Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych spiro-3-hetero-azolidynodionów, uzytecznych wleczeniu pewnych przewleklych powiklan cukrzycy, takich jak zacma cukrzycowa, retinopatia i neuropatia, stanowiacych skladniki srodków farmaceutycznych uzywanych w tych schorzeniach. Dotychczas czyniono wiele wysilków majacych na celu otrzymanie bardziej skutecznych, doustnych srodków przeciwcukrzycowych. Zwykle prace te zwiazane byly z syntetyzowaniem nowych zwiazków, zwlaszcza sulfonylomoczników i okreslania ich zdolnosci do istotnego obnizania poziomów cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Jednak niewiele wiadomo o wplywie zwiazków organicznych na zapobieganie lub leczenie przewleklych powiklan wystepujacych u chorych na cukrzyce, takich jak zacma cukrzycowa, neuropatia i retinopatia. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 821 383 znany jest kwas 1,3-dwuketo-1H-benzo[d,e]izochinolino-2(3H)-octowy i jego pochodne uzyteczne przy leczeniu tych stanów chorobowych.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 117 230 jest stosowanie pewnych hydantoin do leczenia powiklan wystepujacych w cukrzycy, takich jak inhibitory reduktazy aldozowej. Inhibitory te hamuja aktywnosc enzymu reduktazy aldozowej, który jest glównie odpowiedzialny za regulacje redukcji aldoz, takich jak glukoza i galaktoza, do odpowiednich polioli, takich jak sorbit i galaktyt, u ludzi i zwierzat. W ten sposób, niepozadane nagromadzenie sie galaktytu w soczewkach pacjentów galaktosemicznych i sorbitu we wlóknach miesni obwodowych i nerkach róznych pacjentów cierpiacych na cukrzyce, zostaje zahamowane albo calkowicie wyeliminowane. Zgodnie z tym, zwiazki takie sa cenne jako skladniki srodków terapeutycznych, dzialajacych jako inhibitory reduktazy aldozowej, przy pewnych przewleklych powiklaniach cukrzycowych, w tym w stanach chorobowych dotyczacych oczu, wiadomo bowiem, ze obecnosc polioli w soczewkach oczu powoduje formowanie sie katarakty, czyli zacmy, a wiec wiaze sie z zaburzeniem przezroczystosci soczewek.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem 1 i ewentualnie moga miec postac dopuszczalnych farmakologicznie soli. Spiro-3-hetero-azolidynodiony maja wzór 1, w którym U oznacza atom tlenu lub atom azotu podstawiony atomem wodoru lub grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla, n oznacza 0 lub 1, X oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe dimetylowa, pod warunkiem, ze jezeli X oznacza grupe dimetylowa, to n oznacza 1, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, grupe alkoksylowa lub alkilowa o 1-4 atomach wegla, a Z oznacza atom wodoru lub chlorowcafc albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, pod warunkiem, ze jezeli Y oznacza grupe nitrowa, to Z oznacza atom wodoru.2 142143 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie miedzy innymi zwiazki o wzorze 1, w którym U oznacza atom tlenu, zwlaszcza jezeli n oznacza 1. Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru, X oznacza grupe metylowa, zwlaszcza jezeli Z oznacza atom wodoru, najkorzystniej jezeli Y oznacza atom fluoru. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie takze zwiazki o wzorze 1, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru, a n oznacza 0. Korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym X i Z oznaczaja atomy wodoru, a Y oznacza atom wodoru lub fluoru. Inna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru lub grupa alkilowa, korzystnie metylowa, a n oznaczal. Korzystnie w tym przypadku X oznacza atom wodoru. Korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym Y i Z oznaczaja atomy wodoru albo Y oznacza atom fluoru, a Z oznacza atom wodoru i ich prawoskretne enancjomery. Korzystne sa te zwiazki, w których Y i Z oznaczaja atomy wodoru. Dodatkowo, korzystnie X oznacza grupe metylowa. Korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym Y i Z oznaczaja atomy wodoru i ich prawoskretne enencjomery. Ponadto, jak wspomniano, we wzorze 1 X moze oznaczac grupe dimetylowa, a korzystnie Y oznacza atom chloru, a Z oznacza atom wodoru.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie mieszaniny optycznie czynnych izomerów jak i czesciowo lub calkowicie rozdzielone izomery zwiazków o wzorze 1. Kompozycje farmaceutyczne zawieraja dopuszczalny farmakologicznie nosnik lub rozcienczalnik i zwiazek o wzorze 1. Korzystne kompozycje zawieraja zwiazek o wzorze 1, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru, n oznacza 1, X i Z oznaczaja atomy wodoru, Y oznacza atom fluoru, a zwiazek ten jest enancjomerem prawoskretnym. Równiez korzystne sa kompozycje zawierajace zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 1, X oznacza grupe metylowa, Y oznacza atom fluoru, przy czym najkorzystniejsze sa te zwiazki w postaci izomerów prawoskretnych.Leczenie chorych na cukrzyce polega na podawaniu pacjentowi skuteczne} dawki zwiazku o wzorze 1.Korzystnymi zwiazkami sa te, w których n oznacza 1, X i Z oznaczaja atomy wodoru, Y oznacza atom fluoru, a zwiazek jest izomerem prawoskretnym. Równiez korzystne jest podawanie kompozycji zawierajacej zwiazek, w którym n oznacza 1, X oznacza grupe metylowa, Z oznacza atom wodoru, a Y oznacza atom flurou, najkorzystniej jesli zwiazki te sa enancjomerami prawoskretnymi. System numeracji spiro-3-hetero-azolidynodio- nów o wzorze 1, w którym n oznacza 0, czyli zwiazków o wzorze 2 przedstawiono na rysunku. Zwiazki o wzorze 2 sa 6'-X- 4' lub 5'-Z-2'-X- spiro-[imidazolidyno- lub oksazolidyno-4,1'-indano]dionami-2,5. System numeracji zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza 1, czyli zwiazków o wzorze 3, przedstawiono równiez na rysunku. Zwiazki te sa 7'-X-6' lub 5'-Z-3'-X- spiropmidazolidyno- lub oksazolidyno-4,1'-3'H-1', Z-dihydronaftalenono-4']dionami-2,5.Sposób wedlug wynalazku polega na utlenieniu zwiazku o wzorze 4 i jest zilustrowany schematem na rysunku. Wyjsciowy alkohol o wzorze 4 otrzymuje sie przez hydrolize chlorowcopochodnej, która wytwarza sie sposobami znanymi lub analogicznymi do znanych. Utlenianie alkoholu o wzorze 4 do zwiazku o wzorze 1 zachodzi przy zastosowaniu dowolnego, dogodnego srodka utleniajacego, takiego jak trójtlenek chromu. Reakcje prowadzi sie w kwasie octowym, w temperaturze 0-60°C korzystnie okolo 25°C. i Ze wzgledu na kwasowy atom wodoru w pierscieniu splroheterocyklicznym zwiazków o wzorze 1, moga one w znany sposób tworzyc sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami. Sole te mozna latwo wytwarzac traktujac zwiazek o wzorze 1 wodnym roztworem odpowiedniego, farmaceutycznie dopuszczalnego kationu i odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem. Alternatywnie roztwór zwiazku o wzorze 1 w nizszym alkanolu miesza sie z alkoholanem odpowiedniego metalu, a nastepnie odparowuje sie roztwór do sucha. Odpowiednimi, farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami sa kationy metali ziem alkalicznych, takie jak potas i sód oraz kation amonowy lub kationy rozpuszczalnych w wodzie soli addycyjnych z aminami, takimi jak nizsze alkanoloaminy lub kationy innych soli zasadowych z organicznymi aminami, które sa farmaceutycznie dopuszczalne, oraz kationy metali ziem alkalicznych, takie jak wapn i magnez.Okreslenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole" obejmuje zarówno sole addycyjne z kwasami jak i sole utworzone z odpowiednimi, opisanymi wyzej kationami. Jak wspomniano nowe zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sa przydatne jako inhibitory enzymu reduktazy aldozowej do leczenia chronicznych powiklan u chorych na cukrzyce, takich jak zacma cukrzycowa, retinopatia i neuropatia. Pod okresleniem leczenie rozumie sie zarówno zapobieganie chorobie jak i jej lagodzenie. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac pacjentom w miare potrzeby róznymi konwencjonalnymi drogami podawania, wlacznie z podawaniem doustnym, pozajelitowym i zewnetrznym. Zwykle zwiazki te podaje sie doustnie lub'pozajelitowo w dawkach 0,05-25 mg/kg ciezaru ciala pacjenta dziennie, korzystnie 0,1-10 mg/kg.Dawkowanie to jest jednak zmienne i zalezy od stanu leczonego pacjenta. Dawke w kazdym przypadku indywidualnego pacjenta okresla lekarz.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac same lub w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami, zarówno w dawkach pojedynczych, jak i wielokrotnych.Odpowiednimi nosnikami farmaceutycznymi sa stale rozcienczalniki lub wypelniacze, jalowe roztwory wodne i rózne ropuszczalniki organiczne. Preparaty farmaceutyczne utworzone przez kombinowanie nowych zwiazków142143 3 o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalnych nosników sa latwe do podawania w postaci róznych dawek, takich jak tabletki, proszki, cukierki do ssania, syropy, roztwory do injekcji i podobne.Takie kompozycje farmaceutyczne moga, jesli to pozadane, zawierac dodatkowe skladniki, takie jak substancje smakowe, srodki wiazace, zarobki i podobne. Itak, w celu podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajace rózne zarobki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia, wraz z róznymi srodkami dezintegrujacymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianowe oraz srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, zelatyna i zywica akacjowa. Ponadto, w celu tabletkowania czesto uzywa sie srodków smarujacych, takich jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Stale kompozycje podobnego typu mozna tez stosowac jako wypelnienie w miekkich i twardych wypelnianych kapsulkach zelatynowych. Korzystne materialy stosowane w tym celu obejmuja laktoze lub cukier mleczny i glikole polietylenowe o duzym ciezarze czasteczkowym. Gdy pozadane sa wodne zawiesiny lub eliksiry do podawania doustnego, to zawarta w nich substancja czynna moze byc polaczona z róznymi srodkami slodzacymi lub smakowymi oraz rozcienczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory nowych zwiazków o wzorze T w oleju sezamowym lub woleju arachidowym, w wodnym roztworze glikolu propylenowego lub w jalowym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne powinny byc, w miare potrzeby, odpowiednio buforowane i cieklemu nosnikowi najpierw nadaje sie izotonicznosc z wystarczajaca iloscia solanki lub glikozy. Takie roztwory wodne sa szczególnie odpowiednie do podawania dozylnego, domiesniowego, podskórnego i dootrzewnowego. W zwiazku z tym, jalowe roztwory wodne sa latwe do otrzymania standardowymi sposobami, znanymi fachowcom.Wyzsza rozpuszczalnosc zwiazków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w wodnych roztworach w porównaniu z innymi podobnymi zwiazkami, a zwlaszcza w porównaniu z odpowiednimi zwiazkami o wzorze 1 nie zawierajacymi grupy aminowej ani podtawionej grupy aminowej jest korzystna nie tylko do wytwarzania wodnych kompozycji farmaceutycznych do podawania pozajelitowego, jak opisano wyzej, lecz jeszcze bardziej korzystna do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych nadajacych sie do zastosowania jako roztwory oftalmiczne. Takie roztwory oftalmiczne sa szczególnie cenne do leczenia zacm cukrzycowych, przy podawaniu zewnetrznym. W tym celu zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku podaje sie do oka leczonego pacjenta w postaci preparatu oftalmicznego, sporzadzonego zgodnie z konwencjonalna praktyka farmaceutyczna, patrz np. „Remington's Pharmaceutical Sciences" 15 th Edition, str. 1488-1501 (Mack Publiching Co., E aston, PA). Preparat oftalmiczny zawiera zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól w stezeniu od okolo 0,1 do okolo 5% wagowych, korzystnie od okolo 0,5 do okolo 2% w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze, zawiesinie lub masci.Oczywiscie moga nastepowac pewne konieczne zmiany stezenia, zeleznie od rodzaju stosowanego zwiazku, stanu leczonego pacjenta i podobnych czynników. Osoba odpowiedzialna za kuracje okresli odpowiednie stezenie dla kazdego pacjenta. Preparat oftalmiczny korzystnie ma postac jalowego wodnego roztworu zawierajacego, jesli to pozadane, dodatkowe skladniki, np. srodki konserwujace, bufory, srodki toniczne, antyutleniacze i stabilizatory, niejonowe srodki zwilzajace lub klarujace, srodki zwiekszajace lepkosc i podobne. Do odpowiednich srodków konserwujacych neleza chlorek benzalkoniowy (o zwyczajowej nazwie angielskiej benzalkonium chloride), chlorek dwuizobutylofenoksyetylo-dwumetylo-benzyloamoniowy, 1,1,1,-trójchloro-2- metylopropanol 1-2, sól sodowa [(o-karboksyfenylo)tio]etylorteci i podobne.Odpowiednie bufory obejmuja kwas borowy, wodoroweglany sodu i potasu, borany sodu i potasu, weglany sodu i potasu, octan sodu, dwuwodorofosforan sodu i pododne, w ilosci wystarczajacej do utrzymania wartosci pH pomiedzy okolo 6 a 8, korzystnie pomiedzy okolo 7 a 7,5. Odpowiednimi srodkami tonicznymi sa dekstran 40, dekstran 70, dekstroza, gliceryna, chlorek potasu, glikol propylenowy, chlorek sodu i podobne, tak ze równowaznik chlorku sodu roztworu oftalmicznego zawiera sie w granicach 0,9±0,2%. Odpowiednie, antyutleniacze i stabilizatory obejmuja wodorosiarczyn sodu, pirosiarczyn sodu, tiosiarczyn sodu, tiomocznik i podobne. Do odpowiednich srodków zwilzajacych i klarujacych naleza polysorbate 80, polysorbate 20, poloxamer 282 i tylexapol. Odpowiednimi srodkami zwiekszajacymi lepkosc sa dekstran 40, dekstran 70, zelatyna, gliceryna, hydroksyetyloceluloza, hydroksymetylopropyloceluloza, lanolina, metyloceluloza, wazelina, glikol polietylenowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza i podobne. Preparat oftalmiczny podaje sie miejscowo do oka leczonego pacjenta konwencjonalnymi sposobami, np. w postaci kropli lu b przezkapiel oka w roztworze oftalmicznym.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków do zwalczania chronicznych powiklan u chorych na cukrzyce mozna okreslic w licznych standardowych próbach biologicznych lub farmakologicznych. Odpowiednie próby obejmuja (1) mierzenie ich zdolnosci do hamowania aktywnosci enzymu wyizolowanej reduktazy aldozowej; (2) mierzenie ich zdolnosci do zmiejszania lub inhibitowania gromadzenia sorbitu w nerwie kulszowym u szczurów z ostra cukrzyca wywolana streptozotocyna, (3) mierzenie ich zdolnosci do zmniejszania juz podwyzszonego poziomu sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach szczurów cierpiacych na chroniczna cukrzyce wywolana streptozotocyna, (4) mierzenie ich zdolnosci do zapobiegania ich inhibitowania tworzenia sie galaktotolu w soczewce szczurów cierpiacych na ostra galaktosemie i (5) mierzenie4 142 143 ich zdolnosci do opózniania powstawania zacmy i zmniejszania stopnia zmetnienia soczewek u szczurów cierpiacych na chroniczna galaktosemie. Odpowiednie sposoby postepowania podczas eksperymentów opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 821 383 i cytowanych w nim odnosnikach.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane w przykladach badano na ich zdolnosc redukowania lub hamowania aktywnosci enzymu reduktazy aldozowej sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 821 383 oraz bazujac na sposobie postepowania podanym przez Hayman'a i in. w Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Jako substrat stosowano czesciowo oczyszczony enzym reduktazy aldozowej otrzymany z lozyska ludzkiego. Zwiazki badano przy poziomach stezen 1CT4 do 10~9 Mi stwierdzono, ze hamuja aktywnosc enzymu w stosunku do nietraktowanych próbek kontrolnych. Sposób wedlug wynalazku ilutruja nastepujace przyklady. Widma NMR rejestrowano przy 60 MHz, o ile nie podano inaczej, w roztworach w perdeuterodwumetylosulfotlenku (DMSO-d6), zas pozycje pików wyrazono w czesciach na milion (ppm) wzgledem czteromety losilanu jako wzorca wewnetrznego. Ksztalty pików oznaczono nastepujacymi skrótami: a — singlet, d — dublet, t — triplet, q — kwartet, m — multiplet, b — szeroki.Przyklad I. Spiro/imidazolidyno-4,r-indan-3'-ono/dion-2,5. 3'Hydroksy-spiro/imidazolidyno-4,1'-indano/-dion-2,5 6,06 g (30 mmole) Spiro/imidazolidyno-4,1'-indanodionu-2,5 (CA.reg. no. 6252-98-8) laczy sie z 7,95 ml (30 mmoli) bis/trójmetylosililo/trójfluoroacetamidu i 4,8 g (30 mmoli) bromu w 50 ml chloroformu i ogrzewa do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Podczas trwajacej 18 godzin reakcji nastepuje odbarwienie.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie dotemperatury 25°C i po 45 minutach mieszania wykrystalizowana substancje stala odsacza sie, otrzymujac 2,45 g (29%) surowego 3'-bromo-spiro/imidazolidyno-4,1'-indano/dionu-2,5.Z chloroformowych roztworów macierzystych wytraca sie jeszcze 2,18 g produktu (wydajnosc 26%) o temperaturze topnienia 58-65°C. 2g (7,1 mmola) tej substacji laczy sie z 25 ml wody, otrzymujac zawiesine, która miesza sie wciagu 22godzin. Wytracona substancje odsacza sie i suszy, otrzymujac 0,52 g (wydajnosc 33%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 260-263°C.Analiza elementarna dla Cx 1H10N2O3 Obliczono: C 60,55 H 4,62 N 12,84 Znaleziono: C 60,84 H 4,74 N 12,80 1,2 g (5,5 mmola) 3'-Hydroksy-spiro/imidazolidynyno-4,1'-indano/dionu-2,5 laczy sie z 0,550 g (5,5 mmola) trójtlenku chromu w 20 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze 25°C. W miare zachodzenia rozpuszczania mieszanina reakcyjna ciemnieje, a temperatura wzrasta do 39°C. Po 10 minutach mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Powstala zywicowata substacje stala rozciera sie w wodzie i odsacza sie biala substancje stala, która rozpuszcza sie w tetrahydrofuranie (THF) i przesacza.Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek tytulowy w ilosci 0,470 g (wydajnosc 39%) Produkt topnieje w temperaturze 253-256°C.Widmo NMR (DMSO-d6) 11,13 (bs, 1H , 8,50 (bs, 1H), 7,97-7,43 (m, 4H) i 3,0 (d, 2H) ppm Analiza elementarna dla C! iH8N2Oy Obliczono: C61,11 H 3,73 N 12,96 Znaleziono: C 60,54 H 4,02 N 13,09 Przyklad U. 6'-Fluoro-spiro/imidazolidyno-4,1'-indan-3'-ono/dion-2,5' 3'Hydroksy-6'-fluoro-spiro/imidazolidyno-4,1'-indano/dion-2,5 1,1 g (5 mmola) 6'-Fluoro-spiro/imidazolidyno-4,1'-indano/dionu-2,5 (CA. reg. no. 66892-38-4) laczy sie z 2,65 ml (10 mmoli) bis/trójmetylosililo)trójfluoroacetamidu, 0,8 g (5 mmoli) bromu i 30 ml dwuchlorku etylenu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny.W tym czasie mieszanine reakcyjna odbarwia sie i zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a uzyskany bursztynowej barwy olej rozciencza 10-ml wody. Wciagu 16 godzin, w temperaturze 25°C, wytraca sie stopniowo substancja stala.Odsaczona substancje suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 100°C, otrzymujac 1,0 g (wydajnosc 85%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 209-211°C 1,0 g (4,2 mmole) 3'-Hydroksy-6'-fluoro-spiro/imidazolidyno-4,1'-indano/dionu-2,5 laczy sie z 0,424 g (4,2 mmola) trójtlenku chromu w 25 ml lodowatego kwasu octowego i ogrzewa w temperaturze 100°C wciagu 1 godziny. Do ciemnej piany otrzymanej przez zatezenie mieszaniny pod zmniejszonym cisnieniem dodaje sie 25 ml wody. Powstala substancje stala odsacza sie, przemywa woda, odbarwia w mieszaninie metanolu i wody (1:1) objetosciowo) weglem aktywowanym i rekrystalizuje z metanolu z woda (1:1), otrzymujac 0,305 g (wydajnosc 31%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 310°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla CHH7FIM2O3 Obliczono: C 56,42 H 3,01 N 11,96 Znaleziono: C 55,85 H 3,22 N 12,06 Przyklad III. Spiro/imidazolidyno^J^-H-r^^dihydronaftalen^^ono/dion-^ 4'-Hydroksy-spiro/imidazolidyno-4,1'-1'-2', 3', 4'-tetrahydronaftaleno/dion-2,5 Spiro/imidazolidyno-4,1'-, 2', 3', 4'-tetrahydronaftaleno/dion-2,5 (CA. reg. no. 57998-96-6) (4,33 g, 20 mmoli) laczy sie z 10,40 ml (40-4 mmola) bis/trójmetylosililo/trójfluoroacetamidu i 3,69 g (23,1 mmola)142143 5 bromu w 40 ml chloroformu jako rozpuszczalnika, w temperaturze 25°C. Powstala zawiesine miesza sie w ciagu 60 godzin, przy czym w tym okresie nastepuje odbarwienie. Mieszanine reakcyjna przesacza sie, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Do otrzymanego oleju dodaje sie 15 ml wody i otrzymana zywicowata substancje stala rozciera sie w ciagu 22 godzin. Substancje stala odsacza sie i suszy, otrzymujac 3,3 g (wydajnosc 82%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 180-185°C.Analiza elementarna dla Ci2H12N203 Obliczono: C 62,06 H 5,21 N 12,06 Znaleziono: C 62,08 H 4,78 N 12,46 10,0 g (43,1 mmola) 4'-Hydroksy-spiro-/imidazolidyno-4,1'-1'-2', 3', 4'-tetrahydronaftaleno/ dionu-2,5 laczy sie z 4,34 g (43,4 mmola) trójtlenku chromu w 80 ml lodowatego kwasu octowego i miesza w temperaturze 25°C wciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a powstala substancje stala rozciera z woda, odsacza i przemywa woda. Wytracony osad rozpuszcza sie w izopropanolu i odbarwia weglem aktywowanym. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a uzyskana substancje stala krystalizuje z izopropanolu, otrzymujac 4,0 g (40% wydajnosci) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 256-258°C.Analiza elementarna dla C12H10N2O3 Obliczono: C 62,60 H 4,38 N 12,17 Znaleziono: C 62,84 H4,75 N 12,15 P r z y kl a d IV. l*) 7#-Ruoro-3'-metylo-spiro[imidazolidyno-4,V-3' H-1', 2'- dihydronaftalen-4'-ono] dionu-2,5 40,45 g (0,153 moli) (+) 7-F1uoro4'hydroksy-3'^ 4,1'-1'-2', 3' 4'-tetrahydronaftaleno]dionu-2,5 polaczono z 15,31 g (0,153 moli) trójtlenku chromu w 250 ml lodowatego kwasu octowego i utrzymywano mieszanine reakcyjna w temperaturze 25°C. Po 1,5 godzinie mieszanine reakcyjna zatezono pod próznia otrzymujac surowe cialo stale, które roztarto ze 150 ml wody i otrzymano w rezultacie cialo stale odsaczono i przemyto dwoma 125 ml porcjami wody. Po wysuszeniu tego materialu rekrystalizowano go z acetonitry Iu po