PL146017B1 - Process for preparing novel derivatives of penicillin - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of penicillin Download PDFInfo
- Publication number
- PL146017B1 PL146017B1 PL25358485A PL25358485A PL146017B1 PL 146017 B1 PL146017 B1 PL 146017B1 PL 25358485 A PL25358485 A PL 25358485A PL 25358485 A PL25358485 A PL 25358485A PL 146017 B1 PL146017 B1 PL 146017B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- conhchconh
- coona
- group
- chj
- Prior art date
Links
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 24
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 16
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- PDPBEHRWSYREIE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-oxoisochromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C)=C(C(O)=O)OC(=O)C2=C1 PDPBEHRWSYREIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPAMTZHVXHTKH-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-1H-isochromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC(C(=O)O)=CC2=C1 CRPAMTZHVXHTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURVSGFUKWYAEU-UHFFFAOYSA-N 1-oxoisochromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=COC(=O)C2=C1 BURVSGFUKWYAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQDGBUUSUPLGHH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxoisoquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 NQDGBUUSUPLGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUEDIBGIVDXMLP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxophthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)N=C(C(O)=O)C2=C1 ZUEDIBGIVDXMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBYKOEFRSSLCMH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonyl-1-oxoisochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(C(O)=O)OC(=O)C2=C1 DBYKOEFRSSLCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- PTHXWKGMBXFEBB-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1-oxoisochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)OC(=O)C2=C(OC)C(OC)=CC=C21 PTHXWKGMBXFEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000501308 Conus spectrum Species 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 150000002959 penams Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych penicyliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, n oznacza liczbe zero lub 1, a R oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w których A oznacza atom tlenu lub nizsza grupe N-alkilowa, R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub rodnik fenylowy, a R4, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe, atomy chlorowców lub nizsze grupy alkoksy- lowe, lub tez R oznacza grupe o wzorze 4, w którym R4, R5 i Re maja wyzej podane znaczenie.Z opisu bulgarskiego nr 34 532 znane sa ampicylinowe pochodne, w których grupa aminowa jest acylowana kwasami izokumarynokarboksylowymi-3, a z japonskiego opisu patentowego nr 7 873 593 znane sa analogiczne pochodne, w których grupa aminowa jest zacylowana kwasami l-/2H/-ftalazynokarboksylowymi-4. Zwiazeki te sa aktywne przeciw Ps. aeruginosa.Zwiazki wytwarzane zgodnie z wynalazkiem sa nowymi pochodnymi acyloaminowymi peni¬ cyliny i stanowia antybiotyki dzialajace silnie mikrobójczo na mikroorganizmy gram-dodatnie i gram-ujemne. Próby prowadzone in vitro wykazaly, ze zwiazki te dzialaja silnie na mikroorga¬ nizmy chorobotwórcze, takie jak Staph. aureus, E. coli, Ps. aeruginosa i P.vulgaris.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze w penamach o wzorze 5, w którym R1 i n maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom wodoru lub grupe trójalkilosililowa, aY oznacza atom metalu, grupe amonowa lub grupe trójalkilosililowa, acyluje sie grupe aminowa, dzialajac zwiazkiem o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe -O-CO-Alk albo atom chlorowca.Zwiazki owzorze 6 wytwarza sie z4-metylo-3-karboksyizokumaryny lub z 7,8-dwumetoksy-3- karboksyizokumaryny albo z 4-metoksykarbonylo-3-karboksyizokumaryny, metoda opisana w publikacji S. Spassov, I. Atanassova i M. Haimova, Org. Magn. Resonance, 1983, albo z 4- karboksyizokumaryny, sposobem podanym w publikacji V.H. Belgaonkar i R. N. Usgaonkar, Chem. Ind. (Londyn), 1976, str, 954, albo z 2-metylo-4-karboksy-l-/2H/-izochinolinonu, sposo-2 146 017 bem podanym w publikacji V.H. Belgaonkar i R. N. Usgaonkar, TetrahedronLetters, 1975 (44) str. 3849, albo tfez z 2-metylo-4-karboksy-l-/2H/-ftalazynonu, metoda podana w publikacji A. N.Kost, S. Foldeak i K. Grabljauskas, Khim. Farm. Zhurnal, 1/3/, 43/1967/.Zgodnie z wynalazkiem, grupe aminowa w zwiazkach o wzorze 5 acyluje sie metodami znanymi, stosowanymi w chemiii antybiotyków /3-laktamowych (G. A. Weinberg, L. N. Petrulja- nis i E. Ja. Lukevitz, Khim. geterozitelitchnih soedinenij, 1982, nr 2, str. 147). Reakcje zwiazku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzorze 6 prowadzi sie w srodowisku niewodnym lub w srodowisku wodoorganicznym, w obecnosci slabej zasady organicznej lub nieorganicznej, stosowanej jako srodek wiazacy chlorowodór. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze od -20°C do 20°C. Jako organiczny skladnik srodowiska wodoorganicznego stosuje sie takie rozpuszczalniki jak np. ace¬ ton, tetrahydrofuran, dioksan, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid lub sulfotlenek dwume- tylu. Jako srodowisko niewodne korzystnie stosuje sie nie mieszajace sie z woda rozpuszczalniki organiczne, takiejak chlorowane weglowodory, np. chloroform lub chlorek metylenu. Jako srodki wiazace chlorowodór korzystnie stosuje sie takie slabe zasady nieorganiczne lub organiczne, jak np. wodoroweglan sodowy, N,N-dwumetyloanilina trójetyloamina i pirydyna.Jezeli proces acylowania prowadzi sie w srodowisku niewodnym, to kwas 6-aminopeni- cylanowy i jego pochodne a-aminowe wprowadza sie do reakcji w postaci pochodnych N,0- bistrójalkilosililowych tych zwiazków. Sililowanie prowadzi sie w srodowisku niewodnych rozpu¬ szczalników i jako srodek sililujacy stosuje sie trójalkilochlorosilany, szesciometylodwusilazan, N,0-bistrójmetylosililoacetamid lub N,N-bistrojmetylosililozarbamid, albo szesciometylosilazan razem z trójmetylochlorosilanem.Produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku wyosobnia sie w zaleznosci od ich wlas¬ ciwosci. Sole z metalami wyosobnia sie z mieszaniny poreakcyjnej po wyekstrahowaniu antybio¬ tyku z organicznego rozpuszczalnika za pomoca roztworu wodoroweglanu sodowego i nastepnie lioflizacje lub wytracanie w organicznym rozpuszczalniku odpowiednim srodkiem, takim jak np. octan sodowy lub sól sodowa kwasu dwuetylokapronowego.W tabeli 1 podano aktywnosc zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku. Nie¬ które z tych zwiazków wykazuja szeroki zakres dzialania antybiotycznego, co uwidocznia tabela 2.W obu tych tabelach niniejsze stezenie