NO160001B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive spiro-3-hetero-azolon-derivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling

av nye spiro-3-hetero-azolidindioner som kan anvendes ved behandling av visse kroniske komplikasjoner som følge av diabetes mellitus, så som diabetiske katarakter, retinopati og nevropati.

I det siste er det gjort flere forsøk på å komme frem

til mer effektive orale antidiabetika. Disse har i alminnelig-

het gått ut på syntese av nye organiske forbindelser, spesielt sulfonylurea-forbindelser, og bestemmelse av deres evne til markant senkning av blodsukkernivået ved peroral tilførsel.

Det er imidlertid lite som er kjent om organiske forbindelsers virkning når det gjelder å forhindre eller lindre kroniske komplikasjoner av diabetes, så som diabetiske katarakter, nevropati og retinopati. US-patent 3.821.383 omtaler aldosereduktase-inhibitorer som 1,3-diokso-1H-benzld,e]-isokinolin-2(3H)-eddiksyre og dens derivater som nyttige ved behandling av disse tilstander. US-patent 4.117.230 beskriver bruken av visse hydantoiner til behandling av komplikasjoner av diabetes som aldosereduktase-inhibitorer. Slike aldosereduktase-inhibitorer inhiberer virkningen av enzymet aldosereduktase som primært er ansvarlig for regulering av reduksjonen av aldoser, så som glukose og galaktose, til de korresponderende polyoler, så som sorbitol og galaktitol, i mennesker og dyr.

På denne måte forhindres eller reduseres uønsket akkumulering

av galaktitol i linsen hos individer med forhøyet galaktose,

og av sorbitol i linsen, i perifere nervetråder og nyrer hos forskjellige diabetikere. Slike forbindelser har følgelig terapeutisk verdi som aldosereduktase-inhibitorer ved kontroll av visse kroniske diabetes-komplikasjoner, herunder lidelser i øyet, da det er vel kjent at forekomsten av polyoler i øyets linse fører til kataraktdannelse med den følge at linsen blir uklar.

Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er spiro-hetero-azolidindioner med formelen og de farmasøytisk akseptable salter derav, hvor U er oksygen, svovel eller nitrogen substituert med hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer; n er null eller 1, er hydrogen og X2 er hydrogen, brom, klor, jod, alkyl med 1-4 karbonatomer eller (CH2)mQ, hvor m er 1 eller 2 og Q er fenyl eller halogenfenyl, eller n er 1 og hver av X1 og X2 er metyl; Y er hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller alkyl med 1-4 karbonatomer; og Z er hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller alkyl med 1-4 karbonatomer, under forutsetning av at hvis den ene av Y eller Z er nitro, er den andre hydrogen.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter fremstillingen av forbindelser hvor U er oksygen, spesielt når n er 1. Foretrukne forbindelser er slike hvor Xi er hydrogen, X2 er metyl, Y er fluor og Z er hydrogen.

En gruppe forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er de hvor U er nitrogen substituert med hydrogen og n er null. Innen denne gruppe er Xlf X2 og Z fortrinnsvis hydrogen og Y hydrogen eller fluor.

En annen innbefattet gruppe av forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse utgjøres av den hvor U er nitrogen substituert med hydrogen eller alkyl, fortrinnsvis metyl, og n er 1, og X^ og X2 er fortrinnsvis hydrogen. Foretrukne forbindelser er de hvor Y og Z er hydrogen, Y er fluor og Z er hydrogen og de positivt dreiende enantiomerer derav. Dessuten er forbindelser hvor X± er hydrogen og X2 er brom, foretrukket. Foretrukne forbindelser er de hvor Y og Z hver er hydrogen. Dessuten er X± fortrinnsvis hydrogen og X2 metyl. Foretrukne forbindelser er de hvor Y og Z hver er hydrogen og de positivt dreiende enantiomerer derav. Videre, kan både X^ og X2 være metyl; Y fortrinnsvis klor og Z hydrogen.

Både blandinger av optisk aktive isbmerer og delvis eller helt isolerte optiske isomerer av de nye forbindelser kan fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Farmasøytiske preparater omfatter et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel eller fortynningsmiddel og en forbindelse med formel (I). En fremgangsmåte for å behandle en diabetiker for komplikasjoner forbundet med diabetes består i å gi pasienten en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).

Nummereringssystemet for spiroforbindelsene med formel (I), hvor n er null (IA), er som vist.

Disse forbindelser (IA) er 6'-Y-4</> eller 5'-Z-2'-X-spiro-[imidazolidin-, oksazolidin- eller tiazolidin-4,l'-indan]-2,5-dion-derivater.

Nummereringssystemet for forbindelser med formel (I), hvor n er 1 (IB), er som vist.

Disse forbindelser er 7'-Y-6' eller 5'-Z-3'-X-spiro[imidazolidin-, oksazolidin- eller tiazolidin-4,1'-3'H-1',2'-dihydronaftalen-4'-on]2,5-dioner.

Forbindelser med formel I kan fremstilles etter to forskjellige reaksjonsskjemaer (A og B) (U er NH). Utgangs-materialene for skjema A er 1-indanoner og 1-tetraloner (VI). 1-indanoner er velkjente forbindelser, og utgangsforbindelsene av disse, som ikke er beskrevet i litteraturen, kan fremstilles analogt med de fremgangsmåter som er benyttet for fremstilling av de kjente forbindelsene.

En spesielt nyttig syntese for fremstilling av 1-indanoner består i cyklisering av et hydrokanelsyre-derivat. Disse mellomprodukter fremstilles på sin side ved hydrogenering av kanelsyre som igjen fremstilles ved å kondensere et passende benzaldehyd-derivat med malonsyre, etterfulgt av dekarboksyl-ering.

En representativ fremgangsmåte er beskrevet av R. Fuchs

og J. A. Caputo, J. Org. Chem., 3±, 1524-6 (1966).

Utgangs-benzaldehydene med passende substitusjonsmønster er kjente forbindelser. Ved å benytte et passende benzaldehyd kan de ønskede 1-indanoner (VI) fremstilles.

1-tetraloner er også velkjente forbindelser, og utgangs-1-tetraloner som ikke er beskrevet i litteraturen, kan fremstilles etter metoder som er analoge med dem beskrevet for fremstillingen av de kjente forbindelsene.

En spesielt nyttig syntese for fremstilling av 1-tetraloner er fremgangsmåten beskrevet av L. F. Fieser og A. M. Seligman, J. Amer. Chem. Soc, 60, 170-6 (1938), hvor cyklisering av en passende 4-fenylsmørsyre benyttes. Disse syrer fremstilles på sin side ved en Clemmenson-reduksjon av 3-benzoylpropionsyrer. 3-benzoylpropionsyrer med passende substitusjonsmønster er kjent, eller kan fremstilles etter litteraturmetoder eller etter den nedenfor beskrevne fremgangsmåte. Disse syrene er forløperne for 1-tetralonene benyttet i skjema A. Ved å benytte skjema B kan de samme syre-mellomprodukter alternativt føre til sluttprodukter med formel I med forskjellige substitusjonsmønstere.

En spesielt nyttig syntese for 3-benzoylpropionsyrer omfatter kondensasjon av et benzaldehyd-derivat med akrylnitril eller alfa-substituert akrylnitril i nærvær av kaliumcyanid i dimetylformamid, hvorved det oppnås et 3-benzoylpropionitril som deretter hydrolyseres i konsentrerte mineralsyrer, f.eks. saltsyre, til den korresponderende 3-benzoylpropionsyre.

En representativ fremgangsmåte for kondensasjonstrinnet er den som er beskrevet av H. Stelter og M. Schrecke, Chem. Ber., 107, 210-14 (1974).

Det skal bemerkes at 3-benzoylpropionsyrer som har andre substituenter enn hydrogen i 2-stillingen, fører til 3-benzoylpropionsyrer som kan benyttes ved syntese av tetrahydronaftalen-sluttproduktene i skjema A.

3-substituert-3-benzoylpropionsyrer kan også benyttes

ved fremstilling av tetrahydronaftalen-sluttproduktene med formel I via skjema A. 3-substituert-3-benzoylpropionsyrer som ikke er beskrevet i litteraturen kan fremstilles analogt med fremgangsmåter for fremstilling av kjente forbindelser etter F. J. McEvoy og G. R. Allen Jr., J. Org. Chem., 38, 4044-48 (1973).

Det skal bemerkes at 3-benzoylpropionsyrer med andre substituenter i 2-stillingen enn hydrogen, fører til 3-benzoylpropionsyrer som er nyttige ved syntese av tetrahydro-naf talen-sluttproduktene i skjema B. Denne syntese er spesielt gunstig fordi substituerte benzaldehyder er lett tilgjengelige og siden alfa-substituerte akrylnitriler (X er forskjellig fra hydrogen), så som metakrylnitril, enten er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles etter den generelle fremgangsmåten til R. B. Miller og B. F. Smith, Syn. Comm.,

413-17 (1973). 2-substituert-3-benzoylpropionsyrer kan også fremstilles ved hjelp av denne syntese.

3-benzoylpropionsyrer kan også fremstilles fra kjente substituerte brombenzener. Brombenzen-derivatene omdannes til et Grignard-reagens og deretter til et kadmium-reagens som omsettes med halv-syrehalogenidet, halv-esteren av ravsyre til esteren av 3-benzoylpropionsyren. Esteren kan deretter spaltes til den fri syre ved basisk hydrolyse.

Fremgangsmåten er spesielt anvendelig ved fremstilling av tetrahydronaftalen-sluttprodukter hvor X^ og X2 er metyl. Eksempelvis kan alfa, alfa-dimetylsuccinat omdannes til beta-karbometoksyisovalerylklorid ( X± og X2 er metyl) etter C. C. Price og T. Padmanathan, J. Org. Chem., 30, 2064-67 (1965).

Dette syreklorid kan omsettes med forskjellige brombenzen-derivater slik at 3,3-dimetyl-3-substituerte benzoylpropionsyrer oppnås. Disse derivater kan benyttes i henhold til skjema A for fremstilling av tetrahydronaftalen-sluttprodukter, hvor X^ og X2 er metyl.

En brukbar fremgangsmåte for fremstilling av 3-benzoylpropionsyrer er Friedel-Craft-acyleringen av et benzen-derivat direkte til en 3-benzoylpropionsyre etter den generelle fremgangsmåte av L. F. Fieser og E. B. Heishberg, J. Amer. Chem. Soc., 58, 2314 (1936). Produktets natur vil bli bestemt både av den direkte effekt av Y og Z-substituentene i benzen-ringen, og av naturen av X± og X2, om den er forskjellig fra hydrogen. Når og X2 er metyl, vil den dannede benzoylpropionsyre være den hvor gem-dimetyl-delen er nabostilt til karboksyl-gruppen fremfor til ketonkarbonyl. Ved å benytte as-dimetyl-ravsyreanhydrid kan det, etter skjema B, fremstilles 3-benzoyl-2,2-dimetylpropionsyrer som kan omdannes til tetrahydronaftalen-sluttprodukter hvor X^ og X2 er metyl.

En brukbar metode for å gjøre syntesen av 3-benzoylpropionsyrer mer anvendelig, består i å omdanne ketokarbonylet i den først dannede 3-benzoylpropionsyre til en kraftig elektron-tiltrekkende gruppe ved kompleksering med AlCl^,

slik at den aromatiske ring kan halogeneres i meta-stillingen til den AlCl^-komplekserte karbonylgruppe.

Metoden er særlig anvendelig ved omdanning av 3,3-dimetyl-3-(4-substituert-benzoyl)propionsyrer til 3,4-disubstituerte benzoyl-derivater. Disse kan på sin side omdannes etter skjema B til 6', 7'-disubstituerte tetrahydro-naf talener.

En ytterligere brukbar fremgangsmåte for fremstilling av 3-benzoylpropionsyrer består i å omsette et aryl-Grignard-reagens fremstillet fra et aryljodid, så som kommersielt tilgjengelige jodbenzen-derivater, med et silylert gamma-butyrolakton med påfølgende oksydasjon.

2-benzoyleddiksyrer og deres ester-derivater kan være nyttige utgangsmaterialer for å oppnå dihydroinden-sluttprodukter.

Forbindelser med formel VI kan omdannes til de korresponderende forbindelser med formel II, hvor U er nitrogen substituert med hydrogen (NH) eller lavere alkyl-gruppe (N-R), så som N-CH^, oksygen (0) eller svovel (S). I reaksjonsskjerna A er fremstillingen av forbindelser med formel II kjent (se US-patent 4.117.230 (U=NH). Fremstillingen av forbindelser med formel II, hvor U=NR, skjer ved å gå ut fra forbindelser med formel VI via omsetning med klorsulfonyl-isocyanatet av karboksimin-addisjonsproduktet av forbindelser med formel VI med aminer (r^NR) etter fremgangsmåten beskrevet av Reinhard Sarges, Harry R. Howard Jr. og Paul R. Kelbaugh,

J. Org. Chem., 1982, 47, 4081-5.

Forbindelser med formel I, hvor U er oksygen, kan fremstilles etter reaksjonsskjerna A eller B på lignende måte som når U er NH. Reagensene som benyttes sammen med karbonyl-forløperen (VI eller IV) for å danne oksazolidindionringen (U er oksygen) er selvsagt forskjellig fra de reagenser som omsettes for å oppnå hydantoinringen (U er NH). Forbindelsene med formel II, hvor U er oksygen, er kjente eller kan fremstilles fra det korresponderende 1-tetralon eller 1-indanon (VI) etter fremgangsmåtene beskrevet i US-patent 4.226.875. Syntesen av visse spiro-oksazolidinoner er beskrevet i

R. C. Schnur et al., Journal of Medicinal Chemistry, ?5,

1451-4 (1982).

Forbindelsene med formel II omsettes ved ca. 0-60°C, fortrinnsvis ca.25°C, med et perfluorkarboksylimin som har N-dialkylsilyl- og O-dialkylsilyl-grupper, for eksempel N-dimetylsilyl-O-dimetylsilyl-perfluor-eddiksyreimin, som virker som en beskyttelsesgruppe for imidnitrogenet, i et reaksjonsinert halogenert oppløsningsmiddel, for eksempel kloroform, som ikke forstyrrer den påfølgende halogenerings-reaksjon.

Halogeneringen in situ, utføres fortrinnsvis med et molekylært halogen, så som brom, klor eller jod, spesielt brom. Bromering med brom in situ ved en temperatur på 25-100°C, fortrinnsvis ca.60°C, fører for eksempel til 4'-brom-derivatet

III.

4'-halogen-derivatet III hydrolyseres i vann med pH ca. 1-7, fortrinnsvis ca. 4, i temperaturområdet 0-60°C, fortrinnsvis ca. 25°C. Den resulterende alkohol IC oksyderes videre til det korresponderende keton (I) med et hensiktsmessig oksydasjons-middel, så som kromtrioksyd i eddiksyre, ved 0-60°C, fortrinnsvis ca. 25°C.

Forbindelser med formel I, hvor og X2 er hydrogen, kan halogeneres til et alfa-halogenketon, hvor X^ er hydrogen og X2 er halogen. Halogeneringen kan foretas med molekylært halogen (Br2, Cl2, I2) i et egnet oppløsningsmiddel, så som en lavere karboksylsyre med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, hvorav eddiksyre er særlig foretrukket, under anvendelse av en mineralsyre-katalysator, så som hydrogenbromidsyre, ved 0-100°C, fortrinnsvis 25-80°C.

Alternativt kan forbindelsen med formel I, hvor X2 er hydrogen, halogeneres slik at X2 er halogen, ved at forbindelse I først behandles med et perfluorkarboksylimin som har N-trialkylsilyl- og O-trialkylsilylgruper, for eksempel N-trimetylsilyl-O-trimetylsilylperfluor-eddiksyreimin, i et reaksjonsinert halogenert oppløsningsmiddel, så som kloroform,

og deretter omsettes med det ønskede molekylære halogen som ovenfor beskrevet for omdannelse av II til III ifølge skjema A.

For forbindelser med formel I, hvor U er NH, kan alternativt reaksjonsskjerna B benyttes. De korresponderende benzen-gamma-oksosyrer IV, som er kjent eller kan fremstilles analogt med fremgangsmåtene for de kjente forbindelsene, omsettes med et ammoniumsalt, så som ammoniumkarbonat, og et alkalimetallcyanid, så som natrium- eller kaliumcyanid, fortrinnsvis natriumcyanid,

i vann eller i en vandig alkoholblanding, f.eks. vann-etanol, ved pH 9-10, fortrinnsvis 10, i temperaturområdet 50-100°C, fortrinnsvis ca. 7 0°C, hvorved forbindelser med formel V (U er NH) oppnås.

Det resulterende kondensasjonsprodukt V omsettes med en sterk Lewis-syre, så som polyfosforsyre, ved en temperatur på 100-200°C, fortrinnsvis ca. 150°C for å oppnå I. Alternativt kan konsentrert svovelsyre (6 til 9 M, fortrinnsvis 9 M) ved 60-180°C, fortrinnsvis ca. 120°C, benyttes. Andre sterke Lewis-syrer som mineralsyrer, aluminiumtriklorid, jern(III)klorid og lignende, kan også benyttes.

Forbindelser med formel I fremstilt etter skjema B, hvor

X2 er hydrogen, kan selvsagt også omdannes til alfa-halogen-ketonet etter den samme beskrevne fremgangsmåte.

Reaksjonsskjerna A

RP-aks^onssk-jema B

Som et alternativ kan forbindelser med formel I, hvor U

er oksygen, også fremstilles etter reaksjonsskjema B. De korresponderende benzen-gamma-oksosyrer (IV), som er kjent eller kan fremstilles analogt med de beskrevne fremstillings-metoder for kjente forbindelser, omsettes med et trialkyl-silylcyanid (R')-jSiCN, hvor R' er lavere alkyl, under dannelse av et cyanotrialkylsilyloksy-derivat etter den generelle fremgangsmåte beskrevet i US-patent 4.267.342.

Forbindelser med formel I, hvor U er S, kan fremstilles etter reaksjonsskjerna A eller B på en måte som tilsvarer fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor U er NH. Man har herunder fordel av at cyanotrialkylsilyloksy-derivatene er mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor U er 0. Disse cyanotrialkylsilyloksy-derivatene kan omdannes etter lignende metoder til tiazolidin-dion-mellomprodukter med struktur II, hvor U er S (reaksjonsskjema A), og til mellomprodukter med struktur V, hvor U er S (reaksjonsskjerna B).

Mellomprodukter med struktur II, hvor U er S (reaksjons-sk jerna A), og mellomprodukter med struktur V, hvor U er S (reaksjonsskjema B), kan omdannes til sluttprodukter med struktur I, slik som tidligere beskrevet for U er NH.

På grunn av det sure hydrogenatom i den spiro-hetero-cykliske ring i forbindelsene med formel I, kan det etter konvensjonelle fremgangsmåter dannes salter med farmasøytisk akseptable kationer. Disse salter kan lett oppnås ved å behandle forbindelsen med formel I med en vandig oppløsning av det ønskede farmasøytisk akseptable kation, hvoretter den resulterende oppløsning inndampes til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt, kan en lavere alkylalkohol-oppløsning av forbindelser med formel I, blandes med et alkoksyd av det ønskede metall, hvoretter oppløsningen inndampes til tørrhet. Egnede farmasøytisk akseptable kationer til dette formål omfatter, men er ikke begrenset til, alkalimetall-kationer, så som kalium og natrium, ammonium eller vannopp-løselige aminaddisjonssalter, så som lavere alkanolammonium og andre basiske salter med farmasøytisk akseptable organiske aminer, og jordalkalimetallkationer, så som kalsium og

magnesium.

Der er her underforstått at uttrykket farmasøytisk akseptable salter skal omfatte både syreaddisjonssaltene og salter dannet med passende kationer, slik som ovenfor beskrevet.

De nye forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable salter derav er nyttige som inhibitorer av enzymet aldosereduktase ved behandling av kroniske diabetes-komplikasjoner, så som diabetiske katarakter, retinopati og nevropati. Det er herunder tale både om preventiv og kurativ effekt. Forbindelsene kan gis pasienten for eksempel peroralt, parenteralt og topisk. I alminnelighet vil forbindelsene bli gitt peroralt eller parenteralt i daglige doser på mellom 0,05 og 25 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til 10 mg/kg.

De nye forbindelsene kan gis for seg eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bæremidler, som enkeltdose eller som flere doser. Egnede farmasøytiske bæremidler omfatter inerte faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile, vandige oppløsninger og forskjellige organiske oppløsnings-midler. Farmasøytiske preparater som fremstilles ved å kombinere de nye forbindelsene med formel I og farmasøytisk

akseptable bæremidler, kan derved administreres i en rekke doseringsformer, så som tabletter, pulvere, pastiller, siruper, injeksjonsoppløsninger og lignende. Preparatene kan dessuten inneholde ingredienser som aromastoffer, bindemidler og lignende hjelpestoffer. For oral administrasjon kan det benyttes tabletter med forskjellige hjelpestoffer, så som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat, sammen med forskjellige sprengmidler, så som stivelse, alginsyrer og visse komplekse silikater, og bindemidler, så som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og gummi arabikum. Glattemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, er dessuten ofte fordelaktige ved tablettfremstillingen. Faste til-beredninger av lignende type kan også benyttes som fyllmiddel i fylte gelatinkapsler. Foretrukne materialer til dette formål innbefatter laktose eller melkesukker og høymolekylære polyetylenglykoler. For vandige suspensjoner eller miksturer

til oral bruk, blandes virkestoffet med forskjellige søtnings-midler eller aromastoffer, farvestoffer og, eventuelt, emulgerings- eller suspenderings-midler, sammen med fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og blandinger av disse.

Til parenteral administrasjon kan det benyttes opp-løsninger av de nye forbindelser med formel I i sesam- eller jordnøtt-olje, i vandig propylenglykol eller i sterile, vandige oppløsninger. Slike vandige oppløsninger må eventuelt være tilsatt buffer og væsken gjort isotonisk med tilstrekkelig saltoppløsning eller glukose. Vannoppløsningene er spesielt egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intra-peritoneal administrasjon. De anvendte sterile, vandige media er kjente og lett tilgjengelige.

Forbindelser med formel I kan foruten å gå inn i vandige farmasøytiske preparater for parenteral administrasjon, også spesielt benyttes for fremstilling av oftalmiske oppløsninger. Slike oppløsninger har spesiell interesse for behandling av diabetiske katarakter ved topisk administrasjon. Ved behandling av diabetiske katarakter, gis forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen i form av et øyemiddel fremstillet i overensstemmelse med vanlig farmasøytisk praksis, se for eksempel "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15. utg. s. 1488-1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Øyemidlene vil inneholde forbindelse I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i konsentrasjoner på 0,01-1 vektprosent, fortrinnsvis 0,05-0,5 vektprosent, i en farmasøytisk akseptabel oppløsning, suspensjon eller salve. Det må nødvendigvis være en viss variasjon i konsentrasjonen avhengig av den anvendte forbindelse, pasientens tilstand og lignende. Øyepreparatene vil fortrinnsvis ha form av en steril, vandig oppløsning som, om nødvendig inneholder ytterligere ingredienser, for eksempel konserveringsmidler, buffere, isotoniseringsmidler, antioksydanter og stabilisatorer, ikke-ioniske fukte- eller klare-midler, viskositetsøkende midler og lignende. Hensiktsmessige konserveringsmidler omfatter benzalkonklorid, benzeton-klorid, klorbutanol, timerosal og lignende. Hensiktsmessige buffere omfatter borsyre, natrium- og kaliumbikarbonat, natrium- og kaliumborat, natrium- og kaliumkarbonat, natrium-acetat, natriumbifosfat og lignende i tilstrekkelige mengder til å holde pH mellom 6 og 8, fortrinnsvis mellom 7 og 7,5. Hensiktsmessige isotoneringsmidler er dekstran 40, dekstran 30, dekstrose, glycerin, kaliumklorid, propylenglykol, natriumklorid og lignende, hvor natriumklorid-ekvivalensen av øyemidlene ligger i området 0,9 t 0,2 %. Hensiktsmessige antioksydanter og stabilisatorer omfatter natriumbisulfitt, natrium-metabisulfitt, natriumtiosulfitt, tiourea og lignende. Hensiktsmessige fukte- og klare-midler omfatter polysorbat 80, polysorbat 20, poloksamer 282 og tyloksapol. Hensiktsmessige viskositetsøkende midler omfatter dekstran 40, dekstran 70, gelatin, glycerin, hydroksyetylcellulose, hydroksymetylpropyl-cellulose, lanolin, metylcellulose, petrolatum, polyetylen-glykol, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, karboksymetyl-cellulose og lignende. Øyemidlene administreres topisk på vanlig måte, for eksempel i form av dråper eller vask av øyet i oppløsningen.

Virkningen av de nye midler for kontroll av kroniske, diabetiske komplikasjoner kan bestemmes etter en rekke standardiserte, biologiske eller farmakologiske tester. Disse omfatter (1) måling av deres evne til å inhibere enzymaktiviteten av isolert aldosereduktase; (2) måling av deres evne til å redusere eller inhibere sorbitol-akkumuleringen i isjiasnerven og linsen hos akutt streptosotokinerte, dvs. diabetiske, rotter; (3) måling av deres evne til å reversere forhøyde sorbitolnivåer i isjiasnerven og linsen hos kronisk streptosotokin-indusert diabetiske rotter; (4) måling av deres evne til å hindre eller inhibere galaktosedannelse i linsen hos rotter med akutt galaktosemi; (5) måling av deres evne til å forsinke kataraktdannelse og redusere besværet ved uklarheter i linsen hos rotter med kronisk galaktosemi; (6) måling av deres evne til å hindre sorbitol-akkumulering og kataraktdannelse i isolerte rottelinser inkubert med glukose; og (7) måling av deres evne til å redusere allerede forhøyde sorbitolnivåer i isolerte rottelinser inkubert med glukose.

Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ved eksempler. De herunder omtalte proton-kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR), er tatt opp ved 60 MHz (om intet annet er angitt) etter oppløsning i perdeuterodimetylsulfoksyd (DMSO-dg) og toppenes posisjon er uttrykt i ppm (parts per million) mot lavere felt fra tetrametylsilan. Toppenes fasong er betegnet som følger: s, singlet; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multippel; b, bred.

Eksempel 1 (mellomprodukt) 3'- hydroksy- spiroEimidazolidin- 4, 1'- indan] 2, 5- dion

Spiro[imidazolidin-4,1'-indan]2,5-dion (C. A. reg.

nr. 6252-98-8) (6,06 g, 30 mmol), ble blandet med 7,95 ml

(30 mmol) bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid og 4,8 g (30 mmol) brom i 50 ml kloroform og oppvarmet under tilbake-løpskjøling. Avfarving inntrådte i løpet av den 18 timer lange omsetning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og etter omrøring 45 minutter, ble et utkrystallisert faststoff frafiltrert. Dette ga 2,45 g (29 %) rå 3'-brom-spiro-[imidazolidin-4,1'-indan]2,5-dion. Fra moderluten ble det oppnådd ytterligere 2,18 g (26 % utbytte), smp. 58-65°C. To gram (7,1 mmol) av materialet ble deretter blandet med 25 ml vann til en oppslemming. Etter omrøring i 22 timer, ble det resulterende faststoff frafiltrert og tørket, hvorved 0,52 g (33 % utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd;

smp. 260-263°C.

Analyse beregnet for Cj .jH.j q^O-j :

C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84.

Funnet: C, 60,84; H, 4,74; N, 12,80.

Eksempel 2

Spiro[ imidazolidin- 4, 1'- indan- 3'- on] 2, 5- dion

3 *-hydroksy-spiro[imidazolidin-4,1'-indan]2,5-dion (1,2 g, 5,5 mmol) ble blandet med 0,550 g (5,5 mmol) kromtrioksyd i 20 ml iseddik ved 25°C. Under oppløsningen antok reaksjonsblandingen mørkere farve og temperaturen steg til 39°C. Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum til et gummiaktig faststoff. Dette ble utgnidd med vann og et hvitt faststoff deretter frafiltrert. Faststoffet ble løst opp i tetrahydrofuran, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum til 0,470 g (39 % utbytte) av tittelforbindelsen; smp. 253-256°C.

NMR (DMS0-d6) 11,13 (bs, 1H), 8,50 (bs, 1H), 7,97-7,43 (m, 4H), og 3,0 (d, 2H) ppm.

Analyse beregnet for ^Hg^O^:

C, 61,11; H, 3,73; N, 12,96.

Funnet: C, 60,54; H, 4,02; N, 13,09.

Eksempel 3

Spirot imidazolidin- 4, 1'- indan- 3'- on] 2, 5- dion

2,5-diokso-4-fenyl-4-imidazolidineddiksyre (C. A. reg.

nr. 62985-01-7) ble suspendert i 15 ml polyfosforsyre ved 150°C. Oppløsning inntrådte gradvis og etter 2 timer ved 150°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og fortynnet med 15 ml vann. Herunder ble det langsomt dannet et faststoff som ble frafiltrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra vann, hvorved det ble oppnådd 0,210 g (40 % utbytte) av tittelforbindelsen; smp. 268-270°C.

Analyse beregnet for C^<Hg>^<O>^:

C, 61,11; H, 3,73; N, 12,96.

Funnet: C, 60,89; H, 3,87; N, 12,98.

Eksempel 4 (mellomprodukt) 3'- hydroksy- 6'- fluor- spiroC imidazolidin- 4, 1'- indan] 2, 5- dion

6'-fluor-spiro[imidazolidin-4,1'-indan]2,5-dion (C. A.

reg. nr. 66892-38-4) (1,1 g, 5 mmol) ble blandet med 2,65 ml (10 mmol) bis(trimetylsilyl)-trifluoracetamid, 0,8 g (5 mmol) brom og 30 ml etylendiklorid og oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2,5 timer. Herunder forsvant farven fra reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum til en ravfarvet olje som ble fortynnet med 10 ml vann. I løpet av 16 timer ble det gradvis dannet et faststoff. Dette ble frafiltrert og tørket under vakuum ved 100°C, hvorved

1,0g (65% utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd;

smp, 209-211°C.

Eksempel 5

6'- fluor- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- indan- 3'- on] 2, 5- dion

3'-hydroksy-6'-fluor-spiro[imidazolidin-4,1'-indan]-2,5-dion (1,0 g, 4,2 mmol) ble blandet med 0,424 g (4,2 mmol) kromtrioksyd i 25 ml iseddik og oppvarmet til 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum til et mørkt skum og tilsatt 25 ml vann. Herunder ble det dannet et faststoff som ble frafiltrert, vasket med vann, avfarvet med aktivkull i metanol-vann (1:1, volumdeler) og omkrystallisert fra metanol-vann (1:1) til 0,305 g (31 % utbytte) av tittelforbindelsen; smp. 310 C (dekomp.).

Analyse beregnet for C11H7FN203:

C, 56,42; H, 3,01; N, 11,96.

Funnet: C, 55,85; H, 3,22; N, 12,06.

Eksempel 6 (mellomprodukt) 4'- hydroksy- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 1', 2', 3', 4'- tetrahydro-naf talen] 2 , 5- dion

Spiro[imidazolidin-4,1'-1',2',3',4'-hydronaftalen]2,5-dion (C. A. reg. nr. 57998-96-6) (4,33 g, 20 mmol) ble blandet med 10,40 ml (40,4 mmol) bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid og 3,69 g (23,1 mmol) brom i 40 ml kloroform ved 25°C. Oppslemmingen ble omrørt i 60 timer, hvorunder avfarving ble observert. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum til en olje. Oljen ble tilsatt 15 ml vann og det resulterende gummiaktige faststoff utgnidd i 22 timer. Et faststoff ble frafiltrert og tørket og ga 3,3 g (82 % utbytte) av tittelforbindelsen; smp. 180-185°C

Analyse beregnet for C-|2H12<N2>°3:

C, 62,06; H, 5,21; N, 12,06.

Funnet: C, 62,08; H, 4,78; N, 12,46.

Eksempel 7

Spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydronaftalen- 4'-on]-2, 5- dion

4'-hydroksy-spirotimidazolidin-4,1'-1,,2,,3,,4'-tetra-hydronaf talen] 2 , 5-dion (10,0 g, 43,1 mmol) ble blandet med 4,34 g (43,4 mmol) kromtrioksyd i 80 ml iseddik og omrørt ved 25°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og det resulterende faststoff utgnidd med vann, frafiltrert og vasket med vann. Utfellingen ble løst opp i isopropanol og avfarvet med aktivkull. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og faststoffet krystallisert fra isopropanol, hvorved det ble oppnådd 4,0 g (40 % utbytte) av tittelforbindelsen; smp. 256-258°C.

Analyse beregnet for C^2H^qN2°3:

C, 62,60; H, 4,38; N, 12,17.

Funnet: C, 62,84; H, 4,75; N, 12,15.

Eksempel 8

Spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydronaftalen- 4'- on]-2, 5- dion

2,5-diokso-4-fenyl-4-imidazolidinpropionsyre (C. A. reg. nr. 30741-72-1) (2,48 g, 10 mmol) ble oppvarmet i 25 ml konsentrert svovelsyre til 90°C i 1 time og deretter til 120°C i 45 minutter og heilt over i 200 g is. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og tørket under vakuum ved 100°C i 60 timer, hvorved 1,85 g råprodukt med smeltepunkt 144-149°C ble oppnådd. Materialet ble avfarvet med aktivkull i en iso-propanoloppløsning og omkrystallisert fra isopropanol, hvorved 1,11 g (48 % utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd;

smp. 261-263°C.

Analyse beregnet for C-|2H10N2°3:

C, 62,60; H, 4,38; N, 12,17.

Funnet: C, 62,34; H, 4,51; N, 12,16.

Eksempel 9

Spirot imidazolidin- 4, V- 3' H- 1', 2'- dihydronaftalen- 4'- on]-

2, 5- dion

2,5-diokso-4-fenyl-4-imidazolidinpropionsyre (C. A. reg.

nr. 30741-72-1) (2,48 g, 10 mmol) ble suspendert i 25 ml polyfosforsyre ved 150°C. Oppløsningen skjedde gradvis og etter 135 minutter ble blandingen avkjølt til 25°C. Vann (75 ml)

ble tilsatt og det resulterende rå faststoff frafiltrert. Faststoffet ble avfarvet med aktivkull i isopropanolopp-

løsning og omkrystallisert fra isopropanol, hvorved 4 50 mg

(17 % utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd;

smp. 262-263°C.

NMR (DMSO-d,b.) : 10,98 (bs, 1H) , 8,65 (bs, 1H) , 8,03-7,30

(m, 4H) og 3,07-2,23 (m, 4H) ppm.

Eksempel 10

7 1- fluor- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydronaftalen-4'- on] 2, 5- dion

2,5-diokso-4-m-fluorfenyl-4-imidazolidinpropionsyre

(1,33 g, 5 mmol) ble blandet med 15 ml polyfosforsyre og oppvarmet til 150°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble

avkjølt til 0°C og fortynnet med vann. Et mørkt faststoff ble frafiltrert og fordelt mellom etylacetat og fortynnet vandig natriumhydroksyd (pH 8). Etylacetatlaget ble ekstra-

hert med vandig 10 % natriumhydroksyd og de kombinerte vandige lag avfarvet med aktivkull og justert til pH 3 med konsentrert saltsyre. Vannet ble fordampet under vakuum og det resulterende hvite faststoff utgnidd med kokende isopropanol for å fjerne natriumklorid. Isopropanoloppløsningen ble filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved 115 mg tittelforbindelse ble oppnådd som et hvitt skum.

NMR (DMSO-d6): 8,55 (bs, 1H), 8,02 (q, 1H), 7,37 (m, 1H),

7,17 (q, 1H), 3,15-2,96 (m, 1H), 2,75-2,6 (m, 1H) og 2,45-2,3

(m, 2H) ppm.

Eksempel 11

7'- fluor- spirotimidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydronaftalen-4'- on32, 5- dion

2,5-diokso-4-m-fluorfenyl-4-imidazolidinpropionsyre (68,55 g, 0,26 mol) ble blandet med 500 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 75-77°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og heilt over på is for å felle ut et faststoff som ble isolert ved filtrering. Faststoffet ble løst opp i 800 ml metanol og avfarvet med DARCO G-60 aktivkull. Metanolen ble fjernet under vakuum og etterlot et faststoff som ble utgnidd med 75 ml metanol og deretter frafiltrert. Etter vask med 30 ml vann, ble faststoffet tørket under vakuum ved 80°C i 20 timer, hvorved 52,07 g (81 % utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd;

smp. 229-231°C.

Analyse beregnet for C^^ A^ Ff^^ y

C, 58,07; H, 3,65; N, 11,29.

Funnet: C, 57,86; H, 3,59; N, 11,39.

Eksempel 12

3'-brom-spiro[imidazolidin-4,1'-3'H-1',2'-dihydronaftalen-4'- on] 2, 5- dion

Spirotimidazolidin-4,1'-3'H-1',2'-dihydronaftalen-4 *-on]-2,5-dion (2,08 g, 9 mmol) ble blandet med 2,4 ml (9 mmol) bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid og 20 ml kloroform og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Brom (1,5 g, 9,4 mmol) i 10 ml kloroform ble tilsatt og tilbakeløps-behandlingen fortsatt i 40 minutter, hvor dannelse av et hvitt bunnfall begynte. Etter ytterligere tilbakeløps-behandling i 10 minutter, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og det resulterende faststoff frafiltrert og tørket, hvilket førte til 1,27 g (46 % utbytte) av tittelforbindelsen;

smp. 221t224°C.

Analyse beregnet for C.^HgBr^O^:

C, 46,63; H, 2,93; N, 9,06.

Funnet: C, 46,42; H, 3,10; N, 9,12

Eksempel 13

7'- metoksy- spiro[ lmidazolldln- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydronaftalen-4'- on] 2, 5- dion

2,5-diokso-4-m-metoksyfenyl-4-imidazolidinpropionsyre (8,35 g, 30 mmol) ble blandet med 60 ml polyfosforsyre ved 150°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og fortynnet med vann. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og avfarvet med aktivkull i en vandig oppløsning og deretter utkrystallisert fra vann, hvorved 2,9 g (37 % utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 250-251°C.

Analyse beregnet for C^^^^^ O^'

C, 60,00; H, 4,65; N, 10,76.

Funnet: C, 59,83; H, 4,71; N, 10,79.

Eksempel 14

7'- klor- 6'- metyl- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydro-naf talen- 4 '- on] 2, 5- dion

4-(m-klor-p-metylfenyl)-2,5-diokso-4-imidazolidinpropionsyre (10,0 g, 34 mmol) ble blandet med 150 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og heilt over på

is. Det resulterende hvite faststoff ble frafiltrert og vasket med vann og tørket, hvorved 8,78 g (94 % utbytte) råprodukt ble oppnådd; smp. 26 0-265°C. Råproduktet ble omkrystallisert fra isopropanol-vann og førte til 5,80 g av tittelforbindelsen; smp. 277-278°C.

Analyse beregnet for ^H^iN2°3C^:

C, 56,03; H, 3,98; N, 10,05.

Funnet: C, 55,63; H, 4,01; N, 9,96.

Eksempel 15

6'- metyl- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydronaftalen-4'- on32, 5- dion

2,5-diokso-4-p-tolyl-4-imidazolidinpropionsyre (Chem.

Abstr. Reg, nr. 30741-74-3) (2,85 g, 10,9 mmol) ble blandet med 25 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 95°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over på is og det resulterende faststoff frafiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved 1,88 g (71 % utbytte) råprodukt ble oppnådd;

smp. 206-214°C. Råmaterialet (1,76 g) ble omkrystallisert fra isopropanol og ga 1,12 g av tittelforbindelsen;

smp. 245-248°C.

Analyse beregnet for C^H^2<N>2°3:

C, 63,93; H, 4,95; N, 11,47.

Funnet: C, 63,56; H, 5,15; N, 11,24.

I

Eksempel 16

7'- klor- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydronaftalen-4'- on] 2, 5- dion

2,5-diokso-4-(m-klorfenyl)-4-imidazolidinpropionsyre (5,42 g, 20,0 mmol) ble blandet med 40 ml konsentrert svovelsyre, oppvarmet til 90°C i 3 timer og deretter avkjølt til 25°C og heilt over på is. Det resulterende faststoff ble samlet, tørket og omkrystallisert fra vann, hvilket førte til 2,61 g materiale med smp. 202-230°C. NMR-analyse indikerte at materialet var en blanding av utgangs-propionsyren og det ønskede produkt. 2,4 g av materialet ble derfor blandet med 25 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 120°C i 3 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C, heilt over på is og det resulterende faststoff frafiltrert og omkrystallisert fra

vann, hvorved 700 mg (14 % utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 279-280°C.

Analyse beregnet for <C>^HgNjO-jCl:

C, 54,58; H, 3,41; N, 10,60.

Funnet: C, 54,42; H, 3,60; N, 10,42.

Eksempel 17

3 ' r- metyl- 7 ' - f luor- spiro[ imidazolidin- 4 , 1 ' - 3 ' H- 1 ' , 2'- dihydro-naf talen- 4 '- on] 2, 5- dion

2,5-diokso-4-m-fluorfenyl-4-imidazolidin-isosmørsyre

(2,1 g, 7,5 mmol) ble blandet med 30 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 115-120°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over på is og blandingen etter avsluttet reaksjon, omrørt med aktivkull i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et kiselgurfilter og filterlaget tatt opp i 250 ml metanol ved tilbakeløpsbehåndling og filtrert på nytt. Residuet ble ekstrahert igjen med 250 ml metanol under til-bakeløpsbehåndling og filtrert. De kombinerte filtrater ble konsentrert under vakuum til et gummiaktig materiale. Dette ble omrørt i vann i 3 timer og det resulterende hvite faststoff frafiltrert og tørket, hvorved 0,85 g (43 % utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 216-220°C. En analyseprøve ble fremstillet ved krystallisering fra vann; smp. 224-225°C.

Analyse beregnet for Cj ^H^ .jF^O^:

C, 59,54; H, 4,23; N, 10,68.

Funnet: C, 59,41; H, 4,32; N, 10,71.

NMR (DMSO-dg, 250 MHz) viste et diastereomert par i forholdet 94:6; hovedkomponent: 11,07 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,05

(m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,5 (t, 1H), 2,18 (t, 1H), og 1,15 (d, 3H) ppm; underordnet komponent: 8,94 (s, 1H), 3,0 (m, 1H) og 1,18 (d, 3H) ppm.

Separasjon av diastereomerer

En råprøve av 94,0 g 3'-metyl-7'-fluor-spiro[imidazol-lidin-4,1'-3'H-1',2'-dihydronaftalen-4'-on]2,5-dion ble isolert etter den ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåte. Kjernemagnetisk resonansanalyse viste at råprøven besto av

tre komponenter-: 5,85 molprosent racemisk 4 ,1 ' (S)-3 ' (S)-spirotimidazolidin-4,1'(2'H)-3'H-naftalen-4'-on]2,5-dion

3'metyl-7'-fluor; 71,70 molprosent av den beslektede 4,1<*>(S)-3'(R)-epimer og 22,44 molprosent av ucyklisert karboksylsyre-forløper.

Denne blanding ble oppslemmet i 1,5 liter acetonitril under tilbakeløpskjøling og tilsatt 300 ml metanol for å

oppnå oppløsning. Etter avfarving med aktivkull, ble opp-løsningen konsentrert til 800 ml ved å koke av oppløsnings-middel. Herunder ble det dannet et faststoff (13,04 g) som ble frafiltrert. Moderluten ble konsentrert under vakuum til et faststoff som ble løst opp igjen i acetonitril og konsentrert til 300 ml ved å koke av oppløsningsmiddel. Et faststoff (39,44 g) oppsto i konsentratet, og dette ble frafiltrert. Ved henstand ble det i moderluten avleiret ytterligere 1,17 g faststoff som ble frafiltrert. Moderluten ble vakuuminndampet til et glassaktig skum. Kloroform ble tilsatt og etter omrøring over natten, ble det dannet 9,0 g faststoff som ble fjernet ved filtrering. Moderluten ble deretter konsentrert under vakuum til et fuktig skum (25 til 30 g).

Skummet ble påsatt på en kiselgelsøyle (230-400 mesh) og eluert med 5 % metanol i kloroform, hvorved det ble oppnådd 6.77 g av et materiale som besto av kun to komponenter: kjernemagnetisk resonansanalyse viste at materialet var anriket til 58,3 molprosent av racemisk 4 ,1'(S)-3'(S)-spirotimidazolidin-4,1<1>(2H)-3'H-naftalen-4<1->on]2,5-dion-3'-metyl-7-fluor-epimer. Den andre komponenten på 41,7 molprosent besto av den korresponderende racemiske 4,1'(S)-3'(R)-epimer.

Ved hjelp av en Zorbax-Sil preparativ høytrykks væskekromatografi-kolonne, ble det ved programmert eluering med en 5 til 20 % isopropylalkohol-heksan gradient kromatografert 6 prøver å 250 mg av 58,3-41,7 diastereomer-blandingen og toppen med kortest retensjonstid isolert. Kombinering av ens-artede fraksjoner med den korteste retensjonstid, ga 369 mg materiale med smeltepunkt 196-199°C. Re-analyse av dette materiale ved høytrykks væskekromatografi viste en hovedtopp som utgjorde 97,449 % av arealet ved en retensjonstid på

5.78 minutter og to mindre topper med 2,23 % av arealet <p>g retensjonstid 6,33 minutter, resp. 0,32 % av arealet og retensjonstid 6,76. Ved kjernemagnetisk resonansanalyse ble

materialet med retensjonstid 5,78 minutter identifisert som den racemiske rel 4,1' (S)-3'(S)-spirotimidazolidin-4,1'(2'H)-3'H-naftalen-4 *-on]2,5-dion-3'-metyl-7'fluor-epimer, den underordnede epimer funnet i det ovenfor beskrevne produkt.

Hovedepimeren i det ovenfor beskrevne produkt er den racemiske rel 4,1 *(S)-3•(R)-spirotimidazolidin-4,1 *(2'H)-3'H-naftalen-4'-on]2,5-dion-3'-metyl-7'-fluor som kan isoleres i mer enn 99 molprosent renhet ved gjentatt krystallisasjon fra acetonitril. Ved anvendelse av denne fremgangsmåte viste 4,1'(S)-3'(R)-epimeren seg å ha et smeltepunkt på 230-232°C

og en retensjonstid på 6,34 minutter.

Eksempel l8

(+)- 7'- fluor- spirotimidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydro-naf talen- 4 '- on] 2, 5- dion (i)7'-fluor-spirotimidazolidin-4,1'-3'H-1'^'-dihydro-naf talen-4 ' -on] 2 , 5-dion (24,62 g, 0,099 mol) ble løst opp i 700 ml acetonitril under tilbakeløpskjøling. Oppløsningen ble tilsatt 42,96 g (0,0998 mol) brucin-dihydrat. Acetonitril-blandingen ble filtrert i varm tilstand for å fjerne spor av uløselig materiale, hvorpå filtratet fikk avkjøles til 25°C. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og tørket og ga 26,83 g av et salt som under dekomponering smeltet ved 229-230°C; [a]g° + 30,7° (metanol). Saltet ble omkr<y>stallisert fra acetonitril og ga 18,8 g renset salt; smp. 230°C (dekomp.); [a]^° + 32,0°C (metanol).

Det rensede salt (17,8 g) ble dekomponert ved omrøring

med 500 ml kloroform. Mesteparten av saltet gikk først i opp-løsning og deretter dannet det seg et nytt faststoff. Det nye stoffet ble frafiltrert og tørket og ga 6,32 g tittelforbindelse; smp. 263-264°C; [a]<2>,0 + 203,5° (metanol).

Den absolutte konfigurasjon i 4,1'-senteret er på basis

av enkeltkrystall røntgenanalyse fastslått å være "S"-konfigurert.

Eksempel 19

3'- brom- 7'- fluor- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- I'^'- dihydro-naf talen- 4 '- on] 2, 5- dion

7'-f luor-s<p>iro[imidazolidin-4,<1*>-<3>'H-<1>'^'-dihydro-naf talen-4 '-on] 2 ,5-dion (1,6 g, 6,4 mmol) ble blandet med 1,13 g (7,1 mmol) brom og 1 ml konsentrert hydrogenbromidsyre i 15 ml iseddik og oppvarmet til 80°C, hvorved bromfarven forsvant etter 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum til et hvitt faststoff som ble frafiltrert og tørket og ga 1,9 g (91 %) av tittelforbindelsen;

smp. 223-224°C

Analyse beregnet for 2H3N2°3BrF:

C, 44,06; H, 2,47; N, 8,56.

Funnet: C, 43,61; H, 2,61; N, 8,31.

Eksempel 20

7'- metyl- spiro[ imidazolidin-( 4, 1')- 3' H- 1', 2'- dihydronaftalen-4'- on] 2, 5- dion

2,5-diokso-4-m-tolyl-4-imidazolidinpropionsyre (1,4 g, 5,3 mmol) ble blandet med 25 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 95°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble heilt over på is og det resulterende faststoff frafiltrert og avfarvet med DARCO G-60 aktivkull (fra ICI Americas Inc.) i varmt vann og utkrystallisert fra vann, hvorved 4 20 mg (32 % utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 206°C. Analyse beregnet for C13H-|2<N>2°3: C, 63,93; H, 4,95; N, 11,47.

Funnet: C, 63,57; H, 4,91; N, 11,45.

Det brukte aktivkull ble tørket og ekstrahert ved tilbakeløps-behandling med metanol og ga ytterligere 110 mg (8,5 % utbytte) av tittelproduktet; smp. 202°C.

Eksempel 21

5' , 7'- dimetyl- spiro[ imidazolidin- 4, 1 '- 3' H- 1 ' , 2 '- dihydro-naf talen- 4'- on] 2, 5- dion

2,5-diokso-4-m-xylyl-4-imidazolidinpropionsyre (1,0 g,

3,7 mmol) ble blandet med 20 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 85°C i 45 minutter, avkjølt til 25°C og heilt over på is. Det resulterende lysebrune presipitat ble frafiltrert, tørket, oppløst i 200 ml metanol under tilbakeløps-kjøling og avfarvet med DARCO G-60 aktivkull. Metanolopp-løsningen ble konsentrert under vakuum og residuet utgnidd med 10 ml vann. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og tørket og førte til 630 mg (70 % utbytte) av tittelforbindelsen; smp. 260-261°C.

Analyse beregnet for C^^ U^^ H^ O^ :

C, 65,11; H, 5,46; N, 10,85.

Funnet: C, 64,80; H, 5,48; N, 10,73.

Eksempel 22

6'- klor- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydronaftalen-4'- on] 2, 5- dion

2,5-diokso-4-p-klorfenyl-4-imidazolidinpropionsyre (Chem. Abstr. reg. nr. 30741-76-5) (5,0 g, 18 mmol) ble blandet med

90 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 115°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C, heilt over på 800 g is og omrørt i 2 timer. DARCO G-60 aktivkull ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur og filtratet vasket med 400 ml

vann, hvorpå det frafiltrerte faststoff, DARCO G-60 aktivkull og kiselgur, omrørt med 500 ml metanol under tilbakeløps-kjøling. Etter 30 minutters omrøring ble oppslemmingen igjen filtrert gjennom kiselgur og det klare filtrat konsentrert under vakuum, hvorved det ble oppnådd 1,1 g materiale som ved NMR viste seg å være en 1:1 blanding av utgangsmaterialet og tittelforbindelsen. Materialet (1,1 g) ble slemmet opp i metanol og filtrert og førte til 0,31 g (6 %) av tittelforbindelsen; smp. 258-261°C. En analyseprøve ble

omkrystallisert fra vann og ga tittelforbindelsen med smp. 265-266°C.

Analyse beregnet for C^2HgN203Cl:

C, 54,46; H, 3,43; N, 10,58.

Funnet: C, 54,21; H, 3,41; N, 10,40.

Eksempel 23 (mellomprodukt) 7'- fluor- 4'- hydroksy- 3'- metyl- spiro[ imidazolidin- 4, 1'-1', 2', 3', 4'- tetrahydronaftalen32, 5- dion

7'-fluor-3'-metyl-spiro[imidazolidin-4,1'-3'H-1',2'-dihydronaftalen-4'-on]2,5-dion (1,31 g, 5,0 mmol) ble oppslemmet i 25 ml metanol ved 0°C og tilsatt 378 mg (10,0 mmol) natriumborhydrid. Oppløsning inntrådte etterhvert som reaksjonen skred frem. Etter endt gassutvikling, ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum til et fast stoff. Dette ble løst opp i 15 ml vann og tilsatt 6N saltsyre inntil pH 1 tilslutt ble oppnådd. Det dannet seg et hvitt faststoff som ble frafiltrert og vasket med vann og som etter tørking ga 1,0 g (76 %

utbytte) av tittelforbindelsen; smp. 279-281°C.

Analyse beregnet for ^<H>^^N^^<F:>

C, 59,09; H, 4,96; N, 10,60.

Funnet: C, 58,00; H, 4,93; N, 10,46.

Eksempel 24 (mellomprodukt) 7'- fluor- 4'- hydroksy- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 1', 2', 3', 4'-tetrahydronaftalen] 2, 5- dion

7'-fluor-spiro[imidazolidin-4,1'-3'H-1',2<1->dihydro-naf talen-4 ' -on] 2 , 5-dion (2,0 g, 8,1 mmol) ble løst opp i 50 ml metanol og avkjølt til 0°C. Natriumborhydrid (0,6 g, 16,0 mmol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 15 minutter. Etter omrøring ved 0°C i 1 time, ble reaksjonsblandingen heilt over i 10 % vandig saltsyre og befridd for metanol under redusert trykk. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og tørket og deretter omkrystallisert fra vann, hvorved 0,7 g (35 % utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd;

smp. 258-259°C.

Analyse beregnet for Cj 2^ ^^O-jF:

C, 57,59; H, 4,43; N, 11,20.

Funnet: C, 57,70; H, 4,41; N, 11,31.

Eksempel 25

(-) 7'- fluor- spirot imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydro-naf talen- 4 '- on] 2, 5- dion

24,62 g (0,099 mol) (±)7'-fluor-spirotimidazolidin-4,1'-3'H-1',2'-dihydronaftalen-4'-on]2,5-dion ble løst opp i 700 ml acetonitril under tilbakeløpskjøling og oppløsningen tilsatt 42,96 g (0,104 mol) brucinhydrat. Den varme acetonitril ble filtrert for å fjerne små mengder uløst materiale og fikk deretter avkjøles langsomt. Den resulterende krystall-fraksjon ble fjernet fra moderluten som deretter ble konsentrert til et oljeaktig skum. Dette materialet ble utgnidd med eter og førte til 34,46 g av et lysebrunt faststoff,

[a]2)5 = -105,4 (metanol, C = 1). Det lysebrune faststoff ble løst opp i kloroform. I løpet av kort tid etter oppløsningen begynte dannelsen av et nytt faststoff. Dette ble frafiltrert og utgjorde 8,2 g; smp. 258-260°C. Utgnidning med 500 ml varm kloroform etterfulgt av filtrering og tørking, førte til 7,54 g faststoff; smp. 260-262°C. En del av dette faste materialet ble vasket med 0,1N saltsyre og tørket og omkrystallisert fra varm metanol til (-)7'-fluor-spirotimidazolidin-4,1'-3'H-1*,2'-dihydronaftalen-4 *-on]2,5-dion: smp. 264-265°C. [a]2)<5> = -197,9° (metanol, C = 1).

Eksempel 26 (mellomprodukt)

( + ) 7'- fluor- 4'- hydroksy- 3'- metyl- spirot imidazolidin- 4, 1 '-1', 2', 3', 4'- tetrahydronaftalen] 2, 5- dion

99,51 g (0,379 mol) ( t)7-fluor-4'-hydroksy-3'-metyl-spirot imidazolidin-4,1'-1',2',3',4 *-tetrahydronaftalen]2,5-dion ble blandet med 171,0 g (0,398 mol) brucindihydrat og

løst opp i 1,4 liter etanol under tilbakeløpskjøling. Etanolen ble filtrert varm for å fjerne små mengder uløselig materiale og deretter konsentrert under vakuum til et skum. Skummet ble

blandet med 3,0 liter acetonitril under tilbakeløpskjøling. Herunder dannet det seg noe faststoff. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 23°C. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og ga 128.96 g faststoff; smp. 222-224°C;

[al^<5> = 6,4° (metanol, C = 1). På lignende måte ble det fra 20, 34 g av den racemiske alkohol, isolert 24,82 g brucin-salt; smp. 224-226°C; [a]^<5> = -5,8 (metanol, C = 1). De kombinerte salter (153,78 g) ble tilsatt til 1,5 liter acetonitril under tilbakeløpskjøling, hvorpå 200 ml acetonitril ble dampet av og reaksjonsblandingen satt til avkjøling til 23°C i løpet av 20 timer. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og tørket og utgjorde 137,63 g; smp. 226-227°C;

[a]jj = 3,6 (metanol, C = 1). Materialet ble oppslemmet i 1 liter kokende acetonitril og gitt anledning til avkjøling til 23°C, hvorpå det resulterende faststoff etter frafiltrering og tørking, ga 128,63 g; smp. 227-228°C; [a]<2>,<5> = +5,0°

(metanol, C = 1). Saltkomponentene ble separert ved oppslemming i 1 liter kloroform ved 23°C i 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen fikk holde 23°C i 20 timer. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og tørket og førte til 4 5,45 g av tittelforbindelsen; smp. 257,5-258,5°C; [a]<2>)<5> = +120,1°

(metanol, C = 1).

Den absolutte konfigurasjon i 4,1', 3' og 4'-sentrene ble på basis av enkeltkrystall røntgenanalyse, kjernemagnetisk resonans og studier av kjemiske omdannelser, tilskrevet 4,1'S, 3'R og 4'S konfigurasjon.

Eksempel 2 7

( + ) 7'- fluor- 3'- metyl- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2' - dihydronaftalen- 4'- on] 2, 5- dion

40,45 g (0,153 mol) (+)7'-fluor-4'-hydroksy-3'-metylspiro[imidazolidin-4,1'-1',2',3',4'-tetrahydronaftalen]2,5-dion ble blandet med 15,31 g (0,153 mol) kromtrioksyd i 250 ml iseddik og reaksjonstemperaturen holdt ved 25?C. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum til et faststoff. Dette ble utgnidd med 150 ml vann, hvorpå det resulterende faststoff ble frafiltrert og vasket med to 125 ml

porsjoner vann. Etter tørking, ble materialet omkrystallisert fra acetonitril etter avfarving med DARCO G-60 aktivkull, hvorved 25,05 g av tittelforbindelsen ble oppnådd;

smp. 250-251°C. [a]g5 = +231,1° (metanol, C = 1).

Analyse beregnet for C12Hn<N>2°3F:

C, 59,54; H, 4,23; N, 10,68.

Funnet: C, 59,36; H, 4,38; N, 10,70.

Den absolutte konfigurasjon i 4,1' og 3'-sentrene ble på basis av enkeltkrystall røntgenanalyse, tilskrevet '<*>Sn og "R" konfigurasjon.

Eksempel 28 (mellomprodukt)

(-) 7'- fluor- 4'- hydroksy- 3'- metyl- spiro[ imidazolidin- 4, 1'-1 ', 2', 3', 4'- tetrahydronaftalen] 2, 5- dion

Den gjenværende acetonitril-moderlut etter fjerning av 137.63 g faststoff, smp. 226-227°C (eksempel 27); [a]<25> = +3,6°

(CH^OH, C = 1) ble konsentrert under vakuum til et skum. Skummet ble omrørt med 1 liter kloroform og det dannede faststoff frafiltrert og grundig vasket med fem 1 liter porsjoner kloroform og tørket, hvorved 48,22 g av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 253-254°C (dekomp.).

[a]2,5 = -114,2° (CH3OH, C = 1).

Eksempel 29

(-) 7'- fluor- 3'- metyl- spirotimidazolidin- 4, 1 '- 3' H- 1 ', 2'-dihydronaftalen- 4- on] 2, 5- dion

39,6 g (0,15 mol) (-)7'-fluor-4'-hydroksy-3'-metyl-spiro-[imidazolidin-4,1'-1',2',3•,4'-tetrahydronaftalen]2,5-dion ble blandet med 15,0 g (0,15 mol) kromtrioksyd i 200 ml iseddik og omrørt ved 25°C under en viss kjøling inntil den første, eksoterme reaksjon opphørte. Etter 2 timer viste tynnskiktkromatografisk analyse at reaksjonen i det vesentlige var fullført. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum til et mørkt faststoff som ble utgnidd med vann, hvorpå faststoffet ble frafiltrert. Faststoffet ble vasket med vann inntil vaske-vannet var farveløst, og deretter tørket, hvorved 36,82 g

råprodukt ble oppnådd. Produktet ble omkrystallisert fra acetonitril etter avfarving med aktivkull blandet med kiselgur, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, krystallinsk faststoff i en mengde på 21,50 g; smp. 149-150,5°C (dekomp); [a]25 = -223,4° (CH3OH), C = 1).

Eksempel 30

( 1) 7'- fluor- 3'- metyl- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'-dihydronaftalen- 4- on] 2, 5- dion

97,4 g rå 3'-metyl-7'-fluor-spirotimidazolidin-4,1'-3'H-1',2'-dihydronaftalen-4'-on]2,5-dion ble fremstillet etter den generelle fremgangsmåte beskrevet i eksempel 17. Kjernemagnetiske resonansstudier viste at dette råprodukt inneholdt 2,5-diokso-4-(m-fluorfenyl)-4-imidazolidinpropionsyre og to dihydronaftalen-4-on produkter. Høytrykks væskekromatografisk analyse (5-20 % isopropanol-heksan gradient,

10 min. seg. lengde, 2 ml/min. strømningshastighet på en Zorbax-Sil kolonne med et Dupont serie 8800-instrument) viste at den først eluerende underordnede dihydronaftalen-4-on-komponent utgjorde 9,44 % av topparealet (254 nm detektor)

av de topper som kunne tilskrives dihydronaftalen-4-on-produktene. 94,0 g av råprøven ble slemmet opp i 1,5 liter acetonitril under tilbakeløpsbetingelser. Metanol ble tilsatt inntil oppløsning inntrådte. Oppløsningen ble avfarvet med aktivkull blandet med kiselgur, filtrert og konsentrert ved å koke oppløsningsmidlet ned til 800 ml, hvorved det dannet seg et faststoff. Dette ble frafiltrert og tørket og ga 13,04 g; smp. 247-251°C 4-(m-klorfenyl)-4-imidazolidin-propionsyre. Acetonitril-metanol-moderluten ble konsentrert under vakuum

og løst opp igjen i acetonitril og deretter konsentrert til 300 ml ved koking. Det dannede faststoff ble frafiltrert og utgjorde 39,44 g; smp. 222-227°C. Etter 2 dagers henstand ved 25°C kunne ytterligere 1,17 g faststoff, smp, 208-212°C frafiltreres. Moderluten ble konsentrert under vakuum til et glassaktig skum. Dette ble omrørt med kloroform og etter om-røring over natten, oppsto 9,0 g materiale; smp: sintrer ved 181°C, smp. 199-201°C (dekomp.). Moderluten ble konsentrert

under vakuum til et skum som veide ca 25-30 g og inneholdt noe oppløsningsmiddel.

Skum-materialet ble anbrakt på en kiselgelsøyle

(230-400 mesh) og ble eluert med 5 % metanol i kloroform. Fraksjoner inneholdende dihydronaftalen-4-on-produkter ble samlet opp og konsentrert under vakuum. Dette resulterte i 6,77 g materiale som ifølge kjernemagnetisk resonansanalyse besto av en 58,3:41,7 molprosent blanding av 2 diastereomerer. Materialet ble analysert ved høytrykks væskekromatografi og den først eluerende topp hadde et toppareal på 57,18 % sammenlignet med den senere eluerende topp, hvor arealet utgjorde 4 2,82 % og stemte overens med den kjernemagnetiske resonansanalyse.

De analyserte konsentrerte fraksjoner (1,5 g) ble deretter separert ved preparativ høytrykks væskekromatografi ved seks injeksjoner på en preparativ Zorbax-Sil kolonne

(5-20 % isopropanol-heksan gradient, 40 ml/min. strømnings-hastighet, detektor på 300 nm). Den først eluerende hoved-fraksjon ble samlet opp og konsentrert under vakuum til 369 mg faststoff; smp. 196-199°C.

Analyse beregnet for C13<H>11<0>2<N>2<F:>

C, 59,54; H, 4,23; N, 10,68.

Funnet: C, 59,22; H, 4,29; N, 10,53.

Høytrykks væskekromatografisk analyse viste at materialet

var blitt anriket med hensyn til den først eluerende diastereomer. Ifølge arealet av toppene, besto prøven av 97,49 % tidligere eluerende diastereomer og 2,23 % av et senere eluerende uidentifisert biprodukt. Basert på en kombinasjon av spektral- og enkeltkrystall røntgenanalyse er strukturen av den 97,49 % racemiske komponent rel 4,1'S, 3'S.

Eksempel 31

j± ) 7'- klor- 3', 3'- dimetyl- spiro[ imidazolidin- 4, 1'-1', 2'-dihydronaftalen- 4- on] 2, 5- dion

2,5-diokso-3,3-dimetyl-4-(m-klorfenyl)-4-imidazolidinpropionsyre (0,62 g, 2 mmol) ble blandet med 4 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 70°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen

ble heilt over på is og det resulterende faststoff frafiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved 412 mg faststoff ble oppnådd. Faststoffet ble tatt opp i varm acetonitril, avfarvet med aktivkull blandet med kiselgur og det hvite faststoff som oppsto ved avkjøling, frafiltrert og tørket, hvorved 140 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 264-266°C. Analyse beregnet for C^Hi ■j°3N2F: C, 57,44; H, 4,48; N, 9,57.

Funnet: C, 57,26; H, 4,51; N, 9,63.

Eksempel 32

( 1) 3', 3'- dimetyl- spirof imidazolidin- 4, 1'- 1', 2'- dihydro-naf talen- 4 '- on] 2, 5- dion

2,5-diokso-3,3-dimetyl-4-fenyl-4-imidazolidinpropionsyre (26,94 g, 0,1 mol), ble blandet med 135 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 70°C i 5 timer og deretter heilt over is. Det oppsto et faststoff som ble frafiltrert og tørket og ga 21,04 g råprodukt. Råproduktet (19,35 g) ble løst opp i 150 ml 1N natriumhydroksyd og avfarvet med aktivkull blandet med kiselgur. Den basiske oppløsning ble justert til pH 7 med saltsyre og det resulterende faststoff frafiltrert og vasket to ganger med vann. Prosessen ble gjentatt, og det resulterende faststoff fordelt mellom 75 ml fortynnet saltsyre og 400 ml etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert til 12,54 g av tittelforbindelsen; smp. 229-231°C.

Analyse beregnet for C14H-|4°3<N>2<:>

C, 65,10; H, 5,46; N, 10,85.

Funnet: C, 64,74; H, 5,53; N, 10,74.

Eksempel 3 3

( ± ) 7'- klor- 3'- metyl- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'- dihydro-naf talen- 4 '- on] 2, 5- dion

2,5-diokso-3-metyl-4-(m-klorfenyl)-4-imidazolidinpropionsyre (10,72 g, 36,1 mmol) ble blandet med 55 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 70°C i 5 timer.

Reaksjonsblandingen ble heilt over i isvann og det resulterende faststoff frafiltrert, vasket med vann og tørket til 7,96 g råprodukt. Råproduktet (7,76 g) ble løst opp i 400 ml kokende acetonitril og avfarvet med aktivkull, filtrert og satt til avkjøling til 25°C. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og tørket, hvorved 4,48 g av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 232-234°C (delvis smelting), 255-257°C (dekomp.).

Analyse beregnet for ^<o>^^Cl:

C, 56,02; H, 3,98; N, 10,05.

Funnet: C, 56,17; H, 4,08; N, 10,13.

Eksempel 34

(+ ) 7'- fluor- 3'- benzyl- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 3' H- 1', 2'-dihydronaftalen- 4'- on] 2, 5- dion

(+)7<1->fluor-3'-benzyliden-spirotimidazolidin-4,1'-1',2'-dihydronaftalen-4'-on]2,5-dion (1,02 g, 3,16 mmol) oppløst i 100 ml etanol, ble hydrogenert ved bruk av 100 mg 5 % palladium-på-karbon under atmosfæretrykk og romtemperatur i 1,5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og etanolen fjernet under vakuum, hvorved det ble oppnådd et råprodukt som etter omkrystallisering fra isopropanol ga 794 mg tittelforbindelse som en diastereomer blanding.

Den underordnede diastereomer kunne isoleres etter følgende fremgangsmåte. Blandingen (794 mg) ble brakt i kontakt med 0,656 ml trietylamin i 60 ml etanol i 3 dager og deretter konsentrert under vakuum til et faststoff som ble omkrystallisert fra acetonitril og førte til 330 mg faststoff. Moderluten ble konsentrert under vakuum og residuet omkrystallisert igjen med et utbytte på 130 mg faststoff, hvorpå den resulterende moderlut ble konsentrert under vakuum og omkrystallisert fra etanol. Dette førte til et faststoff som etter vasking med dietyleter og tørking ga 33 mg av den underordnede diastereomer; smp. 225-226°C.

[a]25 = 120° (CH3OH, C = 1). Høyoppløsende massespektrum: Beregnet for <C>l9<H>15N203<F:> 338,1067. Funnet: 338,1067.

Hoveddiastereomeren kunne isoleres på følgende måte:

672 mg (2 mmol) (+)7-fluor-3'-benzyliden-spirotimidazolidin-4'-12'-dihydronaftalen-4'-on]2,5-dion ble hydrogenert under de ovenfor angitte betingelser, hvorved det ble isolert et råprodukt som i det vesentlige besto av en enkelt diastereomer. Omkrystallisasjon fra isopropanol ga 460 mg av hoved-diastereomeren; smp. 238-240°C.

[a]2,5 = -31° (CH30H, C = 1).

Eksempel 35

( ±) 7- fluor- 3- metylspiro[ 3, 4- dihydronaftalen- 1( 2H), 5'-oksazolidin] 2', 4, 4'- trion

Tittelforbindelsen er betegnet ifølge Chemical Abstracts nomenklatur og korresponderer med forbindelse IB, hvor U er oksygen, X, er hydrogen, X2 er metyl, Y er fluor og Z er hydrogen.

(i)7-fluor-3-metylspiro[3,4-dihydronaftalen-1(2H),5'-oksazolidin]2',4'-dion (100 mg, 0,4 mmol) ble blandet med 106 mikroliter (0,4 mmol) bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid i 5 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 0,06 g (0,375 mmol) brom i 5 ml kloroform og oppløsningen omrørt ved 25°C. Etter 20 timer ble det observert et faststoff på . kolbeveggen og en endring av op<p>løsningsmidlets farve fra ravgult til blekgult. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og tilsatt 10 ml vann som ga liten eller ingen nevneverdig oppløsning av det oljeaktige bromeringsprodukt. Tetrahydrofuran ble tilsatt inntil det forelå en klar opp-løsning, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 6 timer. Herunder nærmet pH av reaksjonsblandingen seg gradvis 2,5. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 18 timer og deretter opparbeidet ved å fjerne tetrahydrofuran under vakuum, tilsette 20 ml vann og foreta en fordeling mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med saltopp-løsning, tørket over vannfri natriumsulfat og førte etter fjerning av op<p>løsningsmidlet til 40 mg solvolyse-produkt. Dette råprodukt ble løst opp i 5 ml etylacetat og 1 ml iseddik og oppløsningen tilsatt 180 mg (0,4 mmol) kromtrioksyd, hvorpå den resulterende grønne oppløsning ble omrørt ved 25°C i 2,5 timer. Tynnskiktkromatografisk analyse (kiselgel-etyl-

acetat-eluent) oppviste en ny flekk med Rf=0,66 med sterk absorbsjon i det ultrafiolette området (bølgelengde 254 nm). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved tilsetning av 20 ml etylacetat og ved å vaske den grønne organiske oppløsning med tre 20 ml porsjoner av en oksalsyreoppløsning (0,76 g oksal-syre i 60 ml vann). Etylacetatlaget ble vasket med saltopp-løsning, tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsnings-midlet fjernet under vakuum, hvorved 48,25 mg av et brunt, gummiaktig faststoff, som utgjorde tittelforbindelsen, og som, utsatt for høyvakuum, dannet et skum. Høyoppløsnings-massespektrum beregnet for C^H^qNG^F: 263,0594. Funnet: 263,0572. IR-spekteret av en kloroformoppløsning av skummet viste absorbsjoner ved 1820, 1750 og 1690 cm<-1.>

Ved en lignende fremgangsmåte ble 3,01 g (12,09 mmol)

(i)7-fluor-3-metylspiro[3,4-dihydronaftalen-1(2H), 5'-oksazolidin]2',4'-dion i diastereomer-forholdet 2:1, omdannet til 1,24 g tittelprodukt. Råproduktet ble delvis opprenset ved kromatografi på kiselgel med 10 % isopropanol-heksan som eluent og deretter renset ytterligere ved preparativ høytrykks væskekromatografi på en Zorbax C-8 kolonne under bruk av 5 % metanol i metylenklorid som oppløsningsmiddel, hvorved 262 mg av et blekgult skum ble oppnådd. 250 MHz kjernemagnetisk resonansanalyse (deuterokloroform-oppløsningsmiddel) viste to diastereomerer i forholdet 69:31. Hoved-diastereomeren hadde en aromatisk multippel ved 7,04-7,18 ppm og en metinhydrogen multippel ved 3,34-3,53 ppm. Den underordnede diastereomer hadde en aromatisk multippel ved 6,90-6,96 ppm og en metinhydrogen multippel ved 3,05-3,22 ppm. Strukturen

av hoved-diastéreomeren betegnes som rel 1,5'S, 3R 7-fluor-3-metylspiro[3,4-dihydro-naftalen-1(2H), 5'-oksazolidin]2•,4,4'-trion.

Forbindelsene med formel I i de foregående eksempler ble undersøkt med henblikk på deres evne til å redusere eller inhibere aldosereduktase enzymaktiviteten ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.821.383 og basert på fremgangsmåten

til Hayman et al., Journal of Biological Chemistry, 240,

877 (1965). Når samme forbindelse fremstilles etter mer enn en metode, er resultatene identiske uansett hvordan test-forbindelsene er fremstillet. Det anvendte substrat var partielt renset aldosereduktase enzym fremstillet fra human-placenta. Forbindelsene ble testet i nivåene 10 -4 til 10 -9 M og viste seg å inhibere enzymaktiviteten i forhold til ubehandlede kontroller.

Fremstilling A

2, 5- diokso- 4- m- fluorfenyl- 4- imidazolidinpropionsyre m-fluorbenzen-gamma-okso-butansyre (1,57 g, 8 mmol) (Eur. J. Med. Chem., ±3, 533 (1978)) ble blandet med 7,7 g (80 mmol) ammoniumkarbonat, 1,04 g<?>(16 mmol) kaliumcyanid i 60 ml vann og oppvarmet til 70°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og pH justert til 2 med konsentrert saltsyre. Det resulterende lysegule faststoff ble frafiltrert og tørket under vakuum ved 100°C, hvorved det ble oppnådd 1,8 g (85 % utbytte) tittelforbindelse; smp. 206-208°C.

NMR (DMSO-dg) 11,0 (bs, 1H), 8,86 (bs, 1H), 7,67-6,83 (m, 4H), og 2,25 (bs, 4H) ppm.

Fremstilling B

2, 5- diokso- 4- m- metoksyfenyl- 4- imidaz olidinpropionsyre m-metoksybenzen-gamma-okso-butansyre (C. A. reg. nr. 38102-67-9) (10,0 g, 48 mmol) ble blandet med 22,75 g (235 mmol) ammoniumkarbonat, 6,5 g (100 mmol) kaliumcyanid i 100 ml etanol og 100 ml vann ved 65°C. Etter 5 timer ved 65°C ble ytterligere 22,75 g (235 mmol) ammoniumkarbonat tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, utgnidd med vann og pH justert til 4 med konsentrert saltsyre. Det ble oppnådd et hvitt faststoff som ble frafiltrert og tørket under vakuum ved 80°C i

20 timer og ga 10,6 g (79 % utbytte) av tittelforbindelsen; smp. 138°C

Analyse beregnet for C13<H1>4N205:

C, 56,11; H, 5,07; N, 10,07.

Funnet: C, 55,46; H, 5,02; N, 10,02.

Fremstilling C

2, 5- diokso- 4- m- nitrofenyl- 4- imidazolidinpropionsyre

Ved å følge fremgangsmåten i fremstilling A ble tittelforbindelsen fremstillet med 3-nitrobenzen-gamma-okso-butansyre istedet for 3-fluorbenzen-forbindelsen.

Fremstilling D

2, 5- diokso- 4-( m- klor- p- metylfenyl)- 4- imidazolidinpropionsyre

m-klor-p-metylbenzen-gamma-okso-butansyre (22,7 g, 100 mmol)

(Bull. Chem. Soc. Jap., 52, 2441-42 (1979) ble blandet med

90 g (0,94 mol) ammoniumkarbonat og 13,7 g (210 mmol) kaliumcyanid i 300 ml vann og oppvarmet til 65°C i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og det resulterende faststoff frafiltrert og suspendert i 200 ml vann. Den vandige suspensjon ble regulert til pH 2 med konsentrert saltsyre og det resulterende faststoff frafiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved 27,8 g (94 %) av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 196-199°C.

Fremstilling E

2, 5- diokso- 4-( m- klorfenyl)- 4- imidazolidinpropionsyre

3-klor-benzen-gamma-okso-butansyre (Chem. Abstr. Reg.

nr. 62903-14-4) (10,6 g, 50 mmol) ble blandet med 47,2 g

(490 mmol) ammoniumkarbonat og 6,5 g (100 mmol) kaliumcyanid i 100 ml vann og oppvarmet til 65°C i 65 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C. Den resulterende utfelling ble frafiltrert og omrørt i 100 ml vann. Konsentrert saltsyre ble tilsatt for å justere pH i den vandige fase til 0,5, hvorpå det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med 300 ml vann og tørket, hvorved 11,47 g (84 % utbytte) av

den rå tittelforbindelse ble oppnådd; smp. 196-217°C (dekomp. og purpurfarving).

Fremstilling F

2, 5- diokso- 4- m- tolyl- 4- imidazolidinpropionsyre 3-metylbenzen-gamma-okso-butansyre (Chem. Abstr. Reg.

nr. 59618-44-9) (3,0 g, 10 mmol) ble blandet med 14,0 g (144 mmol) ammoniumkarbonat og 2,2 g (34 mmol) kaliumcyanid i 50 ml vann og oppvarmet til 65-70°C i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og regulert til pH 2 med konsentrert saltsyre for å utfelle et faststoff. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til et råprodukt;

smp. 173-178°C. Råproduktet ble løst opp i kokende vann og en uløselig orange, gummiaktig masse frafiltrert. Ved å konsentrere den gjenværende vandige oppløsning under vakuum, ble det oppnådd 1,34 g (32 % utbytte) tittelforbindelse;

smp. 195-198°C.

Analyse beregnet for C13H-|4<N>2°4<:>

C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68.

Funnet: C, 59,25; H, 5,30; N, 10,32.

Fremstilling G

2, 5- diokso- 4- m- xylyl- 4- imidazolidinpropionsyre

3,5-dimetylbenzen-gamma-okso-butansyre (Chem. Abstr. Reg. nr. 36440-58-1) (3,5 g) ble blandet med 14 g (146 mmol) ammoniumkarbonat og 2,2 g (33,8 mmol) kaliumcyanid i 50 ml vann og oppvarmet til 60°C i 26 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og filtrert for å fjerne oljeaktig materiale. Filtratets pH ble justert til 3,5 med konsentrert saltsyre og det resulterende hvite presipitat frafiltrert og tørket, hvorved 1,0 g (22 % utbytte) av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 232-234°C.

Fremstilling H

3-( m- fluorbenzoyl)- 2- metylpropionsyre

Til 180 ml tørr dimetylformamid ble det tilsatt 6,5 g (0,10 mol) pulverisert kaliumcyanid. Den godt omrørte oppslemming ble varmet opp til 80°C i løpet av 30 minutter og deretter avkjølt til 35°C. En oppløsning av 124,1 g (1,0 mol) m-fluorbenzaldehyd i 50 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt i løpet av 50 minutter, hvorunder reaksjonstemperaturen holdt seg ved 30°C. Etter ytterligere 30 minutter ved romtemperatur, ble 67,1 g (1,0 mol) metakrylnitril, oppløst i 50 ml dimetylformamid,tilsatt i løpet av 20 minutter. Etter 3 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert og heilt over i 1500 ml vann og det oljeaktige organiske lag fra-skilt. Mettet saltoppløsning ble tilsatt til det vandige lag som deretter ble ekstrahert med 3 x 150 ml kloroform. De kombinerte organiske lag ble vasket i rekkefølge med fortynnet svovelsyre, fortynnet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og vann. Etter tørking over vannfri natriumsulfat, ble kloroformen fjernet under vakuum ved en temperatur som ikke overskred 35°C, hvorved 199,8 g rå olje ble oppnådd. Oljen ble tilsatt 200 ml konsentrert saltsyre og reaksjonsblandingen oppvarmet til 125°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 60°C og det øverste saltsyrelag dekantert fra en tyngre rød olje som under avkjøling gikk over i fast form. Den røde olje/faststoff-blanding ble løst opp i 500 ml 3N natriumhydroksyd og det vandige lag ekstrahert med 4 x 250 ml dietyleter. Etter avkjøling i et isbad, ble det vandige lag justert til pH 2 med konsentrert saltsyre slik at et blekrosa faststoff utfeltes. Dette ble frafiltrert og tørket og ga 84,4 g (40 % utbytte) 3-(m-fluorbenzoyl)-2-metyl-propionsyre: smp. 90-91°C.

Fremstilling I

2, 5- diokso- 3, 3- dimetyl- 4-( m- klorfenyl)- 4- imidazolidinpropionsyre

3-(m-klorbenzoyl)-2,2-dimetyl-propionsyre (14,4 g, 0,06 mol) ble blandet med 28,8 g (0,3 mol) ammoniumkarbonat og 7,81 g

(0,12 mol) kaliumcyanid i 150 ml vann og oppvarmet til 70°C i 24 timer. Ytterligere 5,7 g ammoniumkarbonat ble tilsatt og oppvarmingen til 70°C fortsatt i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt i et isbad og dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre. Det dannede lysebrune faststoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket og førte til 17,34 g råprodukt. Materialet ble anbrakt på en kiselgelsøyle og eluert med 5 % metanol i kloroform og deretter med 10 % metanol i kloroform, hvorved 3,21 g av tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff, smp. 198-200°C (dekomp.).

Fremstilling J

3-( m- klorbenzoyl)- 2, 2- dimetylpropionsyre

Ved bruk av fremgangsmåten til T. Joyima et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 52(8) 2441-2442 (1979), ble 3-benzoyl-2,2-dimetylpropionsyre omdannet til tittelforbindelsen ved klorering i nærvær av et overskudd av aluminiumklorid.

Fremstilling K

2, 5- diokso- 3- metyl- 4-( m- klorfenyl)- 4- imidazolidinpropionsyre

3-(m-klorbenzoyl)-2-metylpropionsyre (10,36 g, 0,046 mol) ble blandet med 24,02 g (0,25 mol) ammoniumkarbonat og 6,5 g (0,10 mol) kaliumcyanid i 150 ml vann og oppvarmet til 70°C i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C og surgjort med konsentrert saltsyre. Det dannede gummiaktige faststoff ble frafiltrert og oppløst i dietyleter, hvorpå dietyleter-oppløsningen ble vasket med 25 ml vann. Dietyleterlaget ble konsentrert under vakuum til et gulhvitt faststoff som ble tørket over natten ved 70°C i en vakuumovn og ga 11,28 g 2,5-diokso-3-metyl-4-(m-klorfenyl)-4-imidazolidinpropionsyre;

smp. 183-185°C (delvis smelting), 198-200°C (dekomp.).

Fremstilling L

3-( m- klorbenzoyl)- 2- metylpropionsyre

Natriumcyanid (1,47 g, 30 mmol) ble blandet med 100 ml N,N-dimetylformamid og deretter omrørt under nitrogen ved 35°C i 1 time for å oppnå en klar oppløsning. Oppløsningen ble i løpet av 1 time dråpevis tilsatt 34,0 ml (0,3 mol) 3-klor-benzaldehyd oppløst i 50 ml N,N-dimetylformanid. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved 3 5°C, ble det i løpet av 2 timer dråpevis tilsatt en oppløsning av 25,0 ml (0,3 mol) metakrylnitril i 50 ml N,N-dimetylformamid, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt 16 timer ved 25°C. Metylenklorid (200 ml) og 4,0 g kiselgur-filterhjelp ble tilsatt og blandingen oppslemmet og filtrert. Filtratet ble vasket fortløpende med 500 ml 0,22N saltsyre, to 200 ml porsjoner vann, 200 ml 2,5 % vandig natriumbikarbonatoppløsning, 200 ml 1N saltsyre, 200 ml vann og 200 ml saltoppløsning. Metylenkloridlaget ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under vakuum, hvorved 49,65 g rå 3-(m-klorbenzoyl)-2-metylpropionitril ble oppnådd som et gult faststoff; smp. delvis smelting ved 50°C,

smeltet ved 79-81°C. 15,57 g (0,075 mol) av produktet ble blandet med 25 ml konsentrert saltsyre og 25 ml maursyre og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Etter avkjøling og tilsetning av 150 ml vann, ble den vandige oppløsning ekstrahert med to 150 ml porsjoner etylacetat. Etylacetat-ekstraktet ble deretter ekstrahert med to 150 ml porsjoner 20 % natriumhydroksyd i vann. Det vandige ekstrakt ble surgjort med konsentrert saltsyre for utfelling av et faststoff som ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved 10,86 g 3-(m-klorbenzoyl)-2-metylpropionsyre ble oppnådd;

smp. 100-102°C.

Fremstilling M

( i) 7'- fluor- 3'- benzyliden- spiro[ imidazolidin- 4, 1'- 1', 2'-dihydronaftalen- 4'- on] 2, 5- dion

(+)7'-fluor-spiro[imidazolidin-4,1'-3'H-1'^'-dihydro-naf talen-4 ' -on] 2 , 5-dion (1,24 g, 5 mmol) (eksempel 19), ble blandet med 531 mg (5 mol) benzaldehyd, 14 ml iseddik og

2,3 ml konsentrert svovelsyre. Suspensjonen ble omrørt i 64 timer og resulterte i en klar oppløsning. Oppløsningen ble heilt over i isvann og det resulterende faststoff frafiltrert, vasket med vann og tørket. En gjentagelse av reaksjonen med 2,48 g av produktet fra eksempel 19, ga etter omkrystallisasjon fra isopropanol-vann (95:5) 1,62 g (+)7'-fluor-3<1->benzyliden-spirot imidazolidin-4 , 1 '-1',2'-dihydronaftalen-4'-on]2,5-dion; smp. 290-292°C. [a]2<5> = 121° (CH3OH, C = 1).

Analyse beregnet for CjgH^<O>j<l>^<C>lF:

C, 67,85; H, 3,90; N, 8,33.

Funnet: C, 68,07; H, 4,01; N, 8,28.

Fremstilling N

7- fluor- 3- metylspiro[ 3, 4- dihydronaftalen- 1( 2H), 5'-oksazolidin] 2', 4'- dion

Tittelforbindelsen er betegnet ifølge Chemical Abstracts nomenklatur og korresponderer med forbindelse IB, hvor U er oksygen, X er metyl, W er metylen, Y er fluor og Z er hydrogen.

I en 250 ml kolbe forsynt med nitrogentilførsel, termometer, gass-innledningsrør og et gass-utledningsrør til en effektiv fosgen-felle, ble det anbrakt 2,51 g (10,0 mmol) 7-fluor-1-hydroksy-3-metyl-tetralinkarboksimidsyre-etyl-

ester og 2,92 ml (21,0 mmol) trietylamin i 100 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C under nitrogen, hvorpå fosgengass ble ledet gjennom tetrahydro-furanet i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk deretter anta 25°C og ble heilt over i 500 ml knust is i et godt ventilert avtrekk, hvorpå blandingen ble ekstrahert med 2 x 300 ml metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med saltopp-løsning, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under vakuum, hvorved 2,463 g brunsort gummiaktig faststoff ble oppnådd. Kjernemagnetisk resonansanalyse av faststoffet i deutero-kloroform, viste at produktet var en 2:1-blanding av diastereomerer. Hoved-diastereomeren oppviste en aromatisk multippel (dobbeldublett) ved 6,90-6,96 ppm; den underordnede diastereomer oppviste en aromatisk multippel (dobbeldublett) ved 6,80-6,87 ppm. Denne diastereomer-blanding ble

benyttet i eksempel 36.

En krystallinsk blanding av diastereomerer i forholdet 2:1, ble oppnådd ved utgnidning i eter-petroleter;

smp. 155-163°C. En krystallinsk blanding som inneholdt diastereomeren med aromatisk multippel ved 680-687 ppm og diastereomeren med multippel ved 690-696 ppm i forholdet 9:1, ble oppnådd ved utfelling fra dietyleter ved tilsetning av petroleter; smp. 16 7-171°C.

Fremstilling O

( i) 7- fluor- 1- hydroksy- 3- metyltetralinkarboksimidsyre-etylester

Dette mellomprodukt ble fremstillet fra 7-fluor-3-metyl-a-tetralon ved omdanning av ketonet til trimetylsilylcyano-hydrin og deretter til a-hydroksy-imidatesteren, etter fremgangsmåten beskrevet av Rodney C. Schnur et al., J. Med. Chem., 1982, 25, 1451-54.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk forbindelse med formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: U er oksygen, svovel eller nitrogen substituert med hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer; n er null eller 1, og X^ er hydrogen og X2 er hydrogen, klor, brom, jod, alkyl med 1-4 karbon atomer eller (CH^mQ, hvor m er 1 eller 2 og Q er f enyl eller halogenfenyl; eller n er 1, og hver av X^ og X2 er metyl; Y er hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl, alkoksy med

1-4 karbonatomer eller alkyl med 1-4 karbonatomer; og Z er hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl, alkoksy med

1-4 karbonatomer eller alkyl med 1-4 karbonatomer, under forut setning av at hvis den ene av Y eller Z er nitro, er den andre hydrogen; karakterisert ved(a) oksydasjon av en forbindelse med formel eller (b) omsetning mellom en sterk Lewis-syre og en forbindelse med formel 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det benyttes en forbindelse hvor U er oksygen, n er 1, er hydrogen, X2 er metyl, Y er fluor og Z er hydrogen. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det benyttes en forbindelse hvor U er nitrogen substituert med hydrogen, n er null, Xlf X2, Y og Z er hydrogen, eller Xlf X2 og Z er hydrogen og Y er fluor. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det benyttes en forbindelse hvor U er nitrogen substituert med hydrogen, n er 1, Xlf X2, Y og Z er hydrogen, eller Xlf X2 og Z er hydrogen og Y er fluor. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det benyttes en forbindelse hvor U er nitrogen substituert med hydrogen, n er 1, X]^ er hydrogen, X2 er brom, Y og Z er hydrogen. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det benyttes en forbindelse hvor U er nitrogen substituert med hydrogen eller metyl, n er 1, er hydrogen, X2 er metyl, Y er fluor og Z er hydrogen. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det benyttes en forbindelse hvor U er nitrogen substituert med hydrogen, n er 1, X;l og X2 er hver metyl, Y er klor og Z er hydrogen.