odbarwieniu weglem aktywnym Darco C-60. Otrzymano 25,05 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 250-251°C; [«]q = + 231,1° (metanol,C = 1).Analiza elementarna dla Cx3 Hi x N203 F: Obliczono: C 59,54 H 4,23 N 10,68 Znaleziono: C 59,36 H 4,38 N 10,70 Absolutna konfiguracje w centrach 4,1' i 3' oznaczono jako ,£" i „R" odpowiednio na podstawie analizy pojedynczego krysztalu promieniami X.Przyklad V. (—) 7'-Fluoro-3'-metylo-spiro[imidazolidyno-4,1'-3' H-1', 2'-dihydronaftaleno-4-ono]- dion-2,5 36,6 g (0,15 mola) (-) 7'-Fluoro-4'-hydroksy-3fHfnetyIo-spiro [imidazolidyno-4,1'-1', 2\ 3'-4'-tetrahydro- naftaleno]dionu-2,5 polaczono z 15,0 g (0,15 mola) trójtlenku chromu w 200 ml lodowatego kwasu octowego i mieszano w temperaturze 25°C przy pewnym chlodzeniu, az do ustania poczatkowego wydzielania ciepla. Po 2 godzinach analiza chromatografia cienkowarstwowa wykazala, ze reakcja w zasadzie dobiegla do korka.Mieszanine reakcyjna zatezono pod próznia do ciemnego ciala stalego, które roztarto z woda i odsaczono cialo stale, które przemyto woda az do bezbarwnych popluczyn, po czym osuszono otrzymujac 36,82 g surowego produktu. Produkt ten rekrystalizowano z acetonitrylu pod odbarwieniu weglem aktywnym zmieszanym z ziemia okrzemkowa, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bialego krystalicznego ciala stalego, w ilosci 21,05 g o temperaturze topnienia 149-15Q5PC z rozkladem, [a]^ = -223,4° (metanol, C = 1).Przyklad VI. (±) 7-Fluoro-3-metylo-spiro^,4-dihydronaftalen-1/2H/- 5'-oksazolidyno/trion-2', 4, 4'.Zwiazek tytulowy zostal nazwany wedlug nomenklatury.Chemical Abstracts i odpowiada zwiazkowi o wzorze 3, w którym U oznacza atom tlenu, X oznacza grupe metylowa, Y oznacza atom fluoru, a Z oznacza atom wodoru. 100 mg (0,4 mmola) (±) 7-Fluoro-3-metylo-spiro/-3,4-dihydronaftaleno-1/2H/- 5'-oksazolidyno/dionu-2', 4' polaczono z 106 mikroiitrami (0,4 mmola) bis/trimetylo-sililo/trifluoroacetamidu w 5 ml chloroformu. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano 0,06 g (0,375 mmola) bromu w 5 ml chloroformu i roztwór mieszano w tempera¬ turze 25°C przez 20 godzin. W tym czasie zaobserwowano na sciankach kolby cialo stale a rozpuszczalnik stosowany dla tej reakcji zmienil swój kolor z bursztynowego na bialo zólty. Mieszanine reakcyjna zatezono in vacuo i dodano 10 ml wody, przy niewielkiej lub niezauwazalnej rozpuszczalnosci oleistego produktu bromowania. Dodano tetrahydrofuranu, az do uzyskania klarownego roztworu i mieszano mieszanine reakcyjna w temperaturze 25°C przez 6 godzin. W czasie reakcji wartosc pH stopniowo zblizyla sie do 2,5. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze 50°C przez dodatkowe 18 godzin, po czym przerabiano usuwajac tetrahydrofuran pod obnizonym cisnieniem, dodajac 20 ml wody i rozdzielajac miedzy chlorek metylenu i wode.Faze organiczna przemyto solanka, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i usunieto rozpuszczalnik otrzymujac 40 mg surowego produktu solwolizy. Produkt ten rozpuszczono w 5 ml octanu etylu i 1 ml lodowatego kwasu octowego. Do roztworu dodano 180 mg (0,4 mmola) trójtlenku chromu, a otrzymany zielony6 142 143 roztwór mieszano w temperaturze 25°C przez 2,5 godziny. Analiza za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemionkowy i jako eluent octan etylu) wykazala nowa plamke Rf- 0,66 z silna absorbancja krótkich fal ultrafioletowych (254 nm). Mieszanine reakcyjna przerabiano przez dodanie 20 ml octanu etylu i przemycie zielonego roztworu organicznego trzema 20 ml proporcjami roztworu 0,76 g kwasu szczawiowego w 60 ml wody.Warstwe octanu etylu przemyto