FI80267C - Foerfarande foer framstaellning av spiro-3-heteroazoloner tillaempade foer vaord av komplikationer vid diabetes. - Google Patents

Description

1 80267

Menetelmä sokeritaudin komplikaatioiden hoitoon soveltuvien spiro-3-heteroatsolonien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien spiro-3-heteroatsoli-5 diinidionien valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia eräiden diabetes mellitus-taudista aiheutuvien kroonisten komplikaatioiden, kuten sokeritautikaihien, silmän verkkokalvo-sairauden ja hermosairauden hoidossa.

Aikaisemmin on tehty monia yrityksiä saada aikaan 10 tehokkaampia, suun kautta annettavia, sokeritaudin hoitoon soveltuvia aineita. Yleensä näihin yrityksiin on sisältynyt uusien orgaanisten yhdisteiden, erityisesti sulfonyyliureoiden, valmistus sekä määritys, jolla on pyritty selvittämään yhdisteiden kyky laskea olennaises-15 ti veren sokeripitoisuutta suun kautta annettaessa. Kuitenkin vain vähän tiedetään orgaanisten yhdisteiden vaikutuksesta sokeritaudin kroonisten komplikaatioiden, kuten sokeritautikaihien, hermosairauden ja verkkokal-vosairauden, ehkäisemisessä tai lievittämisessä. US-20 patenttihakemuksessa 3 821 383 esitetään aldoosireduk- taasi-inhibiittoreiden, kuten l,3-diokso-lH-bents/d,e/-isokinoliini-2(3H)-etikkahapon ja sen johdannaisten, olevan käyttökelpoisia tällaisten tilojen hoidossa. US-pa-tenttijulkaisussa 4 117 230 tuodaan esiin eräiden hydan-25 toiinien käyttäminen aldoosireduktaasi-inhibiittoreina sokeritaudin komplikaatioiden hoitamiseksi. Mainitut aldoosireduktaasi-inhibiittorit vaikuttavat inhiboimalla aldoosireduktaasientsyvmin toimintaa, joka entsyymi on pääasiassa vastuussa aldoosien, kuten glukoo-30 sin ja galaktoosin, vastaaviksi polyoleiksi, kuten sorbitoliksi ja galaktitoliksi, pelkistymisen säätelystä ihmisissä ja muissa eläimissä. Tällä tavalla estetään tai vähennetään epätoivottavaa galaktitolin kerääntymis- 2 80267 tä sellaisten potilaiden mykiöön, joiden veren galak-toosipitoisuus on kohonnut, sekä sorbitolin epätoivottavaa kerääntymistä erilaisten sokeritautipotilaiden mykiöön, periferiseen hermorunkoon tai munuaisiin. Niin-5 pä tällaisilla yhdisteillä on terapeuttista merkitystä aldoosireduktaasi-inhibiittoreina eräiden sokeritaudin kroonisten komplikaatioiden, mukaan luettuina silmiin liittyvä komplikaatiot, torjumiseksi, sillä on alalla tunnettua, että polyolien esiintyminen silmän mvkiössä johtaa kaihin muodostumiseen, johon liittyy samanaikainen mykiön kirkkauden häviäminen.

US-patenttijulkaisusta 4 181 729 tunnetaan rakenteeltaan läheisiä spiroimidatsolidiinidioni-yhdisteitä, jotka eroavat rakenteeltaan olennaisesti keksinnön mukai-15 sista yhdisteistä esim. siinä, että ne sisältävät fenyyli- tai fenoksisubstituentin 6- tai 8-asemassa.

US-patenttijulkaisussa 4 226 875 on kuvattu spiro-oksatsolidiinidioneja, jotka ovat käyttökelpoisia sokeritaudin kroonisten komplikaatioiden hoitoon. Nämä yhdisteet eroavat kuitenkin rakenteeltaan keksinnön mukaisista yhdisteistä esim. siinä, että yhdisteiden keskimmäinen rengasra-kenne ei ole substituoitu eikä sisällä karbonyyli- tai hyd-roksimetyleeniryhmää.

US-patenttijulkaisussa 4 307 108 on kuvattu spiro-

J C

3 imidejä, jotka ovat käyttökelpoisia sorbitolipitoisuuksien alentamiseen.

GB-patenttijulkaisussa 2 080 304 on kuvattu spiro-kromaanihydantoiinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia sokeritautiin liittyvien komplikaatioiden hoidossa.

30 Julkaisussa J. Med. Chem., 25, (1982), 1451-54 ku vataan, että tietyt substituoidut hydantoiinit ovat käyttökelpoisia aldoosireduktaasi-inhibiittoreina.

Keksinnön kohteena on täten menetelmä terapeutti-sesti käyttökelpoisten, kaavan (A) tai (B) mukaisten spi-^ ro-3-heteroatsolonien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt tävien suolojen valmistamiseksi, 11 3 80267 o

^-NH

x u\A

Z

10

Y\/^ UXT° ------B

YTi2’" WV\

z OH

15 joissa kaavoissa U on happi, rikki tai vedyllä tai 4~ alkyylillä substituoitu typpi; n on 0 tai 1; X on vety, kloori, bromi, jodi, C1_4~alkyyli, dimetyyli 20 tai (CH2)mQ, jossa m on 1 tai 2 ja Q on fenyyli tai halo-geenifenyyli, sillä edellytyksellä, että kun X on dimetyyli, n on 1; Y on vety, halogeeni, nitro, trifluorimetyyli, C^_4-alkok-si tai C1_4~alkyyli? ja 25 Z on vety, halogeeni, nitro, trifluorimetyyli, C1_4-alkok-si tai C^_4~alkyyli, sillä edellytyksellä, että mikäli joko Y tai Z on nitro, toinen niistä on vety.

Kaavaa (A) edustavat esim. yhdisteet, joissa U on happi, erityisesti n:n ollessa 1. Edullisia yhdisteitä 30 ovat sellaiset, joissa X on metyyli, Y:n ollessa fluori ja Z:n ollessa vety.

Eräs ryhmä tämän keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa U on vedyllä substituoitu typpi ja n on 0. Tällöin X sekä Z ovat edullisesti vetyjä, 35 ja Y on edullisesti vety tai fluori.

1.

4 80267

Vielä eräs ryhmä tämän keksinnön piiriin kuuluvia kaavan (A) mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa U on vedyllä tai alkyylillä, edullisesti metyylillä, substituoi-tu typpi ja n on 1. X on edullisesti vety. Edullisia yhdis-5 teitä ovat sellaiset, joissa Y ja Z ovat vetyjä tai Y on fluori ja Z on vety, sekä niiden ominaiskääntökyvyltään positiiviset enentiomeerit. X voi edullisesti olla myös bromi. Edullisia yhdisteitä ovat tällöin sellaiset, joissa sekä Y että Z ovat vetyjä. Lisäksi X voi olla edullisesti 10 metyyli. Edullisia yhdisteitä ovat tällöin sellaiset, joissa sekä Y että z ovat vetyjä, sekä niiden ominaiskääntökyvyltään positiiviset enantiomeerit. Lisäksi X voi olla di-metyyli, jolloin Y on edullisesti kloori ja Z on edullisesti vety. Kaavan (B) mukaisissa yhdisteissä X on edullises-15 ti vety, ja lisäksi Y on edullisesti vety tai fluori ja Z

on edullisesti vety. Lisäksi edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X on metyyli, Y on fluori ja Z on vety, sekä niiden ominaiskääntökyvyltään positiiviset enantiomeerit.

Kaavojen (A) ja (B) mukaisten yhdisteiden optisesti 20 aktiivisten isomeerien seokset että osaksi tai täysin toisistaan erotetut optiset isomeerit kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin.

Spiroyhdisteiden, joilla on kaava (Ia) (n on 0), numerointisysteemi on alla esitetyn kaltainen (W on kar-25 bonyyli tai hydroksimetyleeni).

γ-ΝΗ Y Λ “^4^*0

,, 2 0- X IA

30 Nämä yhdisteet (IA) ovat 6'-Y-4'- tai 5'-Z-21-spiro-£imi-datsolidiini-, oksatsolidiini- tai tiatsolidiini-4,1'-in-35 daanij7“2,5-dioni johdannaisia.

Yhdisteiden, joilla on kaava (Ib) (n on 1), numerointisysteemi on alla esitetyn kaltainen.

5 80267 —ΓΝΗ

10 IB

Kun W on hydroksimetyleeni, nämä yhdisteet ovat 4'-hydroksi-7'-Y-6'- tai 51-Z-31-X-spiro^lmidatsolidiini-, oksatsolidiini- tai tiatsolidiini-4,l'-(l',2,/3',4-tetra-hydronaftaleeni)y,7-2,5-dioneja. Kun W on karbonyyli, nämä 15 yhdisteet ovat 7·-Υ-6'- tai 5'-Z-3'-X-spiro^imidatsoli- diini-, oksatsolidiini- tai tiatsolidiini-4,1'-(3 Ή-l',2'-dihydronaftalen-4 ' -oni)>/-2,5-dioneja.

Kaavan (I) (A + B) mukaiset yhdisteet valmistetaan patenttivaatimuksessa kuvatulla tavalla kahta eri syntee-20 sitietä käyttäen (kaaviot A ja B) (U on NH). Kaavion A mukaiseen reaktiosarjaan soveltuvia lähtöaineita ovat 1-in-danonit ja 1-tetralonit (VI). 1-indanonit ovat tunnettuja yhdisteitä, ja ne lähtöaineina käytettävät 1-indanonit, joita ei esitetä kirjallisuudessa, voidaan valmistaa vas-25 taavalla tavalla kuin tunnetut yhdisteet.

Erityisen käyttökelpoinen, 1-indanonien valmistukseen käytetty tie on hydrokanelihappojohdannaisen syklisaatio. Nämä välituotteet valmistetaan puolestaan hydraamalla kanelihappo, joka puolestaan valmistetaan 30 kondensoimalla soveltuva bentsaldehydijohdannainen malonihapon kanssa ja sen jälkeen dekarboksyloimalla.

Tyypillinen menettelytapa on menetelmä, jonka ovat esittäneet R. Fuchs ja J.A. Caputo, J. Org. Chem. 31 (1966) 1524 - 6.

35 Lähtöaineina käytettävät, soveltuvalla tavalla substituoidut bentsaldehydit ovat tunnettuja yhdisteitä.

80267

Soveltuvia bentsaldehydejä käyttäen voidaan valmistaa halutut 1-indanonit (VI).

1-tetralonit ovat myös tunnettuja yhdisteitä, ja ne lähtöaineina käytettävät 1-tetralonit, joita ei 5 esitetä kirjallisuudessa, voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuin tunnetut yhdisteet.

Erityisen käyttökelpoinen tie 1-tetralonien valmistamiseksi on menetelmä, jonka ovat esittäneet L.F. Fieser ja A.M. Seligman, J. Am. Chem. Soc. 60 (1938) 10 170-176, ja jossa käytetään hyväksi soveltuvan 4-fenyyli- voihapon syklisäätiötä. Nämä hapot voidaan puolestaan valmistaa Clemmensonin pelkistyksellä 3-bentsoyvlipro-pionihapoista. Soveltuvalla tavalla substituoidut 3-bent-soyylipropionihapot ovat tunnettuja, ja ne voidaan val-15 mistaa kirjallisuudessa esitetyin menetelmin tai jäljem pänä käsiteltävä menettelytapaa käyttäen. Nämä hapot ovat kaavion A mukaisessa reaktiosarjassa käytettävien 1-tetralonien esiasteita. Vaihtoehtoisesti käytettäessä kaavion B mukaista reaktiosarjaa nämä samat happovä-20 lituotteet tekevät mahdolliseksi valmistaa kaavan (I) mukaisia lopputuotteita, jotka ovat eri tavalla substi-tuoituja.

Erityisen käyttökelpoinen tie 3-bentsoyylipropioni-happojen valmistamiseksi sisältää bentsaldehvdijohdan-25 naisen kondensaation akryylihapponitriilin tai «C-subs- tituoidun akryylihapponitriilin kanssa dimetyyliformami-dissa kaliumsyanidin ollessa läsnä 3-bentsoyylipropioni-happonitriilin muodostamiseksi, joka sitten hydrolysoidaan väkevässä mineraalihapossa, kuten suolahapossa, 30 vastaavaksi 3-bentsoyylipropionihapoksi.

Tyypillinen menettelytapa kondensaatiovaiheen toteuttamiseksi on menettelytapa, jonka ovat esittäneet H. Stelter ja M. Schrecke, Chem. Ber. 107 (1974) 210-214.

35 Huomattakoon, että 3-bentsoyyliprooionihapot, joi-

II

7 80267 den 2-asemassa on muu substituentti kuin vety, johtavat 3-bentsoyylipropionihappoihin, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa tetrahydronaftaleenilopputuotteita kaavion A mukaisella reaktiosarjalla.

5 3-substituoidut 3-bentsoyvlipropionihapot ovat myös käyttökelpoisia valmistettaessa tetrahydronaftaleenilopputuotteita , joilla on kaava (I), kaavion A mukaista tietä. Ne 3-substituoidut 3-bentsoyylipropionihapot, joita ei kuvata kirjallisuudessa, voidaan valmistaa 10 käyttäen menettelytapoja, jotka vastaavat tarkoin niitä menettelytapoja, joita käytetään tunnettujen yhdisteiden valmistamiseksi menetelmällä, jonka ovat esittäneet F.J. McEvoy ja G.R. Allen Ir., J. Org. Chem. 38 (1973) 4044-4B.

15 Huomattakoon, että 3-bentsoyylipropionihapot, joiden 2-asemassa on muu substituentti kuin vety, johtavat 3-bentsoyylipropionihappoihin, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa tetrahydronaftaleenilopputuot-teita kaavion B mukaisella reaktiosarjalla. Tämä tie on 20 erityisen käyttökelpoinen substituoitujen bentsaldehydien helpon saatavuuden vuoksi ja siksi, että oC-substituoitu-ja akryylihapponitriilejä (X muu kuin vety), kuten me-takryylihapponitriiliä, on myytävänä tai voidaan valmistaa käyttäen vleismenetelmää, jonka ovat esittäneet 25 R.B. Miller ja B.F. Smith, Syn. Comm. 1973, 413-417.

2-substituoituja 3-bentsoyylipropionihappoja voidaan myös valmistaa tätä tietä käyttäen.

3-bentsoyylipropionihappoja voidaan valmistaa myös tunnetuista substituoiduista bromibentseeneistä. Bromi-30 bentseenijohdannainen muutetaan Grignerd-reagenssiksi ja sen jälkeen kadmiumreagenssiksi, jonka annetaan reagoida meripihkahapon puolihappohalogenidipuoliesterin kanssa, jolloin syntyy 3-bentsoyylipropionihappoesteri. Esteri voidaan sitten hajottaa vapaaksi hapoksi emäshydrolyy-35 sillä.

8 80267 Tämä menettelytapa soveltuu erityisesti sellaisten tetrahydronaftaleenilopputuotteiden valmistukseen, joissa X on dimetyyli. Esimerkiksi οΛβ^-dimetyylisukkinaat-ti voidaan muuttaa <^.-karbometoksi-isovaleriaanahappo-5 kloridiksi (X on dimetyyli) käyttäen menettelytapaa, jon ka ovat esittäneet C.C. Price ja T. Padmanathan, J. Org. Chem. 30 (1965) 2064-67.

Tämän happokloridin voidaan antaa reagoida erilaisten bromibentseenijohdannaisten kanssa 3,3-dimetyy-10 li-3-(substituoitu bentsoyyli)-propionihappojen aikaansaa miseksi. Näitä johdannaisia voidaan käyttää kaavion A mukaisessa reaktiosarjassa sellaisten tetrahydronaftaleenilopputuotteiden aikaansaamiseksi, joissa X on di-metyyli.

15 Käyttökelpoinen menettelytapa 3-bentsoyylipro- pionihappojen valmistamiseksi on bentseenijohdannaisen Friedel-Crafts-asvlointi, jolloin saadaan suoraan 3-bentsoyylipropionihappoa, käyttäen yleismenetelmää, jonka ovat esittäneet L.F. Fieser ja E.B. Heishberg, 20 J. Am. Chem. Soc. 58 (1936) 2314. Tuotteen luonteen mää rää sekä bentseenirenkaassa olevien Y- ja Z-substitu-enttien ohjaava vaikutus että myös X-substituentin luonne, mikäli X on muu kuin vety. X:n ollessa dimetyyli muodostuu bentssoyylipropionihappo, jossa gem-dimetyyli-25 osa on ennemmin liittynyt karboksyyliryhmän viereiseen hiiliatomiin kuin ketonikarbonyylin viereiseen. Sen vuoksi as-dimetyylimeripihkahappoanhydridiä käyttäen voidaan valmistaa 3-bentsoyyli-2,2-dimetyylipropionihappoja, jotka voidaan muuttaa kaavion B mukaista reaktiosarjaa käyt-30 täen tetrahydronaftaleenilopputuotteiksi, joissa X on dimetyyli.

Käyttökelpoinen menetelmä 3-bentsoyylipropionihappo-synteesin monikäyttöisyyden lisäämiseksi on muuttaa aluksi muodostuvan 3-bentsoyvlipropionihapon ketonikarbonyyli 35 voimakkaasti elektroneja puoleensa vetäväksi ryhmäksi muodostamalla kompleksi AlCl^in kanssa siten, että aro-

II

9 80267 maattisen renkaan meta-asema AlCl^n kanssa kompleksin muodostaneeseen karbonyyliryhmään nähden voidaan halo-genoida.

Mainittu menetelmä soveltuu erityisesti 3,3-di-5 metyyli-3-(4-substituoitu bentsoyyli)propionihappojen muuttamiseen 3,4-disubstituoiduiksi bentsoyylijohdannaisiksi. Nämä voidaan puolestaan muuttaa kaavion B mukaista reaktiosarjaa käyttäen 6',7'-disubstituoiduiksi tetra-hvdronaftaleeneiksi.

10 Vielä eräs käyttökelpoinen menetelmä 3-bentso- yylipropionihappojen valmistamiseksi on menetelmä, joka käsittää aryylijodidista, kuten kaupan olevista jodibent-seenijohdannaisista, valmistetun aryyli-Grignard-rea-genssin reaktion silyloidun ^-butyrolaktonin kanssa 15 ja sitä seuraavan hapetuksen.

2-bentsoyylietikkahapot sekä niiden esterijohdannaiset voivat olla käyttökelpoisia lähtöaineina dihydro-indeenilopputuotteiden aikaansaamiseksi.

Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa 20 vastaaviksi yhdisteiksi, joilla on kaava (II), jossa U

on vedyllä substituoitu typpi (NH), alemmalla alkyylillä substituoitu typpi (N-R), kuten N-CH^, happi (0) tai rikki (S). Synteesikaaviossa A kaavan (II) mukaisten yhdisteiden, joissa U = NH, valmistus on tunnettua (ks.

25 US-patenttijulkaisu 4 117 230). Ne kaavan (II) mukaiset yhdisteet,joissa U = NR, valmistetaan kaavan (VI) mukaisista yhdisteistä reaktiolla kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden ja amiinien (H2NR) välisen additioreaktion tuotteina saatavien karboksimiinien kloorisulfonyyli-30 isosyanaatin kanssa käyttäen menettelytapaa, jonka ovat esittäneet Reinhard Sarges, Harry R. Howard Jr. ja Paul R. Kelbauqh, J. Org. Chem. 47 (1982) 4081 - 85.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa U on happi, voidaan valmistaa joko synteesikaavion A tai B mukaises-35 ti samalla tavoin kuin yhdisteet, joissa U on NH. Karbo- - 1 10 80267 nyylieisasteen (VI tai IV) kanssa käytettävät reagenssit oksatsolidiinidionirenkaan (U = happi) muodostamiseksi ovat tietenkin eri reagensseja kuin ne,joiden reaktiossa muodostuu hydantoiinirengas (U = NH). Kaavan (II) mukai-5 set yhdisteet, joissa U on happi, ovat tunnettuja yhdis teitä, tai ne voidaan valmistaa vastaavasta 1-tetralonis-ta tai 1-indanonista (VI) US-patenttijulkaisussa 4 226 875 esitetyin menetelmin. R.C. Schnur et ai., Journal of Medicinal Chemistry, 25 (1982) 1451 - 54, ovat esittä-10 neet eräiden spiro-oksatsolidinonien synteesin.

Näiden yhdisteiden, joilla on kaava (II), annetaan reagoida noin 0-60°C:ssa, edullisesti noin 25°C:ssa, N-dialkyylisilyyli- ja O-dialkyylisilyyliryhmiä sisältävän perfluorikarboksyyli-imiinin, esimerkiksi N-dimetyy-15 lisilyyli-O-dimetyylisilyyliperfluorietikkahappoimiinin, joka toimii imiditvppeä suojaavana ryhmänä, kanssa inertissä halogenoidussa liuottimessa, kuten kloroformissa, joka ei häiritse myöhempää halogenointireaktiota.

In situ -halogenointi tehdään edullisesti käyttä-20 en molekulaarista halogeenia, kuten bromia, klooria tai jodia, erityisen edullisesti bromia. Esimerkiksi bromat-taessa in situ bromilla lämpötilan ollessa noin 25-100°C, edullisesti noin 60°C, syntyy kaavan (III) mukainen 4'-bromijohdannainen.

25 4'-halogeenijohdannainen, jolla on kaava (III), hydrolysoidaan vedessä, jonka pH on suunnilleen alueella 1-7, edullisesti noin 4, lämpötilan ollessa noin 0 -60°C, edullisesti noin 25°C. Syntyvä alkoholi, jolla on kaava (I) (W on hydroksimetyleeni), voidaan hapettaa 30 edelleen vastaavaksi ketoniksi (I, W on karbonyyli) käyt täen mitä tahansa tavanomaista hapetinta, kuten esim. kromitrioksidia, sekä liuottimena etikkahappoa ja lämpötilan ollessa noin 0 - 60°C, edullisesti noin 25°C.

; Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa W on karbo- 35 nyyli, voidaan halogenoida ci-halogeeniketonin, jossa n 80267 X on halogeeni, muodostamiseksi. Halogenointi voidaan tehdä molekulaarisella halogeenilla (Br^r Cl^) soveltuvassa liuottimessa, kuten alemmassa karboksyvli-hapossa, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, edullisesti 5 1-4 hiiliatomia, erityisen edullisesti etikkahapossa, käyttäen mineraalihappoa, kuten esim. bromivetyhappoa, katalyyttinä ja lämpötilan ollessa noin 0-100°C, edullisesti 25-80°C.

Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukainen yhdiste, 10 jossa X on vety ja W on karbonyyli, voidaan halogenoida sellaiseksi yhdisteeksi, jossa X on halogeeni, käsittelemällä yhdiste (I) ensin N-trialkyylisilvyli- ja 0-tri-alkyylisilyylirvhmiä sisältävällä perfluorikarboksyyli-imiinillä, esim. N-trimetyylisilyyli-O-trimetyylisilyyli-15 perfluorietikkahappoimiinillä, inertissä halogenoidussa liuottimessa, kuten molekulaarisen halogeenin kanssa, kuten edellä on esitetty siinä yhteydessä, kun yhdiste (II) muutetaan yhdisteeksi (III) kaavion A mukaisesti.

Vaihtoehtoisesti voidaan niiden kaavan (I) mu-20 kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa U on NH, käyttää synteesikaavion B mukaista reaktiosarjaa. Vastaavien bentseeni-/-oksohappojen, joilla on kaava (IV) ja jotka ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuin tunnetut yhdisteet, anne-25 taan reagoida ammoniumsuolan, kuten ammoniumkarbonaatin, ja alkalimetallisyanidin, kuten natrium- tai kaliumsya-nidin, edullisesti natriumsyanidin, kanssa vesiliuoksessa, kuten vedessä tai vesi-alkoholi-seoksessa, esim. vesi-etanoli-seoksessa, pH:n ollessa noin 9-10, edul-30 lisesti 10, ja lämpötilan ollessa noin 50-100°C, edul lisesti noin 70°C, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (V), jossa U on NH.

Syntyvän kondensaatiotuotteen (V) annetaan reagoida vahvan Lewis-hapon, kuten polyfosforihapon, kanssa 35 100-200°C:n lämpötilassa, edullisesti noin 150°C:ssa, 12 80267 yhdisteen (I) aikaansaamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää väkevää rikkihappoa (6-9 M, edullisesti 9 M) lämpötilan ollessa noin 60-180°C, edullisesti noin 120°C. Myös muita vahvoja Lewis-happoja, kuten mineraalihappo-5 ja, alumiinitrikloridia, rauta(III)kloridia ja vastaa via, voidaan käyttää.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa W on karbo-nyyli, voidaan pelkistää käyttäen mitä tahansa tavanomaista pelkistintä, kuten litiumalumiinihydridiä, nat-10 riumboorihydridiä, alumiini-isopropoksidia tai vastaa vaa. Edullisia liuottimia litiumalumiinihydridin tapaisia johdannaisia käytettäessä ovat hydroksyvliryhmiä sisältämättömät liuottimet, kuten eetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, ja edullinen lämpötila on 15 noin -30 - 25°C, edullisesti noin 0°C. Edullisia liuot timia natriumboorihydridiä ja sen tapaisia johdannaisia käytettäessä ovat hydroksvyliryhmiä sisältävät alemmat alkoholit, kuten metanoli tai etanoli, lämpötilan ollessa noin 0 - 60°C, edullisesti noin 25°C. Edullinen liuo-20 tin alumiini-isopropoksidilla pelkistettäessä on isopro- panoli refluksoitumislämpötilassa asetonisivutuotteen tislautuessa hitaasti.

Lisäksi kaavan (I) mukaiset, kaavion B mukaisesti valmistetut yhdisteet, joissa W on karbonvyli ja X on 25 vety, voidaan tietysti muuttaa «^.-halogeeniketoniksi edellä kuvatun menettelytavan mukaisesti.

Il 80267

Synteesikaavio A

to'·

z X

0 /"

V~r fi,CH3>2 VNH

V ^SA> CF3C=N31(CH3>2 y li

MX

Z I x

II T __ I

III Br h2o

V

°

^-NH

i 1 >1" w-

° * OH

1 I

14 80267

Synteesikaavio B

O

NS—-NH

V 1 y. "><Ao W- - P7‘: Z Ö z o

IV V

H+

V

0. 0 \-NH NH

' I / \ W^v, —' ιΓγ^Λ f >v * - OH 0 1 1 |^Br2, Cl2 tai i2 I (W = CO, X =Br. Cl tai I)

II

is 80267

Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa U on happi, voidaan valmistaa myös käyttäen syn-teesikaavion B mukaista reaktiosarjaa. Vastaavien bent-seeni-V^-oksohappojen (IV) , jotka ovat tunnettuja yhdis-5 teitä tai jotka voidaan valmistaa käyttäen menettelyta poja, jotka vastaavat tarkoin tunnettujen yhdisteiden valmistauksessa käytettäviä menettelytapoja, annetaan reagoida trialkyylisilyylisyanidin (R'J^SiCN, jossa R' on alempi alkyyli, kanssa syaanitrialkyylisilyloksi-10 johdannaisen muodostamiseksi käyttäen US-patenttijulkai sussa 4 267 342 esitettyä yleistä menettelytapaa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa U on S, voidaan valmistaa synteesikaavion A tai B mukaisesti samalla tavoin kuin ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, 15 joissa U on NH. Siinä käytetään hyväksi syaanitrialkyyli- silyloksijohdannaisten valmistusta, jotka yhdisteet ovat niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa U on 0, valmistuksen välituotteita. Nämä syaanitrialkyylisilyoksi-johdannaiset voidaan muuttaa samanlaisin menetelmin 20 tiatsolidiinidionivälituotteiksi, joiden rakenne vastaa kaavaa (II) , jossa U on S (synteesikaavio S), ja välituotteiksi, joiden rakenne vastaa kaavaa (V), jossa U on S (synteesikaavio B).

Välituotteet {synteesikaavio A) , joilla on kaavan 25 (II) mukainen rakenne, jossa kaavassa U on S, ja väli tuotteet (synteesikaavio B), joilla on kaavan (V) mukainen rakenne, jossa kaavassa U on S, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi lopputuotteiksi samalla tavalla kuin aikaisemmin kuvatut yhdisteet, joissa U on NH.

30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden spiroheterosyk- lisessä renkaassa esiintyvän happaman vetyatomin vuoksi voidaan yhdisteistä muodostaa tavanomaisin menetelmin suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien kationien kanssa. Sen vuoksi näitä suoloja voidaan valmistaa helposti 35 käsittelemällä kaavan (I) mukainen yhdiste halututn far- - ---- Ί7Γ i6 80267 maseuttisesti hyväksyttävän kationin vesiliuoksella ja haihduttamalla tuloksena oleva liuos kuiviin, edullisesti alipaineessa. Vaihtoehtoisesti voidaan sekoittaa liuos, jossa on kaavan (I) mukaista yhdistettä liuotet-5 tuna alempaan alkoholiin, halutun metallialkoksidin kans sa ja haihduttaa sen jälkeen liuos kuiviin. Tähän tarkoitukseen soveltuvia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationeja ovat alkalimetallikationit, kuten kalium- ja nat-riumionit, ja ammoniumioni, tai voidaan muodostaa vesi-10 liukoisia amiiniadditiosuoloja, kuten pienimolekyyli siä alkanolammoniumsuoloja, tai muita emäksisiä suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten amiinien tai maa-alkalimetallikationien, kuten kalsium- tai magne-siumkationin, kanssa, mutta soveltuvat kationit eivät 15 rajoitu pelkästään näihin.

Tulee ymmärtää, että käytettäessä ilmaisua farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tämän hakemuksen selitysosassa ja patenttivaatimuksissa sillä tarkoitetaan sekä happoadditiosuoloja että soveltuvien kationien 20 kanssa muodostettuja suoloja, niin kuin edellä on esi tetty.

Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia aldoosireduktaasientsyymin inhibiittoreina hoidettaessa 25 sokeritaudin kroonisia komplikaatioita, kuten sokeritau- tikaiheja, verkkokalvosairautta ja hermosairautta.

Tämän hakemuksen patenttivaatimuksissa ja selitysosassa hoidolla tarkoitetaan sekä sellaisten tilojen ehkäisemistä että lievittämistä. Yhdiste voidaan antaa hoidon • _ 30 tarpeessa olevalle potilaalle käyttäen mitä tahansa mo nista tavanomaisista antotavoista, kuun muassa suun kautta, parenteraalisesti ja paikallisesti. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan suun kautta ja parenteraali-sesti annoksina, jotka ovat suuruudeltaan noin 0,05-25 mg " ’ 35 hoidettavan potilaan painokiloa kohden vuorokaudessa, edullisesti noin 0,1 - 10 mg/kg. Kuitenkin jonkin verran 17 80267 vaihtelua annostuksessa esiintyy pakostakin hoidettavan potilaan tilasta riippuen. Lääkkeen antamisesta vastaava henkilö määrää joka tapauksessa kullekin yksittäiselle potilaalle soveltuvan annoksen.

5 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus aineina, jotka torjuvat sokeritaudin kroonisia komplikaatioita, voidaan määrittää muutamilla tavanomaisilla biologisilla tai farmakologisilla testeillä. Soveltuvia testejä ovat (1) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky 10 estää eristetyn aldoosireduktaasin entsymaattinen vaikutus; (2) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky vähentää tai estää sorbitolin kerääntymistä akuutisti streptotsoto-siinilla käsiteltyjen rottien, so. sokeritautisten rottien, lonkkahermoon ja mykiöön; (3) testi, jossa mita-15 taan yhdisteiden kyky palauttaa ennalleen kroonista, streptotsotosiinilla aiheutettua sokeritautia sairastavien rottien lonkkahermon ja mykiön jo kohonneet sorbito-litasot; (4) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky estää tai inhiboida galaktitolin muodostumista sellaisten 20 rottien mykiöön, joiden veren galaktoosipitoisuus on väkillisesti kohonnut; (5) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky hidastaa kaihin muodostumista ja vähentää mykiön samentumien vakavuusastetta rotilla, joiden veren galaktoosipitoisuus on kroonisesti kohonnut; (6) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky estää sorbitolin kerääntymistä ja kaihin muodostumista eristetyssä rotan mykiös-sä, jota inkuboidaan glukoosin kanssa; ja (7) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky alentaa jo kohonneita sorbitolipitoisuuksia eristetyssä rotan mykiössä, jota 30 inkuboidaan glukoosin kanssa.

Seuraavasta taulukosta ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus aldoosireduktaasientsyymin inhibiittoreina. Määritys on suoritettu ihmisen istukasta eristetyllä aldoosireduktaasilla käyttäen menetelmää, joka on 35 kuvattu julkaisussa M.J. Peterson et ai., "CP 45,634: ie 80267 A Novel Aldose Reductase Inhibitor that Inhibits Polyol Pathway Activity in Diabetic and Galactosemic Rats," Metabolism, volyymi 27, No. 4, Suppl. 1, sivut 456-91 (April 1979).

Taulukko I

Yhdiste, Yhdisteen molaarinen Aldoosireduktaasin

Esimerkki konsentraatio inhibitio verrat-

No. j -4 -5 10-6 10-7 10-8 tuna käsittelemättä- maan aldoosxreduk- _________________ taasiin (%:eina)_ 1 - X 71 X 27 2 - X 79 X 61 X 11 3 - X 79 X 61 X 11 4 X 81 X 54 X 5 5 - X 91 X 91 X 38 X 3 6 - X 87 X 55 X 0 7 - X 87 X 66 X 5

II

19 80267

Yhdiste, Yhdisteen molaarinen Aldoosireduktaasin

Esimerkki konsentraatio inhibitio verrattu-

No. iq — 4 iQ-6 iq—7 io~® na käsittelemättö mään aldoosireduk- _taasiin (%:eina) 8 X 87 X 66 X 5 9 X 87 X 66 X 5 10 X 82 X 71 X 18 X 3 11 X 82 X 71 X 18 X 3 12 X 97 X 95 X 76 X 16 13 X 87 X 77 X 23 15 - X » X 87 X 60 X 14 16 : X 73 X 73 X 33 20 80267

Yhdiste, Yhdisteen molaarinen Aldoosireduktaasin

Esimerkki konsentraatio inhibitio verrattu-

No. iQ — 4 20-^ iQ—^ 10*"^ 10-^ na käsittelemättö- mään aldoosireduk- _taasiin (%:eina) 17 X 90 X 77 X 48 18 X 88 X 77 X 21 19 X 81 X 53 X 16 20 _ X 94 X 97 X 77 X 49 21 X 91 X 75 X 25 X 3 22 X 91 X 75 X 28 X 3 23 X 83 X 60 X 14 X 3 24 X 72 X 25

II

2i 80267

Yhdiste, Yhdisteen molaarinen Aldoosireduktaasin

Esimerkki konsentraatio inhibitio verrattu-

No. 10-^ ΙΟ-"* io~^ io_7 na käsittelemättö- mään aldoosireduk- ___taasiin (%:eina) 25 X 65 X 16 26 X 72 X 32 27 X 88 X 56 X 10 28 - X 83 X 45

29 X

X 85 X 45 X 9

30 X

X 86 λ 76 X 31 31 X 86 x 64 x 12 32 X 89 x 62 X 8 22 80267

Yhdiste, Yhdisteen molaarinen Aldoosireduktaasin

Esimerkki konsentraatio inhibitio verrattu- N°. -4 -5 10-6 -7 10-8 na käsittelemättö- maan aldoosireduk- _taasiin (%:eina) 33 X 59 X 10 34 x 92 X 59 X 3 35 sivu- x diastereo- χ meeri y , _ Λ 16 päädias- X ¢4 tereomee- X 27 ri - 36 X 95 X 91 X 72 X 18

II

23 80267

Uudet keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa joko sellaisenaan tai yhdistettyinä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantaja-aineisiin ja joko yhtenä tai useana annoksena. Soveltuvia farmaseuttisia kantaja-aineita ovat 5 inertit kiinteät laimennus- tai täyteaineet, steriili vesiliuos ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Farmaseuttiset koostumukset, jotka on muodostettu yhdistämällä kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantaja-aineisiin, on sitten helppo antaa 10 monissa eri annosmuodoissa, kuten tabletteina, pulvereina, pastilleina, siirappeina, ruiskeliuoksina ja vastaavina. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää muitakin aineosia, kuten aromiaineita, sideaineita, täyteaineita ja vastaavia. Niinpä suun kaut-15 ta annettaviksi soveltuvat tabletit, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten natriumsitraattia, kalsium-karbonaattia ja kalsiumfosfaattia, samoin kuin erilaisia hajotusaineita, kuten tärkkelystä, algiinihappoa ja eräitä kompleksisia silikaatteja, yhdessä sideaineiden, kuten 20 polyvinvylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja ara-bikumin, kanssa. Lisäksi liukuaineet, kuten magnesium-stearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki, soveltuvat usein tabletointitarkoituksiin. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan niinikään käyttää täyte-25 aineina pehmeissä ja kovissa, täytetyissä gelatiinikapse-leissa. Tähän tarkoitukseen edullisia aineita ovat laktoosi eli maitosokeri ja polyetyleeniglvkolit, joiden mole-kyylipaino on suuri. Haluttaessa suun kautta annettaviksi soveltuvia vesisuspensioita tai eliksiirejä olen-30 nainen vaikuttava aineosa voidaan yhdistää erilaisiin makeutus- tai aromiaineisiin, väriaineisiin ja haluttaessa emulgoitumista tai suspentoitumista edistäviin aineisiin sekä laimennusaineisiin, kuten veteen, etanoliin, propyleeniglykoliin, glyseroliin tai niiden yhdistel-35 miin.

24 80267

Parenteraalisesti annettaviksi soveltuvat liuokset, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista uutta yhdistettä seesami- tai maapähkinäöljyssä, vesi-propyleenigly-koli-seoksessa tai steriilissä vesiliuoksessa. Sellaiset 5 vesiliuokset tulisi tarvittaessa puskuroida soveltuvalla tavalla, ja tehdä nestemäinen laimennusaine ensin isotoniseksi riittävällä määrällä suolaliuosta tai glukoosia. Nämä nimenomaiset vesiliuokset soveltuvat erityisesti laskimon-, lihaksen- ja vatsakalvonsisäisesti sekä 10 ihon alle annettaviksi. Kaikki tässä yhteydessä käytettävät steriilit vettä sisältävät väliaineet on helppo valmistaa käyttäen tavanomaisia, alan asiantuntijoille tuttuja menettelytapoja.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 15 edullisesti paitsi parenteraalisesti annettaviksi soveltuvien, vesipitoisten farmaseuttisten koostumusten valmistukseen myös aivan erityisesti silmäliuoksina käytettäviksi soveltuvien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseen. Tällaisten silmäliuosten pääasiallisin merki-20 tys on sokeritautikaihien hoidossa paikallista antotapaa käyttäen, ja näiden tilojen hoitaminen tällä tavoin on tämän keksinnön edullinen ilmenemismuoto. Siispä sokeri-tautikaihien hoitamiseksi tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä laitetaan hoidon tarpeessa olevan potilaan sil-25 mään oftalmisen valmisteen muodossa, joka valmiste on valmistettu tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti, ks. esimerkiksi "Remington's Pharmaseutical Sciences", 15. painos, s. 1488 - 1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa). Oftalminen valmiste sisältää kaavan 30 (i) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväk syttävää suolaa noin 0,01 - 1 paino-%:n, edullisesti noin 0,05-0,5 %:n pitoisuutena farmaseuttisesti hyväksyttävässä liuoksessa, suspensiossa tai salvassa. Jonkin verran vaihtelua pitoisuudessa esiintyy pakostakin . . 35 riippuen kulloinkin käytettävästä yksittäisestä yhdis teestä, hoidettavan potilaan tilasta ja vastaavista seikoista, ja hoidosta vastuussa oleva henkilö määrä kulle-

II

25 80267 kin yksittäiselle potilaalle sopivimman pitoisuuden. Oftalminen valmiste on edullisesti steriilin vesiliuoksen muodossa, joka liuos voi sisältää haluttaessa muitakin aineosia, esimerkiksi säilymistä edistäviä aineita, pusku-5 riaineita, isotoniseksi tekeviä aineita, hapettumista estäviä aineita ja stabilaattoreita, ionittomia kostu-tus- tai selkeytysaineita, viskositeettia lisääviä aineita ja vastaavia. Soveltuvia säilymistä edistäviä aineita ovat bentsalkoniumkloridi, bentsetoniumkloridi, kloo-10 ributanoli, timerosali ja vastaavat. Soveltuvia puskuri-aineita ovat boorihappo, natrium- ja kaliumbikarbonaat-ti, natrium- ja kaliumboraatti, natrium- ja kaliumkarbonaatti, natriumasetaatti, natriumbifosfaatti ja vastaavat sellaisina määrinä, jotka riittävät pitämään pH:n 15 suunnilleen alueella 6-8, edullisesti alueella 7-7,5.

Soveltuvia isotoniseksi tekeviä aineita ovat dekstraa-ni 40, dekstraani 70, dekstroosi, glyseroli, kaliumklo-ridi, propyleeniglykoli, natriumkloridi ja vastaavat sellaisina määrinä, jotka vastaavat silmäliuoksen nat-20 riumkloridipitoisuutta 0,9 - 0,2 %. Soveltuvia hapettumista estäviä aineita ja stabilaattoreita ovat natrium-bisulfiitti, natriummetabisulfiitti, natriumtiosulfiit-ti, tiourea ja vastaavat. Soveltuvia kostutus- ja selkeytysaineita ovat polysorbaatti 80, polysorbaatti 20, 25 poloksameeri 282 ja tvloksapoli. Soveltuvia viskositeettia lisääviä aineita ovat dekstraani 40, dekstraani 70, gelatiini, glyseroli, hydroksietyyliselluloosa, hydroksi-metyylipropyyliselluloosa, lanoliini, metyyliselluloosa, vaseliini, polyetyleeniglykoli, polyvinyylialkoholi, poly-30 vinyylipyrrolidoni, karboksimetyyliselluloosa ja vastaavat. Oftalmista valmistetta laitetaan paikallisesti hoidon tarpeessa olevan potilaan silmään tavanomaisin menetelmin, esim. tippoina tai hautomalla silmää oftalmisel-la liuoksella.

26 80267 Tätä keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein.

On kuitenkin käsitettävä, että keksintö ei rajoitu näissä esimerkeissä esitettäviin yksityiskohtiin. ^H-ydin-magneettiset resonanssispektrit (NMR) mitattiin 60 MHz:n 5 taajuudella (ellei toisin ole mainittu) perdeuterodimetyy-lisulfoksidiliuoksista (DMSO-dg), ja piikkien sijainnit ilmoitetaan miljoonasosina (ppm) ilmaistuina siirtyminä alemman kentän suuntaan tetrametyylisilaanista. Piikkien muodot ilmoitetaan seuraavasti: s = singletti, d = dup-10 letti, t = tripletti, q = kvartetti, m = multipletti, b = leveä.

Esimerkki 1 3 ' -hydroksi-spiroZTimidatsolidiini-4,1' -indaanij- 2,5-dioni 15 Seokseen, jossa oli 7,95 ml (30 mmol) bis(trime- tyylisilyyli)trifluoriasetamidia ja 4,8 g (30 mmol) bromia 50 ml:ssa kloroformia, lisättiin 6,06 g (30 mmol) spiro£lmidatsolidiini-4,1'-indaani7-2,5-dionia (C.A. viitenumero 6252-98-8), ja seos kuumennettiin refluksoi-20 tumislämpötilaan. 18 h:n reaktion aikana seos muuttui värittömäksi. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een, ja 45 minuutin kuluttua kiteytynyt kiinteä aine kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 2,45 g (29 %) epäpuhdasta 3' -bromi-spiro/”imidatsolidiini-4 ' , l-indaani7~2,5-dionia.

25 Kloroformiemäliuoksista saatiin vielä 2,18 g (26 %) tuotetta, jonka sp. oli 58-65°C. Kahteen grammaan ainetta (7,1 mmol), jonka sulamispiste oli 58-65°C, lisättiin 25 ml vettä, jolloin syntyi suspensio. 22 h kestäneen sekoittamisen jälkeen tuloksena ollut kiinteä aine otet-30 tiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saali 27 80267 tiin 0,52 g (saanto 33 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 260-263°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C-^H^N^ : lie: C 60,55; H 4,62; N 12,84 % 5 Todettu: C 60,84; H 4,74; N 12,80 %.

Esimerkki 2

Spiro^"imidatsolidiini-4,1' -indan-3 ' -oni7~2,5-dioni 0,550 g:aan (5,5 mmol) kromitrioksidia 20 ml:ssa jääetikkaa lisättiin 25°C:ssa 3'-hydroksi-spiro/imidatso-10 lidiini-4,1'-indaani7~2,5-dionia (1,2 g, 5,5 mmol).

Liukenemisen tapahtuessa reaktioseos tummeni, ja sen lämpötila kohosi 39°C:een. 10 minuutin kuluttua reaktio-seos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kumi-maista kiinteätä ainetta. Vesitrituroinnin jälkeen eris-15 tettiin valkoinen kiinteä aine suodattamalla. Tämä kiin teä aine liuotettiin tetrahydrofuraaniin, liuos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,470 g (saanto 39 % otsikon mukaista tuotetta, sp. 253-256°C.

20 NMR (DMS0-dg): 11,13 (bs, 1H), 8,50 (bs, 1H), 7,97-7,43 (m, 4H) ja 3,0 (d, 2H) ppm.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C^HgN^: lie: C 61,11; H 3,73; N 12,96 % Todettu: C 60,54; H 4,02; N 13,09 %.

25 Esimerkki 3

Spiro^imidatsolidiini-4,1'-indan-3'-oni7~2,5-dioni 2,5-diokso-4-fenyyli-4-imidatsolidiinietikkahappo (C.A. viitenumero 62985-01-7) suspentoitiin 15 mlraan polyfosforihappoa, jonka lämpötila oli 150°C. Aine liu-30 keni vähitellen, ja kun reaktioseosta oli pidetty 2 h 150°C:ssa, se jäähdytettiin 25°C:een ja laimennettiin 15 ml:lla vettä. Kiinteätä ainetta erottui hitaasti, ja se otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saa-35 tiin 0,210 g (saanto 40 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 268-270°C.

2» 80267

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C-^HgN^: lie: C 61,11; H 3,73; N 12,96 % Todettu; C 60,89; H 3,87; N 12,98 %.

Esimerkki 4 5 3 ' -hydroksi-6 ' - f luori-spiro^"inidatsolidiini-4, 1' - indaan ΐ/-2- 5-dioni

Seokseen, jossa oli 2,65 ml (10 mmol) bis(trime-tyylisilyyli)trifluoriasetamidia, 0,8 g (5 mmol) bromia ja 30 ml etyleenidikloridia, lisättiin 6 ' -fluori-spiro*.

10 (imidatsolidiini-4,1'-indaani/-2,5-dionia (C.A. viitenumero 66892-38-4) (1,1 g, 5 mmol), ja seosta refluksoi- tiin 2,5 h. Tämän ajan kuluessa reaktioseoksen väri hävisi. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kullanruskea öljy, joka laimennettiin 10 ml:11a 15 vettä. 16 h:n aikana 25°C:ssa muodostui vähitellen kiin teätä ainetta. Tämä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa 100°C;ssa, jolloin saatiin 1,0 g (saanto 85 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 209-211°C.

20 Esimerkki 5 6 ' -f luori-spiro^"imidatsolidiini-4,11 -indan-3 ' -oni^-2,5-dioni 0,424 g:aan (4,2 mmol) kromitrioksidia 25 ml:ssa jääetikkaa lisättiin 31-hydroksi-61-fluori-spiro^imidat-25 solidiini-4,1'-indaani^-2,5-dionia (4,2 mmol), ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 1 h. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa tummaksi vaahdoksi, johon lisättiin 25 ml vettä. Muodostui kiinteätä ainetta, joka kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä, käsiteltiin värin poistami-30 seksi aktiivihiilellä metanoli-vesi-seoksessa (1:1, v/v) ja kiteytettiin uudelleen metanoli-vesi-seoksesta (1:1), jolloin saatiin 0,305 g (saanto 31 %) otsikon mukaista yhdistettä, so. 310°C (hajoaa).

Alkuaineanalyysi: 35 Laskettu ci;lh7FN203 : lie: C 56,42; H 3,01; N 11,96 %

Todettu: C 55,85; H 3,22; N 1,206 %.

tl 29 8 0 2 6 7

Esimerkki 6 4'-hydroksi-spiro^lmidatsolidiini-4,1'—(l1,2',3',4'— tetrahydronaftaleeni)}-2,5-dioni

Seokseen, jossa oli 10,40 ml (40,4 mmol) bis(tri-5 metyylisilyyli)trifluoriasetamidia ja 3,69 g (23,1 mmol) bromia 40 ml:ssa kloroformia, lisättiin 25°C:ssa spiro-(lmidatsolidiini-4,1'-(1^2^31,4' - tetrahydronaf taleeni) J-^,5-dionia (C.A. viitenumero 57998-96-6) (4,33 g, 20 mmol).

Suspensiota sekoitettiin 60 h, jolloin seoksen havaittiin 10 muuttuvan värittömäksi. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin tulokseksi öljy. Tähän öljyyn lisättiin 15 ml vettä, ja syn-tynyttä kumimaista kiinteätä ainetta trituroitiin 22 h. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, 15 jolloin saatiin 3,3 g (saanto 32 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 180-185°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu c12H12N203:lie: C 62,06; H 5,21; N 12,06 %

Todettu: C 62,08; H 4,78; N 12,46 %.

20 Esimerkki 7

Spiro^"imidatsolidiini-4,1' - (3 Ή-l', 2 ' -dihydronaf ta-len-4'-oni) ,5-dioni 4,34 g:aan (43,4 mmol) kromitrioksidia 80 mltssa jääetikkaa lisättiin 4'-hydroksi-spiro/imidatsolidii-25 ni-4,l'-(l,,2,,3,,4'-tetrahydronaftaleeni )J-2,5-dionia (10,0 g, 43,1 mmol), ja seosta sekoitettiin 25°C:ssa 1 h. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, ja tuloseksi saatu kiinteä aine trituroitiin veden kanssa, kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Sakka liuotettiin isopropano-30 liin ja käsiteltiin värin poistamiseksi aktiivihiilellä.

Liuotin haihdutettiin pois alipaineessa, ja kiinteä jäännös kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 4,0 g (saanto 40 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 256-258°C. Alkuaineanalyysi: 35 Laskettu c12hion2°3:lle: C 62,60; H 4,38; N 12,17 %

Todettu: C 62,84; H 4,75; N 12,15 %.

30 8 0 2 6 7

Esimerkki 8

Spiro</imidatsolidiini-4, 1' - (3 ' H-l* , 2 ’ -dihydro-naftalen-4'-oni)) -2,5-dioni 2.5- diokso-4-fenyyli-4-imidatsolidiinipropioni- 5 happoa (C.A. viitenumero 30741-72-1) (2,48 g, 10 mmol) kuumennettiin 25 ml:ssa väkevää rikkihappoa ensin 1 h:n ajan 90°C:ssa ja sitten 45 minuuttia 120°C:ssa, jonka jälkeen seos kaadettiin jään (200 g) sekaan. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, ja sitä 10 kuivattiin 100°C:n lämpötilassa 60 h, jolloin saatiin 1,85 g epäpuhdasta tuotetta, jonka sulamispiste oli 144 -149°C. Värin poistamiseksi aine käsiteltiin aktiivihiilellä isopropanolissa ja kiteytettiin uudelleen isopro-panolista, jolloin saatiin 1,11 g (saanto 48 %) otsikon 15 mukaista tuotetta, sp. 261-263°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C12hi0N2°3:lie: C 62,60; H 4,38; N 12,17 % Todettu: C 62,34; H 4,51; N 12,16 %.

Esimerkki 9 20 Spiro^"imidatsolidiini-4,1' - (3 ' H-l' , 2 ' -dihydronaf ta- len-4'-oni))-2,5-dioni 2.5- diokso-4-fenyyli-4-imidatsolidiinipropioni- happo (C.A. viitenumero 30741-72-1) (2,48 g, 10 mmol) suspentoitiin 25 ml:aan polyfosforihappoa, jonka lämpöti- - 25 la oli 150°C. Aine liukeni vähitellen, ja 135 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een. Lisättiin vettä (75 ml), ja tulokseksi saatu epäpuhdas kiinteä aine eristettiin suodattamalla. Tämä kiinteä aine liuotettiin isopropanoliin, käsiteltiin värin poistamiseksi 30 aktiivihiilellä ja kiteytettiin uudelleen isopropanolis- ta, jolloin saatiin 450 mg (saanto 17 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 262-263°C.

NMR (DMS0-d,): 10,98 (bs, 1H), 8,65 <bs, 1H), 8,03-7,30 b (m, 4H) ja 3,07-2,23 (m, 4H) pp.

Il 31 80267

Esimerkki 10 7'-fluori-spiro^imidatsolidiini-4,1 * — (3'H-l' , 2 1 - dihydronaftalen-41-oni)J-2,5-dioni 2.5- diokso-4-m-fluorifenyyli-4-imidatsolidiini- 5 propionihappo (1,33 g, 5 mmol) lisättiin 15 mlraan poly- fosforihappoa, ja seosta kuumennettiin 150°C:ssa 1,5 h. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een ja laimennettiin vedellä. Tumma kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja uutettiin etyyliasetaatin ja natriumhydroksidin laimean 10 vesiliuoksen (pH 8) seoksella. Etyyliasetaattikerros uutettiin natriumhydroksidin 10 % vesiliuoksella, yhdistetyt vesikerrokset käsiteltiin värin poistamiseksi aktiivihiilellä, ja niiden pH säädettiin arvoon 3 lisäämällä väkevää suolahappoa. Vesi haihdutettiin alipai-15 neessa, ja jäljelle jäänyt kiinteä valkoinen aine tri- turoitiin kiehuvan isopropanolin kanssa natriumkloridin poistamiseksi. Isopropanoliliuos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 115 mg otsikon mukaista yhdistettä valkoisena vaahtona.

20 NMR (DMSO-dg): 8,55 (bs, 1H), 8,02 (q, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (q, 1H), 3,15-2,96 (m, 1H), 2,75-2,6 (m, 1H) ja 2,45-2,3 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 11 7'-fluori-spiro^imidatsolidiini-4,1'-(3'H-l',21 -25 dihydronaftalen-4'-oni))-2,5-dioni 2.5- diokso-4-m-fluorifenyyli-4-imidatsolidiini-propionihappo (68,55 g, 0,26 mol) sekoitettiin 500 ml:aan väkevää rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin 75-77°C:ssa 2,5 h. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een ja kaadettiin 30 jään sekaan, jolloin saostui kiinteätä ainetta, joka eris tettiin suodattamalla. Kiinteä aine liuotettiin 800 ml:aan metanolia ja käsiteltiin värin poistamiseksi DARC0 G-60 -aktiivihiilellä. Metanoli poistettiin alipaineessa, jolloin jäi jäljelle kiinteä aine, joka trituroitiin meta-35 nolin (75 ml) kanssa ja kerättiin sen jälkeen suodatta- 32 80267 maila. Sen jälkeen kun kiinteä aine oli pesty 30 ml:11a vettä, sitä kuivattiin alipaineessa 80°C:ssa 20 h, jolloin saatiin 52,07 g (saanto 81 %) otsikon mukaista tuotetta, sp. 229-231°C.

5 Alkuaineanalyysi:

Laskettu c12H9FN203:lie: C 58,07; H 3,65; N 11,29 % Todettu: C 57,86; H 3,59; N 11,39 %.

Esimerkki 12 3 ' -bromi-spiro£iraidatsolidiini-4,1' - (3 Ή-l ’ , 2 ' -10 dihydronaftalen4' -oni.)]-2,5-dioni 2,4 ml:aan (9 mmol) bis(trimetyylisilyyli)tri-fluoriasetamidia 20 mltssa kloroformia lisättiin spiro-/imidatsolidiini-4,1'-(3'H-l' , 2'-dihydronaftalen-4'-oni)y~2,5-dionia (2,08 g, 9 mmol), ja seosta refluksoi-15 tiin 1 h. Lisättiin bromia (1,5 g, 9,4 mmol) 10 ml:ssa kloroformia, ja refluksointia jatkettiin 40 minuuttia, jossa vaiheessa alkoi muodostua valkoinen saostuma.

Refluksointia jatkettiin vielä 10 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een ja tulokseksi 20 saatu kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja kuivat tiin, jolloin saatiin 1,27 g (saanto 46 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 221-224°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C^HgBrN^: lie: C 46,63; H 2,93; N 9,06 % 25 Todettu: C 46,42; H 3,10; N 9,12 %.

Esimerkki 13 7'-metoksi-spiro^imidatsolidiini-4,1’-(3’H-l1,21 -dihydronaftalen-4'-oni)^-2,5-dioni 2,5-diokso-4-m-metoksifenyyli-4-imidatsoliini-30 propionihappo (8,35 g, 30 mmol) sekoitettiin 60 ml:aan polyfosforihappoa, ja seosta kuumennettiin 150°C:ssa 1 h. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een ja laimennettiin vedellä. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, käsiteltiin vesiliuoksessa aktiivihiilellä värin 35 poistamiseksi ja kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin

II

33 80267 2,9 g (saanto 37 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 250-251°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C-j^Hi2N2^4 : lie : C 60,00; H 4,65; N 10,76 % 5 Todettu: C 59,83; H 4,71; N 10,79 %.

Esimerkki 14 7'-nitro-spiro/imidatsolidiini-4,1'-(31H-l1, 2 ' - dihydronaftalen-41-oni))-2,5-dioni Käytetään esimerkin 11 mukaista menettelytapaa 10 tämän esimerkin otsikon mukaisen yhdisteen valmistami seksi ja lähtöaineena m-fluorifenyyliyhdisteen asemesta 2,5-diokso-4-m-nitrofenyyli-4-imidatsolidiinipropioni-happoa.

Esimerkki 15 15 7'-kloori-61-metyyli-spiro^imidatsolidiini-4, 1' - (3'H-l',2'-dihydronaftalen-4'-oni) ]-2,5-dioni 4-(m-kloori-p-metyylifenyyli)-2,5-diokso-4-imidatso-lidiinipropionihappo (10,0 g, 34 mmol) sekoitettiin 150 ml:aan väkevää rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin 20 80°C:ssa 2 h. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een ja kaadettiin jään sekaan. Syntynyt valkoinen kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,78 g (saanto 94 %) epäpuhdasta tuotetta, jonka sulamispiste oli 260-265°C. Epäpuhdas tuote kiteytettiin 25 uudelleen isopropanoli-vesi-seoksesta, jolloin saa tiin 5,80 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 277-278°C. Alkuaineanalyysi:

Laskettu C-^H^N^Cl: lie: C 56,03; H 3,98; N 10,05 % Todettu: C 55,63; H 4,01; N 9,96 %.

30 Esimerkki 16 6 ' -metyyli-spiro^rimidatsolidiini-4,1' - (3 Ή-l', 2 ' -dihydronaftalen-4'-oni )^-2,5-dioni 2,5-diokso-4-p-tolyyli-4-imidatsolidiinipropioni-happo (Chem. Abstr. viitenumero 30741-74-3) (2,85 g, 35 10,9 mmol) sekoitettiin 25 ml:aan väkevää rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin 95°C:ssa 1,5 h. Reaktioseos kaadet- 34 80267 tiin jään sekaan, ja muodostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,88 g (saanto 71 %) epäpuhdasta tuotetta, jonka sulamispiste oli 206-214°C. Epäpuhtas aine 5 (1,76 g) kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 1,12 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 245-248°C. Alkuaineanalyysi:

Laskettu C13H12N203:lie: C 63,93; H 4,95; N 11,47 %

Todettu: C 63,56; H 5,15; N 11,24 %.

10 Esimerkki 17 71-kloori-spiro^imidatsolidiini-4,1'-(3 Ή-l', 2' -dihydronaftaIen-4'-oni))-2,5-dioni 2.5- diokso-4-(m-kloorifenyy1i)-4-imidatsolidiini-propionihappo (5,42 a, 20,0 mmol) sekoitettiin 40 ml:aan 15 väkevää rikkihappoa, seosta kuumennettiin 90°C:ssa 3 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin 25°C:een ja kaadettiin jään sekaan. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin 2,61 g ainetta, jonka sulamispiste 202-230°C.

20 NMR-analyysi osoitti tämän aineen lähtöaineena käytetyn propionihapon ja halutun tuotteen seokseksi. Niinpä tämä aine (2,4 g) sekoitettiin 25 ml:aan väkevää rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin 120°C:ssa 3 h. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een ja kaadettiin jään sekaan, ja synty-25 nyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja ki teytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin 700 mg (saanto 14 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 279-280°C. Alkuaineanalyysi:

Laskettu c12HgN203Cl:lie: C 54,58; H 3,41; N 10,60 % 30 Todettu: C 54,42; H 3,60; N 10,42 %.

Esimerkki 18 3'-metyyli-7'-fluori-spiro^lmidatsolidiini-4,1'-(3 Ή-l' , 2 '-dihydronaf talen-4 '-oni)2-2,5-dioni 2.5- diokso-4-m-fluorifenyyli-4-imidatsolidiini- 35 isovoihappo (2,1 g, 7,5 mmol) sekoitettiin 30 ml:aan vä- li 35 80267 kevää rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin 115-120°C:ssa 2 h. Reaktioseos kaadettiin jään sekaan, ja reaktion pysäyttmisen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin aktiivi-hiilen kanssa 30 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin 5 piimaasuodattimen läpi, suodatuskakku sekoitettiin 250 ml: aan kiehuvaa metanolia ja suodatettiin uudelleen. Jäännös, uutettiin uudelleen 250 ml :11a kiehuvaa metanolia ja suodatettiin. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kumimaista ainetta. Kumimaista 10 ainetta sekoitettiin vedessä 3 h, ja syntynyt kiinteä valkoinen aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,85 g (saanto 43 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 216-220°C. Analyysinäyte valmistettiin kiteyttämällä vedestä; näytteen sulamispiste 15 oli 224-225°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C^H-^FN^: lie: C 59,54; H 4,23; N 10,68 % Todettu: C 59,41; H 4,32; N 10,71.

NMR (DMS0-dg, 250 Mhz) osoitti tuotteen sisältävän 20 diastereomeeriparin suhteessa 94:6; pääkomponentti: 11,07 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,5 (t, 1H), 2,18 (t, 1H) ja 1,15 (d, 3H) ppm; sivukomponentti: 8,94 (s, 1H), 3,0 (m, 1H) ja 1,18 (d, 3H) ppm.

25 Diastereomeerien erottaminen 94,0 g epäpuhdasta 31-metyyli-7'-fluori-spiro-^lmidatsolidiini-4,1'-(3 Ή-l',2’-dihydronaftalen-41-oni)2~ 2,5-dionia eristettiin edellä esitettyä yleistä menettelytapaa noudattaen. NMR-analyysi osoitti epäpuhtaan näyt-30 teen koostuvan kolmesta komponentista: 5,85 mol-% rasee-mista 4,1'(S)-3'(S)-spiro^imidatsolidiini-4,1'(2H)-3Ή-naftalen-4 ' -oni/--^,5-dioni-3 1 -metyyli-7 ' -fluoria 71,70 mol-% vastaavaa 4,1'(S)-3'(R)-epimeeriä ja 22,44 mol-% karboksvylihappoesiastetta, jossa rengas -j 35 ei ole vielä sulkeutunut.

36 80267 Tämä seos lietettiin 1,5 Iraan kiehuvaa asetonit-riiliä, ja siihen lisättiin 300 ml metanolia liuoksen aikaansaamiseksi. Aktiivihiilellä tehdyn värinpoistokä-sittelyn jälkeen liuos väkevöitiin 800 mlrksi haihdutta-5 maila pois liuotinta. Muodostunut kiinteä aine (13,04 g) erotettiin suodattamalla. Emäliuokset haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka liuotettiin uudelleen asetonitriiliin, ja liuos väkevöitiin 300 mlrn tilavuuteen haihduttamalla pois liuotinta. 10 Väkevöidystä liuoksesta erottunut kiinteä aine (39,44 g) poistettiin suodattamalla. Seisotettaessa emäliuoksista saostui vielä 1,17 g kiinteätä ainetta, joka erotettiin suodattamalla. Emäliuokset haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin lasimaista vaahtoa. Lisättiin klorformia, 15 ja sekoitettaessa yön yli muodostui 9,0 g kiinteätä ainetta, joka erotettiin suodattamalla. Emäliuokset haihdutettiin alipaineessa, jolloin jäi jäljelle kostea vaahto (25-30 g).

Tämä vaahto pantiin silikageelipylvääseen (230 -20 400 mesh), ja eluoitaessa kloroformilla, joka sisäl si 5 % metanolia, saatiin 6,77 g ainetta, joka sisälsi ainoastaan kahta komponenttia. NMR-analyysin mukaan ra-seemisen 4,1'(S)-3'(S)-spiro^imidatsolidiini-4,1'(2H)-3 ' H-naf talen-4 ' -oni7~2,5-dioni-3 ' -metyy.li-7 1 -fluorin 25 osuus tässä aineessa oli kohonnut 58,3 mooli-%:iin.

Toinen komponentti, jota oli 41,7 mol-%, oli vastaava raseeminen 4,1'(S)-3'(R)-epimeeri.

Käyttäen preparatiivista Zorbax-Sil -suurpaine-nestekromatografiapvlvästä ja 5-20 % isopropanoli-hek-30 saani gradienttia käsiteltiin kromatografisesti kuusi 250 mg m erää diastereomeerista seosta, jossa suhde oli 58,3:41,7, ja tuote, jonka retentioaika oli lyhempi, eristettiin. Yhdistämällä jakeet, joilla oli lyhempi retentioaika, saatiin 369 mg ainetta, jonka sulamispiste 35 oli 196-199°C.

37 80267 Tämän aineen uudelleen analysointi suurpaineneste— kromatografiaa käyttäen antoi tulokseksi pääpiikin, jonka pinta-ala oli 97,449 % ja joka vastasi retentioai-kaa 5,78 min, ja kaksi vähäisempää piikkiä, joista toi-5 sen pinta-ala oli 2,23 % ja toisen 0,32 % ensin mainitun vastatessa retentioaikaa 6,33 minuuttia ja jälkimmäisen retentioaikaa 6,76 min. NMR-analyysin avulla aine, jonka retentioaika on 5,78 min, tunnistetaan raseemiseksi 4,1'- (S)—3'(S)-spiro/imidatsolidiini-4,1'(2'H)—31H-naftaIen -10 4'-oni/-2,5-dioni-3'-metyyli-7'-fluoriksi, edellä kuva tussa tuotteessa vähäisemmässä määrin esiintyneeksi epi-meeriksi.

Pääepimeeri edellä kuvatussa tuotteessa on rasee-minen 4,1’(S)-3'(R)-spiro/imidatsolidiini-4,1'(2'H)-3'H-15 naftalen-4’-oni/-2,5-dioni-3'-metyyli-7’-fluori, joka voidaan eristää toistuvasti kiteyttämällä asetonitrii-listä sellaisena, että sen puhtausaste on yli 99 mol-%. Tätä menettelytapaa käytettäessä 4,1'(S)-3'(R)-epimeerin sulamispiste on 230-232°C ja retentioaika 6,34 min.

20 Esimerkki 19 (+) -7 ' -f luori-spiro^im idät sol idiini-4,1' — (3 Ή— 1’,2'-dihydronaftalen-4'-oni)J-2,5-dioni (+ )-71-fluori-spiro^imidatsolidi ini-4,1'-(3'H-1', 2 ' -dihydronaf talen-4 ' -oni)//-2,5-dioni (24,62 g, 0,099 25 mol) liuotettiin 700 ml:aan kiehuvaa asetonitriiliä. Tä hän liuokseen lisättiin 42,96 g (0,0993 mol) brusiini-dihydraattia. Seos suodatettiin kuumana, jotta pieni määrä liukenematonta ainetta saatiin poistetuksi, ja suodok-sen annettiin jäähtyä 25°C:een. Syntynyt kiinteä aine 30 otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saa tiin 26,83 g suolaa, jonka sulamispiste oli 229-230°C 2 0 (hajoaa) ja = -30,7° (metanoli). Tämä suola kitey tettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 18,8 g puhdistettua suolaa; sp. 230°C (hajoaa), ~ +32,0° 35 (metanoli).

38 80267

Puhdistettu suola (17,8 g ) hajotettiin sekoittamalla sitä 500 ml:ssa kloroformia. Aluksi suurin osa suolasta liukeni, ja sen jälkeen muodostui uusi kiinteä aine. Tämä uusi kiinteä aine erotettiin suodattamalla 5 ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,32 g otsikon mukaista yhdistettä; sp. 263-264°C, = +203,5° (metanoli) .

4,1'-asymmetriakeskuksen absoluuttinen konfiguraatio on "S" yksiklderöntgendiffraktioanalvysin perusteella.

Esimerkki 20 10 3'-bromi-7'-fluori-spiro^imidatsolidi ini-4, 1' - (3Ή-Γ , 2 ' -dihydronaf ta Ien-4 ' -on i) / -2,5-d ioni Seokseen, jossa oli 1,13 q (7,1 mmol) bromia ja 1 ml väkevää bromivetyhappoa 15 mlrssa jääetikkaa, lisättiin 7'-fluori-spiro/imidatsolidiini-4,1'-(3 Ή-l',21-di-15 hydronaftalen-41oni)}~2,5-dionia (1,6 g, 6,4 mmol), ja seosta kuumennettiin 80°C:ssa 10 minuuttia, jolloin bromin väri katosi. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteätä valkoista ainetta. Suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,9 g 20 (saanto 91 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 223- 224°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C^HgN^Brf: lie: C 44,06; H 2,47; N 3,56 % Todettu: C 43,61; H 2,61; H 8,31 %.

25 Esimerkki 21 7 ' -metvyli-spiro^rimidatsolidiini-4, 1'-(3'H-1',21-dihydronaftalen-4'-oni) J-2,5-dioni 2,5-diokso-4-m-tolyyli-4-imidatsolidi inipropioni-happo (1,4 g, 5,3 mmol) sekoitettiin 25 ml:aan väkevää 30 rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin 95°C:ssa 30 minuut tia. Reaktioseos kaadettiin jään sekaan, ja syntynyt kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja käsiteltiin värin poistamiseksi kuumassa vedessä DARC0 G-60 -aktiivihiilellä (ICI Americas Inc) sekä kiteytettiin vedestä, 35 jolloin saatiin 420 mg (saanto 32 %) otsikon mukaista il 39 80267 yhdistettä, sp. 206°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu :lie: C 63,93; H 4,95; N 11,47 %

Todettu: C 63,57; H 4,91; N 11,45 %.

5 Käytetty aktiivihiili kuivattiin ja uutettiin kiehuvalla metanolilla, jolloin saatiin vielä 110 mg (saanto 8,5 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 202°C.

Esimerkki 22 5',7'-dimetyyli-spiro^!midatsolidiini-4,1'-10 {3'H—1’,21-dihydronaftalen-4'-oni) J-2,5-dioni 2.5- diokso-4-m-ksylyyli-4-imidatsolidiinipropioni-happo (1,0 g, 3,7 mmol) sekoitettiin 20 ml:aan väkevää rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin 85°C:ssa 45 minuuttia, seos jäähdytettiin 25°C:een ja kaadettiin jään se- 15 kaan. Syntynyt kullanruskea sakka kerättiin suodatta malla, kuivattiin, liuotettiin 200 ml:aan kiehuvaa meta-nolia ja käsiteltiin värin poistamiseksi DARC0 G-60 -aktiivihiilellä. Metanoliliuos haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös trituroitiin veden (10 ml) kanssa. Tulok-20 seksi saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 630 mg (saanto 70 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 260-261°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C^4H14N203:lie: C 65,11; H 5,46; N 10,85 % 25 Todettu: C 64,80; H 5,48; N 10,73 %.

Esimerkki 23 6 ' -kloori-spiro^imidatsolidiini-4,1' - (3 Ή-11 , 2' -dihydronaftalen-4'-oni))-2,5-dioni 2.5- diokso-4-p-kloorifenyyli-4-imidatsolidiini- 30 propionihappo (Chem. Abstr. viitenumero 30741-76-5) (5,0 g, 18 mmol) sekoitettiin 90 ml:aan väkevää rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin 115°C:ssa 16 h. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een ja kaadettiin jään (800 g) sekaan, ja seosta sekoitettiin 2 h. Lisättiin DARC0 G-60 -aktii-35 vihiiltä, ja sekoittamista jatkettiin 1,5 h. Reaktioseos 40 80267 suodatettiin piimään läpi, suodos pestiin 400 ml :11a vettä, ja sen jälkeen suodatettua kiinteätä ainetta, DARCO G-60 -aktiivihiiltä ja piimaata sekoitettiin jälkeen liete suodatettiin jälleen piimään läpi ja kir-5 kas aine haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,1 g ainetta, joka NMR:n perusteella osoittautui lähtöaineen ja otsikon mukaisen yhdisteen 1:1 -seokseksi. Tämä 1,1 g:n ainemäärä lietettiin metanoliin ja suodatettiin, jolloin saatiin 0,31 g (saanto 6 %) otsikon mukaista yhdistet-10 tä, sp. 258-261°C. Analysoitava näyte kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste oli 265-266°C. Alkuaineanalyysi:

Laskettu c12HgM203Cl:lie: C 54,46; H 3,43; N 10,59 % 15 Todettu: C 54,21; H 3,41; N 10,40 %.

Esimerkki 24 7'-fluori-4'-hydroksi-31-metyyli-spiro^lmidatso-lidiini-4,1* — (1',2*,3',4*-tetrahydronaftaleeni) J- 2,5-dioni 20 7'-fluori-3'-metyyli-spiro^lmidatsolidiini-4,11 — (3 Ή-l',2'-dihydronaftalen-41-oni)J-2,5-dioni (1,31 g, 5,0 mmol) lietettiin 0°C:ssa 25 ml:aan metanolia, ja siihen lisättiin 378 mg (10,0 mmol) natriumboorihydridiä. Liukeneminen tapahtui reaktion edetessä. Kaasun kehitty-25 misen lakattua reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Tämä liuotettiin 15 ml:aan vettä, ja liuokseen lisättiin 6 N suolahappoa, kunnes lopullinen pH saavutti arvon 1. Muodostunut kiinteä valkoinen aine otettiin talteen suodattamalla, pes-30 tiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,0 g (saanto 76 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 279-281°C. Alkuaineanalyysi:

Laskettu C13H13N203F:lle: C 59,09; H 4,96; N 10,60 % Todettu: C 58,00; H 4,93; N 10,46 %.

ti 4i 80267

Esimerkki 25 7'-fluori-4'-hydroksi-spiro^lmidatsolidiini-4,^-(1^2^3^41 -tetrahydronaf taleeni) )-2,5-dioni 7'-fluori-spiro^lmidatsolidiini-4,1'-(3 Ή-l', 2 ' -5 dihydronaftalen-41-oni)^-2,5-dioni (2,0 g, 8,1 mmol) liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja jäähdytettiin 0°C:een. Lisättiin 15 minuutin aikana natriumboorihydridi (0,6 g, 16 mmol) pienissä erissä. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 0°C:ssa 1 h, se kaadettiin suolahapon 10 10 % vesiliuokseen, ja metanoli poistettiin alipaineessa.

Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin sitten uudelleen vedestä, jolloin saatiin 0,7 g (saanto 35 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 258-259°C.

15 Alkuaineanalyysi:

Laskettu 2HnN2°3F : lie: C 58,59; H 4,43; N 11,20 %

Todettu: C 57,70; H 4,41; N 11,31 %.

Esimerkki 26 (- ) - 7 1 -f luori-spiro^lmidatsolidiini-4,1' - (3 Ή-l' , 2 ' -20 dihydronaftalen-4'-oni) ]-2,5-dioni 24,62 g (0,099 mol) (+)-7'-fluorispiro^imidatso-lidiini-4,l'-(3,H-ll,2'-dihydronaftalen-41-oni) }-2,5-dionia liuotettiin 700 ml:aan kiehuvaa asetonitriiliä, ja liuokseen lisättiin 42,96 g (0,104 mol) brusiinihydraat-25 tia. Asetonitriiliuos suodatettiin kuumana, jotta pieni määrä liukenematonta ainetta saatiin erotetuksi, ja sen annettiin jäähtyä hitaasti. Tulokseksi saadut kiteet erotettiin asetonitriiliemäliuoksesta, joka haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä vaahtoa. Tämä aine tri-30 turoitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 34,46 g kiin teätä kullanruskeata ainetta, jonka Qt·) d° = -105,4° (metanoli, c = 1). Kullanruskea kiinteä aine liuotettiin kloroformiin. Kiinteä aine liukeni aluksi, mutta lyhyen ajan kuluttua alkoi muodostua uutta kiinteätä 35 ainetta. Tämä kerättiin suodattamalla, jolloin saa- 42 80267 tiin 82, g ainetta, jonka sulamispiste oli 258-260°C. Trituroimalla kuuman kloroformin (500 ml) kanssa ja sen jälkeen suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 7,54 g kiinteätä ainetta, sp. 260-262°C. Osa tästä kiinteästä ainees-5 ta pestiin 0,1 N suolahapolla, kuivattiin ja kiteytet tiin uudelleen kuumasta metanolista, jolloin saatiin (-9-7'-fluori-spiro^imidatsolidiini-4,1' — (3 Ή-l', 2'-dihydronaftalen-41-oni )^-2,5-dionia; sp. 264-265°C, = -197,9° (metanoli, c = 1) .

10 Esimerkki 27 (+)-7 ' -fluori-4'-hydroksi-3'-metyyli-spiro^Imidatso-lidiini-4,l'-(l',2',3',4'-tetrahydronaftaleeni) J- 2,5-dioni 99,51 g (0,379 mol) (+)-7'-fluori-4'-hydroksi-3'-15 metyyli-spiro^lmidatsolidiini-4,1'-(1',2',3',4’-tetra- hydronaftaleeni)</-2,5-dionia yhdistettiin 171,0 g:aan (0,398 mol) brusiinidihydraattia ja liuotettiin 1,4 l:aan kiehuvaa etanolia. Liuos suodatettiin kuumana, jotta pieni määrä liukenematonta ainetta saatiin poistetuksi, 20 ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin jäi jäljelle vaah to. Tämä vaahto sekoitettiin 3,0 l:aan kiehuvaa asetonit-riiliä. Tämän toimenpiteen aikana muodostui jonkin verran kiinteätä ainetta. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä 23°C: een. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, 25 jolloin saatiin 128,96 g kiinteätä ainetta, jonka sulamispiste oli 222-224°C ja = -6,4° (metanoli, c = l).

Samalla tavalla eristettiin 20,34 g:sta raseerais-ta alkoholia 24,82 g brusiinisuolaa, jonka sp. oli 224-226°C ja = -5,8° (metanoli, c = l) . Yhdistetyt suo- 30 lat (153,78 g) lisättiin 1,5 Iraan kiehuvaa asetonitrii- liä, 200 ml asetonitriiliä haihdutettiin pois, ja reaktioseoksen annettiin jäähtyä 23°C:een 20 h:n aikana. Syntynyt kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 137,63 g ainetta, jonka sulamispis-3 5 te oli 2 26-227°C ja = 3,6° (metanoli, c = 1) . Tämä 43 80267 aine lietettiin 1 l:aan kiehuvaa asetonitriiliä, seoksen annettiin jäähtyä 23°C:een, ja muodostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 128,63 g ainetta, jonka sulamispiste oli 227 -5 228°C ja = + 5f0° (metanoli, c = 1) . Suolan kompo nentit erotettiin sekoittamalla sitä 1 l:ssa kloroformia 23°C:n lämpötilassa 1 h ja antamalla seoksen sitten seisoa 23°C:ssa 20 h. Tulokseksi saatu kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saa-10 tiin 45,45 g otsikon mukaista yhdistettä; sp. 257,5 - 258,5°C, = +120,1° (metanoli, c = 1) .

Asymmetriakeskusten 4,1',3' ja 4' absoluuttisten konfigu-raatioiden todetaan olevan 4,1'(S), 3'(R) ja 4'(S) sekä yksikideröntgendiffraktiotutkimusten, NMR-tutkimusten 15 että kemiallisten interkonversiotutkimusten perusteella.

Esimerkki 28 (+)-7'-fluori-3'-metyyli-spiro^imidatsolidiini-4,1'-(3'H-l1,2'-dihydronaftalen-4'-oni)J-2,5-dioni 15,31 g:aan (0,153 mol) kromitrioksidia 250 mlrssa 20 jääetikkaa sekoitettiin 40,45 g (0,153 mol) ( + )-7'~ fluori-4'-hydroksi-3'-metyyli-spiro^"Lmidatsoiidiini-4,1^(1^2^3^4 '-tetrahydronaf taleeni) 5-dionia, ja reaktiolämpötila pidettiin 25°C:na. 1,5 h:n kuluttua reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 25 epäpuhdasta kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine tri- turoitiin veden (150 ml) kanssa, ja syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin kahdella 125 ml:n erällä vettä DARC0 G-60-aktiivihiilellä tehdyn värinpoistokäsittelyn ja kuivauksen jälkeen tämä 30 aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 25,05 g otsikon mukaista yhdistettä; sp. 250- 251°C, fiO*5 = +231,1° (metanoli, c = 1) .

" D

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C-^Hj^N^F: lie: C 59,54; H 4,23; N 10,68 % 35 Todettu: C 59,36; H 4,38; N 10,70 %.

44 80267

Asymmetriakeskusten 4,1' ja 3' absoluuttisten konfiguraatioiden todetaan olevan "S", vastaavasti, yksi-kideröntgendiffraktioanalyysin perusteella.

Esimerkki 29 5 (-)-7'-fluori-4'-hydroksi-3'-metyyli-spiro^Tmidatso- lidiini-4,1’-(1',2’,3',4'-tetrahydronaftaleeni) }- 2,5-dioni

Asetonitriiliemäliuos, joka jäi jäljelle, kun siitä erotettiin 137,63 g kiinteätä ainetta (esimerk-10 ki 27) , jonka sp. oli 226-227°C ja ~ +3,6° (me- tanoli, c = 1), haihdutettiin alipaineessa, jolloin jäi jäljelle vaahto. Tätä vaahtoa sekoitettiin 1 l:n kanssa kloroformia, jolloin muodostui kiinteätä ainetta, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti 15 viidellä 1 l:n erällä kloroformia ja haihdutettiin, jol loin saatiin 48,22 g otsikon mukaista yhdistettä; sp. 253-254°C (hajoaa), = -114,2° (metanoli, c = 1) .

Esimerkki 30 20 (-)-7'-fluori-4'-me tvyli-spiro/lmidatsolidiini- 4,1' - (3 Ή-l' , 2 ' -dihvdronaf talen-4 ' -oni)7-2,5-dioni 15,0 g:aan (0,15 mol) kromitrioksidia 200 ml:ssa jääetikkaa sekoitettiin 39,6 g (0,15 mol) (-)-7’-fluori-4'-hydroksi-3'-metyyli-spiro^imidatsolidiini-4,11 -25 (1', 2 ', 3 ', 4 '-tetrahydronaf taleeni )J/-2,5-dionia , ja seos ta sekoite-tiin 25°C:ssa pienen jäähdyttämisen ollessa tällöin tarpeen siihen saakka, kunnes alkulämmönkehitys lakkasi. 2 tunnin kuluttua ohutkerroskromatografia-ana-lyysi osoitti reaktion olevan suurin piirtein lopussa.

30 Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin tummaa kiinteätä ainetta, joka trituroitiin veden kanssa, jonka jälkeen kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Kiinteätä ainetta pestiin vedellä, kunnes pesuliuos oli väritöntä, ja sen jälkeen se kuivattiin, jolloin saa-35 tiin 36,82 g epäpuhdasta tuotetta. Sen jälkeen kun tämä

II

80267 tuote oli käsitelty piimäähän sekoitetulla aktiivihiilellä värin poistamiseksi, se uudelleenkitevtettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 21,50 g otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiteisenä aineena; 5 sp. 149-150,5°C (hajoaa), = -223,4° (metanoli, c = 1) .

Esimerkki 31 (+)-7'-fluori-31-metyyli-spiro/imidatsolidiini-4,1' - (3 Ή-l', 2 ' -dihydronaf talen-4 ' -onx))-2,5-dioni 10 Valmistettiin 97,4 g epäpuhdasta 3,-metyyli-7'- fluori-spiro/imidatsolidiini-4,1 * — (3 Ή-l',2'-dihydronaftalen-4 '-oni)^-2 , 5-dionia esimerkissä 18 kuvatun yleisen menettelytavan mukaisesti. NMR-tutkimukset osoittivat tämän epäpuhtaan tuotteen sisältävän 2,5-diokso-4-(m-15 fluorifenyyli)-4-imidatsolidiinipropionihappoa ja kahta dihydronaftalen-4-onituotetta. Suurpainenestekromato-grafia-analyysi (5 - 20 % isopropanoli-heksaani-gradi-entti, 10 min jakeen keräysajan pituus, virtaus 2 ml/min Zorbax-Sil-pylväässä käyttäen Dupont Series 8800-laitet-20 ta) osoitti, että aikaisemjin eluoituvaa, vähäisempää dihydronaftalen-4-onikomponenttia vastaavan piikin pinta-ala oli 9,44 % (254 nm:n detektori) dihydronaftalen- 4-onituotteista johtuvista piikeistä. 94,0 g epäpuhdasta ainetta lietettiin 1,5 Iraan kiehuvaa asetonitriiliä.

25 Lisättiin metanolia, kunnes aine liukeni. Liuos käsitel tiin värin poistamiseksi piimäähän sekoitetulla aktiivi-hiilellä, suodatettiin ja väkevöitiin 800 mlrn tilavuuteen kiehuttamalla pois liuotinta, jossa vaiheessa muodostui kiinteätä ainetta, joka erotettiin suodattamalla 30 ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,04 g 4-(m-kloorifenyy- li)-4-imidatsolidiinipropionihappoa, sp. 247-251°C. Asetonitriili-metanoli-emäliuos haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin uudelleen asetonitriiliin, ja liuos väkevöitiin kiehuttamalla 300 ml:n tilavuuteen.

35 Muodostui 39,44 g kiinteätä ainetta (sp. 222-221°C), joka 46 80267 erotettiin suodattamalla. Seisotettaessa 2 vrk 25°C:ssa saatiin vielä 1,17 g kiinteätä ainetta (sp. 208-212°C), joka otettiin talteen suodattamalla. Emäliuos haihdutettiin alipaineessa, jolloin jäi jäljelle lasimainen 5 vaahto. Tätä vaahtomaista ainetta sekoitettiin klorofor min kanssa, ja yön yli sekoittamisen jälkeen saatiin erotetuksi 9,0 g kiinteätä ainetta, joka meni kokoon 181°C:ssa ja suli 199-201°C:ssa hajoten samalla. Emäliuos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin vaahto, 10 joka painoi noin 25-30 g ja sisälsi sisään suljetuksi jäänyttä liuotinta.

Tämä vaahtomainen aine pantiin silikageelipylvää-seen (230-400 raesh) ja eluoitiin kloroformilla, joka sisälsi 5 % metanolia. Dihydronaftalen-4-onituotteita sisäl-15 tävät jakeet otettiin talteen ja haihdutettiin alipainees sa, jolloin saatiin 6,77 g ainetta, joka NMR-analvysin mukaan sisälsi kahta diastereoraeeria moolisuhteessa 58,3:41,7. Tämä aine analysoitiin suurpainenestekroma-tografiaa käyttäen, ja aikaisemmin eluoituvaa diastereo-20 meeria vastaavan piikin pinta-ala oli 57,18 %, kun taas myöhemmin eluoituvaa vastaavan piikin pinta-ala oli 42,82 %, mikä pitää yhtä NMR-analyysin kanssa.

Analysoidut väkevöidyt jakeet (1,5 g) erotettiin preparatiivista suurpainenestekromatografiaa käyttäen 25 kuudessa erässä preparatiivisessa Zorbax-Sil-pvlväässä (5-20 % isopropanoli-heksaani gradientti, virtaus 40 ml/min, detektori 300 nm). Aikaisemmin eluoituvat, pää-piikkiä vastaavat jakeet kerättiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 369 mg kiinteätä ainetta, jonka 30 sulamispiste oli 196-199°C. Alkuaineanalyysi; ^^3H]l^^2N2F: lie laskettu: C 59,54; H 4,23; N 10,68 %; todettu: C 59,22; H 4,29; N 10,53 %. Suurpainenestekromatografia osoitti tämän aineen rikastuneen aikaisemmin eluoituvan diastereomeerin suhteen. Piikkien pinta-alojen perusteel-35 la näytteen koostumus oli: 97,49 % aikaisemmin eluoituvaa

II

47 80267 diastereomeeria, 2,23 % myöhemmin eluoituvaa identifioi-matonta sivutuotetta. Spektroskooppisen ja yksikide-röntgendiffraktioanalyysin perusteella raseemisen komponentin, jonka osuus oli 97,49 %, rakenne on 4,1'(S), 5 3'(S).

Esimerkki 32 (+)-7'-kloori-3',31-dimetyyli-spiro^imidatsoli-diini-4,l'-(l',2*-dihydronaftalen-4'-oni)}-2,5-dioni 10 2,5-diokso-3,3-dimetvyli-4-(m-kloorifenyyli)-4- imidatsolidiinipropionihappo (0,62 g, 2 mmol) sekoitettiin 4 mlraan väkevää rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin 70°C:ssa 4 h. Reaktioseos kaadettiin jään sekaan, ja muodostunut kiinteä aine kerättiin suodattamalla, 15 pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 412 mg kiinteätä ainetta. Tähän kiinteään aineeseen lisättiin kuumaa asetonitriiliä, seos käsiteltiin värin poistamiseksi piimäähän sekoitetulla aktiivihiilellä, ja muodostunut kiinteä valkoinen aine kerättiin suodattamalla 20 ja kuivattiin, jolloin saatiin 140 mg otsikon mukaista yhdistettä, sp. 264-266°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu ci3HiiN203F: lie: C 57,44; H 4,48; N 9,57 % Todettu: C 57,26; H 4,51; N 9,63 %.

25 Esimerkki 33 (+)-3',3'-dimetyyli-spiro^lmidatsolidiini-4, 1' -(1',2'-dihydronaftalen-4'-oni) )-2,5-dioni 2,5-diokso-3,3-dimetyyli-4-fenyyli-4-imidatso-lidiinipropionihappo (26,94 g, 0,1 mol) sekoitettiin 135 30 ml:aan väkevää rikkihappoa, seosta kuumennettiin 70°C:ssa 5 h, ja sen jälkeen se kaadettiin jään sekaan. Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 21,04 g epäpuhdasta tuotetta. Tämä epäpuhdas tuote (19,35 g) liuotettiin 150 mlraan 35 IN natriumhydroksidia ja käsiteltiin värin poistamisek si piimäähän sekoitetulla aktiivihiilellä. Emäksisen 4« 80267 liuoksen pH säädettiin arvoon 7 suolahapolla, ja syntynyt kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin kahdesti vedellä. Tämä toimenpide toistettiin, ja tulokseksi saatu kiinteä aine uutettiin laimean suolaha-5 pon (75 ml) ja etyyliasetaatin (400 ml) seoksella. Etyy- liasetaattikerros pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 12,54 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 229-231°C.

10 Alkuaineanalyysi:

Laskettu Cn .H..N„0o:lie: C 65,10; H 5,46; N 10,85 % 14 14 2 3

Todettu: C 64,74; H 5,53; N 10,74 %.

Esimerkki 34 (+)-7'-kloori-3'-metyvli-spiro^imidatsolidiini-15 4,1,-(3'H-1,,2'-dihydronaftalen-4'-oni) J-2,5-dioni 2,5-diokso-3-metyyli-4-(m-kloorifenyyli)-4-imidatso-lidiinipropionihappo (10,72 g, 36,1 mmol) sekoitettiin 55 mlraan väkevää rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin 70°C:ssa 5 h. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, 20 ja syntynyt kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pes tiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,96 g epäpuhdasta tuotetta. Tämä epäpuhdas tuote (7,76 g) liuotettiin 400 ml:aan kiehuvaa asetonitriiliä, käsiteltiin värin poistamiseksi aktiivihiilellä, suodatettiin, ja 25 sitten sen annettiin jäähtyä 25°C:een. Tulokseksi saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,48 g otsikon mukaista yhdistettä, joka suli osittain 232-234°C:ssa ja täysin 255-257°C:ssa, jolloin se samalla hajosi.

30 Alkuaineanalyysi:

Laskettu C^Hj^N^Cl: lie: C 56,02; H 3,98; N 10,05 %

Todettu: C 56,17; H 4,08; N 10,13 %.

Il 49 80267

Esimerkki 35 (+)-71-fluori-3'-bentsyyli-spiro^imidatsolidiini-4,1' — (3* H-l' , 2 1 -dihydronaf talen-4 1 -oni) ]-2,5-dioni 100 ml:aan etanolia liuotettua (+)-7'-fluori-3'-5 bentsylideeni-spiro^lmidatsolidiini-4,1'-(1',2-dihydro- nfatalen-4'-oni)^-2,5-dionia (1,02 g, 3,16 mmol) hydrat-tiin ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 1,5 h käyttäen katalyyttinä 100 g 5 % palladium/hiili-kataly-saattoria. Katalyytti erotettiin suodattamalla, ja eta-10 noli haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuh das tuote, joka uudelleenkiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 794 mg otsikon mukaista yhdistettä diastereomeerin seoksena.

Vähäisempänä määränä mukana oleva diastereomeeri 15 voitiin eristää seuraavaa menettelvtapaa käyttäen. Seos ta (794 mg) käsiteltiin 0,656 ml:lla trietyyliamii-nia 60 ml:ssa etanolia 3 vrk:n ajan, ja haihdutettaessa seos sen jälkeen alipaineessa saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin 20 saanto oli 330 mg kiinteätä ainetta. Emäliuokset haih dutettiin alipaineessa, ja jäännös uudelleenkiteytettiin taas asetonitriilistä, jolloin saatiin 130 mg kiinteätä ainetta, ja jäljelle jäänyt emäliuos haihdutettiin alipaineessa, jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin 25 saatiin kiinteätä ainetta, josta dietyylieetterillä pese misen ja kuivauksen jälkeen saatiin 33 mg sivudiastereo-meeria; sp. 225-226°C, ~ 120° (metanoli, c = 1) .

Suuren erotuskyvyn massaspektri:

Laskettu ClgH15N203F:lle: 338,1067 30 Saatu tulos: 338,1067 Päädiastereomeeri eristettiin seuraavasti. Käytettäessä 672 mg (2 mmol) (+)-7'-fluori-3’-bentsylideeni-spiro7imidatsolidiini-4,1'-(1',21-dihydronaftalen-41 -oni)y7-2,5-dionia ja edellä kuvattuja hvdrausolosuhteita 35 eristettiin epäpuhdas tuote, joka koostui pääasiallisesti yhdestä diastereomeerista. Uudelleenkiteyttämällä isopro- so 80267 panolista saatiin 460 mg päädiastereomeeria; sp. 238-240°C, = -31° (metanoli, c = 1) .

Esimerkki 36 ( + )-7-fluori-3-metyyli-spiro£3,4-dihydronaftalee-5 ni-1(2H),5'-oksatsolidiini^-2',4,4'-trioni

Otsikon mukainen yhdiste nimetään käyttäen Chemical Abstracts :n nimeämistapaa, ja se vastaa yhdistettä, jolla on kaava (IB), jossa U on happi, X on metyyli, W on karbonyyli, Y on fluori ja Z on vety.

10 ( + )-7-fluori-S-metyyli-spiro^S,4-dihvdronaftalee- ni-1(2H),5'-oksatsolidiini7~21,4'-dioni (100 mg, 0,4 mmol) lisättiin 106 ^,ul:aan (0,4 mmol) bis (trimetvylisilyyli)-trifluoriasetamidia 5 ml:ssa kloroformia. Tähän reaktio-seokseen lisättiin 0,06 g (0,375 mmol) bromia 5 mlrssa 15 kloroformia, ja liuosta sekoitettiin 25°C:ssa 20 h, jol loin havaittiin kiinteätä ainetta pullon seinämillä ja reaktioliuottimen väri oli muuttunut kullanruskeasta vaaleankeltaiseksi. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, ja jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ilman mitään 20 havaittavaa öljymäisen bromaustuotteen liukenemista tai sen lietessa vain vähän. Lisättiin tetrahydrofuraania, kunnes tuloseksi saatiin kirkas liuos, ja reaktioseosta sekoitettiin 25°C:ssa 6 h. Tämän ajan kuluessa reaktio-seoksen pH lähestyi vähitellen arvoa 2,5. Sen jälkeen 25 kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä 18 h lisää, se lämmitettiin 50°C:een, ja tuote eristettiin sitten poistamalla tetrahydrofuraani alipaineessa, lisäämällä jäännökseen 20 ml vettä ja uuttamalla sitä metyleenikloridi-vesi-seoksella. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä 30 NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa- tilla, ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 40 mg epäpuhdasta solvolyysituotetta. Tämä tuote liuotettiin etyyliasetaatin (5 ml) ja jääetikan (1 ml) seokseen. Tähän liuokseen lisättiin 180 mg (0,4 mmol) kromitrioksidia, 35 ja syntynyttä vihreätä liuosta sekoitettiin 25°C:ssa 25, h. Ohutkerroskromatografia-analyysi (silikageeli,

II

si 80267 eluenttina etyyliasetaatti) toi esiin uuden täplän, jonka oli 0,66 ja joka absorboi voimakkaasti lyhytaaltoista (254 nm) UV-valoa. Reaktioseos käsiteltiin Tuotteen eristämiseksi siten, että siihen lisättiin 20 ml 5 etyyliasetaattia ja vihreä orgaaninen liuos pestiin kol mella 20 ml:n erällä oksaalihappoliuosta (0,76 g oksaalihappoa 60 ml:ssa vettä). Etvyyliasetaattikerros pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa, 10 jolloin saatiin 48,25 mg ruskeata kumimaista tuotetta, joka suuressa alipaineessa muuttui vaahtomaiseksi otsikon mukaiseksi yhdisteeksi. Suuren erotuskyvyn massaspektri: laskettu C-^H-^qNO^F: : 263,0594; saatu tulos 263,0572.

Kloroformiin liuotetun vaahdon iR-spektrissä esiintyi 15 absorptiohuippuja kohdissa 1820, 1750 ja 1690 cm

Samaa menettelytapaa käyttäen muutettiin 3,01 g (12,09 mmol) (+)-7-fluori-3-metyyli-spiro^3,4-dihydro-naftaleeni-1(2H),5'-oksatsolidiini7~2',4'-dioni, joka oli diastereomeerien 2:l-seoksena, 1,24 g:ksi epäpuhdasta 20 otsikon mukaista yhdistettä. Tämä tuote puhdistettiin osittain kromatografisesti käyttäen adsorbenttina silika-geeliä ja eluenttina heksaania, joka sisälsi 10 % isopropanolia, ja sen jälkeen preparatiivisella suurpaine-nestekromatografiällä Zorbax C-8 -pylväässä käyttäen 25 liuottimena 5 % metanolia sisältävää metyleenikloridia, jolloin saatiin 262 mg vaaleankeltaista vaahtoa. NMR-analyysin (250 MHz, liuottimena deuterokloroformi) mukaan se sisälsi kahta diastereomeeria suhteessa 69:31. Päädiastereomeerin spektrissä esiintyi aromaattisen ren-30 kaan aiheuttama multipletti kohdassa 7,04-7,18 ppm ja metiinivedyn aiheuttama multipletti kohdassa 3,34-3,53 ppm. Vähäisempänä määränä mukana olevan diastereomeerin spektrissä esiintyi aromaattisen renkaan aiheuttama multipletti kohdassa 3,05-3,22 ppm. Päädiastereomeerin raken-35 teeksi todettiin 1,5 ' (S)-3 (R)-7-f luori-3-metyyli-spiro^”3,4- dihydronaftalen-1(2H),5'-oksatsolidiini/-2',4,4'-trioni.

T" 52 80267

Valmistusesimerkki A

2.5- diokso-4-m-fluorifenyyli-4-imidatsolidiini- propionihappo m-fluoribentseeni-Y^oksobutaanihappo (1,57 g, 5 8 mmol) (Eur. J. Med. Chem. 13 (1978) 533) lisättiin seokseen, jossa oli 7,7 g (80 mmol) ammoniumkarbonaattia ja 1,04 g (16 mmol) kaliumsyanidia 60 ml:ssa vettä, ja seosta kuumennettiin 70°C:ssa 20 h. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een, ja sen pH säädettiin arvoon 2 väkeväl-10 lä suolahapolla. Tulokseksi saatu vaaleankeltainen kiin teä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa 100°C:ssa, jolloin saatiin 1,8 g (saanto 85 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 206-208°C.

NMR (DMSO-dg): 11,0 (bs, 1H), 8,86 (bs, 1H), 7,67-6,83 15 (m, 4H) ja 2,25 (bs, 4H) ppm.

Valmistusesimerkki B

2.5- diokso-4-m-metoksifenyyli-4-imidatsolidiini- propionihappo m-metoksibentseeni-^oksobutaanihappo (C.A. vii-20 tenumero 38102-67-9) (10,0 g, 48 mmol) lisättiin seokseen, jossa oli 22,75 g (235 mmol) ammoniumkarbonaattia ja 6,5 g (100 mmol) kaliumsyanidia etanolin (100 ml) ja veden (100 ml) seoksessa ja jonka lämpötila oli 65°C.

Sen jälkeen kun seosta oli pidetty 65°C:ssa 5 h, lisät-25 tiin vielä 22,75 g (235 mmol) ammoniumkarbonaattia, ja kuumennusta jatkettiin 18 h. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jäännös trituroitiin veden kanssa, ja pH säädettiin arvoon 4 väkevällä suolahapolla. Muodostui kiinteätä valkoista ainetta, joka otettiin talteen suo- 53 80267 dattamalla ja kuivattiin alipaineessa 80°C:ssa kuivaus-ajan ollessa 20 h, jolloin saatiin 10,6 g (saanto 79 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 138°C.

Alkuaineanalyysi: 5 Laskettu C13H4N205:lie: C 56,11; H 5,07; N 10,07 % Todettu: C 55,46; H 5,02; N 10,02 %.

Valmistusesimerkki C

2,5-diokso-4-m-nitrofenyyli-4-imidatsolidiini-propionihappo 10 Otsikon mukaisen yhdisteen valmistukseen käyte tään valmistusesimerkin A mukaista menettelytapaa. Lähtöaineena käytetään 3-nitrobentseeni-/^-oksobutaanihappoa 3-fluoribentseeniyhdisteen asemesta.

Valmistusesimerkki D

15 2,5-diokso-4-(m-kloori-p-metyylifenyyli)-4- imidatsolidiinipropionihappo m-k loori-p-me tyylibent seen i-J^-oksobu taan ihap-po (22,7 g, 100 mmol) (Bull. Chem. Soc. Jap. 52 (1979) 2441-42) lisättiin seokseen, jossa oli 90 g (0,94 mol) 20 ammoniumkarbonaattia ja 13,7 g (210 mmol) kaliumsyani-dia 300 ml:ssa vettä, ja seosta kuumennettiin 65°C:ssa 22 h. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een, ja tuloseksi saatu kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja suspen-toitiin 200 ml:aan vettä. Vesisuspension pH säädettiin 25 arvoon 2 väkevällä suolahapolla, ja muodostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 27,8 g (94 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 196-199°C.

54 80267

Valmistusesimerkki E

2.5- diokso-4-(m-kloorifenyyli)-4-imidatsolidiini- propionihappo 3-klooribentseeni-]f-oksobutaanihappo (Chem. Abstr.

5 viitenumero 62903-14-4) (10,6 g, 50 mmol) lisättiin seok seen, jossa oli 47,2 g (490 mmol) ammoniumkarbonaattia ja 6,5 g (100 mmol) kaliumsyanidia 100 ml:ssa vettä, ja seosta kuumennettiin 65°C:ssa 65 h. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een. Muodostunut sakka kerättiin suodatta-10 maila ja sitä sekoitettiin 100 ml:ssa vettä. Vesiseoksen pH säädettiin arvoon 0,5 lisäämällä väkevää suolahappoa, ja tulokseksi saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin 300 ml:lla vettä ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,47 g (saanto 84 %) epäpuhdasta otsikon mukais-15 ta yhdistettä, jonka sulamispite oli 196-217°C (hajoaa) ja joka oli väriltään purppuranpunaista.

Valmistusesimerkki F

2.5- diokso-4-m-tolyvli-4-imidatsolidi ini- propionihappo 20 3-metyylibentseeni-Vi-oksobutaanihappo (Chem.

Abstr. viitenumero 59618-44-9) (3,0 g, 10 mmol) lisät tiin seokseen, jossa oli 14,0 g (144 mmol) ammoniumkarbonaattia ja 2,2 g (34 mmol) kaliumsyanidia 50 ml:ssa vettä, ja seosta kuumennettiin 65-70°C:ssa 22 h. Reaktio-25 seos jäähdytettiin, ja sen pH säädettiin arvoon 2 väkevällä suolahapolla saostumisen aikaansaamiseksi. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta, jonka sulamispiste oli 173-178°C. Tämä epäpuhdas tuote liuotettiin 30 kiehuvaan veteen, ja liukenematon oranssi kumimainen aine poistettiin suodattamalla. Haihduttamalla saatu vesiliuos alipaineessa saatiin 1,34 g (saanto 32 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 195-198°C.

55 80267

Alkuaineanalyysi:

Laskettu :lie: C 59,54; H 5,38; N 10,68 %

Todettu: C 59,25; H 5,30; N 10,32 %.

Valmistusesimerkki G

5 2,5-diokso-4-m-ksylyyli-4-imidatsolidiinipropioni- happo 3,S-dimetyylibentseeni-^oksobutaanihappo (Chem. Abstr. viitenumero 36440-58-1) (3,5 g) lisättiin seokseen, jossa oli 14 g (146 mmol) ammoniumkarbonaattia ja 2,2 g 10 (33,8 mmol) kaliumsyanidia 50 ml:ssa vettä, ja seosta kuumennettiin 60°C:ssa 26 h. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een ja suodatettiin öljymäisen aineen poistamiseksi. Suodoksen pH säädettiin arvoon 3,5 väkevällä suolahapolla, ja syntynyt valkoinen saostuma kerättiin 15 suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,0 g (saan

to 22 %) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 232-234°C. Valmistusesimerkki H

3-(m-fluoribentsoyyli)-2-metyylipropionihappo 180 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia lisät-20 tiin 6,5 g (0,10 mol) jauhettua kaliumsyanidia. Hyvin sekoitettu suspensio lämmitettiin 30 minuutin aikana 80°C:een, ja sitten se jäähdytettiin 35°C:een. Liuos, joka sisälsi 124,1 g (1,0 mol) m-fluoribentsaldehydiä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin seokseen pisa-25 roittain 50 minuutin aikana, jolloin reaktioseoksen lämpötila pidettiin 30°C:na. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty vielä 30 minuuttia ympäristön lämpötilassa, siihen lisättiin 20 minuutin aikana 67,1 g (1,0 mol) metak-ryylihapponitriiliä 50 ml:aan dimetyyliformamidia liuotet-30 tuna. Kun reaktioseosta oli pidetty 3 tuntia ympäristön lämpötilassa, se suodatettiin ja kaadettiin 1500 ml:aan vettä, ja öljymäinen orgaaninen kerros erotettiin. Vesi-kerrokseen lisättiin kyllästettyä natriumkloridiliuosta, ja sitten se uutettiin kolmella 150 ml:n erällä klorofor-35 mia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin peräkkäin laimealla rikkihapolla, natriumbikarbonaatin laimealla 56 80267 vesiliuoksella ja vedellä. Vedettömällä natriumsulfaatil-la kuivaamisen jälkeen kloroformi poistettiin alipaineessa alle 35°C:n lämpötilassa, jolloin saatiin 199,8 g epäpuhdasta öljyä. Tähän öljyyn lisättiin 200 ml väkevää 5 suolahappoa, ja seosta kuumennettiin 125°C:ssa 3 h. Reak- tioseos jäähdytettiin 60°C:een, ja päällimmäisenä ollut suolahappo erotettiin dekantoimalla raskaammasta punaisesta öljystä, joka muuttui kiinteäksi jäähtyessä. Punainen öljymäinen kiinteä aine liuotettiin 500 mitään 3N 10 natriumhydroksidia, ja vesikerros uutettiin neljällä 250 ml tn erällä dietyylieetteriä. Jäähauteella jäähdyttämisen jälkeen vesikerroksen pH säädettiin arvoon 2 väkevällä suolahapolla vaaleanpunaisen saostuman aikaansaamiseksi. Tämä erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, 15 jolloin saatiin 84,4 g (saanto 40 %) 3-(m-fluoribentso-

vyli)-2-metyylipropionihappoa, sp. 90 - 91°C. Valmistusesimerkki I

2,5-diokso-3,3-dimetyyli-4-(m-kloorifenyyli)-4-imidatsolidiinipropionihappo 20 3-(m-klooribentsoyyli)-2,2-dimetyylipropionihap- po (14,4 g, 0,06 mol) lisättiin seokseen, jossa oli 28,8 g (0,3 mol) ammoniumkarbonaattia ja 7,81 g (0,12 mol) ka-liumsyanidia 150 mltssa vettä, ja seosta kuumennettiin 70°Ctssa 24 h. Lisättiin vielä 5,7 g ammoniumkarbo-25 naattia, ja kuumentamista 70°C:ssa jatkettiin 60 h. Reak- tioseos jäähdytettiin jäähaudetta käyttäen, ja siihen lisättiin pisaroittain väkevää suolahappoa. Muodostui kullanruskeata kiinteätä ainetta, joka kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saa-30 tiin 17,34 g epäpuhdasta tuotetta. Tämä aine pantiin si- likageelipylvääseen ja eluoitiin aluksi 5 % metanolia sisältävällä kloroformilla ja sitten 10 % metanolia sisältävällä kloroformilla, jolloin saatiin 3,21 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena, jonka 35 sulamispiste oli 198-200°C (hajoaa).

11 57 80267

Valmistusesimerkki J

3-(m-klooribentsoyyli)-2,2-dimetyylipropionihappo 3-bentsoyyli-2,2-dimetyylipropionihappo muutettiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi klooraamalla alumii-5 nikloridin, jota oli ylimäärin, ollessa läsnä käyttäen menettelytapaa, jonka ovat esittäneet T. Joyima et ai., Bull. Chem. Soc. Jap. 52 (1979), No. 8, 2441-42.

Valmistusesimerkki K

2,5-diokso-3-metyvli-4-(m-kloorifenyyli)-4-10 imidatsolidiinipropionihappo 3-(m-klooribentsoyyli)-2-metyylipropionihappo (10,36 g, 0,046 mol) lisättiin seokseen, jossa oli 24,02 g (0,25 mol) arnrnoniumkarbonaattia ja 6,5 g (0,10 mol) ka-liumsyanidia 150 ml:ssa vettä, ja seosta kuumennettiin 15 70°C:ssa 23 h. Reaktioseos jäähdytettiin 20°C:een ja teh tiin happamaksi väkevällä suolahapolla. Muodostunut kumi-mainen kiinteä aine erotettiin ja liuotettiin dietyyli-eetteriin, ja dietyylieetteriliuos pestiin 25 ml :11a vettä. Dietyylieetterikerros haihdutettiin alipaineessa, 20 jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, jota kuivattiin yön yli vakuumiuunissa 70°C:ssa, jolloin saatiin 11,28 g 2,5-diokso-3-metyyli-4-(m-kloorifenyyli)- 4-imidatsolidiinipropionihappoa, joka suli osittain 183 -185°C:ssa ja täysin 198-200°C:ssa, jolloin se myös hajo-25 si.

Valmistusesimerkki L

3-(m-klooribentsoyyli)-2-metyylipropionihappo

Natriumsyanidi (1,47 g, 30 mmol) sekoitettiin 100 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja seosta sekoi-30 tettiin sitten typpeä suojakaasuna käyttäen 35°C:ssa 1 h kirkkaan liuoksen aikaansaamiseksi. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittain 1 h:n aikana 34,0 ml (0,3 mol) 3-kloo-ribentsaldehydiä 50 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettuna. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu vie-35 lä 1 h 35°C:ssa, siihen lisättiin pisaroittain 2 h:n 58 802 67 aikana liuos, jossa oli 25,0 ml (0,3 mol) metakryylihap-ponitriiliä 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, ja reak-tioseosta sekoitettiin 16 h 25°C:ssa. Seokseen lisättiin metyleenikloridia (200 ml) ja suodatuksen apuaineek-5 si 4,0 g piimaata, seosta sekoitettiin, ja sitten se suo datettiin. Suodos pestiin perätysten 500 mlrlla 0,22 N suolahappoa, kahdella 200 ml:n erällä vettä, 200 mlrlla natriumbikarbonaatin 2,5 % vesiliuosta, 200 mlrlla 1 N suolahappoa, 200 mlrlla vettä ja 200 mlrlla NaCl-liuosta.

10 Metyleenikloridikerros kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 49,65 g epäpuhdasta 3-(ra-klooribentsoyyli)-2-metyy-lipropionihapponitriiliä keltaisena kiinteänä aineena, joka suli osaksi 50°Crssa ja täysin 79-81°Crssa. 15,57 g 15 (0,75 mol) tätä tuotetta sekoitettiin 25 mlraan väkevää suolahappoa ja 25 mlraan muurahaishappoa, ja seosta refluksoitiin 2,5 h. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin 150 ml vettä, ja vesiliuos uutettiin kahdella 150 mlrn erällä etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuuttoliuos puolestaan 20 uutettiin kahdella 150 mlrn erällä natriumhydroksi- din 20 % vesiliuosta. Vesiuuttoliuokset tehtiin happa-miksi väkevällä suolahapolla saostumisen aikaansaamiseksi, joka sakka erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,85 g 3-(m-kloori-25 bentsoyyli)-2-metyylipropionihappoa, sp. 100-102°C.

Valmistusesimerkki M

(+)-71-fluori-3'-bentsylideeni-spiro^imidatsoli-diini-4,l'-(l',2'-dihydronaftalen-4'-oni))-2,5-dioni (+)-7'-fluori-spiro^lmidatsolidiini-4,1'(3'H-l',2'-30 dihydronaf talen-4 '-oni)^7-2,5-dioni (1,24 g, 5 mmol) (esimerkki 19) lisättiin seokseen, jossa oli 531 mg (5 mmol) bentsaldehydiä, 14 ml jääetikkaa ja 2,3 ml väkevää rikkihappoa. Suspensiota sekoitettiin 64 h, ja tulokseksi saatiin kirkas liuos. Liuos kaadettiin jääveteen, 35 ja saostunut kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Toistamalla reaktio käyttäen 2,48 g tl 59 80267 esimerkin 19 tuotetta saatiin isopropanoli-vesi-seokses-ta (95:5) suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 1,62 g (+)-71-fluori-3'-bentsylideeni-spiro^lmidatsolidiini-4,1'-(1',2'-dihydronaftalen-4'-oni)5-dionia; 5 sp. 290-292°C, = 121° (metanoli, c = 1) .

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C19H1203N2C1F:lie: C 67,85; H 3,90; N 8,33 % Todettu: C 68,07; H 4,01; N 8,28 %.

Valmistusesimerkki N

10 ( + )-7-fluori-3-metvylispiro£3,4-dihydronaftalee- ni-1(2H),5'-oksatsolidiini/-2',4'-dioni Otsikon mukainen yhdiste nimetään käyttäen Chemical Abstracts:n nimeämistapaa, ja se vastaa yhdistettä, jolla on kaava (IB), jossa U on happi, X on metyyli, W on mety-15 leeni, Y on fluori ja Z on vety.

250 ml:n pulloon, joka oli varustettu typen syöt-töputkella, lämpömittarilla, kaasun syöttöputkella ja kaasun ulostuloputkella, joka johtaa tehokkaasti fosgee-nin pidättävään kaasuloukkuun, pantiin 2,51 g (10 mmol) 20 7-fluori-l-hydroksi-3-metyylitetra1 iinikarboksimidihapon etyyliesteriä ja 2,92 ml (21,0 mmol) trietyyliamiinia 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een typen toimiessa suojakaasuna, ja sen jälkeen johdettiin fosgeenikaasua tetrahydrofuraanin lä-25 pi 0,5 h. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 25°C:een, ja se kaadettiin hyvän ilmanvaihdon omaavassa vetokaapissa 500 ml:aan jäämurskaa ja uutettiin kahdella 300 ml:n erällä metyleenikloridi. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja 30 haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,463 g tummanruskeaa kumimaista ainetta. Tämän aineen deuterokloro-formiliuoksen NMR-analyysi osoitti tuotteen diastereo-isomeerien seokseksi suhteessa 2:1. Päädiastereomeerin spektrissä esiintyi aromaattisen renkaan aiheuttama 35 multipletti (kaksoisdupletti) kohdassa 6,90 - 6,96 ppm, ja toisen diastereomeerin spektrissä esiintyi aromaattisen 60 8 0 2 6 7 renkaan aiheuttama multipletti (kaksoisdupletti) kohdassa 6,80 - 6,87 ppm. Tätä diastereomeerien seosta käytettiin esimerkissä 36.

Kiteinen diastereomeerien seos suhteessa 2:1 saa-5 tiin trituroimalla eetteri-petrolieetteri-seoksessa; sp. 155-163°C. Saostamalla dietyylieetteristä petroli-eetteriä lisäämällä saatiin kiteinen seos, jonka sp. oli 167-171°C ja joka sisälsi diastereomeeria, jonka spektrissä aromaattinen multipletti oli kohdassa 6,80 -10 6,87 ppm, ja diastereomeeria, jonka spektrissä multiplet ti oli kohdassa 6,90 - 6,96 ppm, suhteessa 9:1.

Valmistusesimerkki 0 (+)-7-fluori-l-hydroksi-3-metyylitetra1iinikarbok- simidihaponetyyliesteri 15 Tämä välituote valmistettiin 7-fluori-3-metyyli-^ tetralonista muuttamalla ketoni trimetyylisilyylisyaani-hydriiniksi ja sen jälkeen ofc-hydroksiimidaattiesteriksi noudattaen menettelytapaa, jonka ovat esittäneet Todney C- Schnur et ai., J. Med. Chem. 25 (1982) 1451-54.

Il

Claims (5)

1. 6i 80267 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (A) tai (B) mukaisten spiro-3-heteroatsolonien ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, O τγγ>.. VV-
2. 15 -NH Y U><CS° ” B Y^^(cH2)n
3. 20. OH joissa kaavoissa U on happi, rikki tai vedyllä tai C1_^-al-kyyIillä substituoitu typpi; 25. on 0 tai 1; X on vety, kloori, bromi, jodi, C1_4~alkyyli, dimetyyli tai (CH2^m^' jossa m on 1 tai 2 ja Q on fenyyli tai halo-geenifenyyli, sillä edellytyksellä, että kun X on dimetyyli, n on 1; 30. on vety, halogeeni, nitro, trifluorimetyyli, C^_4~alkok-si tai C^_4~alkyyli; ja Z on vety, halogeeni, nitro, trifluorimetyyli, C^_4~alkok-si tai Cj_4~alkyyli, sillä edellytyksellä, että mikäli joko Y tai Z on nitro, toinen niistä on vety; 35 tunnettu siitä, että a) kaavan (A) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi yhdisteen, jolla on kaava C, 62 80267 °N y-N„ v υ^Α) ------c V)>- hr· annetaan reagoida vahvan Lewis-hapon kanssa, tai b) kaavan (B) mukaisten yhdisteiden valmistamisek-10 si yhdiste, jolla on kaava D, Vr 15 jl !I 'l 1 n Z Hai jos Hai on bromi, kloori tai jodi, hydrolysoidaan vedessä 20 pH:n ollessa suunnilleen alueella 1 - 7 ja lämpötilan ollessa noin 0 - 60°C; tai c) kaavan (A) mukainen yhdiste pelkistetään yhdis-teekis (B) jollakin pelkistimellä, tai d) kaavan (B) mukainen yhdiste hapetetaan yhdis-25 teeksi (A) . Il 63 80267 Förfarande för framställning av terapeutiskt använ-bara spiro-3-heteroazoloner med formeln (A) eller (B) och 5 farmaceutiskt godtagbara salter därav, γ-ΝΗ \ ------A io li I Γ2’η z o ie O % -NH —B T2)n
4. 20 X Z OH i vilka formler U är syre, svavel eller kväve som substi-tuerats med väte eller C^_^-alkyl; 25 n är 0 eller 1; X är väte, klor, brom, jod, Cy^-alkyl, dimetyl eller (CU2)mQ, väri m är 1 eller 2 och Q är fenyl eller halogen-fenyl, förutsats att d& X är dimetyl, mäste n vara 1; Y är väte, halogen, nitro, trifluormetyl, C^_^-alkoxi eller 30 C^^-alkyl; och Z är väte, halogen, nitro, trifluormetyl, C1_^-alkoxi eller Cj^-alkyl, förutsatt att dä antingen Y eller Z är nitro är den andra väte; kännetecknat därav, att a) för framställning av föreningen med formeln (A) 35 omsätts en förening med formeln C 64 80267 V- τ ϊ I ίΗ2 η HgiA ζ med en stark Lewis-syra, eller b) för framställning av föreningar med formeln (B) 10 hydrolyseras en förening med formeln D 0 \ ^- NH V^k1·
5. 15 I 'f2>„ väri Hai är brom, klor eller jod, i vatten vid ett pH av 20 ca 1 - 7 och vid en temperatur av ca 0 - 60°C; eller c) en förening med formeln (A) reduceras tili en förening med formeln (B) med nägot reduceringsmedel, eller d) en förening med formeln (B) oxideras tili en förening med formeln (A). Il