód. Oddziela sie faze organiczna, faze wodna ekstrahuje chlorkiem metylenu, laczy sie roztwór w chlorku metylenu z roztworem w tetrachloro- etanie i przemywa dwukrotnie woda. Po wysuszeniu siarczanem sodu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu i ligroiny. Otrzymuje sie 96,1 g, czyli 73% wydajnosci teoretycznej, 4-propionylo-N-acetylofenetyloaminy o temperaturze top¬ nienia 94,5-95°C.Mieszanine zlozona z 60,0 g (273 mmoli) 4-propionylo-N-acetylofenetyloaminy i 500 ml 4N kwasu solnego ogrzewa sie przez 10 godzin we wrzacej lazni wodnej, po czym zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 47,8 g, czyli 82% wydajnosci teoretycznej, chlorowodorku 4-propionylofenetyloaminy o temperaturze topnienia 223-234°C.Sluzaca jako substancja wyjsciowa 4-butyrylofenetyloamine wytwarza sie w analogiczny sposób: 4-butyrylo-N-acetylofenetyloamina, wydajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej; tempera¬ tura topnienia: 99-101°C (woda); 4-butyrylofenetyloamina, wydajnosc: 89% wydajnosci teorety¬ cznej; temperatura topnienia chlorowodorku : 228-231°C.147 258 7 Przykladu. Wytwarzanie 4-/l-hydroksyetylo/-fenetyloamidu kwasu 4-bromobenzeno- sulfonowego. 11,4 g (29,8 mmoli) 4-acetylofenetyloamidu kwasu 4-bromobenzenosulfonowego rozpuszcza sie w mieszaninie zlozonej z 40 ml metanolu i 100 ml etanolu, i wprowadza porcjami w temperaturze 0°C 0,85 g (22,4 mmoli) borowodorku sodu. Potem miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po dodaniu rozcienczo¬ nego kwasu solnego wytrzasa sie z chlorkiem metylenu i faze chlorku metylenu suszy siarczanem sodu. Nastepnie zateza sie i pozostalosc przekrystalizowuje z toluenem. Wydajnosc: 10,4 g, czyli 91% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 125-127°C.Analogicznie do tego wytwarza sie nastepujace zwiazki: 2) ester etylowy kwasu 5-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-5-hydro- ksypentanowego, wydajnosc: 74% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 89-90°C (toluen + ligroina), z estru etylowego kwasu 5-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/-etylo/- fenylo/-5-oksopentanowego; 3) 4-/l-hydroksyetylo/-benzyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 85% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 103-104°C (toluen), 4) 4-/l-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu benzenosulfonowego, wydajnosc: 64% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 98-100°C (toluen), 5) 4-/l-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 82% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 105-107°C (toluen), 6) 4-/l-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu 3,4-dichlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 96% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 108-109°C (heptan + toluen), 7) 4-/l-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 73% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 99°C (octan etylu), 8) 4-/l-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu 4-metoksybenzenosulfonowego, wydajnosc: 73% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 84-85°C (toluen), a z odpowiednich 4-propionylofenetyloamidów kwasu benzenosulfonowego wytwarza sie nastepujace zwiazki: 9) 4-/l-hydroksypropylo/-benzyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 48% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 102-103°C (toluen), 10) 4-/l-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu benzenosulfonowego, wydajnosc: 62% wy¬ dajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 107°C (octan etylu), 11) 4-/l-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu 3-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 95% wydajnosci teoretycznej; w rodzaju miodu, 12) 4-/l-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 62% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 135-136°C (toluen), 13) 4-/l-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu 4-bromobenzenosulfonowego, wydajnosc 96% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 148-149°C (etanol).Z odpowiednich 4-butyrylofenetyloamidów kwasu benzenosulfonowego wytwarza sie w ana¬ logiczny sposób nastepujace zwiazki: 14) 4-/l-hydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu benzenosulfonowego, wydajnosc: 73% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 107-108°C (uwodniony etanol), 15) 4-/l-hydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 90% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 127-128°C (toluen), 16) 3-/4-/l-hydroksybutylo/-fenylo/-propyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 95% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 78-79°C (heptan + toluen).Przyklad III. Wytwarzanie 4-n-propylofenetyloamidu kwasu benzenosulfonowego. a) Wytwarzanie 4-n-propylo-N-acetylofenetyloaminy.Metanolowy roztwór 4-propionylo-N- acetylofenetyloaminy wodoruje sie w obecnosci palladu na weglu jako katalizatorze, we wstrza- sarce o ksztalcie kaczki, w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem. Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, zateza takze pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzy¬ muje sie z ilosciowa wydajnoscia 4-n-propylo-N-acetylofenetyloamine o temperaturze topnienia 52°C. b) Wytwarzanie 4-n-propylofenetyloaminy. Mieszanine zlozona z 9,3 g (45 mmoli) 4-n- propylo-N-acetylofenetyloaminy, 68 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu i 40 ml etanolu utrzy-8 147 258 muje sie przez 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza i zakwasza kwasem solnym. Nastepnie oddestylowuje sie etanol i faze wodna ekstrahuje octanem etylu. Alkalizuje sieja silnie wodorotlenkiem potasu, ekstrahuje kilkakrotnie eterem, suszy pola¬ czone fazy eterowe za pomoca wodorotlenku potasu i zateza. Otrzymuje sie 4,6 g, czyli 62% wydajnosci teoretycznej, oleistego produktu, który bez dalszego oczyszczania poddaje sie nastep¬ nej reakcji. c) Wytwarzanie 4-n-propylofenetyloamidu kwasu benzenosulfonowego. Produkt otrzymany wedlug punktu b) poddaje sie reakcji z benzenosulfochlorkiem analogicznie do sposobu przykladu I. Wydajnosc: 66% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej. IR (blona): 3280 cm-1, 1322 cm-1, 1155 cm"1. Widmo masowe: M+ 303, 170, 146, 141, 134, 77.Przyklad IV. Wytwarzanie 4-/l-propenylo/-fenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfo- nowego. a) Wytwarzanie 4-/l-chloropropylo/-fenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego.Mieszanine zlozona z 26,7 g (75,4 mmoli) 4-/l-hydroksypropylo/-fenetyloamidu kwasu 4- chlorobenzenosulfonowego, 200 ml chlorku metylenu i 100 ml stezonego kwasu solnego miesza sie energicznie w ciagu godziny, po czym rozciencza woda i oddziela faze chlorku metylenu. Przemywa sie woda i roztworem wodoroweglanu sodu, suszy siarczanem sodu i zateza. Wydajnosc ilosciowa: temperatura topnienia: 90-91°C. b) Wytwarzanie 4-/l-propenylo/-fenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego. 1,86 g (5 mmoli) produktu otrzymanego wedlug punktu a) ogrzewa sie w strumieniu azotu do tempera¬ tury 150°C, az ustanie wydzielanie sie chlorowodoru. Nastepnie mieszanine reakcyjna przenosi sie do chlorku metylenu, miesza z zelem krzemionkowym, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w toluenie i chromatografuje na krótkiej kolumnie z zelu krzemionkowego. Wydajnosc: 1,04 g, czyli 62% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 149-150°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: 2. a) 4-/l-chloropropylo/-fenetyloamid kwasu benzenosulfonowego, wydajnosc: 96% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 56-57°C i z tego b) 4-/l-propenylo/-fenetyloamid kwasu benzenosulfonowego, wydajnosc: 65% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 40-43°C oraz 3. a) 4-/l-chloropropylo/-fenetyloamid kwasu 4-bromobenzenosulfonowego, wydajnosc: 96% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 83-85°C i z tego b) 4-/l-propenylo/-fenetyloamid kwasu 4-bromobenzenosulfonowego, wydajnosc: 34% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 153-155°C.Przyklad V. Wytwarzanie 4-formylofenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego.Mieszanine zlozona z 11,0 g (33,8 mmoli) 4-hydroksyfenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfo¬ nowego, 259 ml chlorku metylenu i 30 g aktywnego ditlenku manganu miesza sie przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym ditlenek manganu odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przesacz zateza. Wydajnosc: 10,3 g, czyli 94% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 127-128°C.Inna metode utleniania stosowano do wytwarzania 4-/3-oksopropylo/-fenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego. Do roztworu 12,8 g (59, 4 mmoli) chloromianu pirydydiowego w 250 ml chlorku metylenu wprowadza sie przy mieszaniu w tempertaturze pokojowej 14,0 g (39,6 mmoli) 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego. Miesza sie calosc przez dalsza godzine i dekantuje od nierozpuszczalnych czesci. Faze chlorku metylenu chromatografuje sie na krótkiej kolumnie (zel krzemionkowy/chlorek ,etylenu) i zateza. Wydaj¬ nosc: 10,8 g, czyli 78% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 65-66°C, oksym: tempera¬ tura topnienia - 156-158°C (toluen).Przyklad VI. Wytwarzanie 4-/2-hydroksyetylo/-fenetyloamidu kwasu 3-trifluorometylo- benzenosulfonowego. a) Przez reakcje 3-trifluorometylobenzenosulfochlorku z estrem etylowym kwasu 4-/2- aminoetyloAfenylooctowego, analogicznie do sposobu przykladu I, otrzymuje sie z wydajnoscia 76% wydajnosci teoretycznej ester etylowy kwasu 4-/2-/3-trifluorometylobenzenosulfonylo-147 258 9 amino/-etylo/-fenylooctowego o temperaturze topnienia 95-97°C (octan etylu). Wytworzony z tego przez hydrolize kwas topnieje w temperaturze 119-120°C (toluen). b) Do zawiesiny 0,92 g (24 mmoli) alanatu litu w 300 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 10,0 g (24 mmoli) estru etylowego kwasu 4-/2-/3-trifluoronaetylo- benzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylooctowego w 200 ml eteru i nastepnie przez 3 godziny utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po rozkladzie mieszaniny lodowato zimnym rozcienczonym kwsem octowym oddziela sie faze eterowa, wytrzasa faze wodna z eterem, polaczone fazy eterowe suszy sie siarczanem sodu. Zateza sie i stala pozosta¬ losc przekrystalizowuje z toluenem/Wydajnosc: 7,6 g, czyli 85% wydajnosci teoretycznej; tempera¬ tura topnienia: 70-72°C.Jezeli w analogiczny sposób redukuje sie odpowiednie estry etylowe kwasów benzoesowych, to otrzymuje sie przykladowo 2) 4-hydroksymetylofenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 85% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 142-143°C (toluen + etanol), 3) 4-/5-hydroksypentylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 59% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 80-82°C, z estru etylowego kwasu 5-/4-/2- /4-chlorobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-walerianowego, który wytwarza sie analogi¬ cznie do sposobu przykladu I z 4-chlorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 5-/4-/2- aminoetylo/-fenylo/-walerianowego, wydajnosc: 89% wydajnosci teoretycznej; bezbarwny olej, 4) 4-/2-hydroksyetylo/-benzyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 61% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 125-127°C (toluen + etanol), z estru etylowego kwasu 4-/4-chlorobenzenosulfonyloaminometylo/-fenylooctowego, który wytwarza sie analogi¬ cznie do sposobu przykladu I z 4-chlorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4- aminometylofenylooctowego, wydajnosc: 81% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 95-96°C (toluen), 5) 4-/2-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu benzenosulfonowego, wydajnosc: 95% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 70-72°C, z estru etylowego kwasu 4-/2-/benzenosulfo- nyloamino/-etylo/-fenylooctowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z benzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/2-aminoetylo/-fenylooctowego, wydajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej; bezbarwny olej, 6) 4-/2-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 78% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 84-86°C (toluen), z estru etylowego kwasu 4-/2- /4-chlorobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylooctowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4-chlorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/2-aminoetylo/- fenylooctowego, wydajnosc: 84% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 93-95°C (heptan + toluen), 7) 4-/2-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 81% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 78-80°C (toluen), z estru etylowego kwasu 4-/2- /4-fluorobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylooctowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4-fluorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/2-aminoetylo/- fenylooctowego, wydajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 79-81°C (octan etylu), „ . 8) 4-/2-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu 4-metoksybenzenosulfonowego, wydajnosc: 58% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 87-89°C (toluen), z estru etylowego kwasu 4-/2- /4-metoksybenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylooctowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4-metoksybenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/2-aminoetylo/- fenylooctowego, wydajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 85-87°C. 9) 4-/2-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu 4-izopropylobenzenosulfonowego, wydajnosc: 92% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 81-82°C (toluen), z estru etylowego kwasu 4-/2-/4-izopropylobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylooctowego, który wytwarza sie analogi¬ cznie do sposobu przykladu I z 4-izopropylobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/2- aminoetyloAfenylooctowego, wydajnosc: 72% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 65-67°C (izopropanol).Z odpowiednich estrów kwasu 3-fenylopropionowego wytwarza sie w analogiczny sposób przykladowo nastepujace zwiazki:10 147 258 10) 4-/5-hydroksypentylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 59% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 80-82°C, z estru etylowego kwasu 5-/4-/2- /4-chlorobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-walerianowego, który wytwarza sie analogi¬ cznie do sposobu przykladu I z 4-chlorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 5-/4-/2- aminoetyloAfenyloAwalerianowego, wydajnosc: 89% wydajnosci teoretycznej; bezbarwny olej, 11) 4-/3-hydroksypropylo/-benzyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 74% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 92-94°C (toluen), z estru etylowego kwasu 3-/4-/4-chlorobenzenosulfonyloaminometylo /-fenylo-propionowego, który wytwarza sie analo¬ gicznie do sposobu przykladu I z 4-chlorobenzenosulfochlorku i estru etylowego, kwasu 3-/4- /aminometyloAfenyloApropionowego, wydajnosc: 71% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 93-94°C (toluen), 12) 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 90% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 77-79°C (toluen), z estru etylowego kwasu 3-/4-/2-/4-fluorobenzenosulfonyloamino AetyloAfenyloApropionowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4-fluorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 3-/4-/2-aminoetylo/-fenylo/-propionowego, wydajnosc: 85% wydajnosci teoretycznej; tempera¬ tura topnienia: 52-54°C (cykloheksan + toluen), 13) 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 75% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 85-86°C (heptan + octan butylu), z estru etylowego kwasu 3-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenyloApropionowego, tem¬ peratura topnienia: 65°C (heptan + toluen), 14) 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu 3-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 74% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 84-86°C (heptan + toluen), z estru etylowego kwasu 3-/4-/2-/3-chlorobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-propionowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 3-chlorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 3-/4-/2-aminoetylo/-fenylo/-propionowego, wydajnosc: 94% wydajnosci teoretycznej; tempera¬ tura topnienia: 55-57°C, 15) 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu 3-trifluorometylobenzenosulfonowego, wydajnosc: 74% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 64-65°C (ligroina + toluen), z estru etylowego kwasu 3-/4-/2-/3-trifluorometylobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-pro- pionowego, temperatura topnienia: 40-41°C (ligroina), 16) 4-/3-hydroksypropylo-fenetyloamid kwasu metanosulfonowego, wydajnosc: 67% wydaj¬ nosci teoretycznej; temperatura topnienia: 81-82°C (woda), z estru etylowego kwasu 3-/4-/2- /metanosulfonyloamino/-etylo/-fenyloApropkjfiowego, który wytwarza sie analogicznie do spo¬ sobu przykladu I z metanosulfochlorku i estru etylowego kwasu 3-/4-/2-aminoetylo/-fenyloA propionowego, wydajnosc: 78% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 55-56°C (eter), 17) 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu n-heksanosulfonowego, wydajnosc: 69% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 83-84°C (woda), z estru etylowego kwasu 3-/4-/2- /n-heksanosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-propionowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z chlorku n-heksanosulfonylu i estru etylowego kwasu 3-/4-/2-aminoetyloA fenyloApropionowego, wydajnosc: 84% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 60-61°C (woda), 18) 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu cykloheksanosulfonowego, wydajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 85-86°C (toluen), z estru etylowego kwasu 3-/4- /2-/cykloheksanosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-propionowego, który wytwarza sie analogi¬ cznie do sposobu przykladu I z chlorku cykloheksanosulfonylu i estru etylowego kwasu 3-/4-/2- aminoetyloAfenyloApropionowego, wydajnosc: 73% wydajnosci teoretycznej; bezbarwny olej.Z odpowiednich estrów etylowych kwasu 4-fenylomaslowego wytwarza sie analogicznie nastepujace zwiazki /4-hydroksybutyloAfenylowe: 19) 4-/4-hydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 75% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 82-84°C (toluen), z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/4-fluorobenzenosulfonyloaminoAetyloAfenyloAmaslowego, który wytwarza sie analo¬ gicznie do sposobu przykladu I z 4-fluorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/4-/2- aminoetyloAfenyloAmaslowego, wydajnosc: 92% wydajnosci teoretycznej; bezbarwny olej,147258 11 20) 4-/-hydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 3-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 84% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 85-86°C (heptan + toluen), z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/3-chlorobenzenosulfonyloamino/- etyloAfenyloAmaslowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 3-chlorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/4-/2-aminoetylo/-fenylo/-maslowego, wydajnosc: 92% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 34-36°C (rodzaj wosku); 21) 4-/4-hydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 83-85°C (heptan + toluen), z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/- etylo/-fenylo/-maslowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4-chlorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/4-/2-aminoetylo/-fenylo/-maslowego, wydajnosc: 91% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 55-58°C; 22) 4-/4-hydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 3,4-dichlorobenzenosulfonowego, wydaj¬ nosc: 71% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 95-97°C (heptan + toluen), z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/3,4-dichlorobenzenosulfonyloamino/- etyloAfenyloAmaslowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladuI z 3,4-dichlorobenzenosulfocfrlorkui estru etylowego kwasu 4-/4-/2-aminoetylo/-fenylo/-maslowego, wydajnosc: 86% wydajnosci teorety¬ cznej, temperatura topnienia: 70-73°C; 23) 4-/4-hydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 4-bromobenzenosulfonowego, wydajnosc: 89% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 84-85°C (heptan + toluen), z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/4-bromobenzenosulfonyloaminoA etyloAfenyloAmaslowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4-bromobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/4-/2-aminoetylo/-fenylo/-maslowego, wydajnosc: 90% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 63-64°C; 24) 4-/4-hydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 4-hydroksybenzenosulfonowego, wydajnosc: 63% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 111-112°C (toluen), z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/4-hydroksybenzenosulfonyloaminoA etyloAfenyloAmaslowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4-hydroksybenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/4-/2-aminoetylo/-fenylo-maslowego, wydajnosc: 86% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej; 25) 3-/4-/4-hydroksybutylo/-fenylo/-propyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 81% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 95-97°C (toluen), z estru etylo¬ wego kwasu 4-/4-/3-/4-chlorobenzenusolfonyloamino/-propylo/-fenylo/-maslowego, który wyt¬ warza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4-chlorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/4-/3-aminopropylo/-fenylo/-maslowego, wydajnosc: 92% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 71-73°C (heptan + toluen); 26) 4-/4-hydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 3-trifluorometylobenzenosulfonowego, wy¬ dajnosc: 97% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 72-73°C (ligroina + toluen), z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/3-trifluorometylobenzenosulfonyloaminoAetyloAfenyloAmaslowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 3-trifluorometylobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/4-/2-aminoetylo/-fenylo/-maslowego, wydajnosc: 92% wydajnosci teo¬ retycznej, bezbarny olej; 27) 4-/4-hydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 3-metoksybenzenósulfonowego, wydajnosc: 77% wydajnosci teoretycznej, bezbarny olej, n20D— 1.5591, z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/3- metoksybenzenosulfonyloamino/- etylo-/fenyloAmaslowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 3-metoksybenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/4-/2-amino- etyloAfenyloAmaslowego, wydajnosc: 92% wydajnosci teoretycznej, bezbarny olej; 28) 4-/4-hydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 3,4-dimetylobenzenosulfonowego, wydaj¬ nosc: 79% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 107-109°C (octan etylu), z estru etylo¬ wego kwasu 4-/4-/2-/3,4-dimetoksybenzenosulfonyloamino/ -etyloAfenyloAmaslowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 3,4-dimetoksybenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/4-/2-aminoetylo/-fenylo/-maslowego, wydajnosc: 72% wydajnosci teorety¬ cznej, bezbarwny olej;12 147 258 29) 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu 2-metylobenzenosulfonowego, wydajnosc: 82% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej; z estru etylowego kwasu 3-/4-/2-/2-metylobenzeno- sulfonyloamino/- etyloAfenyloApropionowego, który wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 2-metylobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 3-/4-/2-aminoetyloAfenyloA propionowego, wydajnosc: 94% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 50-51°C (cyklo¬ heksan); 30) 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu 1-naftalenosulfonowego, wydajnosc: 78% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 82-83°C (toluen), z estru etylowego kwasu 3-/4- /2-/l-naftalenosulfonyloamino/- etyloAfenyloApropionowego, który wytwarza sia analogicznie do sposobu przykladu I z 1-naftalenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 3-/4-/2-aminoetyloA fenyloApropionowego, wydajnosc: 83% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 73-74°C; 31) 4-/4-hydroksybutyloAN-metylofenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wy¬ dajnosc: 53% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej; z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/N- metylo-4-chlorobenzenosulfonyloaminoA etyloAfenyloAmaslowego, który wytwarza sie analogi¬ cznie do sposobu przykladu I z 4-chlorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/4-/2-me- tyloaminoAetyloAfenyloAmaslowego, wydajnosc: 72% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej; 32) 4-/4-hydroksybutyloAN-benzylofenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wy¬ dajnosc: 68% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 71-72°C, z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/N-benzylo-4-chlorobenzenosulfonyloaminoA etyloAfenyloAmaslowego, który wytwa¬ rza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4-chlorobenzenosulfochlorku i estru etylowego kwasu 4-/4-/2-benzyloaminoA etyloAfenyloAmaslowego, wydajnosc: 82% wydajnosci teorety¬ cznej, temperatura topnienia: 70-71°C.Przyklad VII. Wytwarzanie 4-/2-hydroksyetylo/-fenetyloamidu kwasu 4-azydobenzeno- sulfonowego. Do lodowatego zimnego roztworu zlozonego z 5,5 g (33 mmoli) 4-/2-hydroksy- etyloAfenetyloaminy, 100 ml chlorku metylenu i 3,4 g (33 mmoli) trietyloaminy wkrapla sie powoli roztwór 7,2 g (33 mmoli) 4-azydobenzenosulfochlorku w 50 ml chlorku metylenu. Nastepnie pozostawia sie na godzine w temperaturze lodu w celu zakonczenia reakcji. Mieszanine wytrzasa sie 2 razy z rozcienczonym kwasem siarkowym, potem 2 razy z woda, suszy siarczanem sodu i nastepnie zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie dwukrotnie z toluenu, otrzymujac 7,8 g, czyli 64% wydajnosci teoretycznej, produktu o temperaturze topnienia: 90-92°C (toluen).Analogicznie do tego wytwarza sie: 2) 4-/2-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu 4-cyjanobenzenosulfonowego, wydajnosc: 51% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 106-108°C (toluen), z 4-cyjanobenzenosulfo- chlorku i 4-/2-hydroksyetylo/-fenetyloaminy; 3) 4-/3-hydroksypropyloAfenetyloamid kwasu 4-bromobenzenosulfonowego, wydajnosc: 78% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 82-84°C (heptan + toluen), z 4-bromoben- zenosulfochlorku i 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloaminy; 4) 4-/3-hydroksypropyloAfenetyloamid kwasu 4-azydobenzenosulfonowego, wydajnosc: 39% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 85-88°C (toluen), z 4-azydobenzenosulfo¬ chlorku i 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloaminy; 5) 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu 4-nitrobenzenosulfonowego, wydajnosc: 69% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 117-118°C (etanol), z 4-nitrobenzenosulfo- chlorku i 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloaminy; 6) 4-/4-hydroksybutyloAfenetyloamid kwasu 4-cyjanobenzenosulfonowego, wydajnosc: 55% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 107-109°C (toluen), z 4-cyjanobenzenosulfo- chlorku i 4-/4-hydroksybutylo/-fenetyloaminy; 7) 4-/4-hydroksybutyloAfenetyloamid kwasu 4-acetylobenzenosulfonowego, wydajnosc: 56% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 109°C (toluen), z 4-acetylobenzenosulfo- chlorku i 4-/4-hydroksybutyloAfenetyloaminy; 8) 4-/3-hydroksypropyloAfenetyloamid kwasu 4-chlorostyrenosulfonowego, wydajnosc: 62% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 111-112°C (toluen), z 4-chlorostyrenosulfo- chlorku i 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloaminy; 9) 4-/l,3-dihydroksypropylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydaj¬ nosc: 23% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 80-82°C (woda), z 4-chlorobenzeno¬ sulfochlorku i 4-/l,3-dihydroksypropyloAfenetyloaminy.147 258 13 Przyklad VIII. Wytwarzanie 4-/3-hydroksypropylo/-fenetyloamidu kwasu 4-chlorofene- tyloetanosulfonowego a) Przez reakcje 4-chlorofenyloetanosulfochlorku z estrem etylowym kwasu 3-/4-/2-amino- etyloAfenyloApropionowego w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-/4-/2-/4-chlorofenyloetanosulfonyloamino/ -etyloAfenyloApropionowe- go o temperaturze topnienia 77-78°C (etanol). Wydajnosc: 80% wydajnosci teoretycznej. b) Do wrzacego roztworu zlozonego z 12,2 g (28 mmoli) otrzymanego wedlug punktu a) estru etylowego, 112 ml tert-butanolu i 2,99 g (79 mmoli) boroworku sodu wkrapla sie w ciagu godziny 22,4 ml metanolu, przez dalsza godzine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza. Do cieczy dodaje sie wody, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze chlorku metynelu suszy sie siarczanem sodu, po czym zateza i pozostalosc przekrystalizowuje z toluenu. Otrzymuje sie 9,08 g, czyli 85% wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia: 94-95°C.Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 4-/4-/2-/3-chlorobenzenosulfonyloamino/ -etyloAfe- nyloA4-oksobutanowego. a) Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/acetoaminoAetyloAfenyloA4-oksobutano- wego. Do roztworu 120,0 g (0,74 mola) N-acetylofenetyloaminy w 1,4 1 1,1,2,2-tetrachloroetanu dodaje sie 146,0 g (0,89 mola) chlorku etylowego kwasu bursztynowego. Potem ochladza i w temperaturze 0°C dodaje porcjami 293 g chlorku glinu. Miesza sie jeszcze przez godzine w temperaturze 0°C, potem przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, wylewa do mieszaniny lód-kwas solny i oddziela faze tetrachlorku etanu. Faze te przemywa sie woda i roztworem sody, suszy siaczanem sodu i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Wydajnosc: 157,4 g, czyli 73% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 111-112°C. b) Wytwarzanie kwasu 4-/4-/2-aminoetyloAfenyloA4-oksobutanowego. Mieszanine 180,0 g (0,62 mola) produktu otrzymanego wedlug punktu a) i 1,3 16 N kwasu solnego utrzymuje sie przez 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, potem ochladza sie w lazni lodowej i wydzielone krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Po przemyciu lodowato zimnym rozcienczonym kwasem solnym i wysuszeniu nad wodorotlenkiem potasu otrzymuje sie 127,5 g, czyli 76% wydajnosci teoretycznej, chlorowodorku o temperaturze topnienia 232-234°C (rozklad). c) Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/4-/2-aminoetyloAfenyloA4-oksobutanowego. Na mieszanine zlozona ze 127,2 g (0,49 mola) kwasu otrzymanego wedlug punktu b) i 800 ml etanolu kieruje sie przy mieszaniu gazowy chlorowodór i ogrzewa przez 2 godziny do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Potem ochladza sie silnie. Wytracone krysztaly odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przemywa zimnym etanolem i suszy nad chlorkiem wapnia. Otrzymuje sie 137,1 g, czyli 97% wydajnosci teoretycznej chlorowodorku o temperaturze topnienia 162-165°C. d) Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/3-chlorobenzenosulfonyloamino AetyloA fenyloA4-oksobutanowego. Wytwarzanie prowadzi sie przez reakcje produktu otrzymanego wed¬ lug punktu c) z 3-chlorobenzenosulfochlorkiem, analogicznie do sposobu przykladu I. Wydajnosc: 81% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 64-66°C (heptan + toluen). e) Wytwarzanie kwasu 4-/4-/2-/3-chlorobenzenosulfonyloaminoA etylo-AfenyloA4-okso- butanowego. Mieszanine skladajaca sie z 5,0 g (11,8 mmoli) produktu otrzymanego wedlug punktu d), 18 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i 20 ml metanolu miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 50°C, potem oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem metanol, a wodny roztwór ekstrahuje sie eterem. Nastepnie zakwasza sie 6N kwasem solnym, wytracony kwas odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy nad wodorotlenkiem potasu. Wydajnosc: 4,6 g, czyli wydajnosc ilosciowa, temperatura topnienia: 126-128°C.Analogicznie do tego, przez reakcje z odpowiednimi chlorkami kwasu sulfonowego i nastepnie zmydlenie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 2) ester etylowy kwasu 4-/4-/4-chlorobenzenosulfonyloaminoetyloA fenyloA4-oksobutano- wego, wydajnosc: 97% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 104-106°C (ksylen) i z tego kwas 4-/4-/4-chlorobenzenosulfonyloaminoetylo/ -fenyloA4-oksobutanowy, wydajnosc: 76% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 185-186°C (octan etylu);14 147 258 3) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/4-fluorobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-okso- butanowego, wydajnosc: 76% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 104-105°C (octan etylu) i z tego kwas 4-/4-/2-/4-fluorobenzenosulfonyloamino/- etylo/-fenylo/-4-oksobutanowy, wydajnosc: 75% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 138°C (octan etylu); 4) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/4-bromobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobuta- nowego, wydajnosc: 77% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 108-109°C (toluen + | heptan) i z tego kwas 4-/4-/2-/4-bromobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobuta- nowy, wydajnosc: 96% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 145-148°C; 5) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/3-trifluorometylobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-4- oksobutanowego, wydajnosc: 86% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 83-85°C (toluen) i z tego kwas 4-/4-/2-/3-trifluorometylobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4- oksobutanowy, wydajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 120-121°C (toluen + octan etylu); 6) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/2-metoksybenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-okso- butanowego, wydajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 82-84°C (toluen) i z tego kwas 4-/4-/2-/2-metoksybenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutanowy, wydaj¬ nosc: 83% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 146°C (etanol); 7) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/4-chlorofenetylosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobu- tanowego, wydajnosc: 88% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 112°C (etanol) i z tego kwas 4-/4-/2-/4-chlorofenetylosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutanowy, wydajnosc: 74% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 143-144°C (etanol); 8) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/4-chlorostyrenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobu- tanowego, wydajnosc: 83% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 98-100°C (etanol) i z tego kwas 4-/4-/2-/4-chlorostyrenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutanowy, wydaj¬ nosc: 68% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 152-153°C (toluen + octan etylu); 9) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/4-hydroksybenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4— oksobutanowego, wydajnosc: 64% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 139-142°C (kwas octowy) i z tego kwas 4-/4-/2-/4-hydroksybenzenosulfonyloamino/ -etylo-/fenylo/-4- oksobutanowego, wydajnosc: 81% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 163-164°C (etanol); 10) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/4-metoksybenzenosulfonyloamino/- etylo/-fenylo/-4- oksobutanowego, wydajnosc: 85% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 83-84°C (toluen); 11) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/4-metylobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-4-okso- butanowego, wydajnosc: 71% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 91-92°C (toluen).Przy zastosowaniu estru etylowego kwasu 4-/4-/3-aminopropylo/-fenylo/-4-oksobutano- 'wego, wytwarza sie: 12) esteretylowy kwasu4-/4-/3-/4-chlorobenzenosulfonyfcamino/-propylo/-fenylo/-4-okso- butanowego, wydajnosc: 91% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 84°C (toluen) i z tego kwas 4-/4-/3-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/ -propylo/-fenylo/-4-oksobutanowy, wy¬ dajnosc: 95% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 147-149°C.Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 4-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/-etylo/-feny- lo/-4-oksobutanowego. Do roztworu skladajacego sie z 7,8 (30 mmoli) chlorowodorku kwasu 4-/4-/2-aminoetylo/-fenylo/-4-oksobutanowego, 45 ml wody i 8,4 g (60 mmoli) weglanu potasu dodaje sie porcjami w temperaturze 80°C 7,2 g (34 mmoli) 4-chlorobenzenosulfochlorku miesza przez dalsze 1,5 godziny w temperaturze 80°C i potem ochladza. Nastepnie zakwasza sie wydzie¬ lony kwas odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 8,3 g, czyli 69% wydajnosci teoretycznej, produktu o temperaturze topnienia: 152°C (uwodniony aceton).Przyklad XI. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/4-bromobenzenosulfonylo- amino/-etylo/-fenylo/-4-hydroksybutanowego. Do mieszaniny skladajacej sie z 8,0 g (17,1 mmoli) estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/4-bromobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-4-oksobutano- wego, 80 ml etanolu i 30 ml metanolu dodaje sie porcjami przy mieszaniu i chlodzeniu lodem 0,49 g147 258 15 mmoli) borowodorku sodu. Potem miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Dodaje sie chlorku metylenu i rozcienczonego kwasu solnego, wytrzasa i rozdziela fazy. Faze chlorku metylenu przemywa sie woda i suszy siarczanem sodu, po czym zateza. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 5,4 g, czyli 67% wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia: 99-100°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace estry: 2) ester etylowy kwasu 4-/4-/4-chlorobenzenosulfonyloaminometylo/- fenylo/-4-hydroksy- butanowego, wydajnosc: 66% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 93-95°C (etanol); 3) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/4-fluorobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-hydro- ksybutanowego, wydajnosc: 71% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 82-83°C (octan etylu + ligroina); 4) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/3-chlorobenzenosulfonyloamino/- etylo/-fenylo/-4-hydro- ksybutanowego, wydajnosc: 67% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 78-81°C (etanol); 5) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/- etylo/-fenylo/-4-hydro- ksybutanowego, wydajnosc: 92% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej; 6) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/3-trifluorometylobenzenosulfonyloamino/ -etyloAfenylo/- 4-hydroksybutanowego, wydajnosc: 81% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej; 7) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-metoksybenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-hydro- ksybutanowego, wydajnosc: 74% wydajnosci teoretycznej, olej bezbarwny nD20= 1,5417; 8) ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/4-chlorofenetylosulfonyloamino/ - etylo/-fenylo/-4-hydro- ksybutanowego, wydajnosc: 97% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej.Przyklad XII. Wytwarzanie laktonu kwasu 4-/4-/2-/3-trifluorometylobenzenosulfonylo- amino/ -etylo/-fenylo/-4-hydroksybutanowego. Do lodowato zimnego roztworu 9,0 g (19,6 mmoli) estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/3-trifluorometylobenzenosulfonyloamino/- etyloAfe- nylo/-4-oksobutanowego w 150 ml etanolu dodaje sie malymi porcjami 1,0 g (26,3 mmoli) boro¬ wodorku sodu, po czym miesza sie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie oddesty- lowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciencza woda z lodem i zakwasza rozcienczonym kwasem siarkowym. Wypada olej, który wykrystalizowuje. Odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, suszy i przekrystalizowuje z toluenu. Wydajnosc laktonu 7,8 g, czyli 86% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnienia: 98-100°C.Przyklad XIII. Wytwarzanie laktonu kwasu 4-/4-/2-/4-bromobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-hydroksybutanowego. Wytwarza sie przez 4-godzinne ogrzewanie roztworu zlo¬ zonego z 4,42 g (10 mmoli) kwasu 4-/4-/2-/4-bromobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4- hydroksybutanowego, 120 ml toluenu i szczypty kwasu p-toluenosulfonowego. Po ochlodzeniu wytrzasa sie z roztworem wodoroweglanu sodu, suszy siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc ilosciowa, temperatura topnienia: 95-98°C.W analogiczny sposób wytwarza sie lakton kwasu 4-/4-/2-/3-chlorobenzensulfonyloamino/- etylo/-fenylo/4-hydroksybutanowego. Wydajnosc ilosciowa, temperatura topnienia: 78-79°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie kwasu 4-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/ -etylo/- fenylo/-4-hydroksybutanowego. Mieszanine skladajaca sie z ll,0g (25,8 mmoli) estru etylowego powyzszego kwasu, 30 ml etanolu i 50 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu utrzymuje sie przez 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje etanol i pozosta¬ losc rozciencza woda. Faze wodna ekstrahuje sie octanem etylu, potem zakwasza 2N kwasem siarkowym i ponownie ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodu, potem zateza. Wydajnosc: 7,1 g, czyli 69% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 94- 95°C (octan etylu + ligroina).W analogiczny sposób wytwarza sie: 2) kwas 4-/4-/2-/4-fluorobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-4-hydroksybutanowy, wy¬ dajnosc: 93% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 94-95°C. 3) kwas 4-/4-/2-/benzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-4-oksobutanowy, wydajnosc: 97% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 155-156°C (toluen + octan etylu); 4) kwas 4-/4-/2-/naftaleno-l-sulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutanowy, wydajnosc: 85% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 158-159°C (etanol);16 147 258 5) kwas 4-/4-/2-/N-metylo-4-chlorobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutano- wy, wydajnosc: 76% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 118-119°C (etanol); 6) kwas 4-/4-/2-/N-benzylo-4-chlorobenzenosulfonyloamino/- etylo/-fenylo/-4-oksobuta- nowy, wydajnosc: 84% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 157-158°C (etanol + octan etylu); 7) kwas 4-/4-/2-/N-/4-chlorocynamylo/-4-chlorobenzenosulfonyloamino/ -etyloAfenylo/- 4-oksobutanowy, wydajnosc: 80% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 125-126°C (etanol); 8) kwas 5-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-5-hydroksypentanowy, wydajnosc: 91% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 142-143°C (octan etylu); 9) kwas 5-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-5-oksopentanowy, wydaj¬ nosc: 88% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 175-176°C (etanol); 10) kwas 4-/4-/ 2-/4-chlorofenylo/-benzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-4-oksobuta- nowy, wydajnosc: 88% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 191°C (lodowaty kwas octowy).Przyklad XV. Wytwarzanie kwasu 4-/4-/2-/4-bromobenzenosulfonyloamino/ -etylo/- fenylo/-4-hydroksybutanowego. Lakton tego hydroksykwasu rozpuszcza sie na cieplo w obliczo¬ nej ilosci 2 N roztworu wodorotlenku sodu, ochladza i dodaje równowazna lugowi sodowemu ilosc kwasu octowego, przy czym wytraca sie kwas. Po przemyciu woda i wysuszeniu (temperatura pokojowa, nad wodorotlenkiem potasu) otrzymuje sie z praktycznie ilosciowa wydajnoscia kwas, potwierdzony widmem masowym i chromatografia cienkowarstwowa, który przy oznaczeniu temperatury topnienia natychmiast przechodzi ponownie W lakton.Przyklad XVI. Wytwarzanie soli disodowej kwasu 4-/4-/2-/3-chlorobenzenosulfonylo- amino/ -etylo/-fenylo/-4-hydroksybutanowego. Mieszanine zlozona z laktonu powyzszego hyd¬ roksykwasu butanowego i dokladnie dwu równowazników wodorotlenku sodu w postaci 0,1 N roztworu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy w eksykatorze prózniowym nad wodoro¬ tlenkiem potasu. Wydajnosc: ilosciowa. Temperaturatopnienia: od 145°C.Przyklad XVII. Wytwarzanie4-/1,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamidukwasu4-hydroksy- benzenosulfonowego. Do zawiesiny 1,1 g (29 mmoli) wodorku litowo-glinowego (LiAIH4) w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 5,9 g (14,5 mmoli) estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/4-hydroksybenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-4-oksobuta- nowego w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu i nastepnie utrzymuje calosc przez 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Potem rozklada sie uwodnionym kwasem octowym, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem od osadu wodorotlenkui zateza. Pozostalosc przenosi sie do octanu etylu, suszy siarczanem sodu, zateza i przekrystalizowuje z octanu etylu. Wydajnosc: 2,6 g, czyli 61% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 133-135°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: 2) 4-/l,4-dihydroksybutylo/-benzyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 56% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 142-143°C (etanol); 3) 4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 62% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 75-77°C (ligroina + eter); 4) 4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 3-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 71% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 75-76°C (octan butylu); 5) 4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 55% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 101°C; 6) 4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 2-metylobenzenosulfonowego, wydajnosc: 74% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej, nD20= 1,5571; 7) 4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 4-metylobenzenosulfonowego, wydajnosc: 79% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 103-105°C (octan etylu); 8) 4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 4-metoksybenzenosulfonowego, wydaj¬ nosc: 65% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 78-80°C (octan etylu); 9) 3-/4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenylo/-propyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 85% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 110-112°C (heptan + toluen);/147 258 17 10) 4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 3-trifluorometylobenzenosulfonowego, wydajnosc: 86% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej; 11) 4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu benzenosulfonowego, wydajnosc: 71% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 96-97°C (toluen).Przy klad XVIII. Wytwarzanie 4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 4-bromo- benzenosulfonowego. Do roztworu 4,0 g (8,5 mmoli) estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/4-bromo- benzenosulfonyloamino/ etylo/-fenylo/-4-hydroksybutanowego w 40 ml tert-butanolu dodaje sie 1,0 g (25,5 mmoli) borowodorku sodu, ogrzewa do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i w ciagu godziny wkrapla 6,8 ml metanolu. Po ogrzewaniu przez dalsza godzine zateza sie, zakwasza 2 N kwasem siarkowym i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Suszy sie faze chlorku metylenu siar- czane, sodu, zateza i przekrystalizowuje z octanu butylu. Wydajnosc: 3,37 g, czyli 82% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 125-127°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: 2) 4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorofenetylosulfonowego, wydajnosc: 76% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 105-106°C (toluen); z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/4-chlorofenytylosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-hydroksybutanowego; 3) 4-/1,5-dihydroksypentylo/-fenetyloamid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 76% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 107-108°C, z estru etylowego kwasu 5-/4-/2- /4-chlorobenzenosulfonyloamino/-etylo/-fenylo/-5-hydroksypentanowego.Przyklad XIX. Wytwarzanie 4-/4-hydroksy-l-oksobutylo/-fenetyloamidu kwasu benze¬ nosulfonowego. Do roztworu 6,0g (17,2 mmoli) 4-/l,4-dihydroksybutylo/-fenetyloamidu kwasu benzenosulfonowego w 100 ml chlorku metylenu dodaje sie powoli, przy mieszaniu 30 g ditlenku manganu, miesza dalej przez okolo 15 minut i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Po zatezeniu i przekrystalizowaniu z octanu butylu, a potem z mieszaniny toluen/etanol otrzymuje sie 3,2 g, czyli 54% wydajnosci teoretycznej, produktu o temperaturze topnienia 89-90°C. Przy ogrzewaniu nastepuje latwo rozklad.Przyklad XX. Wytwarzanie 4-/2-acetoksyetylo/-N-acetylofenetyloamid kwasu 4-chloro¬ benzenosulfonowego. Do zawiesiny skladajacej sie z 5,5 g (16 mmoli) 4-/2-hydroksyetylo/- fenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, 100 ml chlorku metylenu i 3,6 g (36 mmoli) trietyloaminy wkrapla sie w temperaturze 0°C powoli roztwór 2,54 g (32 mmoli) chlorku acetylu w 25 ml chlorku metylenu i potem miesza sie dalej w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.Nastepnie przemywa sie roztworem weglanu sodu, rozcienczonym kwasem solnym i kilkakrotnie woda, suszy siarczanem sodu i zateza. Po chromatografii na ukladzie zel krzemionkowy/chlorek metylenu otrzymuje sie 4,0g, czyli 56% wydajnosci teoretycznej, bezbarwnego oleju.W analogiczny sposób wytwarza sie: 4-/l-benzoiloksypropylo/-N-benzoilofenetyloamid kwasu benzenosulfonowego, wydajnosc: 82% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej; z 4-/l-hydroksypropylo/-fenetyIoamidu kwasu benzenosulfonowego i 2 moli chlorku benzoilu.Przyklad XXI. Wytwarzanie 4-propionylo-N-acetylofenetyloamidu kwasu 4-chloroben¬ zenosulfonowego. Do lodowato zimnej mieszaniny skladajacej sie z 16,0 g (45,5 mmoli) 4- propionylofenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, 5,1 ml (50 mmoli) trietyloaminy i 200 ml chlorku metylenu wkrapla sie powoli roztwór 3,57 g (45,5 mmoli) chlorku acetylu w 50 ml chlorku metylenu. Miesza sie dalej przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, ekstrahuje 2N kwasem solnym i kilkakrotnie woda, suszy siarczanem sodu i zateza. Po chromatografii na ukladzie zel krzemionkowy/toluen + octan etylu (12:1 objetosciowo) otrzymuje sie 10,2 g, czyli 57% wydajnosci teoretycznej, produktu o temperaturze topnienia 91-92°C (heptan + toluen).W analogiczny sposób wytwarza sie: 2) z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4- oksobutanowego i chlorku acetylu: ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/N-acetylo-4-chlorobenzenosulfo- nyloamino/-etylo/-fenylo/-4-oksobutanowego, wydajnosc: 64% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 107-108°C; 3) i chlorku oktanoilu: ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/N-oktanoilo-4-chlorobenzenosulfonylo- amino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutanowego, wydajnosc: 69% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia: 85-86°C (etanol);18 147 258 4) i chlorku palmitoilu: ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/N-palmitoilo-4-chlorobenzenosulfonylo- amino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutanowego, wydajnosc: 65% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia: 86-87°C; 5) i chlorku 4-chlorobenzoilu: ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/N-/4-chlorobenzoilo/-4-chloro- benzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutanowego, wydajnosc: 67% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 104-105°C (etanol).Przyklad XXII. Wytwarzanie 4-/2-hydroksyetylo/-N-oktanoilofenetyloamidu kwasu 4- chlorobenzenosulfonowego. Do mieszaniny skladajacej sie z 5,5 g (16 mmoli) 4-/2-hydroksyetylo/- fenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, 1,8 g (18 mmoli) trietyloaminy i 100 ml chlorku metylenu wkrapla sie powoli w temperaturze 0°C roztwór 2,63 g (16 mmoli) chlorku oktanoilu w 25 ml chlorku metylenu. Potem utrzymuje sie mieszanine reakcyjna przez godzine w temperaturze 0°C i przez dalsze 2 godziny w temperaturze pokojowej, nastepnie wytrzasa z rozcienczonym kwasem solnym i woda, suszy siarczanem sodu i zateza. Po chromatografii na ukladzie zel krzemionkowy/chlorek metylenu otrzymuje sie 3,8 g, czyli 51% wydajnosci teorety¬ cznej, produktu o temperaturze topnienia: 55°C.Analogicznie otrzymuje sie: 2) z chlorkiem 4-chlorobenzoilu zwiazek 4-/2-hydroksyetylo/-N-/4-chlorobenzoilo/-fenetylo- amid kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, wydajnosc: 59% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 112°C.Przyklad XXIII. Przy zastosowaniu metody alkilowania sulfonoamidów mozna wytwo¬ rzyc np. nastepujace zwiazki: z estru etylowego kwasu 4-/4-/2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutanowego 1) i jodku metylu: ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/N-metylo-4-chlorobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutanowego, wydajnosc: 92% wydajnosci teoretycznej, bezbarwny olej; 2) i chlorku benzylu: ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/N-benzylo-4-chlorobenzenosulfonylo- amino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutanowego, wydajnosc: 85% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia: 99-100°C (etanol); 3) i chlorku 4-chlorocynamylu: ester etylowy kwasu 4-/4-/2-/N-/4-chlorocynamylo/-4- chlorobenzenosulfonyloamino/ -etylo/-fenylo/-4-oksobutanowego, wydajnosc: 74% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 78-80°C (etanol); 4) oraz z 4-/2-hydroksyetylo/-fenetyloamidu kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego i chlorku 4-chlorocynamylu: N-/4-chlorocynamylo/-4-/2-hydroksyetylo/-fenetyloamid kwasu 4-chloroben¬ zenosulfonowego, wydajnosc: 71% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 100-101°C (toluen).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych, podstawionych w pozycji 4 grupy fenylowej sulfonylofenyloal- kiloamin o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza niska grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe aryloalkilowa, aryloalkenylowa albo arylowa, przy czym czesc arylowa kazdorazowo jest ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona atomem chlorowca, grupa Ci-C6-alkilowa, Ci-Ce-alkoksylowa, hydroksylowa, trifluoromety- lowa, cyjanowa, nitrowa, aminowa, grupa Ci-C6-alkiloaminowa, C2-Ci2-dialkiloaminowa, C1-C6- acyloaminowa, Ci-Cie-acylowa albo grupa azydowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe acylowa, grupe aryloalkilowa albo aryloalkenylowa, przy czym czesc arylowa jest kazdorazowo ewentualnie pojedynczo albo kilkakrotnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, grupa Ci-C6-alkilowa, Ci-C6-alkoksylowa, hydroksylowa, trifluorometylowa, grupa cyja¬ nowa, nitrowa, aminowa, Ci-C6-alkiloaminowa, C2-Ci2-dialkiloaminowa, Ci-C6-acyloaminowa, Ci-Ci6-acylowa albo grupa azydowa, B oznacza nierozgaleziony albo rozgaleziony lancuch alkile- nowy zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, zas A oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe Ci-C6-hydroksyalkilowa albo grupe -D-R3, w której D oznacza grupe -CO- albo grupe -CHOH-, a R3 oznacza atom wodoru, grupe Ci-Cs-alkilowa, grupe Ci-Cs-hydroksyalkilowa albo grupe kwasu d-Cs-alkanokarboksylowego, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, jak147 258 19 tez estrów, amidów i laktonów, o ile zwiazki te zawieraja grupe karboksylowa albo grupe hydroksy¬ lowa i karboksylowa, z wyjatkiem zwiazku, 4-acetylofenetyloamidu kwasu benzenosulfonowego, znamienny tym, ze amine o wzorze ogólnym 3 albo jedna z jej soli o wzorze ogólnym 3, w którym R2, 3 i A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem sulfonowym o wzorze ogólnym 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, wzglednie z jego pochodna i ewentualnie nastepnie znajdujaca sie w otrzymanym zwiazku o wzorze 2 grupe karbonylowa redukuje sie lub utlenia grupe hydroksylowa oraz ewentualnie zwiazki te przeprowadza sie w farmakologicznie dopu¬ szczalne sole.147258 R-l- S02NH-(CH2)n—V_3~ W_COOH WZÓR 1 R-l - S02- N_B~\^7- A R2 WZÓR 2 WZtfR 3 R-|—S02OH WZCfR U Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1986261644A 1985-10-02 1986-09-30 Method of obtaining novel sulfonylophenylalkylamines PL147258B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853535167 DE3535167A1 (de) 1985-10-02 1985-10-02 Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL261644A1 PL261644A1 (en) 1988-03-03
PL147258B1 true PL147258B1 (en) 1989-05-31

Family

ID=6282575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986261644A PL147258B1 (en) 1985-10-02 1986-09-30 Method of obtaining novel sulfonylophenylalkylamines

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4948809A (pl)
EP (1) EP0221344B1 (pl)
JP (1) JPH0710827B2 (pl)
KR (1) KR870003977A (pl)
AT (1) ATE53015T1 (pl)
AU (1) AU597000B2 (pl)
DD (1) DD252187A5 (pl)
DE (2) DE3535167A1 (pl)
DK (1) DK468786A (pl)
ES (1) ES2036168T3 (pl)
FI (1) FI863956A7 (pl)
HU (1) HU201735B (pl)
IL (1) IL80172A0 (pl)
PL (1) PL147258B1 (pl)
PT (1) PT83479B (pl)
ZA (1) ZA867442B (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB8528398D0 (en) * 1985-11-19 1985-12-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8708233D0 (en) * 1987-04-07 1987-05-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
DE3819052A1 (de) * 1988-06-04 1989-12-07 Basf Ag Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3829455A1 (de) * 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5280043A (en) * 1988-10-10 1994-01-18 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists
US5041232A (en) * 1990-03-16 1991-08-20 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Sulfonimines as bleach catalysts
US5189211A (en) * 1990-08-01 1993-02-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
DE4109735A1 (de) * 1991-03-25 1992-10-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH0753505A (ja) * 1992-10-01 1995-02-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその用途
AU5772196A (en) * 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
AU5772296A (en) * 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6693137B1 (en) 1998-07-31 2004-02-17 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
EP1174421A4 (en) * 1999-03-31 2003-04-23 Kissei Pharmaceutical 3-AMIDINOBENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES, MEDICAL PREPARATIONS CONTAINING IT AND INTERMEDIATE PRODUCTS IN THEIR PRODUCTION
JP3910446B2 (ja) * 1999-11-26 2007-04-25 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５拮抗剤
US6822001B2 (en) 2000-11-03 2004-11-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
FR2817256B1 (fr) * 2000-11-27 2005-07-15 Univ Pasteur Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques
AU2005300150A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
SE0402635D0 (sv) * 2004-10-29 2004-10-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
FI20055498A0 (fi) * 2005-09-16 2005-09-16 Biotie Therapies Corp Sulfonamidijohdannaisia
TW200815361A (en) * 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7750103B2 (en) * 2006-09-08 2010-07-06 The University Of Massachusetts Cyclooctene monomers and polymers, and water purification articles and methods utilizing them
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
JO2754B1 (en) * 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
GB0705400D0 (en) * 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
US8481595B2 (en) * 2008-01-15 2013-07-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
UY31831A (es) 2008-05-20 2010-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de indazoles sustituidos con fenilo o piridinilo
GB0817208D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
ES2352398B1 (es) * 2009-06-25 2011-09-29 Institut Univ. De Ciencia I Tecnologia S.A. N-fenetilsulfonamidas-n-sustituidas para la identificacion de actividad biologica y farmacologica.
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
HRP20211877T1 (hr) 2014-12-17 2022-03-04 Pimco 2664 Limited Spojevi n-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-fenil-benzensulfonamida i n-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4- (2-piridil)-benzensulfonamida i njihova terapijska uporaba

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4219668A (en) * 1979-07-05 1980-08-26 American Cyanamid Company 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4657929A (en) * 1983-10-25 1987-04-14 Fisons Plc Compounds
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0710827B2 (ja) 1995-02-08
US4948809A (en) 1990-08-14
IL80172A0 (en) 1986-12-31
FI863956A0 (fi) 1986-09-30
KR870003977A (ko) 1987-05-06
EP0221344B1 (de) 1990-05-23
AU597000B2 (en) 1990-05-24
PT83479B (de) 1988-11-02
DE3671440D1 (de) 1990-06-28
DD252187A5 (de) 1987-12-09
ES2036168T3 (es) 1993-05-16
PL261644A1 (en) 1988-03-03
DE3535167A1 (de) 1987-04-09
PT83479A (de) 1986-11-01
HUT43811A (en) 1987-12-28
AU6346386A (en) 1987-04-16
EP0221344A1 (de) 1987-05-13
HU201735B (en) 1990-12-28
FI863956A7 (fi) 1987-04-03
JPS6284054A (ja) 1987-04-17
DK468786D0 (da) 1986-10-01
ZA867442B (en) 1987-06-24
ATE53015T1 (de) 1990-06-15
DK468786A (da) 1987-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL147258B1 (en) Method of obtaining novel sulfonylophenylalkylamines
CA2363145C (en) Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
RU2280025C9 (ru) Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами
US20040176446A1 (en) Substituted amino dicarboxylic acid derivatives
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
US7705043B2 (en) Substituted aminodicarboxylic acid derivatives having pharmaceutical properties
KR100544046B1 (ko) 인터류킨 및 ｔｎｆ의 억제제로서의 아미노벤조페논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제
CA2473162A1 (en) Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
WO1993015045A1 (en) N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives
JP2554322B2 (ja) ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤としての２−置換−１−ナフト−ル類
EP0106565A1 (en) Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
EP0142283A2 (en) Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them
CA2018307A1 (en) Halogen substituted diphenylsulfides
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL103550B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych kwasow fenoksyalkilokarboksylowych
US5026729A (en) Lipoxygenase inhibiting compounds
Tanaka et al. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyltransferase (ACAT). Part 1: identification and structure-activity relationships of a novel series of substituted N-alkyl-N-biphenylylmethyl-N′-arylureas
CA2429267C (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO2001085670A1 (en) Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and use thereof
EP0118974B1 (en) 3,4-dihydroxyphenyl ethyl amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0418038B1 (en) Naphthalene derivative and preparation method thereof
JPWO2001085670A1 (ja) マロンアニリド酸誘導体、それを含有する医薬組成物およびその用途
AU2002241201A1 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted Glutaramide Derivatives as NEP Inhibitors for FSAD
GB2413326A (en) Nefopam analogues