hamujace wzrost podano w mg/ml.Tabela 1 Badany zwiazek wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 14 wzór 15 wzór 11 wzór 7 wzór 12 wzór 13 Ps. aeru- ginosa 2 <12,5 100 100 100 50 100 100 100 6,25 <12,5 100 100 100 100 P. vulga. ris 10 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 <6,25 <6,25 <6,25 <6,25 Staph. aureus 31 <12,5 <3,1 100 100 12,5 <12,5 <12,5 12,5 <3,1 <12,5 100 100 100 , 100 P. mira- bilis 171 <12,5 6,25 100 100 12,5 100 100 100 <3,1 <12,5 100 100 100 100 E. coli 11-0125 <12,5 25 25 100 2,5 100 100 50 <3,l <12,5 100 100 100 -100 Tabela 2 wzór 14 wzór 15 38 6,25 632 6,25 Ps. , aeruginosa 634 6,25 6,25 635 25 665 25 671 25 VI pneu- monia 597 576 12,5 12,5 Entero- bocter 640 626 3,1 12,5 E. coli 669 667 12,5 12,5 P. mirabilis 660 661 662 50 50 12,5 wzór 16 12,5 12,5 25 25 6,25 6,25 25 50 50 50 12,5146017 3 Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach, przy czym wytworzone zwiazki charaktery¬ zuje sie przez podanie ich widma w podczerwieni, widma 1H-NMR lub na podstawie analizy elementarnej, a w niektórych przypadkach przez podanie widma masowego. Wydajnosc procesów podano w procentach wydajnosci teoretycznej.P r z y k l a d I. Sól sodowa kwasu 6-/4'-metyloizokumaryno-3'-karbonamido/-2,2-dwumetylo- penamokarboksylowego-3 o wzorze 7. 216 mg (1 mmol) kwasu 6-aminopenicyIanowego i 0,23 ml (1,1 mmola) szesciometylodwusili- zanu w 15,0 ml chlorku metylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia az do uzyskania roztworu, który chlodzi sie do temperatury -5°C, dodaje 0,14 ml (1 mmol) trójtyloaminy i nastepnie dodaje sie porcjami staly chlorek kwasowy, wytworzony z 204 mg (1 mmol) kwasu 4-metyloizokumaryno- karboksylowego-3 i 3 ml chlorku tionylu. Nastepnie przerywa sie chlodzenie, miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 40°C. Do pozostalosci dodaje sie 10,0 ml octanu etylu, chlodzi mieszanine do temperatury -5°C, dodaje 2,0 ml wody i zakwasza roztwór stezonym kwasem solnym do wartosci pH = 2. Po rozdzieleniu warstw suszy sie warstwe organiczna (Na2S04), dodaje sie do niej równo¬ wazna ilosc nasyconego roztworu alkoholowego octanu sodowego, odsacza wydzielona sól sodowa o wzorze 7 i przemywaja acetonem. Otrzymuje sie 290 mg (68% wydajnosci teoretycznej) produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 178-181°C.WidmoIR/nujol,cm"V: 1600/COO"/, 1650/CO, amid/, 1730/CO, lakton/, z przegieciem przy 1780 /CO, j8-laktam/, 3400 /NH/.Przyklady II-VII. Stosujac 216mg kwasu aminopenicylanowego i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I wytwarza sie zwiazki podane w tabeli 3. Zwiazki te topnieja z objawami rozkladu. Dotyczy to równiez zwiazków podanych w tabeli 4.Tabela 3 Numer przy¬ kladu 1 II III IV V VI VII Zwiazek 2 Sól sodowa kwasu 6-/7\8'- dwumetoksyizokumaryno-3- karbanamido/-2,2-dwumetylo- penamokarboksylowego-3 o wzorze 8 Sól sodowa kwasu 6-/4'-me- toksykarbonylo-3'-karbon- amido/-2,2-dwumetylopenamo- karboksykwego-3 o wzorze 9 Sól sodowa kwasu 6/izokuma- ryno-4^karbonamido/-2,2-dwu- metykpenamokarboksylowego-3 o wzorze 10 Sól sodowa kwasu 6-/3*-metylo- izokumaryno-4-karbonamido/-2,2- dwumctylopcnainokarboksylowego-3 o wzorze U Sól sodowa kwasu 6-[2'-mctyk)- T /2H/-izochinolino-4'-karbon- amido]-2,2'-dwumctylopcnanio- karboksykwegp-3 o wzorze 12 Sól sodowa kwasu 6-[7-metylo- r/2H/-ftalazynono-4'-karbon- amióV}-2^-dwumetykpenajno- karboksykfwego-3 o wzorze 13 Wydajnosc % 3 64 61 59 65 61 64 Temperatura topnienia °C 4 212-214 176-178 195-199 220-222 218-220 205-210 i Widmo IR (nujol, cm-1) 5 1560/COO"/, 1690/CO, amid/, 1770— szerokie /CO, lakton, CO,/Waktam),3300/NH/ 1580/COO"/, 1650/CO, amid/, 1700/CO, ester/, 1760 sze¬ rokie z przegieciem/, I780/CO, lakton,CO, £-lak- tam/, 3400/NH/ 1590/COO"/, 1660/CO, amid/, 1720/CO, lakton/, 1780/CO, ^-laktam/, 3400/NH/ 1580/COO"/, 1660-szerokie /CO. amid/, 175-szetokie /CO, lakton, CO, /Maktam/, 3400/NH/ 1600/COOV, 1660/CO, amid/, 1780/CO, 0-laktam/, 3400/NH/ 1600AX»V, 1640 i 1660/CO. amid/, 1780/CO, 0-laktan/. 3400/NH/ Przyklady VIII-XVIL Stosujac 349 mg (1 mmol) ampicyliny i postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I wytwarza sie zwiazki podane w tabeli 4.146 417 Tabela 4 Numer przy¬ kladu Wadajnosc Zwiazek % Temperatura topnienia °C Widmo IR (nujol, cm"1) VIII Sól sodowa kwasu 6-[N-/4'- metyloizokumaryno-3'-karbo- nylo/-2R-2-aminofenyloaceta- mido]-2,2-dwumetylopenamo- karboksylowego-3 o wzorze 14 58 134-138 1600/CO"/, 1660/CO, amid/, 1730/CÓ, lakton/, 17800-lak- tam/, 3300/NH/, aktywnosc mie¬ rzona jodometrycznie 1023,%/ mg /96,1% wartosci teoretycz¬ nej/ IX Sól sodowa kwasu 6-[N-/7, 8'-dwumetoksyizokumaryno-3'- karbonylo/-2R-2-aminofenylo- acetamido]-2,2-dwumetylo- penamokarboksylowego-3 o wzorze 15 60 228-230 1570/COO"/, 1680/CO, amid/, 1780/ szerokie, CO, lakton i CO, /J-laktam/, 3400/NH/, aktyw¬ nosc mierzonajodometrycznie 860,72/mg /87,5% wartosci te¬ oretycznej/ Sól sodowa kwasu 6-[N-/4'- metoksykarbonyloizokumaryno- -3'-karbonylo/-2R-2-amino- fenyloacetamido]-2,2-dwume- tylopenamokarboksylowego-3 o wzorze 16 58 196-200 1580/CO"/, 1680/ szerokie, CO, amid/, 1750-szerokie z prze¬ gieciem przy 1780/CO, ester, lakton iiS-laktam/, 3340/NH/, aktywnosc mierzona jodometrycz¬ nie 905,24/mg 791,7% wartosci teoretycznej XI Sól sodowa kwasu 6-[N-/izoku- 60 maiyno-4'-karbonylo/-2R-2-amino- fenyloacetamido]-2,2-dwumetylo penamokarboksylowego-3 o wzorze 17 220-224 1600/COO"/, 1660/CO, amid/, 1780/CO,laktam/, 3300 /NH/ XII Sól sodowa kwasu 6-[N-3'-metylo- izokumaryno-4'-karbonylo/-2R-2- aminofenyloacetamido]-2,2-dwu- metylopenamokarbokylowego-3 o wzorze 18 58 186-190 1590/COO"/, 1670/CO, amid/, 1750-szerokie z przegieciem przy 1780/CO, lakton, CO, 0-laktam/, 3400/NH/ XIII Sól sodowa kwasu 6-[N-/2'-me- tylo-1' /2H/-izochinolinono-4'- karbonylo/-2R-2-aminofenylo- acetamido]-2,2-dwumetylopena- mokarboksylowego-3 o wzorze 19 61 235-240 1590/COO"/, 1660/CO, amid/, 1770/CO, j3-laktam/, 3400 /NH/ XIV Sól sodowa kwasu 6-[N-/2-me- tylo-1' /2H/-ftalazynono-4'- karbonylo/-2R-2-aminofenylo- acetamido]-2J-dwumetylopenamo- karboksylowego-3 o wzorze 20 58 218-222 1590/COO"/, 1680-szerokie /CO, amid/, 1780/CO, /5-laktam/, 3400/NH/ XV Sól sodowa kwasu 6-[N-/2',4'- dwumetylo-r /2H/-izochinolinono- 3/-karbonylo/-2R-2-aminofenylo- acetamido2,2-dwumetylopenano- karboksykwego-3 o wzorze 21 72 254-248 1600 /COOV, 1650/CO, amid, 1780/CO, 0-laktam/, 3400 /NH/, aktywnosc mierzonajodometrycz¬ nie 1009,12/mg /91,5% wartosci teoretycznej/ XVI Sól sodowa kwasu 6-[N-/4'-fe- nyloizokumaryno-3'-karbonylo/- 2R-2-aminofenyloacetamido]-22- dwumetylopenamokarboksylowego-3 o wzorze 22 68 210-212 1650/CO, amid/, 1710/CO, lakton/, 1780/CO,/Maktam/, 3300 /NH/, aktywnosc mierzona jodometrycz¬ nie 985,55/mg /92$% wartosci teoretycznej/ XVII Sól sodowa kwasu 6HT4-2'-me- tyio-4'-fenylo-l'/2H/-izochino- lirKno-3'-karrxnyW-2R-2-amiiio- fenyloacetamido2,2-dwuinetylo- penamokarboksylowego-3 o wzorze 23 65 215-217 1660/CO, amid/, 1780/CO, /Maktam/, 3300/NH/, aktywnosc mierzona jodo¬ metrycznie 938,83/mg /96,4% wartosci teoretycznej/146 017 5 Przyklady XVII-XXV.Postepujac w sposób opisany w przykladzie XV i stosujac jako produkt wyjsciowy ampicyline w ilosci 34* mg, wytwarza sie zwiazki podane w tabeli 5. W tabeli podano wydajnosci procesów w procentach wartosci teoretycznych, a w rubryce analizy elemen¬ tarnej wartosci obliczone z wzorów sa w wierszach górnych, zas wartosci znalezione -— w wierszach dolnych.Numer przykladu 1 Zwiazek 2 Tabela 5 Wydajnosc Temperatura % topnienia °C 3 4 Widmo IR cm-1 5 Analiza elementarna 6 XVIII Ester metylowy kwasu 6- [N-/4'-metyloizokumaryno- 3'-karbonylo/-2R-2-amino- fenyloacetamido]-2,2- dwumetylopenanokarboksylo- wego-3 o wzorze 24 60 118-120 /chloroform/ 1660/CO, amid/, 1730-szeroki /CO, lakton i CO, ester/, 1790/CO, /Maktam/, 3400/NH/ C20H27N3O7S /549,52/ %N 7,65 7,21 5,82 6,11 XIX Ester metylo kwasu 6- .P^-/7,8'*iwumetoksyizo- kumaryno-3'-karbonylo/-2R- 2-aminofenyloacetamido]- 2,2-dwumetylopenanokarbo- ksylowego-3 o wzorze 25 63 130-132 /chloroform/ 1680/CO, amid/ 1740-szeroki /CO, ester, CO, Ukton/, 1800 /CO, /Maktam/, 3440/NH/ C29HMN3O9S /595,30/ %N 7,06 6,94 5,38 6,14 XX Ester metylowy kwasu 6- [N-/4'-metoksykarbonylo- izokumaryno-3'-karbonylo/ 2R-2-aminofenyloacetamido] -2,2-dwumetylopenamokarbo- ksylowego-3 o wzorze 26 L, 62 143-145 /nujol/ 1680/CO, amid/, 1730-szeroki • /CO, ester i lak¬ ton/, 1790/CO, /J.laktam/, 3400/NH C29H27N3O9S /593, 10/ %N %S 7,08 5,39 7,20 5,54 XXI Ester metylowy kwasu 6-[N- /izokumaryno-4'-karbonylo/- 2R-2-aminofenuloacetamidb]- dwumetylopenamokarboksylo- wego-3 o wzorze 27 63 103-105 /chloroform/ 1680/CO, amid/ 1740-szerokie/CO, lakton i CO ester/ 1800/CO, laktam/, 3400/NH/ C27H25N3O7S. H20 /553,51/ %N %S 7,59 5,48 7,29 5,63 XXII Ester metylowy kwasu 6-[N- 3'-metyloizokumaryno-4'- karbonylo/-2R-2-aminofe- nyloacetamido]-2,2-dwu- metylopenamokarboksylo- wego-3 o wzorze 28 60 104-108 /chloroform/ 1680/CO, amid/, 1740-szerokie /CO, lakton i CO ester/, 1790/CO, /Maktam/, 3400/NH/ C28H27N3O7S /549,52/ %N %S 7,65 5,82 7,26 5,54 XXIII Ester metylowy kwasu 6-[N- ^-metylo-^HAizochino- linono-4'-karbonylo/-2R-2- aminofenyloacetamido2R-2- dwumetylopenamokarboksylo- wego-3 o wzorze 29 57 140-143 /nujol/ 1660/CO, amid/ 1740/CO, ester/, 1790/CO,0-lak- tam/, 3300WH/ C28H28N4O6S /548,54/ %N %S 10,21 5,84 9,87 6,13 XXIV Ester metylowy kwasu 6-/[N- /2'-metylo/-l' /2H/-ftalazyno- no-4'-karbonylo/-2R-2-amino- fenyloacetamido2,2-dwu- metylopenamokarboksylowego-3 o wzorze 30 62 118-120 /chloroform/ 1670-szerokie/CO, amid/, 1740/CO, ester/, 1810/CO, ^-laktam/, 3400 /NH/ C27H27N5O8S /549,53/ Widmo masowe M/E: 549/M7 XXV Ester metylowy kwasu 6-[N- /2*,4'-dwumetylo-l'/2H/- izochinolinono-3'-karbo- nylo/-2R-2-aminofenylo- acetamido]-2^-dwumetylo- penamokarboksylowego-3 o wzorze 31 75 139-141 /nujol 1650-szerokie/CO, amid/, 1730/CO, ester/, 1790/CO, ^-laktam/, 3300 /NH/ C29H3oN406S /562,56/ %N %S 9,% 5,69 9,81 6,156 146 017 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych penicyliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, n oznacza liczbe zero lub 1, a R oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w którym A oznacza atom tlenu lub nizsza grupe N-alkilowa, R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizdza grupe alkoksy- karbonylowa lub rodnik fenylowy, a R4, R5 i Re sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe, atomy chlorowców lub nizsze grupy alkoksylowe, lub tez R oznacza grupe o wzorze 4, w którym R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 5, w którym R1 i n maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom wodoru lub grupe trójalkilosililowa, a Y oznacza atom metalu, grupe amonowa lub grupe trójalkilosililowa, acyluje sie grupe aminowa za pomoca zwiazku o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe -O-CO-alkilowa albo atom chlorowca.H RC0(NHCHC0)n-N W?ór 1 R4Wy R8 0 WzOr2 R4^ R, r5VyN-ch3 R6 0 HiórS mór 4 H (S) cf-N~^coor Ri mór 5 R-CO-Z H/zór 6146 017 CU H O /. cT -lU- CH3 OONa CONH COONa Wzór 8 COONa CONH O OONa Wzór 10146017 Wzór 11 CONH CONH COONa CH3 CONHCHCONH. .O C6H5 JZ4] CH3 CH3 CCX)Na LVzd/- 14146017 OCH, CONHCHCONH CGH, mór 15 u nr CH, Hs COONa COOCH, ULo CGH5 O Wzór 16 CONHCHCONH i C6H5 U O mór 17 CONHCHCONH O COONa y$® o 3 COONa Wiór 18146017 C0NHCHC0NH C6H5 Wzcr 19 i*& (f ¦N "COONa CONHCHCONH \ U o V cgh5 CH3 Wzór 20 pu ONHCHCONH i \ CGH5 PJCH3 COONa CH 3 a Wzór 21 S COONa Ph ^^.CONHCHCONH CH» C6HS VtT "' V _^ o COONa Wzór 22146017 TDNHCHCONH CH O " COONa Mloc ?j CHj CONHCHCONH O C6Hs OCH3 ^^CONHCHCONH H3C0 In 7h W"» /W6 CeHs tjWCH, OCH° ° ^ COOCH3 CONHCHCONH CH 5 óeH5 ^fiS Wzór 26 cooch 3 CONHCHCONH „ m, 1 , \ S^LMs C6H5 rl_?CH ^ N- 13 1 COOCH, Wzór 27146017 CONHCHCONH CH3XC6H5 mór 2& CONHCHCONH C6H5 ^CH3 Wzór 29 /« // (f *l CHj CH3 COOCH3 N CH* CHj COOCHs CONHCHCONH I N CsH5 ^CH3 Wzór 30 o^N tooc o CHj rUrCX)NHCHCONHs CH, 0 O CCOCH3 Miar.?/ Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych penicyliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, n oznacza liczbe zero lub 1, a R oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w którym A oznacza atom tlenu lub nizsza grupe N-alkilowa, R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizdza grupe alkoksy- karbonylowa lub rodnik fenylowy, a R4, R5 i Re sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe, atomy chlorowców lub nizsze grupy alkoksylowe, lub tez R oznacza grupe o wzorze 4, w którym R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 5, w którym R1 i n maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom wodoru lub grupe trójalkilosililowa, a Y oznacza atom metalu, grupe amonowa lub grupe trójalkilosililowa, acyluje sie grupe aminowa za pomoca zwiazku o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe -O-CO-alkilowa albo atom chlorowca. H RC0(NHCHC0)n-N W?ór 1 R4Wy R8 0 WzOr2 R4^ R, r5VyN-ch3 R6 0 HiórS mór 4 H (S) cf-N~^coor Ri mór 5 R-CO-Z H/zór 6146 017 CU H O /. cT -lU- CH3 OONa CONH COONa Wzór 8 COONa CONH O OONa Wzór 10146017 Wzór 11 CONH CONH COONa CH3 CONHCHCONH. . O C6H5 JZ4] CH3 CH3 CCX)Na LVzd/- 14146017 OCH, CONHCHCONH CGH, mór 15 u nr CH, Hs COONa COOCH, ULo CGH5 O Wzór 16 CONHCHCONH i C6H5 U O mór 17 CONHCHCONH O COONa y$® o 3 COONa Wiór 18146017 C0NHCHC0NH C6H5 Wzcr 19 i*& (f ¦N "COONa CONHCHCONH \ U o V cgh5 CH3 Wzór 20 pu ONHCHCONH i \ CGH5 PJCH3 COONa CH 3 a Wzór 21 S COONa Ph ^^.CONHCHCONH CH» C6HS VtT "' V _^ o COONa Wzór 22146017 TDNHCHCONH CH O " COONa Mloc ?j CHj CONHCHCONH O C6Hs OCH3 ^^CONHCHCONH H3C0 In 7h W"» /W6 CeHs tjWCH, OCH° ° ^ COOCH3 CONHCHCONH CH 5 óeH5 ^fiS Wzór 26 cooch 3 CONHCHCONH „ m, 1 , \ S^LMs C6H5 rl_?CH ^ N- 13 1 COOCH, Wzór 27146017 CONHCHCONH CH3XC6H5 mór 2& CONHCHCONH C6H5 ^CH3 Wzór 29 /« // (f *l CHj CH3 COOCH3 N CH* CHj COOCHs CONHCHCONH I N CsH5 ^CH3 Wzór 30 o^N tooc o CHj rUrCX)NHCHCONHs CH, 0 O CCOCH3 Miar.?/ Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL25358485A PL146017B1 (en) | 1985-05-24 | 1985-05-24 | Process for preparing novel derivatives of penicillin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL25358485A PL146017B1 (en) | 1985-05-24 | 1985-05-24 | Process for preparing novel derivatives of penicillin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL253584A1 PL253584A1 (en) | 1986-12-02 |
| PL146017B1 true PL146017B1 (en) | 1988-12-31 |
Family
ID=20026778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL25358485A PL146017B1 (en) | 1985-05-24 | 1985-05-24 | Process for preparing novel derivatives of penicillin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL146017B1 (pl) |
-
1985
- 1985-05-24 PL PL25358485A patent/PL146017B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL253584A1 (en) | 1986-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE445454B (sv) | Aminotiazoylettiksyraforeningar till anvendning som mellanprodukt for framstellning av antibiotiskt verksamma cefalosporinforeningar | |
| CA1339738C (en) | Process for the preparation of cephem derivatives and entermediates therefor | |
| WO2016134854A1 (en) | Methods for the preparation of topiroxostat and intermediates thereof | |
| US4005075A (en) | Penicillins and their preparation | |
| AU2006303552A1 (en) | Carbamoylbenzotriazole derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases | |
| PL146017B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of penicillin | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| US4303664A (en) | Novel penicillin derivatives containing a coumarin nucleus and medicines containing the same | |
| DK170701B1 (da) | Bis(DMF)- og mono(DMF) solvater af et beta-lactamantibiotikum og fremgangsmåder til fremstilling af sådanne solvater | |
| Ambati et al. | A facile synthesis of 2-n (methyl amino) benzothiazoles | |
| US5593985A (en) | Cephalosporin compounds | |
| PL91741B1 (pl) | ||
| Ayyash | Synthesis and Antimicrobial Screening of Novel Azetidin-2-ones Derived from Pyromellitic Diimide via [2+ 2]-Cycloaddition Reaction | |
| SU784780A3 (ru) | Способ получени -изомеров производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| Tkachenko et al. | Synthesis and the antimicrobial activity of ethyl 5-methyl-2-(alkylthio)-4-oxo-3, 4-dihydrothieno [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylates | |
| US4123611A (en) | N-protected amino compounds | |
| KR860001086B1 (ko) | 페니실린 및 세파로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR890002215B1 (ko) | 세펨유도체의 새로운 제조방법 | |
| KR850001206B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조 방법 | |
| KR890000388B1 (ko) | 아미노 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US4301072A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
| KR0174432B1 (ko) | 신규한 결정성 세프디니르 중간체 및 그의 제조방법 | |
| KR890004561B1 (ko) | 세펨유도체의 제조방법 | |
| Mkrtchyan et al. | Derivatives of condensed thieno [2, 3-d]-pyrimidines. 20. Synthesis of 2-substituted 5, 6-dihydro-8H-pyrano [4′, 3′: 4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H)-ones and 5, 6, 7, 8-tetrahydrobenzo-[b] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-ones | |
| KR100243540B1 (ko) | 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체 및 그의 제조방법 |