PL14346B3 - Sposób otrzymywania srodków leczniczych, dzialajacych przeciwko pasorzytom krwi. - Google Patents

Description

Najdluzszy czas trwania patentu do t8 maja 1946 r.Patent Nir 13812 dotyczy sposobu otrzy¬ mywania cennych pod wzgledem leczni¬ czym pochodnych szeregów chinolinowego, dwu- i trójarylometanowego, azynowego, oksyazynowego, tioazynowego, akrydyno- wego i ksantonowego. Sposób wedlug wy¬ mienionego patentu polega na tern, ze ami- nopochodne zwiazków chinolinowych, dwu- i trójarylometanowych, azynowych, oksy- azynpwych, tioazynowych, akrydynowych i ksantonowych przeprowadza sie w takie bardziej zasadowe wieloamlnowe pochod¬ ne, które zawieraja nowowprowadzone a- tomy azotu zwiazane zapomoca reszt alky- lowych z aromatycznie zwiazanemi amino- grupami zwiazków chinolinowych, dwu- i trój arylometanowych, azynowych, oksyazy- nowych, tioazynowych, akrydynowych i ksantonowych, wzglednie na tern, ze pod¬ stawione grupami aminoalkyloamlnowemi produkty posrednie, które wedlug regul znanych nadaja sie do syntezy zwiazków chinolinowych, dwu- i trójarylometano- wych, azynowych, oksyazynowych, tioazy¬ nowych, akrydynowych i ksantonowych, poddaje sie wedlug sposobów znanych syn¬ tezie tych zwiazków.Wspomniany sposób przeprowadza sie, np., zwlaszcza w celu otrzymywania ami- noalkyloaminochinolin w ten sposób, ze napierwszorzedowe lub drugorzedowe ami- nopochodne zwiazków chinolinowych dzia¬ la sie chlorowcoalkyloaminami, np. chlor¬ kiem dwuetyloaminoetylowym, a-dwume- tyloamino - (3 - metylo - 7 - chlorobutanem i zwiazkami podobnemi albo pochodnemi tych chlorowcoalkyloamin, np. chlorowco- alkyloftalimidami, przyczem w tym ostat¬ nim przypadku odszczepia sie pózniej reszte kwasu ftalowego. Reszte amimoalky- lowa, np. dwuetyloaminoetylowa, mozna wprowadzic do aminogrupy zwiazku ami- nochinolinowego równiez zapomoca stop¬ niowej budowy, doprowadzajac do reakcji, np., zwiazek aminochinolinowy uprzednio z tlenkiem etylenowym lub alkoholem chlo¬ rowcowym i powstaly w ten sposób zwia¬ zek oksyalkyloaminowy przeprowadzajac w sposób zwykly poprzez zwiazek chlorow- coalkyloaminochinolinowy zapomoca zada¬ nia amonjakiem lub amina w zwiazek ami- noalkyloaminochinolinowy. Ten zwiazek aminoalkyloaminochinolinowy mozna otrzy- 610 g o-nitroanizydyny, 515 g kwasu arsenowego, 800 cm3 gliceryny (c. wl. 1,255), 550 cm3 czystego stezonego kwasu siarkowego (c. wl. 1,83) ogrzewa sie w cia¬ gu 6 godzin na lazni olejowej w temp, 160—170°C. Po wlaniu do wody, zawiera¬ jacej lód, mase reakcyjna odsacza sie, przesacz alkalizuje lugiem sodowym, od¬ sacza, osad przemywa lugiem] sodowym i woda. Powstaly produkt oczyszcza sie dwuchromianem; krystalizowany z alko¬ holu przedstawia cienkie bladozólte igielki.Otrzymany zwiazek jest to 6-metoksy-8- mac w ten sposób, ze zawarte w zwiazku chinolinowym, dajace sie wymienic pod¬ stawniki, np. atomy chlorowca, wymienia sie w sposób znany na grupy aminoalkylo- aminowe. Wreszcie mozna postepowac w ten sposób, ze pochodne dwualkyloamino- arkyloaminobenzenowe, które, jak wiado¬ mo, nadaja sie do zwykle stosowanych syntez chinolinowych, poddaje sie wedlug jednej z metod] znanych, stosowanych do syntezy chinolinowej, dzialajac, np., na dwuetyloaminoetyloaminoaniline wedlug metody, np., Skraup'a gliceryna i kwasem siarkowym w obecnosci nitrobenzenu lub kwasu arsenowego.Obecnie wykryto, ze szczególnie cenne produkty o wysokiej wartosci leczniczej otrzymuje sie, skoro opisany w patencie Nr 13812 sposób pracy zastosowac do al- koksyaminochinoliny wzglednie alkoksy- fenyloaminy.Przyklad I. 6-metoksy-8-(a-dwuetylo- amino- § -pentylo-amino)-chinolina nitrochinolina o punkcie topliwosci 159— 160°C. 50 g 6-metoksy-8-nitrochinoliny rozpu¬ szcza sie w czystym stezonym kwasie sol¬ nym i otrzymany roztwór w stanie cie¬ plym wlewa do 600 cm3 chlorku cynawe- go (600 g chlorku cynawego na 1 litr wo¬ dy), ogrzewa w ciagu }4 godziny na lazni wodnej i dodaje litr czystego stezonego kwasu solnego. Wytworzona podwójna sól cynowa po ostudzeniu odsacza sie i rozkla¬ da jak zwykle celem otrzymania 6-meto- ksy-8-aminochinoliny.CH*0- (C2HJ2NCH2-CH2—CH2~CH - 2 —Otrzymana w ten sposób 6-metoksy-8- aminocbinolina wze w prózni o 0,5 —1,0 mm w temp. 137—138°C i tworzy gesta zlotozólta ciecz oleista, krzepnaca na pra¬ wie biala mase krystaliczna, topniejaca przy 41°C. 6-metoksy-8-aminoohinoline poddaje sie reakcji z a -dwuetyloamino- 3 -chloropen- tanem. Te chloroalkyloamine otrzymuje sie zapomoca reakcji podwójnej wymiany mie¬ dzy chlorkiem dwuetyloaminoetylowym i sola sodowa estru acetooctowego i roz¬ szczepienia wytworzonego w ten sposób estru dwuetyloaminoetyloacetooctowego na & - dwuetyloamino- 8 -pentanon, który po zredukowaniu grupy ketonowej na karbi- nolowa przeprowadza sie w chlorek.Do mieszaniny, zawierajacej 23 cz. so¬ du w 380 cz. alkoholu i 130 cz. estru ace¬ tooctowego, wkrapla sie powoli w temp. 50°C, mieszajac, 135 cz. chlorku dwuety- loaminoetylowego. Po dodaniu calej ilosci chlorku mieszanine te gotuje sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 4—5 godzin, poczem odpedza alkohol.Zawarty w pozostalosci ester etylowy kwasu dwuetyloaminoetylo-acetooctowego o wzorze: (H5C2)2N.CH2.CH2.CH.COOC2Hb I rozpuszcza sie w eterze, suszy bezwodnym siarczanem sodowym, eterowy roztwór od¬ sacza i eter odpedza na kapieli wodnej.Pozostaly ester etylowy kwasu dwuetylo- aminoetyloacetooctowego jest ciecza bez¬ barwna o slabym zapachu zasadowym, któ¬ ry wrze przy 5 mm cisnienia w temperatu¬ rze 115—1200C.W celu przeprowadzenia rozszczepie¬ nia ketonowego ester ogrzewa sie na lazni wodnej z dziesieciokrotna iloscia 10% -ego kwasu siarkowego dopóty, dopóki nie prze¬ stanie sie wydzielac C02. Z roztworu kwa¬ snego, po zalkalizowaniu potazem, amino- keton wydziela sie zapomoca destylacji z para wodna i wysolenia destylatu wodne¬ go potazem. Keton ten wrze po wysusze¬ niu nad potazem jako ciecz bezbarwna przy temp. 83—85°C i pod cisnieniem 15 mm.Redukcja ortecia sodowa w roztworze octowym na zimno prowadzi do aminoal- koholu o punkcie wrzenia 97°C przy 15 mm cisnienia, który po 6—8-godzinnem goto¬ waniu z nadmiarem chlorku tionylu w roz¬ tworze benzenowym przechodzi w a-dwu¬ etyloamino- S -chloropentan. Ten ostatni wyosabnia sie przez wyklócenie roztworu benzenowego woda i wysolenie roztworu wodnego potazem przy jednoczesnem chlodzeniu lodem. a-dwuetyloamino- 8 -chloropentan o wzo¬ rze: (HbCJ2N.CH2.CH2.CH2.CHCLCH3 przeksztalca sie na staly zwiazek czwarto¬ rzedowy o wzorze yCH2 — CH2 | \Cff - CH2 CI J €H3 który bez destylacji przeprowadza sie pod dzialaniem gazowego cMorowodoru w eterze lub w benzenie w chlorowodorek, wykazujacy w stanie surowym punkt topliwosci 93°C. iW celu przeksztalcenia et-dwuetylo¬ amino- 8-chloropentanu zapomoca 6-meto- ksy-8-aminochinoliriy 174 cz. tej ostatniej zadaje sie 214 cz. powyzej opisanego chlo¬ rowodorku! i, mieszajac, ogrzewa sie przez 8 gadasn w teiwp. 120°—130°C. Produkt reakcji rozpuszcza sie w wodzie, Wodny roztwór alkalizuje sie rozcienczonym lu¬ giem sodowym, zasade wydzielona w po¬ staci 6-metoksy-8- ( a-dwuetyloamino- 8 - pentyloamino) -chinoliny rozpuszcza sie w eterze, roztwór eterowy suszy odwodnio- — 3 —nym weglanem potasowym, przesacza i e- ter odpedza. Otrzymany w ten sposób zwiazek chinolinowy tworzy gesta zóltawa ciecz oleista o punkcie wrzenia 189—190°C przy 2 mm cisnienia.Przyklad II. 6*(metoksy-8-(a-dwuetylo- amino- p -oksy- 7 -propylo-amino) -chinolina o wzorze: HXO- (C2HJ2N.CH2.CH.OH.CH2.NH N W celu otrzymania a-dwuetyloamino- P -oksy- t -chloropropanu, 92,5 cz. epi- chlorhydryny w czterokrotnej ilosci wody zarabia sie w temperaturze zwyklej obo¬ jetnym roztworem wodnym 109,5 cz. chlo¬ rowodorku dwuetyloaminowego dopóty, do¬ póki cala ilosc epichlorhydryny nie przej¬ dzie do roztworu.W temperaturze od 0 do 5°C roztwór ten alkalizuje sie równowazna iloscia roz¬ tworu potazowego i utrzymuje w tej tem¬ peraturze, mieszajac, jeszcze w ciagu 12 godzin. Roztwór prawie przezroczysty po ostudzeniu lodem wysala sie potazem i wydzielona ciecz oleista wyciaga eterem.Po dokladnem wysuszeniu siarczanem ma¬ gnezowym eter z pozostala ewentualnie niezmieniona dwuetyloamina oddziela sie zapomoca destylacji w prózni od wytwo¬ rzonego a-dwuetyloamino- p -oksy- 7 -chlo- ropropanu. Pozostala chloroksyalkyloami- ne, ciecz latwo rozkladajaca sie, przepro¬ wadza sie natychmiast w eterze lub ben¬ zenie w chlorowodorek. W stanie wolnym chlorowodorek jest nietrwaly i przeksztal¬ ca sie momentalnie, zwlaszcza na cieplo, w staly zwiazek czwartorzedowy o wzorze: 202 czesci wagowe surowego, otrzyma¬ nego w sposób powyzszy chlorowodorku a -dwuetyloamino- (j -oksy- 7 -chloropropa¬ nu zadaje sie 149 czesciami wagoWemi 6- metoksy-8-aminochinoliny, ogrzewajac mie¬ szanine obu tych substancyj do 120— 130°C w ciagu 8 igbdzin, jednoczesnie mie¬ szajac. Produkt reakcji przerabia sie da¬ lej w sposób opisany w przykladzie I. 0- trzymana 6-metoksy-8- (a-dwuetyloamino-p- oksy- 7 -propyloamino)-chinolina przedsta¬ wia gesta, pomaranczowo-zólta ciecz plei- sta, wrzaca przy 2 mm cisnienia w temp. 225^227°C.Przyklad III. 6-etoksy-8-(a-dwumetylo- p -metylo- 7 -butyloamino) -chinolina.H6C20 I Cl ,CH*—CHOH—eH* CHo—CHOH~CH* N(C*HJ2 Cl (CHJzN—CH^H—CH I Cff3 188 cz, 6-etoksy-8-aminochinoliny oglrze- wa sie, mieszajac, ze 114 cz. a-dwu-mety- loamino- p -metylo- 7 -dilorofoutanu i do¬ dajac mieszanine róznowaznych ilosci tlenków magnezowego i barowego, w ciagu 8 godzin wi temp. 120—130°C. Produkt reakcji wyciaga sie rozcienczonym kwasem solnym. Roztwór w kwasie solnym alkali¬ zuje sie rozcienczonym lugiem sodowym, wydzielona surowa 6-etoksy-8-(a-dwumety- loamino- p -metylo- 7 -bujtyloamino)-chinoli¬ ne rozpuszcza sie w eterze, roztwór etero¬ wy suszy weglanem potasowym, przesacza i eter odpedza. Otrzymany zwiazek w po¬ staci 6-etoksy-8-( a -dwumetyloamino- p - metylo- 7 -butyloamino) -chinoliny przedsta¬ wia zólta gesta ciecz oleista, wrzaca przy 1 mm cisnienia w temperaturze 204°C Przyklad IV. 2-metylo-4-(#-dwuetylo- — 4 —aminoetylo-metyloamino)-6-metoksychinoli na o wzorze: CH2-^CH2-N{C2HJ2 9 cz. wag. 4-chloro-2-metylo-6-metoksy- chkioliny w 40 cz. wag. alkoholu ogrzewa sie pod cisnieniem przez 9 godzin do 100°C z 6 cz. wag. dwuetylo-amino-etylometylo- aminy.Otrzymany przezroczysty roztwór al¬ kaliczny odparowuje sie i rozciencza wo¬ da. Utworzona 2-metylo-4- (AT-dwuetylo- aminoetylo-metyloamino)-6-metoksychinoli- ne wydziela sie potazem, rozpuszcza w e- terze i roztwór eterowy przemywa woda.Po odparowaniu eteru otrzymana 2-mety- lo-4~ (iV-dwuetyloaminoetylo-metyloamino) - 6-metoksydhinoline w stanie surowym de¬ styluje sie w prózni. Zwiazek ten o punk¬ cie wrzenia 179—180° przy x/2 mm cisnie¬ nia tworzy gesta, zóltawa ciecz oleista, która rozpuszcza sie z latwoscia w kwa¬ sach. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe. 1. Odmiana sposobu otrzymywania srodków leczniczych, dzialajacych prze¬ ciwko pasorzytom krwi, wedlug patentu Nr 13812, znamienna tern, ze albo do aro¬ matycznie zwiazanej grupy aminowej zwiazków alkoksychinolinowych wprowa¬ dza sie, wedlug metod znanych, grupy ami- noalkylowe, albo tez podstawione grupami aminoalkyloaoimowemi produkty posred¬ nie kondensuje sie, wedlug metod znanych, na pochodne aminoalkyloaminowe zwiaz¬ ków alkoksychinolinowych.
2. 2. Postac wykonania sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tern, ze pierwszorze- dowe lub drugorzedowe amkiopochodne zwiazków alkoksychinolinowych poddaje sie dzialaniu chlorowcoalkyloamin lub ich pochodnych.
3. 3. Postac wykonania sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tern, ze do pierwszo- rzedowych lub drugorzedowych grup ami¬ nowych zwiazków alkoksychinolinowych wprowadza sie reszte aminoalkylowa w sposób znany, np. poprziez 'zwiazki oksy- i chlorowcoalkyloamino-alkoksychinolinowe i nastepujace potem dzialanie aminy.
4. 4. Postac wykonania sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tern, ze zdolne do wy¬ miany podstawniki w( zwiazkach oksychi- nolinowych zastepuje sie grupami amino- alkyloaminowemi wedlug metod znanych.
5. 5. Postac wykonania sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tern, ze odpowiednie dwualkyloaminoalkyloamino-allkoksybenze- ny poddaje sie wedlug metod znanych syntezie chinolinowej. I. G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft. Zastepca: M. Skrzypkowski, nzeaznik patentowy. Druk L. Boguslawskiego i Skl, Warszawa. PL