solanka, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod próznia otrzymujac 48,25 mg brazowego ciala stalego o konystencji gumy, które poddane dzialaniu silnie obnizonego cisnienia przeksztalcilo sie w piane zwiazku tytulowego. Wysoko rozdzielcze widmo masowe dla Ci3H10NO4F: 263,0594. Znaleziono: 263,0572. Widmo w podczerwieni roztworu chloroformowego piany wykazalo absorpcje przy 1820,1750 i 1690 cm"1.W podobnym postepowaniu 3,01 g (12,09 mmoli) (±) 7-fluoro-3-metylo-spiro/-3,4-dihydronaftaleno-1(2H), 5'-oksazolidyno/dionu-2', 4' przy stosunku diastereomerów 2:1 przeksztalocno w 1,24 g surowego produktu tytulowego. Produkt ten poddano czesciowemu oczyszczaniu za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine 10% izopropanolu i heksan, a nastepnie oczyszczenie za pomoca preparatywnej wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Zorbax C-8 stosujac jako rozpuszczalnik 5% metanol w chlorku metylenu. Otrzymano 262 mg Wado zóltej piany. Analiza magnetycznego rezonansu jadrowego przy 250 MHz (rozpuszczalnik deuterochloroform) wykazala dwa diastereomery w stosunku 6931. Glówny diastereomer wykazal aromatyczny multiplet przy 7,04-7,18 ppm i multiplet wodoru metynowego przy 3,34-3,53 ppm. Diastereomer wystepujacy w mniejszej ilosci wykazal multiplet aromatyczny przy 6,90-6,96 ppm i multiplet wodoru metynowego przy 3,05-3,22 ppm. Struktura glównego diastereomeru zostala oznaczona jako Rei 1,5'S, 3R 7-fluoro-3-metylo-spiro/3,4-dihydronaftaleno-1/2H/,5'-oksazolidyno/trion- -2', 4,4'.W sposób zblizony do opisanego w przykladach I—VI otrzymano takze nastepujace zwiazki: 7'-Nitro-spiro[imidazolidyno-4,1'-3'H-r, 2'-dihydronaftalen-4'ono]dion-2,5, 7#-M*toksy spirc[imidazolidyno-4,1'-3'H-1'r2'-dihydronaftalen-4;-ono]dion-2,5 o temperaturze topnienia250-251°C 6'-Metylo-spiro[imidazolidyno-4,1'-3'H-1', 2'-dihydronaftalen-4'-onq7dion-2,5 o temperaturze topnienia 245-248°C i 57'Oimetylo-spiro[imidazolidyno-4,1'-3'^^ 260-261°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych spiro-3-hetero-azolidynodionów o wzorze 1, w którym U oznacza atom tlenu lub atom azotu podstawiony atomem wodoru lub grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla, n oznacza 0 lub 1, X oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe dimetylowa pod warunkiem, ze jezeli X oznacza grupe dimetylowa, to n oznacza 1, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, grupe alkoksylowa lub alkilowa o 1-4 atomach wegla^aZ oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, pod warunkiem, ze jezeli Y oznacza grupe nitrowa, to Z oznacza atom wodoru i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 4, w którym U, n, X, Y, i Z maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym U oznacza atom tlenu, n oznacza 1, X oznacza grupe metylowa, Y oznacza atom fluoru a Z oznacza atom wodoru. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru, n oznacza 0, X, Y i Z oznaczaja atomy wodoru, albo X i Z oznaczaja atomy wodoru a Y oznacza atom fluoru. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru, n oznacza 1, X, Y i Z oznaczaja atomy wodoru, albo X i Z oznaczaja atomy wodoru a Y oznacza atom fluoru. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru albo grupe metylowa, n oznacza 1, X oznacza grupe metylowa, Y oznacza atom fluoru a Z oznacza atom wodoru. 6. Sposób wedlug zastrz.1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru, n oznacza 1, X oznacza grupe dimetylowa, Y oznacza atom chloru, a Z oznacza atom wodoru.142 143 Y 2VX ft/zor 2 Wzór 3 O Y-NH ll0 CrO p& 0 h/zór? Schemat PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL