Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych acylo- Y-butyrolaktonów.Te nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 2f w którym R oznacza jeden z rodników o wzorach 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 lub 14, a R , R i R^ niezaleznie od siebie oznaczaja atom fluoru, atom chloru, atom jodu, atom bromu w polozeniu- orto, atom bromu w polozeniu- meta, rodnik alkilowy o 2-5 atomach wegla, rodnik metylowy w polozeniu- orto lub -meta, grupe alkoksylowa o 2-5 atomach wegla, grupe alkanoiloksylowa o 1-5 atomach wegla, grupe benzoiloksylowa, grupe alkilotio o 1-5 atomach wegla, grupe —NHp» grupe jednoalkiloaminowa o 1-5 atomach wegla, gru¬ pe dwualkiloaminowa o lacznie 2-5 atomach wegla, grupe alkanoiloaminowa o 1-4 atomach wegla, 4 5 •'345 i R i R^ dodatkowo tez oznaczaja atomy wodoru, jeden z rodników R , R lub R oznacza grupe "5 4 5 metoksylowa, a oba pozostale rodniki oznaczaja atomy wodoru, dwa z rodników R , R lub R"^ oznaczaja dwie grupy metoksylowe w polozeniach-2,3, -2,4, -2,5f -2,6 lub -3,5» a trzeci z tych ¦Z L C rodników oznacza atom wodoru, albo wszystkie trzy rodniki R , R i R^ oznaczaja grupy metoksy- "3 4 lowe, a poza tym R^ i R oznaczaja grupe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe alkilotio, alkilosul- foksylowa i alkilosulfonylowa o 1-5 atomach wegla w kazdej, grupe alkiloksykarbonyIowa o 1-5 1011 3 4 atomach wegla w czesci alkilowej lub grupe o wzorze -NR R , przy czym jako R iR wystepu¬ jaca grupa alkilowa, alkoksylowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alkilotio, alkilosulfoksy- lowa i alkilosulfonylowa moze w czesci alkilowej byc jeszcze podstawiona grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa o 1-5 atomach wegla, korzystnie o 1 lub 2 atomach wegla, grupa karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa o lacznie 2-7 atomach wegla, grupa aminokarbonylowa o wzorze 15» w któ¬ rym R 5 i R niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, atomem chlorowca, zwlaszcza chloru i bromu, grupa -NH2", grupa jedno- i dwualkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alki¬ lowej, albo w którym R ^ i R1° razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe 5- lub 6-czlonowego, ewentualnie dalszy heteroatom wykazujacego zwiazku heterocyklicznego, takiego2 140 583 jak pirolidyna, piperydyna, piperazyna, alkilopiperazyna, morfolina lub tiomorfolina, albo byc jeszcze podstawiona grupa aminowa, grupa jednoalkiloaminowa o 1-5 atomach wegla, korzystnie o 1 lub Z atomach wegla, grupa dwualkiloaminowa o lacznie 2-6 atomach wegla lub 5- lub 6-czlo- nowa grupa heterocykliczna o 1-3 heteroatomach, R i R5 dodatkowo oznaczaja tez atom wodoru, R^ i R7 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, zwlaszcza chloru i bromu, grupe aminowa, grupe jednoalkiloaminowa o 1-5 atomach wegla, grupe dwualkiloaminowa o lacznie 2-6 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1-5 atomach wegla lub rodnik alkilo¬ wy o 1-5 atomach wegla, R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, rodnik alkanoilowy o 1-5 atomach wegla lub rodnik o wzorze 16, R oznacza rodnik alkanoilowy o 1-5 atomach wegla ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa, grupa -NH2, atomem chlorowca, zwlasz¬ cza chloru lub bromu, grupa alkoksylowa o 1-5 atomach wegla lub grupa fenoksylowa o wzorze 19, rodnik benzoilowy o wzorze 20, rodnik heteroarylowy o wzorze 21, w którym n stanowi liczbe 2, 3 lub 4, m stanowi liczbe 0, 1 lub 2, przy czym korzystnie suma n+m jest równa 3 lub 4, X sta¬ nowi atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze -N-R , przy czym ten pierscien heterocykliczny moze byc jeszcze podstawiony rodnikiem alkilowym o 1-5 atomach wegla, korzystnie o 1- lub 2 atomach wegla, atomem chloru, atomem bromu lub podwójnie zwiazanym atomem tlenu (*0), nadto 11 oznacza rodnik o wzorze 22 lub rodnik o wzorze 23, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy 10 11 o 1-5 atomach wegla, rodnik alkanoilowy o 1-5 atomach wegla, albo R i R razem z atomem azo¬ tu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien pirolidynowy, pirymidynowy, piperydynowy, pipera- zynowy, morfolinowy lub tiomorfolinowy, albo pierscien o waorach 24 lub 25, w których p stano¬ wi liczbe 3, 4 lub 5 a q stanowi liczbe 2 lub 3, pierscien o wzorach 26, 27 lub 28, pierscien o wzorach 29 lub 30, w których r stanowi liczbe 1 lub 2, pierscien o wzorach 31 lub 32, albo pierscien o wzorach 33 lub 33, w których u stanowi liczbe 0 lub 1, a t stanowi liczbe 0, 1 lub 2, i które to pierscienie moga byc ewentualnie jeszcze podstawione rodnikiem alkilowym o 1-5 12 l^ 14 atomach wegla, korzystnie o 1 lub 2 atomach wegla, zas R , R ^ i R oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-5 atomach wegla, grupe nitrowa, gru¬ pe cyjanowa, atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub fcromu, grupe aminowa, grupe jednoalkiloaminowa o 1-5 atomach wegla, grupe dwualkiloaminowa o lacznie 2-6 atomach wegla, grupe alkanoiloaminowa o 1-5 atomach wegla lub grupe benzoiloaminowa* Sposób wytwarzania nowych acylo- "-butyrolaktonów o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze podstawiony w polozeniu-4 kwas 4-ketomaslowy, o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z formaldehydem w tempera¬ turze 20-100 C w obecnosci zasadowego katalizatora, po czym mieszanine reakcyjna zakwasza sie i do zakonczenia reakcji cyklizacji utrzymuje w temperaturze 20-120°C* Reakcja zachodzi wedlug schematu 2, przy czym symbol R ma wyzej podane znaczenie.Reakcje hydroksymetylowania zwiazków OH-kwasowych na drodze reakcji z formaldehydem sa juz znane ze stanu techniki (porównaj JiOrg. Chem. 24, strony 586-289 (1959), Synthesis (1980) stro¬ ny 835-828.Reakcje mozna prowadzic w obecnosci lub bez rozpuszczalnika i w warunkach stosowania wod¬ nego roztworu formaldehydu, paraformaldehydu lub formaldehydu rozpuszczonego w organicznym rozpuszczalniku. Reakcja zachodzi z reguly w obecnosci slabo zasadowego katalizatora, takiego Jak octan amonowy lub octan pirydyny. Prowadzac postepowanie w srodowisku wodnym stosuje sie jako za¬ sadowe katalizatory celowo wodorotlenki lub zasadowy odczyn wykazujace sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Hydroksymetylowanie z reguly zachodzi juz w temperaturze pokojowej ze znaczna szybkoscia. Stad tez reakcje te mozna prowadzic w temperaturze 20-120°C. Po zakonczo¬ nym hydroksymetylowaniu mieszanine reakcyjna zakwasza sie i nadal miesza w ciagu kilku godzin w temperaturze 20-120°C, korzystnie w temperaturze pokojowej* Wystepuje przy tym cyklizacja utwo¬ rzonego kwasu hydroksymetylo-T-ketomaslowego do pochodnej butyrolaktonu o wzorze 2.Zasadniczo, po zakwaszeniu, mozliwe jest tez wyodrebnienie kwasu hydroksymetylo- V~-keto- maslowego w wolnej niezcyklizowanej postaci i przeksztalcenie na drodze reakcji z hydrazyna lub z pochodna hydrazyny o wzorze R -NH-NH2 w nowa pochodna tetrahydropirydazynonu (porównaj EiFischer, Liebigs Annalen der Chemie)w140 583 3 Pochodne kwasu ^"-ketomaslowego o wzorze 6, które stosuje sie do wytwarzania acylo- )j -bu- tyrolaktonów o wzorze 2, mozna otrzymywac róznymi znanymi metodami^ Niezaleznie od charakteru rodnika R przylaczenie aldehydów o wzorze R-CHO do kwasu akrylowego lub do pochodnej kwasu akry¬ lowego, zwlaszcza do estru kwasu akrylowego prowadzi z wysoka wydajnoscia do zadanych kwasów f-ketomaslowych lub pochodnych kwasów l^-ketomaslowych. Taka reakcja addycji zostala opisana w 1976 r, przez H. Stetter'a w "Amgewandte ChemieM, zeszyt 21, strona 695 i nastepnej Reakcje te katalizuje sie za pomoca takich samych katalizatorów, jak stosowane w znanej kondensacji ben- zoinowej. Szczególnie wchodza tu w rachube jony cyjankowe i czwartorzedowe sole tiazoliowe.Jako rozpuszczalniki do przeprowadzania takich reakcji addycji nadaja sie rozpuszczalniki polaru ne, przy czym szczególnie odpowiednimi okazaly sie nizsze alkanole, takie jak metanol lub eta¬ nol, i dwumetyloformamid. Juz w temperaturze pokojowej reakcja addycji osiaga znaczna szybkosc, która mozna jeszcze zwiekszyc na drodze ogrzewania. Celowo reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury 60°C, korzystnie w temperaturze 30-50°C, Przykladami aldehydów, któ¬ re na podanej drodze mozna poddawac reakcji z kwasem akrylowym lub z pochodnymi kwasu akrylowe¬ go, zwlaszcza z estrami kwasu akrylowego, sa: benzaldehyd, 2-, 3- lub 4- chlorobenzaldehyd, 2,4- lub 3,4-dwuchlorobenzaldehyd, 4- bromobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-metylo- lub -etylobenzaldehyd, 4-izopropylobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-hydroksybenzaldehyd, 2,4-dwuhydroksybenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-metoksy- lub -etoksybenzaldehyd, 2,4- 3,4- lub 3,5-dwumetoksybenzaldehyd, 3f4,5-trójme- toksybenzaldehyd, p-acetoksybenzaldehyd, p-benzyloksybenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-metylotiobenzalde- hyd, 2-, 3- lub 4-amino-, -jednometyloamino- lub -dwumetyloaminobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-nitro- benzaldehyd, 3-metylo-, 3-etylo lub 3-butylopirydylo-/2/-metanol, 4-, 5- lub 6-metylopirydylo- -/2/-metanol, 4-chloropirydylo-/2/-metanol, 5-nitropirydylo-/2/-metanol, 4-chloro-b-metylopiry- dylo-/2/-raetanol, 4,6-dwuchloropirydylo-/2/-metanal, 4,6-dwumetylopirydylo-/2/-metanal, 6-mety- lo-4-nitropirydylo-/2/-metanal, 5-bromo- lub 5-chloropirydylo-/3/-metanal, 2- lub 6-metylopi- rydylo-/4/-metanal, 3-etolopirydylo-/4/-metanal, 2-metylo-5-etylopirydylo-/4/-metanal, 2,6-dwu- chloropirydylo-/4/-metanal, 2,6-dwumetylopirydylo-/4/-metanal, 3-nitropirydylo-/4/-metanalf 5-chloro- lub 5-bromo-2-formylotiofen, 3- lub 4-bromo-2-formylotiofen, 4,5-dwuchloro- lub 4,5- dwubromo-2-formylotiofen, 4- lub 5-nitro-2-formylotiofen, 3-bromo-4-nitro-2-formylotiofen, 5- metylo-, etylo-, -butylo- lub izobutylo-2-formylotiofen, 3-metylo-5-nitro-2-formylotiofen, 2- chloro-, 2-bromo- lub 2-nitro-3-fonnylotiofen, 2,5-dwuchloro-3-formylotiofen, 2,5-dwumetylo- lub 2,5-dwuetylo-3-formylotiofen, 2-butylo-5-metylo-3-formylotiofen lub 5-HI-rz,-butylo-2-mety- lo-3-formylotiofen.Jesli R stanowi podstawiony rodnik fenylowy lub heteroarylowy, to pochodne kwasu )T-keto- maslowego o wzorze 6 mozna tez otrzymywac w ten sposób, ze odpowiednio podstawione pochodne benzenu lub zwiazki heterocykliczne acyluje sie w warunkach Friedel-Crafts'a za pomoca bezwod* nika bursztynowego lub chlorku estru kwasu bursztynowego. Reakcje Friedel-Crafts'a z bezwodni** kiem bursztynowym stanowia takze od dawna stan techniki i zostaly szczególowo przedstawione w licznych publikacjach, np. w J. Am. Chem. Soc. 70, strona 3197 (1948); Liebigs Annalen der Chemie, 462, strona 148 (1928) i w opisie patentowym St. Zjedn. Am. Us-P3 nr 2447998.Podczas acylowania metoda Friedel-Crafts'a reagenty poddaje sie ze soba reakcja w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika, korzystnie w srodowisku aromatycznego weglowodoru, albo tez w srodowisku dwusiarczku wegla, w obecnosci katalizatorów Friedel-Crafts'a w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Jezeli jako rozpuszczalnik stosuje sie dwu¬ siarczek wegla, to nalezy troszczyc sie o wystarczajace chlodzenie, by rozpuszczalnik nie odpa¬ rowal, W przypadku stosowania nitrobenzenu, bardzo odpowiedniego rozpuszczalnika do przepro¬ wadzania reakcji Friedel-Crafts'a nalezaloby, jak wiadomo, prowadzic postepowanie w temperatu¬ rze nie przewyzszajacej 50°C, gdyz w przeciwnym razie mogloby dojsc do zbyt gwaltownych reakcjii Jezeli maja byc wytwarzane kwasy f-ketomaslowe, o wzorze 6, w których R stanowi np, grupe chlorofenyIowa, alkilofenylowa lub dwualkilofenylowa, to najlatwiej mozna bezwodnik bursztynowy z katalizatorem Friedel-Crafts'a poddawac reakcji w srodowisku odpowiednio podstawionej pochod¬ nej benzenowej, która stosuje sie w duzym nadmiarze i która tym samym równoczesnie pelni funkcje4 140 583 rozpuszczalnika. Jako katalizatory Friedel-Crafts'a wprowadza sie z reguly znane kwasy Lewis*a, takie jak AlCl^, SbCl5, BF^ lub ZnCl2, albo kwasy protonowe, takie Jak HFt HgSO^, HjPO^ wzgled¬ nie P2°5i Korzystnie prowadzi sie reakcje za pomoca chlorku glinowego jako katalizatora Friedel- Crafts 'a.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku acylo- jJ~-butyrolaktony o wzorze 2 sa waznymi substra- tami do wytwarzania cennych tetrahydropirydazynonów o wzorze 1, w którym R ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 2, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, rodnik aralkilowy ewentualnie podstawiony w czesci arylowej, albo rodnik acylowy o wzorze -CO-R , R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony grupami zasadowymi lub rodnik fenylowy ewentualnie pod¬ stawiony, a R^ oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiona grupe fenoksylowa, taka jak grupa o wzorze 17, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, taka jak grupa o wzorze 18, lub grupe pirydylowa* Z nowych acylo- j^-butyrolaktonów o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, mozna 2 wedlug schematu 1 w reakcji z hydrazyna lub jej pochodna o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony grupami zasadowymi, albo ewentualnie podstawio¬ ny rodnik fenylowy, wytwarzac zwiazki o wzorze 1a, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, zas z tego zwiazku o wzorze 1a, w którym R oznacza atom wodoru, mozna w wyniku eteryfikacji lub estryfikacji zwiazkiem o wzorze 4 i ewentualnie alkilowania lub arylowania zwiazkiem o wzo¬ rze 5 otrzymac nowe, terapeutycznie cenne pochodne tetrahydropirydazynonu o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, R oznacza rodnik alkilowy, rodnik aralkilowy ewentualnie podsta¬ wiony w czesci arylowej, albo rodnik acylowy o wzorze -CO-R^, R^ ma wyzej podane znaczenie, a R ma, z wyjatkiem atomu wodoru, znaczenie podane przy omawianiu wzoru 3, przy czym we wzorach 1 2 4 i 5 symbole R i R maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a symbol X oznacza rodnik odszczepialny w postaci anionu* Reakcja acylo- ^-butyrolaktonów o wzorze 2 z hydrazyna lub z jej pochodna o wzorze 3 oraz warunki prowadzenia tej reakcji sa analogiczne do od dawna znanychi I tak Ei Fischer w Liebigs Annalen der Chemie, tom 236, strona 147, juz w roku 1886 opisal reakcje kwasu lewulinowego ( jC-ketowalerianowego) z fenylohydrazyna, prowadzaca do otrzymania 2-fenylo-5-metylotetrahy- dropirydazynonu-3. Dalsze dane dotyczace tej reakcji znajduja sie w Liebigs Annalen der Chemie, tom 724, strony 217-220 (1969)i Zwiazki o wzorze 1a wykazuja w polozeniu-5 pierscienia tetrahydropirydazynonu grupe hy- droksymetylowa, która w dalszym etapie reakcji mozna eteryfikowac lub estryfikowaci Eteryfika- cje lub estryfikacje grup -OH, zwiazanych z rodnikiem alifatycznym, sa w duzej ilosci juz opi¬ sane, a warunki tych reakcji sa dobrze znane• Dokladny przeglad odpowiednich w tym celu warun¬ ków i reagentów podaje np. Houben-Weyl w Methoden der organischen Chemie, tom 6/3, strona 22 i nastepne, oraz Houben-Weyl w Methoden der organischen Chemie, tom 8, strona 516 i nastepne; a takze podaja: Synthesis (1982), strona 833; J. Med. Chem., tom 25, strona 620 (1982).Pochodne tetrahydropirydazynonu o wzorze 1 juz w zakresie niskiego dawkowania wykazuja szczególnie cenne terapeutyczne polaczenie dzialania przeciwzakrzepowego, kardiotonicznego i przeciwanginowego przy malym obnizeniu cisnienia tetniczego krwii Podane nizej tablice 1-5 zawieraja dane dzialania zwiazków o wzorze 1, otrzymane w róznych próbach in vivo i in vitro.Podane w tablicy 1 wartosci ochrony przed zakrzepina tetnicza okreslono na szczurach we¬ dlug metody Meng#a i Seuter'a [Naunym-Schmiedoberg's Archi Riarmacol., 301, 115 /1977/J , zas wartosci ochrony przed zakrzepica zylna okreslono na królikach wedlug metody Harbauer'a CnVer- suche zur Entwicklung eines standardisierten venósen Thrombosemodells am Kaninochen", 17i Angiologische Symposium im Kitzbuhel, (1982)J .Podane w tablicy 2 wartosci wywierania wplywu na dzialanie kwasu arachidonowego okreslono wedlug metody Lefort'a i Vargaftig'a [Brit. J. Riarmac. 63, 35 (1978)] na uspionych swinkach morskich.140 583 5 Podane w tablicach 3-5 wartosci powstrzymywania agregacji trombocytów okreslano in vitro wedlug metody Borne'a fj. Riysiol* 162, 67 P (1962)] z zastosowaniem kwasu arachidonowego, trombiny lub adenozynodwufosforanu jako srodka agregujacegoi 2 Tablica 1 Wywieranie wplywu zwiazków o wzorze 35 na doswiadczalna zakrzepiee in vitro R wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 wzór 43 wzór 44 wzór 45 wzór 46 Dawka (mg/kg) sródotrzewnowo 10 10 0,3 1 3 10 10 0,5 1 1 1 3 Ochrona przed zakrzepica % tetnicza (szczury) 30 80 50 42 33 dozylna (króliki) 57 50 60 78 57 86 83 50 57 Tablica2 Wywieranie wplywu zwiazków o wzorze 36 na dzialanie kwasu arachidonowego (kwas arachidonowy dozylnie 500 /ig/kg (na uspionych swinkach morskich) R wzór 47 wzór 48 wzór 39 wzór 49 wzór 40 wzór 44 wzór 41 wzór 43 wzór 45 wzór 51 wzór 41 wzór 42 wzór 52 wzór 53 wzór 44 wzór 46 wzór 44 wzór 54 I ^ H H H H K H CH3 H H H H H H H H H H H I ^ H H H H H wzór 50 H H H K H H H H H H wzór 38 H dozylna dawka mg/kg 1-10 1-10 1-10 1-10 1-10 1-10 1-10 0,3-3 1-10 1-10 0,1-1 1-10 i 1-10 3-10 0,3-3 1-10 i 1-10 1-10 1 TJt^-Efekt kurcz oskrzeli (+) (+) (+) ++ ++ (+) (+) + ++ (+) ++ + ( +) (?) ++ + ( + ) + Trombo- cytopenia (+) - <+ + ++ (+) (+ ++ +++ (+) ++ ++ , ( + ) ( + ) ++ +++ - + PGI2-Efekt Obnizenie cisnienia tetniczego krwi (+) ?+ ( + ) + - (+) + (+) - ++ (+) - ' ( + ) +++ (+) + -6 140 583 Legenda Tablicy: - ¦ brak dzialania (+) ¦ slabe + « srednie ++ « silne +++ « bardzo silne* Tablica 3 Hamowanie przez zwiazki o wzorze 36 agregacji trombocytów in vitro (wedlug Born'a)f sprowokowanej przez 0,36 mM kwasu arachidonowego I R wzór 47 wzór 48 wzór 49 wzór 40 wzór 42 wzór 55 wzór 41 wzór 44 wzór 54 wzór 53 wzór 43 wzór 44 wzór 51 wzór 39 wzór 41 wzór 44 wzór 46 I wzór 44 I wzór 56 ? H H H H H H CH^ K K H H K CK, K H CH^ H H H , i—^— H H K H H H H wzór 38 H K H H H H K H K wzór 50 H IC50 Oim) J 4 1,5 1,5 1 2 0,3 100 4 0,45 50 0,4 0,6 15 0,9 0,2 40 0,55 30 6 Tablica 4 Hamowanie przez zwiazki o wzorze 37 agregacji trombocytów in vitro (wedlug Born'a), sprowokowanej przez 0,2-0,4 N.I.H,-jednostek/ml I R wzór 48 wzór 39 wzór 41 wzór 44 wzór 44 —? H H H H wzór 38 IC50 OuM) 2,5 6 0,7 2 100140 583 7 Tablica 5 Hamowanie przez zwiazki o wzorze 35 agregacji trombocytów in vitro (wedlug Born'a), sprowokowanej przez 10 ^iM adenozynodwufosforami I ** wzór 47 wzór 48 wzór 39 wzór 41 wzór 44 wzór 40 wzór 42 wzór 43 wzór 54 wzór 55 IC5Q OuM) 150 50 70 10 9 20 150 20 36 20 Podane nizej przyklady objasniaja blizej wynalazek. Warunki reakcji, srodki redukujace, alkilujace i acylujace mozna zmieniac w ramach stanu techniki i zastrzezen patentowych, zas sto¬ sowane pochodne kwasu T-ketomaslowego mozna zmieniac w zakresie zastrzezen patentowych.Przyklad I. 4-/3,4-dwumetoksyfenylo/-karbonylo- iT-butylorolakton. 23,8 g (0,1 mola) kwasu 4-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-ketomaslowego rozpuszcza sie w 220 ml 2%-owego lugu sodowego, po czym dodaje sie 8,5 g 39%-owego roztworu formaldehydu i miesza w cia¬ gu 3 godzin w temperaturze 50°C. Po zakwaszeniu kwasem solnym miesza sie w ciagu nocy w tempera¬ turze pokojowej, pólstaly produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w octanie etylowym, przemywa wodoroweglanem sodowym, suszy i zateza. Otrzymuje sie 5,6 g substancji o tem¬ peraturze 114-116°C. Analiza elementarna wykazuje: obliczono (%): C 62,4 H 5,6 0 32,0 znaleziono (%): C 63,2 H 5,7 0. 30,9.Potrzebny kwas 4-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-ketomaslowy otrzymuje sie w sposób omówiony nizej. 240 g bezwodnego chlorku glinowego rozpuszcza sie w 800 ml nitrobenzenu i mieszajac oraz chlodzac dodaje sie 88 g (0,88 mola) bezwodnika bursztynowego i 128 g (0,93 mola) 1,2-dwumeto- ksybenzenu. Po 24-godzinnej reakcji w temperaturze pokojowej calosc wlewa sie do mieszaniny wody z lodem i stezonym kwasem solnym, a nitrobenzen usuwa sie droga destylacji z para wodna, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie, a wytracony osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem.W celu oczyszczenia osad rozpuszcza sie na goraco w wodzie, saczy przez warstwe wegla, zakwasza, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa do odczynu obojetnego i suszy.Otrzymuje sie 137 g substancji o temperaturze topnienia 156-158°C. Analiza elementarna wy¬ kazuje: (C^H^O^) obliczono (%): C 60,5 H 5,9 0 33,6 znaleziono (%): C 60,5 H 5,8 0 33,4.Przyklad II. 4-/4-metylofenylo/-karbonylo- ^-butyrolakton. 96,1 g (0,5 mola) kwasu 4-/4-metylofenylo/-4-ketomaslowego rozpuszcza sie w 1100 ml 0^5 N lugu sodowego, po czym wkrapla sie 44 ml (0,55 mola) 39%-owego roztworu formaldehydu i miesza w ciagu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakwaszeniu za pomoca 55 ml stezonego kwasu solne¬ go nadal miesza sie w ciagu 12 godzin, ekstrahuje za pomoca eteru, warstwe eterowa oddziela sie, przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylowego.8 140 583 Otrzymuje sie 16,1 g substancji o temperaturze topnienia 88-89°C. Analiza elementarna wykazuje: (C12H1203): obliczono (#): C 70f6 H 5,9 0 23,5 znaleziono (#): C 70,4 H 6,0 0 23,6* Przyklad III. 4-/4-chlorofenylo/-karbonylo- )T-butyrolakton. 106,3 g (0,5 mola) kwasu 4-/4-chlorofenylo/-4-ketomaslowego, 1100 ml 0,5 N lugu sodowego i 44 ml (0,55 mola) 39#-owego roztworu formaldehydu poddaje sie reakcji i obróbce analogicznie do wyzej opisanych.Otrzymuje sie 47,6 g substancji o temperaturze topnienia 82-83°C. Analiza elementarna wy¬ kazuje: (C11HgClOg) obliczono (#): C 58,8 H 4,0 Cl 15,8 0 21,4 znaleziono (%): C 59,1 H 4,0 Cl 15,3 0 21,8.Przyklad IV. 4-/4-acetyloaminofenylo/-karbonylo- J^butyrolakton. 94.1 g (0,4 mola) kwasu 4-/4-acetyloaminofenylo/*4-ketomaslowegof 880 ml 0,5N lugu sodowe¬ go i 35 ml (0,44 mola) 39%-owego roztworu formaldehydu poddaje sie reakcji i obróbce analogicznie do postepowania podanego wyzej.Otrzymuje sie 27 g substancji o temperaturze topnienia 152-154°C. Analiza elementarna wy¬ kazuje: (C13H13N04) obliczono (%): C 63,2 H 5,3 0 25,9 N 5,7 znaleziono (%): C 63,1 H 5,5 0 26,5 N 5,3.Przyklad V. Wodzian hydrazonu 4-/2-pirolilo/-karbonylo- F-butyrolaktonu. 7,2 g (0,04 mola) 4-/2-pirolilo/-karbonylo- T-butyrolaktonu i 2,5 ml (0,05 mola) wodzianu hydrazyny miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej w etanolu. Wykrystalizowany pro¬ dukt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa etanolem.Otrzymuje sie 7,0 g (83% wydajnosci teoretycznej) substancji o temperaturze topnienia 140- 142°C. Analiza elementarna wykazuje: CnH^N^O^ (211,22) obliczono: C 51,2 H 6,2 N 19,9 0 22,7 znaleziono: C 51,0 H 6,2 N 20,0 0 23,0.Przyklad VI. Wodzian hydrazonu 4-/3,4,5-trójmetoksyfenylo/-karbonylo-J-butyro- laktonu. 11.2 g (0,04 mola) 4-/3,4,5-trójmetoksyfenylo/-karbonylo- Y-butyrolaktonu i 2 ml (0,04 mola) wodzianu hydrazyny miesza sie w 60 ml etanolu w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i odsa¬ cza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 10,5 g (84% wydajnosci teoretycznej) substancji o temperaturze topnienia 154- 157°C.Przyklad VII. 4-/3-indolilo/-karbonylo- jf-butyrolakton. 21,7 g (0,1 mola) kwasu 4-/3-indolilo/-4-ketomaslowego, 8 ml 39%-owego roztworu formalde¬ hydu i 130 ml 3,5%-owego lugu sodowego miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 50°C w auto¬ klawie. Po dodaniu 10 ml stezonego kwasu solnego nadal miesza sie w ciagu 12 godzin w tempera¬ turze pokojowej, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego, zate- za i przekrystalizowuje z toluenu.Otrzymuje sie 10,4 g (45% wydajnosci teoretycznej) substancji o temperaturze topnienia 188- 191°C Analiza elementarna wykazuje: C^H^NO, (229,24) obliczono: C 68,1 H 4,8 N 6,1 0 20,9 znaleziono: C 67,7 K 4,9 N 6,3 0 20,8.Analogicznie mozna wytwarzac np. nastepujace 4-arylo-karbonylo- jf-butyrolaktony: 4-/3-ni- trofenylo/-karbonylo- !T-butyrolakton o temperaturze topnienia (tt) 141-144°C; 4-fif-/l-acetylopi- rolidynylo-2/-karbonyloaminofenylo]-karbonylo-)T-butyrolakton o tt. 211-213°C; 4-£4-/l-formylo- pirolidynylo-2/-karbonyloaminofenylq]-karbonylo- Jf-butyrolakton; 4-/2-pirolidynylo/-karbonylo- T-butyrolakton; 4-/2-pirolilo/-karbonylo- ]f-butyrolakton o tt. 110-112°C; 4-/2-furylo/-karbony-140 583 9 lo- V~-butyrolakton o tt, 82-84°C; 4-/4-cyjanofenylo/-karbonylo- T-butyrolakton o tt, 114-117°C; 4-/4-metoksykarbonylofenylo/-karbonylo- }T-butyrolakton; 4-/4-nitrofenylo/-karbonylo- IT-butyro- lakton; 4-/4-aminokarbonyloaminofenylo/-karbonylo- l -butyrolakton; 4- •l_4-L2-/l-imidazolilo/-eto- ksy]-fenyloJ -karbonylo-f-butyrolakton w postaci oleju; 4-[4-/2-keto-1,3-oksazolidynylo-5/-me- toksyfenyloj-karbonylo- ^-butyrolakton; 4-[4-/lf4-dwuketobutylenoimino/-fenylq]-karbonylo- J - butyrolakton; 4-/4-metoksyfenylo/-karbonylo-^-butyrolakton o tt. 65-68°C; 4-/2-tienylo/-karbo- nylo-jf-butyrolakton o tt, 80-83°C; 4-[4-/5-metylo-1,3,4-oksadiazolilo-2/-metoksyfenylq]-kar- bonylo- f-butyrolakton o tt, 87-89°C; 4-[4-/2-pirolidon-1-ylo/-fenylo/-karbonylo«p ^-butyrolak¬ ton w postaci oleju, 4-[4-/3-pirydylo/-metoksyfenylo/-karbonylo-)f-butyrolakton o tt, 137-139°C; 4-(4-/4-metylo-6-ketopirydylo-2/-metoksyfenylqJ-karbonylo-2T-butyrolakton o tt, 193-194°C; 4-[*4-/2-metoksyetoksy/-fenylo3-karbonylo-r-butyrolakton o tt. 47-48°C; 4-[4-/aminokarbonylome- toksy/-fenylo3-karbonylo-iT-butyrolakton o tt, 134-136°C; 4-^4-[72-metoksyetoksy/-aminokarbony- lometoksy]-fenyloj--karbonylo-^-butyrolakton w postaci oleju; 4-£4-/karboksymetoksy/-fenylq}- karbonylo-iT-butyrolakton o tt, 142-144°C; 4-/4-metylotiofenylo/-karbonylo- 6-butyrolakton o tt, 80°C i 4-/3f4f5-trójmetoksyfenylo/-kHrbonylo-)T-butyrolakton o tt, 128-129°C« Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych acylo-^ -butyrolaktonów o wzorze 2, w którym R oznacza jeden z rodników o wzorach 7, 8, 9\ 10, 11, 12, 13 lub 14, R*, R^ i R^ niezaleznie od siebie oznaczaja atom fluoru, atom chloru, atom jodu, atom bromu w polozeniu-orto, atom bromu w polozeniu-meta, rodnik alkilowy o 2-5 atomach wegla, rodnik metylowy w polozeniu-orto lub-meta, grupe alkoksylo- wa o 2-5 atomach wegla, grupe alkanoiloksylowa o 1-5 atomach wegla, grupe benzoiloksylowa, gru¬ pe alkilotio o 1-5 atomach wegla, grupe -NK2» S^PS jednoalkiloaminowa o 1-5 atomach wegla, grupe dwualkiloaminowa o lacznie 2-5 atomach wegla, grupe alkanoiloaminowa o 1-4 atomach wegla, 4 5 "* 4 5 i R i R^ dodatkowo tez oznaczaja atomy wodoru, jeden z rodników R , R lub R^ oznacza grupe "5 4 5 metoksylowa, a oba pozostale rodniki oznaczaja atomy wodoru, dwa z rodników Yr, R lub R^ ozna¬ czaja dwie grupy metoksylowe w polozeniach-2,3, -2,4, -2,5, -2,6 lub -3,5, a trzeci z tych rod¬ ników oznacza atom wodoru, albo wszystkie trzy rodniki R , R i R^ oznaczaja grupy metoksylowe, "5 4 a poza tym R^ i R oznaczaja grupe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe alkilotio, alkilosulfoksylo- wa i alkilosulfonylowa o 1-5 atomach wegla w kazdej, grupe alkiloksykarbonyIowa o 1-5 atomach 1011 7 4 wegla w czesci alkilowej lub grupe o wzorze -NR R , przy czym jako R^ i R wystepujaca grupa alkilowa, alkoksylowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alkilotio, alkilosulfoksyIowa i alkilo¬ sulfonylowa moze w czesci alkilowej byc jeszcze podstawiona grupa hydroksylowa, grupa alkoksy¬ lowa o 1-5 atomach wegla, korzystnie o 1 lub 2 atomach wegla, grupa karboksylowa, grupa alkoksy- karbonylowa o lacznie 2-7 atomach wegla, grupa aminokarbonylowa o wzorze 15f w którym R -* i R niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, atomem chlorowca, zwlaszcza chloru i bromu, grupa -NK9, grupa jedno- i dwualkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, albo w kto- rym R ? i R razem z atomem azotu, z którym sie zwiazane, tworza grupe 5- lub 6-czlonowego, ewentualnie dalszy heteroatom wykazujacego zwiazku heterocyklicznego, takiego jak pirolidyna, piperydyna, piperazyna, alkilopiperazyna, morfolina lub tiomorfolina, albo moga byc jeszcze pod¬ stawione grupa aminowa, grupa jednoalkiloaminowa o 1-5 atomach wegla, korzystnie o 1 lub 2 ato¬ mach wegla, grupa dwualkiloaminowa o lacznie 2-6 atomach wegla lub 5- lub 6-czlonowa grupa he¬ terocykliczna o 1-3 heteroatomach, R i R^ dodatkowo oznaczaja tez atom wodoru, R6 i R^ nieza¬ leznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, zwlaszcza chloru i bromu, grupe aminowa, grupe jednoalkiloaminowa o 1-5 atomach wegla, grupe dwualkiloaminowa o lacznie 2-6 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1-5 atomach wegla lub rodnik alkilowy o 1-5 atomach10 140 583 wegla, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, rodnik alkanoilowy o 1-5 10 atomach wegla lub rodnik o wzorze 16, R oznacza rodnik alkanoilowy o 1-5 atomach wegla ewen¬ tualnie podstawiony grupa hydroksylowa, grupa -NH2f atomem chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, grupa alkoksylowa o 1-5 atomach wegla lub grupa fenoksylowa o wzorze 19, rodnik benzoilo- wy o wzorze 20, rodnik heteroarylowy o wzorze 21, w którym n stanowi liczbe 2, 3 lub 4, m sta¬ nowi liczbe 0, 1 lub 2, przy czym korzystnie suma n+m jest równa 3 lub 4, X stanowi atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze =N-R , przy czym ten pierscien heterocykliczny moze byc jeszcze podstawiony rodnikiem alkilowym o 1-5 atomach wegla, korzystnie o 1 lub 2 atomach wegla? atomem chloru, atomem bromu lub podwójnie zwiazanym atomem tlenu (=0), nadto oznacza rodnik o wzorze 22 11 lub rodnik o wzorze 23, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, rodnik alkanoilowy o 1-5 atomach wegla, albo R i R11 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, two¬ rza pierscien pirolidynowy, pirymidynyowy, piperydynowy, piperazynowy, morfolinowy lub tiomorfo- linowy, albo pierscien o wzorach 24 lub 25, w których p stanowi liczbe 3, 4 lub 5, a q stanowi liczbe 2 lub 3, pierscien o wzorach 26, 27 lub 28, pierscien o wzorach 29 lub 30, w których r stanowi liczbe 1 lub 2, pierscien o wzorach 31 lub 32, albo pierscien o wzorach 33 lub 34, w któ¬ rych u stanowi liczbe 0 lub 1, a t stanowi liczbe 0, 1 lub 2, i które to pierscienie moga byc ewentualnie jeszcze podstawione rodnikiem alkilowym o 1-5 atomach wegla, korzystnie o 1 lub 2 12 1 ^ 14 atomach wegla, zas R , R J i R oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-5 atomach wegla, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, grupe aminowa, grupe jednoalkiloaminowa, o 1-5 atomach wegla, grupe dwualki- loaminowa o lacznie. 2-6 atomach wegla, grupe alkanoiloaminowa o 1-5 atomach wegla lub grupe benzoiloaminowa, znamienny tym, ze podstawiony w polozeniu-4 kwas 4-ketomaslowy, o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, z formaldehydem w temperaturze 20-100°C w obecnosci zasadowego katalizatora, po czym mieszanine reakcyjna zakwasza sie i do zakon¬ czenia reakcji cyklizacji utrzymuje w temperaturze 20-120°C. /tor/ HaN-NHR2 Wzór 3 Schtmat / l/izór /a R1-X Wzór4 Rl-X Wzórs140 583 o R-C- CH2-CH2- C00H ¦+ HCHO Wzór 6 H,0 Schemat 2 ~ Q R-C-CH-CH2-COOH CHpH O R-C V=0 h/zcr 2140 583 R R 15 16„ :N-C0- Yitór f5 R \l r^ co- r» R14 mór 16 R'2 0-O-R15 0 V Rn llzór 17 R'2 \\ R14 CH,)n R13 l\ -C0- IHzór 18 VlKRi3 R 14 /vz<^ 20 \ CH w CH-CO ^CO- Hali 21 V ft/zór 23 Wzór 22 -N (CH II 0 z^p140 583 CH3yu h/zór34140 583 R- R- Cl N-N/H O-o SH Wzór 35 N-N/H p=o 0-R1 Wzór .?;•' ; Wztfr .3.9 R2 „ N-N 0-R1 Cl // W 0 -o Wzór 38 CH N-N ./I 0 // W / Wzór 40 0 CH, " H Wzór Ai // W '/ \v IVN~0A= Wzór 0 N- ^ \x CHf) chjdk7-: H/ztff 43 //Yz^ 44140 583 O V H 'J H Wzór 46 CHrf CH3"0^ Wzór 4^ •7 Wzór 48 // \N 0aN Wzór 49 9 CK 0 / Wzór 50 (K / Wzór 51140 583 // \\ [NzOf 52 0- // w ^ Wzór 54 N-C- MzOr 5b CHaO Wzor '?6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL