Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania {[dwu(arylo)metyleno]-l-piperydynylo}alkilopirymi¬ dynonów.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 342 870 opisano 3-{l-piperydynyloal- kilo)-4H-pirydo[l,2^]piryTixidynony-4 o pierscieniu piperydynowym podstawionym rodnikiem arylo- karbonylowym lub jego funkcyjna pochodna.W opisie zgloszenia patentowego Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 370 653, dokonanego 21 kwietnia 1982 r. opisano (l-piperydynylo)alkilo- -5H-tiazoloC3,2-a]pirymidynony-5, -2H, 6H-pirymido- -[2,l-b][il,3]tiazynony-6 i -5H-tiazolo[3,2-a]pirymi- dynony-5, w których pierscien piperydynowy jest podstawiony rodnikiem arylokarbonylowym lub jego funkcyjna pochodna.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 862 173 opisano pochodne {tbis(arylo)- -metyleno]-l-piperydynylo]alkanonu.Nowe zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, róznia sie od wymienionych wyzej zna¬ nych zwiazków podstawnikiem w pierscieniu pi¬ perydynowym lub tym, .ze ich reszta {dwufarylo/ /metyleno]-l-piperydynylo]alkanowa jest podsta¬ wiona dwucyklicznym rodnikiem pirymidynono- wym oraz tym, ze ich przydatne wlasciwosci prze¬ ciwdzialajace dzialaniu wywolywanemu przez sero- tonine czynia je atrakcyjnymi do leczenia chorób, w których serotonina wywiera znaczacy wplyw, np. do leczenia zaburzen psychosomatycznych. 2 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne {l-piperydynyloalkiio)pirymidynonu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe 5 alkiloksylowa, R1 oznacza atom wodoru luib nizszy alkil, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy, X oznacza grupe -S-, -CH2- lub grupe o wzorze ogól¬ nym -C niezaleznie atom wodoru lub nizszy alkil, A ozna- io cza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, lub o wzorze -C(R4) = C(R5)-, w którym R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, chlorowca, grupe aminowa lub nizszy alkil, a Ar1 i Ar2 kazdy niezaleznie oznaczaja grupe 15 pirydynylowa, tienylowa lub fenylowa, ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupa hydroksy¬ lowa, nizsza grupa alkiloksylowa, nizszym alkilem i/lub trójfluorometylem, a takze ich stereoizomery i farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne w z kwasami.Uzyte wyzej okreslenie „atom chlorowca" ozna¬ cza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, okreslenie „nizszy alkil" obejmuje nasycone rodniki weglowo¬ dorowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych 25 o 1—6 atomach wegla, takie jak np. metyl, etyl, 1-metyloetyl, 1,1-dwumetyloetyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl i podobne, a okreslenie „nizszy alkilen" oznacza dwuwartosciowe rodniki alkile- nowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych, •* zawierajace 1—6 atomów wegla. 140 514140 514 Korzystnymi zwiazkami, wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa te, w których Alk ozna¬ cza rodnik. eJylenowy-1,2. fccftzystSiymi "zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku- jest zwlaszcza 6-<2-{4-[dwu(4- -fiupro,fenylo^met.yleno]-l-piperydyaiylo}etylo)-7- -metylo-5H-tiazolo{3,2-a]piryimidynon-5 lub jego farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, X, R1 i Alk maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza reaktywna grupe odszczepialna, poddaje sie reakcji z piperydyna o ogólnym wzorze 3, w którym R, Ar1 i Ar2 maja wyzej podane znaczenie i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w jego terapeutycznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem, poddajac go reakcji z odpowied¬ nim kwasem i/lub rozdziela sie go w znany spo¬ sób na stereoizomery.Powyzsza reakcje przedstawiono na schemacie 1.Mozna ja prowadzic, stosujac znany sposób po¬ stepowania przy N-alkilowaniu. Korzystnie pro¬ wadzi sie ja w odpowiednim rozpuszczalniku, obo¬ jetnym dla przebiegu reakcji, takim jak nizszy allkainol, np. metanol, etanol, propanol, butanol i podobne alkanole, aromatyczny weglowodór, np. benzen, metylobenzen, dwumetylóbenzen i podobne, eter, np. 1,4-dioksan, eter propylowy i podobne, keton, np. 4-metylopentanon-2, N,N-dwumetylo- formamid, nitrobenzen, itp. Dla wiazania kwasu uwalnianego podczas reakcji mozna stosowac do¬ datek odpowiedniej zasady, takiej jak np. weglan lub wodoroweglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Jako promotor reakcji mozna tez dodac niewielka ilosc odpowiedniego jodku metalu, np. jodku sodu lub potasu. Nieco podwyz¬ szona temperatura sprzyja zwiekszeniu szybkosci reakcji, przy czym korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci zasadowe i w konsekwencji mozna je przeksztalcac w ich aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addy¬ cyjne z kwasami, traktujac je odpowiednim kwa¬ sem, np. kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, np. solny, bromowodorowy i podobne, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy i po^ dobne lub kwasem organicznym^ takim jak np. kwas octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 1-hy- droksyetanokarboksylowy, 1-ketoetanokarboksylo- wy, metanodwukarboksylowy, etanodwukarboksy- lowy-1,2, (Z)-etanadwukarboksylowy-l,2, (E)-eitano- dwukarboksylowy-1,2, 1-hydroksyetanodwukarbo- ksylowy-il,2, 1,2-dwuhydroksyetanodwukarboksylo- wy-1,2, 2-hydroksypropanotrójkairboksylowy-l,2,3, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfo- nowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksano- amidosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino- -2-hydroksybenzoesowy i podobne kwasy.Zwiazek w postaci soli mozna równiez prze¬ ksztalcic przez traktowanie alkaliami w postaci wolnej zasady.Ze wzoru 1 widac wyraznie, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, w których Alk 15 30 96 10 55 oznacza asymetrycznie rozgaleziony nizszy rodnik aikilenowy moga istniec w postaci róznych stereo¬ izomerów.Te centrum chiralne moze wystepowac w kon¬ figuracji R- i S-, przy czym oznaczenia R- i S- sa zgodne z zasadami podanymi przez R. S. Cahma, C. Ingolda i V. Preloga w Angew. Chem. Int. Ed.EngL, 5, 385, 5111 (1966). W konsekwencji, zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w dwóch postaciach enancjomerycznych, które mozna rozdzielic np. przez przeksztalcenie mieszaniny enancjomerów w postac soli addycyjnej z optycznie czynnym kwasem, roz¬ dzielenie diastereoizomerycznych soli, np. na dro¬ dze selektywnej krystalizacji, i uwolnienie czystych enancjomerów przez traktowanie alkaliami.Czyste stereoizomery moga takze pochodzic z od¬ powiednich czystych stereoizomerów odpowiednich substratów, o ile reakcja zachodzi stereospecyficz- nie lub wysoce stereoselektywnie.Sposoby wytwarzania stereoizomerów zwiazków o wzorze 1 wchodza równiez w zakres sposobu wedlug wynalazku.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwarzac, przeksztalcajac funkcje hydroksylowa odpowied¬ nich alkoholi o wzorze 14 w reaktywna odszcze¬ pialna grupe np. przez poddawanie alkoholi o wzorze 4 reakcji z chlorkiem tionylu, chlorkiem sulfurylu, pieciobromkiem fosforu, chlorkiem fos- forylu, chlorkiem metanosulfonylu, chlorkiem 4- -metylobenzenosulfonylu i podobnymi. Reakcje te przedstawiono na schemacie 2.Alkohole o wzorze 4," stosowane jako zwiazki wyjsciowe, do otrzymywania zwiazków o wzorze 2, mozna wytwarzac przez cyklizacje. Takie reakcje cyklizacji, w których stosuje sie zwiazki o wzorach 5 i 8, 6 i 9 oraz 7 i 9 przedstawiono na schema¬ cie 3, na którym R8 moze oznaczac atom wodoru, a L i L2 oznaczaja grupy odszczepiajace sie, wzglednie R6 i L2 razem moga oznaczac bezposred¬ nie wiazanie, natomiast pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie.Alkohole o wzorze 4, w którym X oznacza atom siarki, przedstawione wzorem 10, mozna wytwarzac przez cyklizacje zwiazku o wzorze 11 ze zwiazkiem o wzorze 12. Reakcje te przedstawiono na sche¬ macie 4.Alkohole o wzorze 4, w którym A oznacza grupe o wzorze -C(R4) = C(R5)-, przedstawione wzorem 13, mozna wytwarzac w reakcji cyklizacji zwiaz¬ ków/ o wzorze 14 ze zwiazkami o wzorze 12. Reak¬ cje te przedstawiono na schemacie 5.W niektórych przypadkach korzystnie jest pro¬ wadzic reakcje cyklizacji i reakcje wytwarzania reaktywnego estru jednoczesnie.Produkty posrednie o wzorze 2, w którym W oznacza atom chlorowca, przedstawione wzorem 15, mozna równiez otrzymywac ze zwiazków o wzo¬ rach 5 i 9, 6 i 9, 7 i 9 lub 11 i 8 bezposrednio przez zmieszanie i, jesli trzeba, ogrzewanie reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku w obecnosci od¬ powiedniego czynnika chlorowcujacego, np. chlorku fosforylu, chlorku tionylu, pieciobromku fosforu i podobnych. Ewentualnie te reakcje cyklizacji ! chlorowcowania mozna prowadzic w srodowisku140 514 kwasnym, np. w obecnosci chlorowodoru, kwasu 4-metylofenylosulfonowego i podobnych kwasów.Produkty posrednie o wzorach 8 i 9 mozna wy¬ twarzac ze zwiazków o wzorze 16, w którym L oznacza grupe odszczepialna, jak przedstawiono na schemacie 6.Grupa iminowa w zwiazku o wzorze 9a jest w stanie równowagi z jej postacia tautomeryczna w zwiazku o wzorze 9.Produkty posrednie o wzorze 3 mozna wytwa¬ rzac, poddajac reakcji piperydyne o wzorze 17, w którym „halo" oznacza atom chlorowca, a P grujpe ochronna, z ketonem o wzorze 18, postepujac w sposób znany dla prowadzenia reakcji Grignar- da, po czym odwadnia sie tak otrzymany trzecio¬ rzedowy alkohol o wzorze 19 i z otrzymanego nie¬ nasyconego zwiazku posredniego o wzorze 20 usu¬ wa sie grupe ochronna P. Reakcje te przedstawiono na schemacie 7.Zwiazki' o wzorze 1, ich mozliwe steróchemicz- nie postacie izomeryczne i farmaceutycznie dopusz¬ czalne] sole addycyjne z kwasami lacza silne dziala¬ nie ahtagonistyczne wobec serotoniny z duzym stopniem specyficznosci dla receptorów serotoniny w porównaniu z innymi receptorami, takimi jaknp. receptory dopaminy, norepinephriny i acetylocho¬ liny. Ponadto, zwiazki te wiaza selektywnie S2- -receptory, przy czym oznaczenie S2 jest zgodne z terminologia uzywana np. w Molecular Pharma- cology 21, 301—314 (1982).Co wiecej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie dlugotrwalym dziar laniem.Dzialanie przeciwdzialajace efektowi wywolane¬ mu przez serotonine na tetnice krzyzowa posrod¬ kowa szczura.W próbie stosowano tetnice krzyzowe posrodko- we pochodzace z wyglodzonych szczurów (210— 235 g). Z kazdej tetnicy uzyskiwano spiralny pasek o dlugosci 5—6 om i szerokosci 2 mm i monto¬ wano pionowo w 100 ml kapieli narzadu, zawiera¬ jacej nasycony tlenem roztwór Krebs-Honseleita.Wywolywano submaksymalne skurcze pasków z tetnicy przez dodawanie do kapieli narzadu po¬ jedynczych dawek serotoniny (40 [Ag/ml) w ciagu 2 minut, kazdorazowo z 10 minutowymi przerwami.Amplitude skurczu mierzono przed i 5 minut po dodaniu leku. Po przemyciu, dodawano trzykrotnie srodek przeciwdzialajacy w celu stwierdzenia, czy skurcz zostal przywrócony do stanu pierwotnego i stal sie normalny. W tablicy 1 podano uzyskane w tej próbie wartosci ED50, wyrazone w [ig/ml dla szeregu zwiazków o wzorze 1 przedstawionych wzorem 21, w którym X, A, n, R, Ar1 i Ar2 maja znaczenie podane w tablicy 1, i ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli. W zwiazku z tym wartosci ED50 okreslaja minimalne stezenia bada¬ nych zwiazków, zmniejszajace amplitude skurczu o co najmniej 50% jego normalnej wartosci.Dzieki dzialaniu farmakologicznemu zwiazków o wzorze 1, ich stereochemicznie mozliwych [postaci izomerycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych 60M addycyjnych z kwasami, mozna je stosowac do leczenia róznych chorób, calkowicie lub w glów¬ nej mierze powodowanych przez serotonine. Zwia7- ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc przydatne zwlaszcza do leczenia pacjentów cierpiacych na zaburzenia psychosomatyczne. 5 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku Wykazuja korzystne dzialanie jako srodki uspakajajace, przedwiekowe, zapobiegajace dzia¬ laniom ageresywnym, przeciwstresowe, srodki chro¬ niace miesnie i, w konsekwencji, sa one przydatne 10 do ochrony zwierzat cieplokrwistych np. w sytua¬ cjach stresowych.Ponadto, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane do leczenia róz¬ nych dolegliwosci, w których znaczace jest uwal- 15 nianie serotoniny, takich jak np. blokowanie indu¬ kowanych koncentracji serotoniny w tkance oskrzelowej i w naczyniach krwionosnych, zarów¬ no tetnicach jak i zylach.Ze wzgledu na przydatne wlasciwosci farmako- 20 logiczne, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w celu podawania mozna formulowac w postac preparatów. W celu sporzadzenia kom- fpozycji farmaceutycznych, laczy sie w dokladnej mieszaninie jako skladnik czynny skuteczna far- 25 maceutycznie ilosc zwiazku wytworzonego sposo¬ bem wedlug wynalazku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, z farmaceutycznie dopusz¬ czalnym nosnikiem, który moze miec rózna postac, w zaleznosci od postaci preparatu pozadanej do 30 podawania. Kompozycje farmaceutyczne sa poza¬ dane w postaci dawek jednostkowych, korzystnie nadajacych sie do podawania doustnie, doodbyt¬ niczo lub przez iniekcje pozajelitowa. Np. w celu otrzymania kompozycji w postaci dawek jednostko- 05 wych do podawania doustnie, w przypadku ciek¬ lych preparatów doustnych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, mozna stosowac do¬ wolne zarobki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i podobne, lub w przypadku 40 proszków, pigulek, kapsulek i tabletek — stale nosniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, srodki smarujace, wiazace, dezintegrujace i podobne. Ze wzgledu na latwosc podawania, najkorzystniejsza postacia doustnych dawek jednostkowych sa tab- 45 letki i kapsulki. W tym przypadku oczywiscie sto¬ suje sie nosniki farmaceutuczne w postacd stalej.Kompozycje do podawania pozajelitowego zawie¬ raja zwykle jako nosnik, co najmniej w duzej czesci, sterylizowana wode, chociaz moga tez zawierac 50 inne skladniki, np. ulatwiajace rozpuszczalnosc.Mozna np. sprzadzac roztwory do iniekcji, w któ¬ rych nosnik stanowi roztwór soli, roztwór glikozy lub roztwór mieszaniny soli i glikozy. Mozna tez sporzadzac zawiesiny do iniekcji, w którym to 55 przypadku stosuje sie odpowiednie ciekle nosniki, srodki suspendujace i podobne. Do sporzadzania preparatów w postaci wodnych kompozycji oczy¬ wiscie bardziej odpowiednie sa sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami, gdyz odznaczaja w sie zwiekszona rozpuszczalnoscia w wodzie.Wspomniane kompozycje farmaceutyczne szczegól¬ nie korzystnie sporzadza sie, w celu ulatwienia ich podawania i jednolitosci dawkowania, w postaci dawek jednostkowych. Uzywane tu okreslenie 85 „dawka jednostkowa" odnosi sie do oddzielnych7 140 514 8 „s lO -^ Q w * T3 CC O (^ CO cd 3 +* r^H 0 i «* 5-" < Ti < i 1 1—1 ' (1) c o wzorzi tó N OJ4 ^ SI fi < X * 1 "g3 S O) 00 L CO <= ° C?^ o" cd T3 Cd 8 N X (D U pi ' ^ CD IQ.*# CO C? T^ Tf X eo u fi ^ X CM 9 O O II B CO co «H *"^ CO c C2 <= o^ o" CC T3 cd cc N X 1 1 p(l ^ ^ O 4 ¦i S 01 X o II . w rd co LO o o o^ °" 1 i-H u w Ol 1 i ^ ¦ •lf X . CD u pi ^ W CM e* X o j Ol X V 02 co »*-t 1-1 i : co LO O o | O^ o" J i i i Cd i 'O cd a N X 1 w 1 ^ •" eo O 4 ^ a 03 \ Ol 9 M X u 3 o co co LO i O i o c±- 1 cd 'O cd cfl cd N X 1 'O 1 '^ 1 ^ Tf X u .pi "* K OJ Ol O 1 W 1 M X u CO "* H l-H CO 1—( o °- °~ •—1 CM U 4 ^ ¦<* co o 4 tF x\ OJ X u II o X o II s ca I CO ° ó^ o" ¦—' u w ! C<\ : i0 i ^ ¦f co u 4 ^ X OJ IM X u i X o i Ol X u M o t* co i-H 1 | co 1 ^ 1 °~ i ,—i : u 1 oq *? 6 ¦* X CD U 4 T** X eg 6* X X ¦ •» X o co LO *** 1 i-H CO i-H CD i °„ ! °" X \ <~4 1 ^ X 1 CM X to u ¦* U 4 ^ X Ol (M X l O co CD *-*¦ r-f CO co <= 1 o i C3 ! o" 3 u Tf W U 4 ^ s Ol eo X o o II X o co t* lH ?H i ! 1 cp 1 ^ ! o cz i °- o i cd T3 cd co cd N iii X co U u» X eo O W Ol X o II 8| co 1 * co rH o o °- cT cd T3 cd w cd N f X to U i U co ¦* X eo O 4 .^ X Osl (M X o ot X o co lO eo co S* <== CS o" cd T3 3 S -" ^ U U co Tl« V 4 t* X CM W o U s cc « CO CD CD O O^ °" cd T3 cd i „ * U 3 i co -*» ffi O 4 Tj< W CNI S? O O II X o CT K- CO co o o °- cT 1 V cd ^3 cd "* X to i 3 ^ Tf X eo O 4 ¦* X CM W O II 8 co'J o LO Ol 1—1 o R o cd T3 cd di cd N -* »a 1 u 1 1—1 u TJH ^1 X eo U 4 ^ X w 91 O i, a ^ (M s CM X o »-• i-H LO CM *—' O R. o" cd 73 cd c/l cd N "* eo 9 4 ¦«» O 4 T* X CM X o II X u 8 II X u co t-l 3 ° o °- o" cd 73 cd co cd N o A M u W oa 3 Si u li b| co lO o »-H 1 LO CM i—l ó 1 °- 1 °~ I—1 X CM W eo 1 •0 1 X co ti O M CM »l X i X i Ol b| Ol 1 X u co CO i-| CO ^p <= <= °- cd T3 cd co cd N r X «o u o 00 1 •^ ^ o 4 "** X ca | X u II B C6 ^ T-l 1 19 140 514 10 00 co i© co cq r=< 0,00063 U X X o 00 X u X V 1 <<* X w o X o X u X lO rH CO i—1 O O G W / te •9 X 1 X ca O II X O OT CA co co co o o" kwas (E)-l-eta- nodwukarbo- ksylowy-1,2 i •—i o 1 co CD Pu 1 W w X o II w u X u II te o co • co co ° o" V 1 rt cd C/3 cd KI ID X o W C* X o II u X u II o GO l-H 0,00032 cd 'O cd co cd N u X (D O X w u Ol X o i Ol w o co 1 S 0,00125 cd cd co cd N CD O 1 w 9 X CO U 1 PH 1 X tN o II te o te te o | ° 0,010063 01 te CNI te O te u 9 te CD u 1 te tN te O II te o i-Lh U te u co l-H 0,00125 te C\] te co u 1 00 o CO te •a O 1 1 W tN Ol te <- l Ol te o w 00 i-i 0,00063 te o eo O 1 co te CD O i te tN te O II te o CO i-H •51 0,00125 cd w? cd N te •9 U 1 09 PH U 1 co te CD O te CS «9 te U II 8 co i-H l-L | 1 0,00125 1 0 te co te co O 1 00 o 1 CO te O te ca Ol te o te" o 1 Ol te o 01 te o ° i—1 | 0,00056 3 te te to O 1 eo &H O co te CO O 1 te « te u bSr u o co i-H 0,0013 cd cd C/i cd N te CD u w te o 1 co te co u 4 0,0013 o Ol te u te te O te CD O i te 1 te ca Ol te o Ol te o Ol te o co 1-1 tN i-H C9 Ol te U Ol te o co 53 CO LO O o" cd co cd N te CD u te CD o te Cl 00 te o o II te o CO | eo -01 0,000,18 cd CA cd N te CD O te o 1 CD U pi te cq te O II te U co 1 1 0,00032 cd co cd N te u te o co te CD O 1 te «M 00 te o u B co CM i-H 0,00014 kwas (E)-etano- dwukarboksy- lowy-1,2 te CD O 1 co te CO O i te ci te U II te O co csi co lO o" cd ¦s te CO O 1 09 te O te O 00 te o te c^ te U II co co CNJ 0,00056 | cd cd co cd N te co 1 te O te O 1 te CS | te u H 5 0} l-H140 514 il 12 ca as t CD lO ^ co cq rl | 0,00032 3 a CM U eo o co a eo O W CS 0i i a" o co co tH 1 0,00032 kwas (E)-etano- dwukarboksy- lowy-1,2 1 co O a ca II - 8 co Si | 0,00056 kwas CO i h: co (0 O i w CM * CO 3 0,00032 kwas (E)-etano- dwukarboksy- lowy-1,2 o 1 CD U 1 a C4 * 1 co 1 a 0,00056 kwas (E)-etano- dwukarboksy- 1 owy-1,2 1 ^ 1 ^ co a U i Pu i s e* 5" g | Ol U | g 0,0025 cv (O O 1 CO ep U 1 1 B Cl E O II O o II b «-< 1 co 0,0013 cd cd C/3 cd N U *-< U a ca ¦ eo O o II co s 0,0028 cd cd t/i N 1 *-* i O 1 "i a cg Ol i °* B i Ol u co co eo 0,00056 cd cd cl N o u ep U £ CJ u II B co ss 0,00071 cd T3 cd •o o PQ u PS.CM 04 W o i aa o i , Ol X O a w co 0,00032 kwas (E)-etano- dwukarboksy- lowy-1,2 X eo O 1 *? co o S \ a U II o a o II a u co 0,0013 cd a • 1 a •o o S CM bar 1 o M o aM o CO co 0,00056 0 a a «© u g 9 a* tp o A i £ es U II a u co 9 •^ 1 0,00032 cd . cd N a u X o 1 a tp o 1 4* a SI to o li W u CO 8 0,00063 -2 i 4 X (0 o 1 1 a.CS X u 1 04 X u i Ol a u 4* X o co 0,00056 - I-8 w .8 °i llll ** 1 a ¦ 4 o 1 a cg | w" U O u CO 9140 514 13 Il Ci 00 CO —1 CO CM TH 0,00056 U u* X o ta a co u a cq Ol a o i Ol a o w 0,00032 kwas (E)-bute- nodwukarboksy- iowy-1,2 X co u eo X u i X co u 1 W d u II u X u II' a o 1-* -** 0,0013 3 | CN X co o 1 eo X u o a co u 1 w 04 X o Ol w u Ol X u w 1—t 0,0013 as cd W) as N X CD O X u co O 1 eo W o X C3 Ol X u i Ol X o Ol X u co 00 i-H 0,0022 X CM u i eo X 1 to u i X CSl Ol w o i Ol X u Ol X u i* o 0,00071 6 X CM X co 1 eo X o X o i eo W u X CM o II tu o II X u co co «= °- o" 3 a X co O s i X CO o fi i X CM.Ol X V Ol o co "^ 1 0,0013 0 1 CM X co O 1 eo X o 1 X co o a 0,0013 os OS GO os N CD 1 V *=) PQ i X to o pi i W i ca cg 04 X o Ol X o Ol X o on X o SR i—i o II S O II X u ! lO 0,0013 kwas (E)^bute- nodwukarboksy- lowy-1,2 X eo O « X u 1 X o pi i ffl £J Ol w o Ol X o i Ol a o X o co 0,00032 kwas (E)^bute- nodwukarboksy- lowy-1,2 X O i eo X u i X 6 i 53 Ol X u X o co 0,0022 cd cd N X eo U o X eo V X 0,00032 kwas (E)-bute- nodwukarboksy- lowy-1,2 X U 1 eo X o i X eo O B CJ CS1 o II o CO 00 "^ i 1 X u II o co Od 0,0013 cd cd 1 Ul 1 crt a co 1 1 X o o CM 01 W o i 04 X o co o i-H 0,00071 i x 1 cm co 1 Pu 1 Tfrl X o X cm a O eo X o o 5 II X u o lO 0,00071 3 CM co 1 X u 4 X X u u o B II a o 0,00071 os cd en cd N u 1 O X co o 1 u 1 a X O 1 Ol X u 1 Ol X o 01 X o uo 0,00,13 OS ; T3 1 cd on ! rd N a o 1 1 T3 1 •i-i a eo a ca eo a o o II B co 1~i140 514 15 1< Qi to t co — lO ^ co 1 cq *=* i » 1 CO l-1 <= CJ, o" cd "S OT Cd 1 N X • U 1 ^ Tt< ^ G u "Su CO w « -< X U w o co 8 8 <= °~ °~ cd 8 N tn w O 1 t ^f 'a co W e* i i UJ u i * u *¦ 1 u| *¦ 10 co ^ °~ cT ° o w cg W » o *? ^ -* as O 1 ¦«* w 'w 09 o H 8 W O O II x u | s co 1 <-¦ ! o 1 o^ i Cd ¦s 8 N W CD | ^ ^ £ 13 .fcl O* co w ca tu o II X O s II x u T-H t o o o^ o" cd 3 8 N K «o u i Pt, ^ ¦t • o » » u H ^ W O 5 II X U | 3 i-H CO 1 <© o ® o o" 1 1 £ -fi T M W j* *L w 3 'T * ° i ^ d -S ffl 5» 1 ^ ^ Tf X 4 tF x « s w p o II o 00 CM co s o^ cT u w (N T1 o U ^ ^ co a 4 ^ W a 00 X u o y et X o ^ a i-i i CM CO s °~ o" G 1 w w w o ^ "i X «D U 4 -^ w sl 8 II X O •• W o u II X o lO 1 M <= o <5 G ffl CM a «p i ^ ^ tji X u i ^ ? co Cii II w.O' CO 1 S j <^ 1 cz^ ! o" U W | W W •D 1 fe 1 ^f X 4 ^ X 9 co ffl 8 II 8 CH = CH to co CN O O^ i i o a 1 csi a e O 4 ^ ¦* a u 1 Tjl w u 9 co ca 8 II i H o u II u 3 co ^ ^ °- o* G X CM a « o 4 ^ •^ -^ •9 U o CO H W U co S CM ! O i o O °- o" 5J 73 N u» W o X 1 • 1 X u ^* W 8 II ^ U co & CM CO cp o o Q~ G X CM m X O X (O U "* X CM 1 ^ X u co co lH | co CM ^« cT C3 T3 OJ w a N ui? CD U u fr9 X "^ w CM M 8 U II X u co O) CN f-H Cvi CO o o °- o" cd ca C/3 cd N CO o eo X o co o a c^ 8, II 8. co 00 co CM CO O o °- o" -ibute- rboksy- wSn w 3 *? a * ^ J^ C r^J CD O eo O CO ¦o U X C3 u II X O co co LO <= ° °~ o" 1 -fi -^ nr M w M #l \ w '3 ^ kwas nodw lowy- X u co 1 X o co 1 CD 1 U X 1 CM X 1 w" u «¦ 1 tU U co °140 514 17 18 'O ó 1 1 cd' o \. 05 OD I CD lO ^ CO iH CM CO O o °~ o" i , i O ffi CM ut E o X o 09 ^ X ca X o 04 ¦ W U ¦ 1 Ol W o Ul o | *-• i co o o o CD °" <—< O ffi CM U9 ffi O (O u 1 •0 trj o ^ X ca Ol W 1 Ol X U co <= co H c~- O C CD °" as 1 T3 aj CC N X W 9 "* t »• W eo O X eq ¦ eo O o II x u co CM c- LO CM O o^ °~ cd T3 cd cd N X o w 9 ^ w o x CM. 04 W 1 01 X o co co t 1 co CD O o" CT? T3 cd 1 w cd N ffi U X o Tj< k* w 5© o W CSI X U II ffi U H = CH U 00 c- co CD O^ °~ cd 73 cd cd N X o W o 7 -^ »• X u W es W o II W o co <= 00 "O ! CM 1 o °- o" V 1 cd T3 i cd cd 1 N M o 1 W O i CM X o •W ¦ cq OT o o li X u co l-H co LO CM CD °- o" V cd T3 cd en cd N X u o u co u» ffi eo O X cg eo 1 u o II X o | co LO 00 CM CO CD CD O^ 0~ , ( O W CM X U eo O co U9 E to o ffi s 04 ¦ X i CM X 1 O] ffl o ffi u co 1 LO CM O °~ V , 1 o ffi CM W o eo U co ffi O W CM ffl U II X u u X o t- co LO CM CD 1 °- V —1 o ^ cm X CO u eo U co l/» ffi eo O W w ffl CJ II X o co 05 co L CD 1 °~ o" 1 _, ° CM X o eo U CO i» X o X CM Ol W o 1 04 X o co <= O CM CO O 1 ° 1 °~ 1 1 ^ 2 # 3 P ,S -O A ^ I w 3 ^ li i ! ^ C^ w o 1 X o CM "9 X u w 1 CM X 1 Ol X o Ol ffi o 04 u CM O\ fizycznie jednostek nadajacych sie jako dawki jed¬ nostkowe, przy czym kazda z tych jednostek za¬ wiera ustalona wczesniej ilosc skladnika czynnego obliczona na wywolanie pozadanego efektu tera¬ peutycznego oraz zadany nosnik farmaceutyczny.Korzystne postacie dawek jednostkowych zawie¬ raja 1—200 mg substancji czynnej, zwlaszcza 5—.100 mg substancji czynnej Przykladowymi takimi postaciami dawek jedno¬ stkowych sa tabletki (wlacznie z tabletkami z na¬ cieciem i tabletkami powlekanymi), kapsulki, pigul¬ ki, torebki z proszkiem, oplatki, roztwory lub za¬ wiesiny do iniekcji, pelne lyzeczki do herbaty, pelne lyzki stolowe,i podobne i ich oddzielne wie¬ lokrotnosci.Ze wzgledu na przydatnosc zwiazków, wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku, do leczenia zaburzen psychosomatycznych, jest oczywiste, ze znajduja one zastosowanie w sposobie leczenia zwierzat cieplokrwistych, cierpiacych na zaburze¬ nia psychosomatyczne, polegajacym- na systemo¬ wym podawaniu skutecznie dzialajacej farmaceu¬ tycznie ilosci zwiazku o \yzo|ze 1, jegD farmaceu¬ tycznie dopuszczalnej sg1! addycyjnej z kwasem lub postaci izomerycznych stereochemicznie, w mie¬ szaninie z dopuszczalnym w farmacji nocnikiem.Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w na¬ stepujacych przykladach, nie ograniczajacych jego zakresu, przy czym przyklady I—XIII ilustruja wytwarzanie produktów posrednich. O ile nie po¬ dano inaczej, wszystkie czesci wyrazono jako czesci wagowe, a temperature w °C.Przyklad La) Miesza sie w temperaturze po¬ kojowej mieszanine: 30 czesci 4-hydroksy-2-mer-»- kapto-6-metylo-5-pirymidynoetanoiu, 25 czesci weglami potasu, 270 czesci N,N-dwumetyloaceta- midu i 75 czesci wody, po czym dodaje w jednej porcji 36 czesci 1,3-clwubromopropanu. Tempera¬ tura mieszaniny wzrasta do 50°C. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie, a do pozostalosci dodaje sie wode. Staly produkt przemywa sie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 100°C, otrzymujac 21 czysci (58%) 3,4-dihydro- -7-(2-hydroksyetylo)-8-metylo-£H, 6H-Tpirymido[2,l- -b]{l,3)tiazynonu-6 o temperaturze topnienia 155°C (zwiazek posredni X). b) Mieszanine: 20 czesci 3,,4-dihydro-7-(2-hydro- ksyetylo)^Hrnetylo-2H,6H-pirymidp[2rl-l][a,3]tiazy- nonu-6, 50 czesci kwasu octowego i 180 czesci 67% roztworu kwasu bromoworforowego w kwasie octo¬ wym miesza sie i ogrzewa w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu nocy w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, pd czyni mieszanine reakcyjna od¬ parowuje sie, a stala pozostalosc rozciera sie w propanonie-2. Produkt odsacza sie i suszy, otrzy¬ mujac 24 czesci (1010%) jedndbrornowodarku 7-<2- -bromoetylo)-3l4^ihydro~8-a]i^ -C2,l-.bXl,3]tiazynonu-6 ,_o , temperaturze topnienia 215°C (zwiazek posredni 2).Przyklad II. a) Do poddawanego mieszaniu roztworu 40 czesci wodorotlenku sodu w 500 czes¬ ciach wody dodaje sie 400 czesci propanolu-2.W mieszaninie tej rozpuszcza sie 186,23 czesci 0 514 2f 4-hydroksy-2-merkapto-6-metylo-5-pirymidyno-eta- nolu. Powstaly roztwór wkrapla isie, w ciagu 2,66 godziny, do poddawanej mieszaniu i ogrzewa¬ nej w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna 5 mieszaniny: 210 czesci wodoroweglanu sodu, 1635 cze ci 1,2-dwiubromoetanu i 1600 czesci propano<- iu-2. Po zakonczeniu dodawania, kontynuuje sie mieszanie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. io Mieszanine reakcyjna ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej i odparowuje rozpuszczalnik. Po¬ zostalosc miesza sie trzykrotnie w temperafaurze pokojowej w 750 czesciach fcrójchlorometanu. Fazy trójchlorometanowe odparowuje sie, a pozostalosc 15 krystalizuje z 300 czesci mieszaniny trójchlorome- tanu z metanolem (85:15 objetosciowo) i 100 czesci heksanu. Produkt odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i suszy w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze: 60°C pod zmniejszonym cisnieniem otrzy- 20 mujac 51 czesci 2,3-dihydro-6-(2-hydroksyetylo)-7- : -metylo-5H-tiazolo{3^-a]pirymidynonu-5. Lug ma¬ cierzysty oczyszcza sie metoda chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny" trójchlarometanu i metanolu (90:10 25 objetosciowo) jako eluenta. Gromadzi sie czyste frakcje i odparowuje eluent. Pozostalosc ogrzewa sie we wrzeniu w 50 czesciach mieszaniny trój- chlorometanu z metanolem (85:15 objetosciowo). Po dodaniu 50 czesci heksanu, calosc miesza sie 30 w temperaturze pokojowej, odsacza produkt, prze¬ mywa go eterem izopropylowyni i suszy, otrzymu¬ jac 17 czesci 2,3-dihydro-6-<2-hydroksyetylo)-7^me- tylo-5H-tiazolp-[3,2Ta}pirymidynonu-5 o tempera¬ turze topnienia 148,7°C (zwiazek posredni 3). 35 b) Do 79,6 czesci 2,3-dihydro-6-(2-hydroksyetylo)- -7-metylo-5H-tiazolo{3,2-a]pirymidynonu-5 wkrapla sie w temperaturze ponizej 45°C kolejno 95 czesci kwasu octowego i 303 czesci 30% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Po zakon- 40 czeniu wkraplania calosc ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 17,25 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej. Odsacza sie wytracony produkt i miesza go w 152 czesciach 45 propanolu-2. Produkt odsacza sie, przemywa 40 czesciami propanolu-2, suszy w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystali- zowuje z metanolu, otrzymujac 102,3 Czesci mono- bromowodorkU; 6-(2-bromoetylo)-2,3-dihydro-7^me- w tylo-5H-tiazolo(3^-a]piryniidyrK)nu-5 o tempera¬ turze topnienia 237,2°C (zwiazek posredni 4).Przyklad III. Mieszanine: 50 czesci 2-tiazolo- aminy, 76 czesci 3-acetylo-4,5ndihydiro-(3H)-fUrano- nuJ2, 1,2 czesci stezonego kwasu solnego i 270 czesci S5 metylobenzenu miesza sie i ogrzewa w ciagu 2 go¬ dzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, stosujac nasadke do oddzielania wody. Mieszanine reakcyjna ochladza sie i w temperaturze 20—30°C dodaje sie do niej 340 czesci chlorku fosforylu. 60 Calosc ogrzewa sie powoli do temperatury 1001— 110°C i kontynuuje mieszanie w tej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie, a pozostalosc wylewa na miesza¬ nine pokruszonego lodu z wodorotlenkiem amono- • wym. Produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem.140 514 21 22 Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografie kolumnowa na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent miesza¬ nine trójchlorometanu z metanolem (95:5 objetos¬ ciowo). Gromadzi sie czyste frakcje i odparowuje 5 eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny propanolu-2 z eterem etylowym, otrzymujac 36 czesci 6-(2-chloroetylo)-7-metylo-5H-tiazolo- [3,2-a]pirymidynonu-5 (zwiazek posredni 5).Przyklad IV. W temperaturze pokojowej io poddaje sie mieszaniu mieszanine: 30 czesci 4- -hydroksy-2-merkapto-6-metylo-5-pirymidynoeta- nolu, 6,8 czesci wodorotlenku sodu, 15 czesci wodoroweglanu sodu i 100 czesci propanolu-2, po czym dodaje sie 180 czesci tetrahydrofuranu 15 i 170 czesci wody. Nastepnie dodaje sie jednora¬ zowo 25 czesci 3-ehlorobutanonu-2 i 0,2 czesci chlorku N,N,N-trójetylobenzyloamoniowego i calosc miesza sie i ogrzewa w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 60°C. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 20 riocy w temperaturze pokojowej, po czym miesza¬ nine reakcyjna saczy sie, a przesacz wysala. Od¬ dziela sie faze organiczna, suszy, saczy i odparo¬ wuje, otrzymujac 36 czesci 5-{2-hydroksyetylo)-6- -metylo-2-[(l-metylo-2-ketO'propylo)tio]-4(3H)piry- 25 midynonu w postaci oleistej pozostalosci (zwiazek posredni 6).Mieszanine 36 czesci 5-{2-hydroksyetylo)-6-me- tylo-2-[(l-metylo-2-ketopropylo)tio]-4(3H)-pirymi- dynonu i 240 czesci 60% roztworu bromowodoru 30 w kwasie octowym poddaje sie mieszaniu i ogrze¬ wa w ciagu 4 godzin w temperaturze 90°C. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie, a pozostalosc zawiesza w 400 czesciach propanonu-2. Odsacza sie staly produkt, przemywa propanonem-2 i suszy, 05 otrzymujac 44 czesci monobromowodorku 6-(2-bro- moetylo)-2,3,7-trójmetylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymi- dynonu-5 o temperaturze 172°C (zwiazek po¬ sredni 7).Przyklad V. W temperaturze pokojowej pod- ^ daje sie mieszaniu mieszanine: 90 czesci 5-nitro-2- -aminopirydyny, 90 czesci 3-acetylo-4,5-dihydro- -(3H)-furanonu-2 i 310 czesci metylobenzenu. Do mieszaniny tej wkrapla sie w ciagu 1 godziny 510 czesci chlorku fosforylu co powoduje wzrost ^ temperatury mieszaniny reakcyjnej do 40°C. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie wolno do tempera¬ tury wrzenia pod chlodnica zwrotna i ogrzewa w tej temperaturze, mieszajac, w ciagu 5 godzin.Odparowuje sie rozpuszczalnik, a goraca pozostalosc 50 wylewa sie na mieszanine pokruszonego lodu i wodorotlenku amonu. Po mieszaniu w ciagu 30 minut ekstrahuje sie produkt trójchlorometa- nem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Po¬ zostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii ko- 55 lumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu z metanolem (97:3 objetosciowo). Zbiera sie czyste frakcje i od¬ parowuje eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z ete¬ ru izopropylowego, otrzymujac 54,3 czesci 3-(2- *° -cmoroetylo)-2-metylo-7-nitro-4H-pirydo[l,2-a]piry- midynonu-4 o temperaturze topnienia 170°C (pro¬ dukt posredni 8).Mieszanine 40 czesci 3-(2-chloroetylo)-2-metylo- -7-nitro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynonu-4 i 240 czesci 65 metanolu uwadarnia sie pod normalnym cisnie¬ niem w temperaturze pokojowej nad 0,5 czesciami tlenku platyny. Po zwiazaniu obliczonej ilosci wo¬ doru odsacza sie katalizator, a przesacz odparowuje.Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i metanolu (95:5 objetosciowo). Zbiera sie czyste frakcje i od¬ parowuje eluent. Pozostalosc przeksztalca sie w acetonitrylu i propanolu-2 w sól chlorowodor- kowa. Sól te odsacza sie i rozpuszcza w wodzie, ogrzewajac. Roztwór zadaje sie weglem aktywnym, odsacza sie go na Hyflo i.przemywa placek osadu woda. Przesacz miesza sie i rozciencza roztworem wodorotlenku amonowego. Odsacza sie wytracony produkt, przemywa go woda i eterem naftowym i suszy, otrzymujac 19,4 czesci 7-amino-3-(2-chloro- etylo)-2-metylo-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynonu-4 o temperaturze topnienia 185°C (zwiazek posredni 9).Przyklad VI. a) Do wczesniej przygotowa¬ nego ze: 112,2 czesci l-bromo-4-metoksybenze:nu, 15 czesci magnezu i 540 czesci tetrahydrofuranu kompleksu Grignarda, poddawanego mieszaniu i ogrzewanego w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, wkrapla sie roztwór 84 czesci 4-(4- -fluorobenzoilo)-piperydynokarboksylanu-l-etylu w 360 czesciach tetrahydrofuranu. Po zakonczeniu wkraplania w ciagu 2 godzin kontynuuje sie mie¬ szanie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Po ochlodzeniu do temperatury 10°C miesza¬ nine reakcyjna wylewa sie na mieszanine 300 czesci pokruszonego lodu z 40 czesciami kwasu octowego.Calosc miesza sie w ciagu 5 minut, dodaje 360 czesci metylobenzenu, oddziela warstwe orga¬ niczna, suszy i odparowuje, otrzymujac 100 czesci 4-[(4-fluorofenylo)hydroksy)-4-metoksyfenylo)me- tylo]-piperydynokarboksylanu-l etylu w postaci oleistej pozostalosci (zwiazek posredni 10). b) Mieszanine: 109 czesci 4-[(4-fluorofenylo)- -hydroksy(4-metoksyfenylo)metylopiperydynokarbo- ksylanu-1 etylu, 1200 czesci stezonego kwasu sol¬ nego i 1601 czesci etanolu poddaje sie w ciagu 24 godzin mieszaniu i ogrzewaniu w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Do mieszaniny' wprowadza sie gazowy chlorowodór az do nasyce¬ nia i calosc miesza sie dalej i ogrzewa w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu o4 godzin, po czym mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie, a oleista pozostalosc rozpuszcza sie, jgrzewajac w 1000 czesciach wody. Po ochlodzeniu roztwór przemywa sie dwukrotnie 210 czesciami eteru i alkalizuje wodorotlenkiem amonowym. Wy¬ tracony produkt odsacza sie i zawiesza w 160 czes¬ ciach acetonitrylu. Produkt odsacza sie i dwu¬ krotnie zawiesza w 80 czesciach (metanolu, otrzy¬ mujac po wysuszeniu 44,4 czesci (52%) 4-[(4-fluoro- IenyloX4-fiperydylideno) rriefylo]fenol o tempera¬ turze topnienia 260°C (zwiazek posredni 11).Przyklad VII. a) Do sporzadzonego wczesniej z 70 czesci l-bromo-4-fluorobenzenu i 10 czesci magnezu w 270 czesciach tetrahydrofuranu kom¬ pleksu Grignarda, poddawanego' mieszaniu i ogrze¬ wanego w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, wkrapla sie roztwór 25 czesci l-(fenylo- metylo)piperydynokarboksylanu-4 etylu w 90 czes-140 514 23 24 ciach tetrahydrofuranu. Po zakonczeniu wkrapla- nia, kontynuuje sie w ciagu 2 godzin mieszanie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna ochladza sie i wylewa do na¬ syconego roztworu chlorku amonu. Oddziela sie faze organiczna, suszy i odparowuje, otrzymujac jako pozostalosc 40 czesci a,a-dwu{4-fluorofenylo)- -1 -(fenylometylo)-4-piperydynometanolu (zwiazek posredni 12). b) Mieszanine: 40 czesci -(fenylometylo)-4-piperydynonietanolu, 120 czesci roztworu kwasu solnego i 50 czesci kwasu octo¬ wego miesza sie i ogrzewa w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i dodaje wode i metylobenzen, otrzymujac trzy warstwy. Dwie fazy górne rozdziela sie i zadaje wodorotlenkiem amonowym. Oddziela sie faze organiczna, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru izopropylowego, otrzymujac 26 czesci 4- -[dwu(4-fluorofenylo)metyleno]-l-(fenyiometylo)- piperydyny (zwiazek posredni 13). c) Mieszanine 1,6 czesci 44dwu(4-f uorofenylo)- metyleno]-l-(fenylomety'o)piperydyny i S0 czesci metanolu uwadarnia sie w temperaturza1 pokojowej pod normalnym cisnieniem nad 1 czescia kataliza¬ tora stanowiacego 5% rod osadzony na weglu drzewnym. Po zwiazaniu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, a przesacz odparowuje, otrzymujac jako pozostalosc 1,2 czesci 4-[dwu(4- -fluorofenylo)metyLeno]piiperydyny (zwiazek po¬ sredni 14).Przyklad VIII. Do . poddawanej mieszaniu, cieplej (40°C) mieszaniny 600 czesci bromobenzenu i 223 czesci chlorku glinu dodaje sie porcjami 168,8 czesci chlorku l-acetylo-4-piperydynokarbo- nyliu. Po zakonczeniu dodawania, kontynuuje sie mieszanie w ciagu 1 godziny w temperatrze 50°C i w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna wylewa sie na mieszanine 1500 czesci pokruszonego lodu i chlorowodoru. Ca¬ losc miesza sie starannie, odsacza wytracony pro¬ dukt, przemywa eterem izopropylowym i rozpusz¬ cza w mieszaninie 2250 czesci trójchlorometanu i 200 czesci wody. Rozdziela sie warstwy, warstwe organiczna suszy sie, saczy i odparowuje. Stala pozostalosc zawiesza sie w 280 czesciach eteru izopropylowego, produkt odsacza sie i suszy, otrzy¬ mujac 94 czesci (34%) lnacetylo-4-(4-bromobenzoilo)- piperydyny o temperaturze topnienia 120°C (zwia¬ zek posredni 15).Do sporzadzonego wczesniej z: 52,5 czesci l^bro- mo-4-fluorobenzenu, 7,5 czesci magnezu i 216 czesci tetrahydrofuranu kompleksu Grignarda, poddawa¬ nego mieszaniu i ogrzewanego w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, wkrapla sie roztwór 94 czesci lTacetylo-M^bromobenzoiloJpiperydyny w 450 czesciach teatrahydrofuranu. Po zakonczeniu wkrapiania, kontynuuje sie w ciagu 5 godzin mie¬ szanie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, wylewa do mieszaniny 300 czesci pokruszonego lodu i 40 czesci kwasu octowego, i miesza w ciagu 15 minut. Do¬ daje sie 450 czesci metylobenzenu, oddziela sie wainstwe organiczna, suszy, saczy i odparowuje. Po^ zostalosc roztwarza sie w metylobenzenie i calosc odparowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym, stosujac jako eluent mieszanine trójchloro- a metanu z metanolem (90:10 objetosciowo). Zbiera sie czyste frakcje i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac jako pozostalosc 75 czesci 1-acetylo- -a-(4-bromofenylQ)-a-(4-fluorofenylo)-4-piperydyno- metanolu (zwiazek posredni 16). io Mieszanine: 75 czesci l-acetylo-a-(4-bromofenylo)- -a-<4-fluorofenylo)-4-pieprydynometanolu, 600' czesci stezonego kwasu solnego i 80 czesci etanolu miesza sie i ogrzewa w ciagu 18 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reak- !5 cyjna odparowuje sie, do pozostalosci dodaje sie 500 czesci wody, roztwór zadaje sie wodorotlenkiem amonowym i ekstrahuje sie dwukrotnie 375 czes¬ ciami trójchlorometanu. Polaczone warstwy orga¬ niczne przemywa sie 100 czesciami wody, suszy, 20 saczy i odparowuje. Oleista pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i metanolu (90:10 objetosciowa), nasycona amoniakiem. Zbiera sie czyste frakcje *5 i odparowuje eluent. Pozostalosc przeksztalca sie w propanolu-2 w sól chlorowodorkowa. Calosc od¬ parowuje sie. Pozostalosc zestala sie w 80 czesciach acetylonitrylu. Produkt odsacza sie (przesacz I za¬ chowuje sie) i krystalizuje ze 160 czesci aceto- 2° nitrylu w temperaturze 0°C. Odsacza sie produkt (przesacz II zachowuje sie) i suszy, otrzymujac 36 czesci chlorowodorku 4H[{4^bromofenylo)(4- -fluorofenylo)metyleno]^piperydyny. Calkowita wy¬ dajnosc: 40 czesci (75%) chlorowodorku 4-[(4-bromo- 35 fenylo)(4-fluorofenyio)metyleno}piperydyny (zwia¬ zek posredni 17).Przyklad IX. Do sporzadzonego wczesniej z mieszaniny: 134 czesci 4-ehloro-l-metylopipery- dyny, 25 czesci magnezu i 652,5 czesci tetrahydro- 40 furanu kompleksu Grignarda, poddawanego mie¬ szaniu i chlodzonego, wkrapla sie w temperaturze 10^20°C roztwór 170 czesci {4^fliuorofenyloK3-piry- dynylo)metanonu w 405 czesciach tetrahydrofuranu.Po zakonczeniu wkraplania, kontynuuje sie mie- 45 szanie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny i w ciagu 30 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu, mieszanine reakcyjna rozklada sie, wylewajac ja na miesza¬ nine pokruszonego lodu i chlorku amonu. Dodaje 50 sie 270 czesci metylobenzenu, oddziela sie warstwe organiczna, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc ogrzewa sie we wrzeniu w acetonitrylju z aktywo¬ wanym weglem drzewnym. Wegiel odsacza sie na saczku Hyflo i przesacz odparowuje sie otrzymujac 55 jako pozostalosc 240 czesci (05%) a-(4-fluorofenylo)- -a-(l-metylo-4-piiperydynylo)-3-pirydynometanolu (zwiazek posredni 18).Mieszanine 240 czesci a-{4-fluorofenylo)-a-(l-me- tylo-4^piiperydynylo)-3-pirydynometanolu i 900 60 czesci 48% roztworu kwasu bromowodorowego w wodzie miesza sie i ogrzewa w ciagu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Calosc zateza sie do i/, objetosci i zadaje roztwo¬ rem wodorotlenku sodu. Produkt ekstrahuje sie •5 4-metylopentanonem-2. Ekstrakt suszy sie, saczy140 514 25 2* i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym, stosujac jako eluent mieszanine trójchloro¬ metanu i metanolu (90:10 objetosciowo), nasycona amoniakiem. Zbiera sie czyste frakcje i odparo¬ wuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru naftowego i niewielkiej ilosci eteru izopropylowego (10:1 objetosciowo). Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 112,5 czesci (48%) 3-[(4-fluorofenylo)(l-metylo-4-piperydynylideno)me- tylojpirydyny o temperaturze topnienia 93,1°C (zwiazek posredni 19).Do poddawanego mieszaniu roztworu 180 czesci chloromrówczanu etylu w 600 czesciach trójchloro¬ metanu wkrapla sie roztwór 110 czesci 3-[(4-fluoro- fenyloKl-imetylo-4-piperydynylideno)metylo]piry- dyny w 600 czesciach trójchlorometanu. Po zakon¬ czeniu wkraplania calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w tych warunkach w ciagu 16 godzin. Mieszanine rekacyjna odparo¬ wuje sie, pozostalosc miesza w wodzie i alkali- zuje roztworem wodorotlenku sodu. Produkt ek¬ strahuje sie, saczy i odparowuje, otrzymujac jako pozostalosc 100 czesci (75%) 4n[<4-fluorofenyloK3- -pirydynylo)metyleno]pi.perydynokarboksylanu-l etylu (zwiazek posredni 2,0).Mieszanine 100^ czesci 4-[(4-fluorofenylo)(3-piry- dynylometyleno]^iperydynokarboksylanu^l etylu i 375 czesci 48% roztworu kwasu bromowodorowe- go miesza sie i ogrzewa w ciagu 3 godzin w wa¬ runkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie, po czym pozosta¬ losc przemywa eterem izopropyiowym, który de- kantuje sie, pozostalosc miesza sie w w wodzie i calosc alkaldzuje roztworem wodorotlenku sodu.Produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem, eks¬ trakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej (2 razy) na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i metanolu (80:20 objetosciowo), nasycona amoniakiem. Zbiera sie glówna frakcje i odparowuje eluent, ottrzymu- jac jako pozostalosc 30 czesci (37%) 34(4-fluorofe- nylO'X4-piperydynylideno)metylo]pirydyne (zwiazek posredni 21).Postepujac jak opisano wyzej i wychodzac z od¬ powiednich zwiazków wyjsciowych, wytwarza sie 4-[(4-fluorofenylo)(2^tienylo)metyleno]piperydyne (zwiazek przejsciowy 22).Przyklad X. Do poddawanego mieszaniu roz¬ tworu 50,9 czesci a,a^dwuj(4-ifluoroifienylo)-ly2,3,6- -tetrahydro-l-(fenylometylo)-4-pirydynometanolu w 270 czesciach tetrahydrofuranu dodaje sie 750 czesci IN roztworu kwasu solnego. Calosc miesza sie najpierw w ciagu 7 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie w cia¬ gu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Odsacza sie wytracony prodiukit i pozostawia. Przesacz od¬ parowuje sie az do usuniecia wszelkich sladów te¬ trahydrofuranu. Po ochlodzeniu odsacza sie staly wytracony produkt i zawiesza wraz z pozostawio¬ nym produktem uzyskanym wczesniej, w 80 czes¬ ciach acetonoitrylu. Produkt odsacza sie i ogrzewa¬ jac miesza w 40 injL acetoniitrylu. Po ochlodzeniu produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 32,6 czesci (58,7%) chlorowodorku 4-[dwu(4-fluorofenylo)mety- leno]-l-(fenylometylo)piperydynolu-3 o tempera¬ turze topnienia 266°C (zwiazek posredni 23).Mieszanine 27,£ czesci chlorowodorku 4-[dwu-(4- 5 fluorofenylo)metyleno]-l-{fenylometylo)piperydy- nolu-3 i 200 czesci metanolu uwodarnia sie pod nor¬ malnym cisnieniem w temperaturze pokojowej nad 3 czesciami 10% palladu na weglu jako kataliza¬ torem. Po zwiazaniu obliczonej ilosci wodoru od- io sacza sie katalizator, a przesacz odparowuje. Po¬ zostalosc zawiesza sie w 80 czesciach acetonitrylu.Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 21,9 czesci (100%) chlorowodorku 4-[dwu(4-fluorofenylo)mety- leno]piperydynolu-3 o temperaturze topnienia po- 15 wyzej 260°C (zwiazek posredni 24).Przyklad XI. Do poddawanego mieszaniu i chlodzonego (kapiel lodowa) roztworu 141,5 czesci chlorowodorku chlorku 4-pirydynokarbonylu w 400 czesciach fluorobenzenu dodaje sie porcjami 20 399 czesci chlorku glinu. Po zakonczeniu doda¬ wania, calosc ogrzewa sie powoli do wrzenia pod chlodnica zwrotna i kontynuuje sie mieszanie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sier 25 wylewa na pokruszony 16d i zakwasza 240 czescia¬ mi 10N roztworu kwasu solnego. Rozdziela sie warstwy, kwasna faze wodna przemywa sie dwu¬ krotnie 180 czesciami metylobenzenu i silnie alka- lizuje 60% roztworem wodorotlenku sodu. Produkt 50 ekstrahuje sie trzykrotnie dwuchlorometatiem, po¬ laczone ekstrakty suszy sie, saczy i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w 900 czesciach metylo¬ benzenu i roztwór zadaje sie aktywowanym weg¬ lem drzewnym, który nastepnie odsacza sie, 05 a przesacz odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru izopropylowego, otrzymujac 152 czesci (75,5%) (4-fluorofenyIo)(4-pirydynylo) metanonu o temperaturze topnienia 85,5°C (zwiazek posredni 25). 40 Z 22,75 czesciU-bromo-4-fluorobenzenu, 3,2 czesci magnezu i 45 czesci bezwodnego tetrahydrofuranu sporzadza sie kompleks Grignarda. Calosc oziebia sie w mieszaninie propanon-2/C02 do temperatury —20 do —25°C. W ciagu 30 minut wkrapla sie, 45 w temperaturze —20°C, roztwór 20,1 czesci (4- -fluorofenylo)(4-pirydynylo)metanonu w 45 czes¬ ciach bezwodnego metylobenzenu. Po zakonczeniu wkraplania calosc miesza sie w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej. Po ochlodzeniu do tempera¬ tury 0°C rozklada sie mieszanine reakcyjna, wkraplajac do niej 50 czesci kwasu octowego. Po mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej odsacza sie wytracony produkt i pozo¬ stawia. Z przesaczu oddziela sie warstwe organi- w czona, przemywa 50 czesciami wody, suszy, saczy i odparowuje. Stala pozostalosc i odsaczony wczes¬ niej, pozostawiony staly produkt przemywa sie woda i destyluje azeotropowo ze 180 czesciami metylobenzenu. Staly destylat zawiesza sie w w 80 czesciach acetonitrylu, odsacza sie produkt i suszy go, otrzymujac 28 czesci (94%) o^a-dwu(4- -fluorofenylo)-£^pirydynometanolu (zwiazek po*v sredni 26).Do poddawanej mieszaniu mieszaniny 89,2 czesci « a,a-dwu(4-fluorofenylo)-4-pirydynometanolu i 720 50140 514 27 28 czesci acetonitrylu wkrapla sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna 56,5 czesci (bromo- metylo)benzenu. Po zakonczeniu wkraplania konty¬ nuuje sie mieszanie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godzin, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia sie na tydzien do odstania w temperaturze pokojowej. Odsacza sie produkt i pozostawia. Przesacz zateza sie do obje¬ tosci 50 czesci i pozwala na krystalizacje produktu, który odsacza sie i przemywa, wraz z poprzednio odsaczonym pozostawionym produktem, eterem izopropylowym i suszy, otrzymujac 139,5 czesci (99,2%) bromku 4-[dwu(4-fluorofenylo)hydroksyme- tylo]-l-(fenylometylo)pirydyniowego (zwiazek po¬ sredni 27).Do poddawanego mieszaniu roztworu 140,5 czesci bromku 4-[dwu(4-fluorofenylo)hydroksymetylo]-l- -(ienylometylo)-pdrydyniowego w 640 czesciach me¬ tanolu dodaje sie porcjami w Ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej 15,1 czesci borowodorku sodu (chlodzac, jesli trzeba w wodzie z lodem). Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie i ogrzewa w ciagu 30* minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dodaje sie 800 czesci wody i calosc po¬ zostawia do odstania w ciagu nocy, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie az do usunie¬ cia wszelkich sladów metanolu. Dodaje sie 1040 czesci dwuchlorometanu, rozdziela warstwy, war¬ stwe organiczna przemywa 200 czesciami wody, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc roztwarza sie w suchym metylobenzenie i calosc odparowuje sie, otrzymujac 111 czesci (94,5%) a,a^dwu(4- -fluorofenylo)-l,2A6-tetrahydro-Mienylometylo)-4- -pirydynometanol w postaci oleistej pozostalosci (zwiazek przejsciowy 28).* Mieszanine: 50,9 czesci a,a-dwu(4-fluorofenylo)- -l^,3,6-tetrahydró-l-(fenylometylo)-4-pirydynQme- tanolu, 320 czesci metanolu i 800 czesci IN roz¬ tworu kwasu solnego miesza sie najpierw w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie w ciagu 56 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Calosc odparowuje sie do usunie¬ cia wszelkich sladów metanolu i uwalnia produkt w postaci wolnej zasady wodorotlenku amonu.Produkt ekstrahuje sie 1040 czesciami dwuchloro- metanu. Ekstrakt przemywa sie 100 czesciami wody, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 270 czesciach N,N-dwumetyloforma- midu. Calosc ogrzewa sie do temperatury 60°C, do- . daje w temperaturze 80°C 2,5 czesci 50% dyspersji wodorku sodu i po mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze 80°C mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, wkrapla do niej 9 czesci jodometanu, a po zakonczeniu wkraplania calosc miesza sie i ogrzewa w ciagu 301 minut w tempera¬ turze 40°C. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylewa sie na 2000 czesci wody z lodem i dwu¬ krotnie ekstrahuje produkt 450 czesciami metylo¬ benzenu. Polaczone ekstrakty suszy, saczy i odpa¬ rowuje. Oleista pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym, stosujac jako eluent mieszanine trójchloro- metanu i metanolu (98:2 objetosciowo). Zbiera sie czyste frakcje i odparowuje eluent, otrzymujac 107 15 30 85 45 50 55 65 jako pozostalosc 29,6 czesci (57%) 4-[dwu(4-fluoro- fenylo)metyleno]-3-metoksy-Mfenylometylo)pipery- dyny (zwiazek posredni 29).Mieszanine 2.9,6 czesci 44dwui(4-£luorofenylame¬ tyleno]-3-imetoksy-l-(fenylornetylo)piperydyny i 200 czesci metanolu uwodarnia sie pod. normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojowej, stosujac jako katalizator 2 czesci 10!% palladu na weglu drzewnym. Po. zwiazaniu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, a przesacz odparowuje. Po¬ zostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym;' stosujac jako eluent najpierw mieszanine trójcMoiromettóiu i me¬ tanolu (90:10 objetosciowo)^ a naste^e^^eszamine trójchlorometanu i metanolu (8$:20 objetosciowo), nasycona amoniakiem, 'Zbiera sie czyste Snakcje i odparowuje eluent, a pozostalosc przeksztalca sie w propanolu-2 w sól chlorowodorkowai Calosc1 od¬ parowuje sie, a oleista pozostalosc zestala sie w 70 czesciach eteru etylowego. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 16,3 czesci (|63,4%) chloro¬ wodorku 4^dwu(4^fluorofenylo)metylenO']-8Hme- toksypiperydyny (zwiazek posredni 30), Przyklad XII. Do kompleksu Grignarda, spo¬ rzadzonego z: 15 czesci magnezu, 112,2 czesci 1- -bromo-4-metoksybenzenu i 540 czesci tetrahydro- furanu, ogrzewanego i mieszanego w warunkach wrzenia pod* chlodnica zwrotna, wkrapla sie w temperaturze wrzenia pod chlocniica zwrotna roztwór 80 czesci 4HbenzoilopiperydlynokarboJ&sy- lanu-1 etylu w 360 czesciach tetrahydrofuranu. Po zakonczeniu wkraplania kontynuuje sie mieszanie w ciagu 2 godzin, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu w ciagu nocy mieszanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny 300 czesci pokruszonego lodu i 40 czesci kwasu octowego o temperaturze 10°C. Po mieszaniu w ciagu 15 minut rozdziela sie warstwy, warstwe organiczna suszy sie, saczy i odparowuje. Pozo¬ stalosc roztwarza sie w metylobenzenie i ten ostatni odparowuje sie. Pozostalosc zawiesza sie trzykrotnie w 70 czesciach eteru izopropylowego, który kazdorazowo dekantuje sie. Pozostalosc od¬ parowuje sie do sucha, otrzymujac jako pozostalosc 106 czesci 4-(hydroksy)4-metoksyfenylo)fenylome^ tylu]piperydynokarboksylan-l etylu (zwiazek po* sredni 31).Mieszanine: 106 czesci 4-[hydroksy)4-metoksyfe- nylo)fenylometylo]piperydynokarboksylanu^l etylu, 1200 czesci stezonego kwasu solnego< i 200 czesci etanolu poddaje sie w ciagu 18 godzin mieszaniu i ogrzewaniu w warunkach wrzenia pod' chlodindca zwrotna. Przez mieszanine przepuszcza sie peche¬ rzyki chlorowodoru i kontynuuje sie mieszanie w ciagu 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Calosc odparowuje sie, a pozo¬ stalosc rozpuszcza w mieszaninie 200 czesci etanolu i 1950 czesci 48% wodnego roztworu kwasu bromo- wodorowego. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy w warunkach wrzenia -pod chlodnica zwrotna, a po jej odparowaniu pozostalosc zawiesza sie w 1000 czesciach wody i traktuje wodorotlenkiem amono¬ wym. Powstaly olej rozpuszcza sie w 2100 czes¬ ciach trójchloirometanu, roztwór przemywa 500 czesciami' wody, suszy, saczy i odparowuje. PoaCH23 stalosc zawiesza sie trzykrotnie w 70 czesciach eteru izopropylowego, który kazdorazowo odparo^ wuje sie. Pozostalosc zestala sie w 40 czesciach acetonitrylu. Produkt odsacza sie i suszy, otrzy¬ mujac 20 czesci (25%) 4-[fenylo(4-piperydynylideno)- ¦metylojfenol o temperaturze topnienia powyzej 260°C (zwiazek posredni 32).Przyklad XIII. Do sporzadzonego wczesniej z: 80,2 czesci 4-chloro-il-metylopiperydyny, 14,6 czesci magnezu d 270 czesci tetrahydrofuranu kompleksu Grignarda^ wkrapla sie mieszajac, w warunkach wrzenia pod. chlodnica zwrotna, roz¬ twór 1011 czesci (2-fluorofenylO')fenylOimetanonu w 450 czesciach tetrahydrofuranu. Po zakonczeniu wkraplania kontynuuje sie mieszanie w ciagu 18 godzin w temperaturze wrzenia podi chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie w ka¬ pieli z lodem i rozklada roztworem 32 czesci chlorku amonu w 100 czesciach wody. Po miesza¬ niu w ciagu 30 minut odsacza sie produkt i prze¬ mywa go tetrahydrofuranemi Przesacz odparowuje sie, pozostalosc roztwarza sie w metylobeiazenie i ten ostatni ponownie odparowuje sie na wrzacej lazni wodnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 7<00 czesciach eteru izopropylowego. (Metny roztwór saczy sie i przez przesacz przepuszcza pecherzyki chlorowodoru. Odsacza sie staly produkt i zawiesza go w 1000 czesciach wody. Zawiesine traktuje sie wodorotlenkiem amonowym i dwukrotnie ekstra¬ huje 280 czesciami eteru etylowego. Polaczone ekstrakty suszy sie, saczy i odparowuje. Oleista pozostalosc krystalizuje sie z 240 czesci acetoni¬ trylu. Po ochlodzeniu do temperatury 0°C produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 66 czesci (44%) a-(2-fluorofenylo)-1-metykMx-fenylo-4-piperydyncx- metanolu (zwiazek posredni 30).Do poddawanej mieszaniu mieszaniny 616 czesci metanoilu i 450 czesci metylobenzenu wkrapla sie 28,2, czesci chloromrówczanu etylu. Po zakonczeniu wkraplania kontynuuje sie mieszanie w tempera¬ turze wrzenia pod' chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym mieszanine reakcyjna rozciencza sie 630 czesciami dwumetylobenzenu i calosc miesza sie i ogrzewa w ciagu nocy w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Odsacza sie wydzielony osad, a przesacz odparowuje. Pozostalosc zestala sie podczas mieszania w 210 czesciach eteru izo¬ propylowego'. Produkt odsacza sie i suszy, otrzy¬ mujac 27 czesci (34,5%) 4-i[(j2-fluorofenylo)hydroksy- ienylotmetylo]piperydynokaxboksylanu-il etylu (zwiazek posredni 34).Mieszanine 26 czesci 4-[(2-fluorofenylo)hycLroksy- fenylometylo]piperydynokarboksylanu-il etylu i 375 czesci 48% wO'dmego roztworu kwasu taromowodoro- wego miesza sie i ogrzewa w ciagu 60 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie, a po¬ zostalosc zawiesza w 250 czesciach wody. Calosc traktuje sie wodorotlenkiem amonowym i miesza w ciagu 1; godziny w temperatiirze. pokojowej. Pro¬ dukt ekstrahuje sie trzykrotnie 300 czesciami trój- chlorometanu. Polaczone ekstrakty suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda 0 514 20 chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i meta¬ nolu (90:10 objetosciowo), nasycona amoniakiem.Zbiera sie czyste frakcje i odparowuje rozpuszczal- 5 nik. Pozostalosc przeksztalca sie w propanolu-2 w sól chlorowódorkowa. Calosc odparowuje sie, a stala pozostalosc zawiesza w 80 czesciach aceto¬ nitrylu. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 14,3 czesci (65%) chlorowodorku 4-l[i(2Hfluorofenylo)- 10 fenylornetyleno]piperydyny o temperaturze topnie¬ nia 260°C (zwiazek posredni 35).Przyklad XIV. Mieszanine: 3,0 czesci 6-(2- -chloroetylo)-7-metylo-5H-tiazolo;[3,^a]piry!mddyno- nu-5, 3,5 czesci 4-[dwui(4-flubrofenyllO:)metyleno]|)i- perydyny, 10 czesci weglanu sodu, 0,1 czesci jodku potasu i 240 czesci 4-metylopehtanonu-2 miesza sie i ogrzewa w ciagu 20 godzin w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, stosujac nasadke do oddzielania wody. Mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco, a przesacz odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, stosujac jako. eluent mieszanine trój- chlorometanu i metanolu (96:5 objetosciowo).„ Zbiera sie czyste frakcje i odparowuje eluemt. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac 2,8 czesci 6-<2-{4-(dwu(4-fluorofenyloi)rnetyleno]-l- -p.iperydynylo}etylo)-7-metylo'-5H-tiaizolO([3,2-a]- pirymidiynonu-5 O' temperaturze topnienia 145,5QC. 30 Postepujac jak opisano wyzej i stosujac równo¬ wazne ilosci odpowiednich zwiazków wyjsciowych^ wytwarza sie nastepujace zwiazki o ogólnym wzorze 21, w którym X, A, n, R, Ar1 i Ar2 maja znaczenie podane w tablicy 2. 05 Przyklad XV. Mieszanine: 7,4 czesci mono- broimowodorku 7H(2-bromoetylo)-3,4-dihydro^8-me- tylo-2H,6H-pirymddoi[2,l-b][l,3]tiazynoniu-6, 6J6 czesci bromowodorku 4-(dwufenylometyleno)piperydyny, . 12 czesci weglanu sodu i 120 czesci 4-metylopenta^ 40 nonu-2 miesza sie i; ogrzewa w ciagu nocy w wa¬ runkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine reakcyjna ochladza sie, idodaje wode i rozdziela warstwy. Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie me- 45 toda chromatografii kolumnowej na, zelu krze¬ mionkowym, stosujac jako eluent mieszanine trój- chlorometanu i metanolu (95:5) objetosciowo). Gro¬ madzi sie czyste frakcje i odparowuje' eluent, a po¬ zostalosc krystalizuje z mieszaniny 4-metylopenta- 50 nonu-2 i eteru izopropylowego1. Produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z propanolu-i2, otrzymujac 5,5 czesci i(60%) 7-{2-I4^dwulenylometyleno)-i-pipe- rydynylo]etylo}-3,4-dihydro-8-metylo-2H,6H-piry- mido{2,l-b]{l,3]tiazynanu-6 o< temperaturze topnie- 55 nia 170,0PC (zwiazek a04).Postepujac jak opisanoi wyzej i stosujac równo¬ wazne ilosci odpowiednich zwiazków wyjsciowych, wytwarza sie takze: 6-(2-(4-,(dwuifieiriyloimetylleno)-II-piperydynylo]ety- 60 lo} -3,7Hdwumetylo-5H-tiazolo(3^-a]piryiriidy]noaiH5 o temperaturze topnienia 150,6°C (zwiazek 105); 6n(2-{4-{dwu)4-!metylofm dynylo}etylo)-3y7-dwuimetylo^& midyraom-5 o temperaturze topnienia Ifin^C • (zwiazek 106);31 140 514 32 CN co •r-J Tabl 1 co 3 2 11 ii H » stac zasad lub soli ó CM N 1 i PI —* -O tyO O 0 co* •¦-i * N •1 3 s « s Oi 1 CO O \Q ^ < X ig * N CO cq 00~ m" ó CN 1_H o B cvi b 9 "* b (D u fe 4 w II w o B u II b u ci co of «P c3 73 co cn CO W CO O i ¦^ B w 9 w cm •* B O i M B o Ol w.U i & co ^ ^ rt 73 CO a U CO o W «M 8 II B O CO 1 '* CN <0 ^ CO 73 CO ^ B CO O i 9 co B • V 4 b CM Ol 9 Ol W u CO m o^ r-~ ^ co V CO C/2 CO s3 ¦* B co o o "1 co b *o o ^ 4 B CN 5 II W u CO co oT ^ CC 73 cO C/l CO ¦*J" co CJ 1 o 1 co B » V fa i » '"•9 W o II B u co t- ccT Cr ,—i O B , co o i O co b « u 4 W «N Ol 9 CM 9 00 w o co co c^ m" IÓ cO 73 CO 3 B o o TJH W W O 4 w CN B o II W o CO © CQ- co" ir5 cO 73 CO CO B O i O ^ B co 9 ¦? ^ a cg 09 o o II W o w o i-H lO ccT co cO 73 C0 a B o o ^ B co V 1 H OJ , 1 Ol CM i Ol B O CM W g i-H i-H CO ,_r co cO 73 CO 3 W U o ^ B o ( w cn Ol b 0 1 Ol O 1 Ol B U co CN tH ^ 1 l_< CS! CO 73 CO CO B O i O "* B eo U 1 ^ ^ W II w u w o II W u co i-C CN^ l—l co cO 73 cO 9 CO ffl co O 1 fe "* W csi B II W O co i-H t^ co" co cO 73 * 9 09 CO w co V 1 M c0 8 II W o W o II w o io L rH | 05 «r CO CN 1 O . -eten oksy- 813 3^ ^ * £ £ CO o 1 9 co w co U 1 W CM o II W u B u li W , o rH ^ of co CM 1 -eten oksy- §12- a-S b ^ ^ £ ^ T3 ^ "^ B o i 9 co ¦"* B ej 4 ^ w CN CM 9 Ol B O i CM B o Ol B u ^" t-t CC^ i—( ^f rr< cO 73 CO C0 B o m B CO u B CM B U II B U B V II B o co i-H C^ cT 10 l—1 cO 73 CC CC ^3 U) B CO u Ml B CO u B CM Ol 9 Ol B o Ol B o Ol B o OJ i-l Cr- o" O CC 73 CC w có B co 1 9 -^ ¦f B «D V 1 B CM B o II B" ^ B o II B u o CM ^ -^ CM , i u B CM B co o 1 CO B CO U i w CM o co" ^ CN ° CM B I—( B B CO 9 ^ B CO 1 y 4 B 1 C-J B o II B o co 1-1 Ol Ol B O Ol I B U co a33 140 514 34 05 CO t 1 ^ ^ co CM l_ 230,7 OJ cd Ul a o i K 9 X CO O Pu 1 W CM o u II a u CO co CM 188,7 Cd T3 as o i W 0 4 O 1 W CM Q II 8 CO CM lO kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 co 1 pq CO CO o i i a CM X U II W o co ¦^ 1 CM OJ "8 Ul ca a «o V 90 B r T* to O 1 •9 o i W CM u II CO CM i—! lO CM kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 co o 1 P*H 1 00 a 4 a CM a u o a u 1 CO s 229,8 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 a to o i 1 co a o P*H 1 W CM Ol a 1 Ol w o CO § 230,9 kwas (E)-e tetno- dwukarboksy- lowy-1,2 a CO g Pu i W CM Ol X O 1 M o i Ol U w <3 C1 230,0 CU ^ cd 3 £ * * i ^ -a 2 có U Ph i X CM o* O 1 X Ul o Ol X g CO <3S CO £3 U CM X co •9 P=4 O T CO i—t CO i a CM X g II w X g 11 1 g 00, 1 147,8 | cd * 1 w cd tM h i X O 1 1 X CM i s II a o CO ?J o cd X <- T 1 W CM X 9 Ol u 91 X o co s 158,7 i cd T3 cd cd S3 to g Tt< CO o i Ph i X £M o II X g C0 <* CO 72,3 1 cd cd a 9 O i Pu i X CM Ol 1 Ol 1 Ol w o g co 244,2 1 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-il,2 X 9 Ph 00 CO O 1 W X o n" w g a o II a g 8 oo CM cd "SI X g a o a g i 4.W pi y i ot a V a g i CO 00 128,0 1 cd a co V a g i a co g i a Cl a g o li a g CO co 00 225,2 | cd cd a g i a i ^ i a i a i CM Ol a g Ol 8 ° Ol a g CO140 514 35 36 i a co t co U? * « CM CO LO CN 1 o . eten ksy- arbo ¦1,2 CO p C" Z $ ^ r. f. r\ ^ 'O m W o 00 a o ¦* a 1 "^ 1 K CN Ol 8 i Ol i W O co CP co LO CN o . li l O w ¦§ « kwas dwuk lowy- ffi co O -^ W' ^ W CM a 1 o II W o W u II W o 3 CN^ ^ CM O S CN ^f W to o i •0 a % a -* a CN M 9 Ol ffl O Ol a o M o 3 o ^ co A u a CM W O- •0 a 3 ¦^ o ** u 4 W CN W u PI o a u II a u 3 o^ « co CN ,_, a ¦fl< a o 1 5-( a ^ O 1 -^ W 04 W U a" o co H lO i—l i—l CC 73 CC 9 N T* CO i PC) Tf to O 1 ^ W CN W o II w o a o II a o » LO co CN CM 1 O . eten ksy- l O w -2 ^ kwas dwuk lowy- ffi d i u ^ a o i TJM a CN 01 u Ol w o 1 01 o W o co c-^ LÓ~ ^ CN O . eten ksy- 1 O w -S « kwas dwuk lowy- ffi O i co O ^ ¦* a 4 ^ CSJ Ol W V Ol O co I- 1—I co n cO 73 cO 3 N ^K W i o ^h ¦Cl-C ¦^ a CM B O II W o CO 00 co lO LO CNI 1 ó . eten ksy- A 2 kwas dwuk lowy- ffi V •0 u ^ w 00 U 4 ^ W .CM a u II W u co O) 00^ ^" có CN u a CM o i fe ^ ¦^1 CS o 1 Tt a cM o II o o w o II a o o LO »—1 o 00 CNI o ¦a CM a u 4 ^h a U 1 a CN a u u 3 o a o u a u s '—' 0Q co cO 73 CO Ul co tsl TJ< a ee O 1 o ^H a «D ¦Cl-C T^ a C^l Ol Ol a u 1 Ol a o a u CM lO °°- CO CO 7j CO cO M a co u 1 fa ^ ¦pirydyn co a CN a u ii a u CO co [; CO co cO T5 CO W2 CO N a o 4 ^ V* -pirydyn co a CN Ol a o Ol a u a o a u i CN^ cT T—1 CN O Ol a u a CN a (O u 4 Tl< a «o u 1 ^ a CN 80 a o Q II a o co a o II a u 8 o co o CM O a u a CN -sn a o 4 ^ a «o o 1 T}< a CN a o II H S o a o II a o co lO LO cp o T-H cO 73 CO cc ^ a no o 4 ^ ^ 73 » * CO a CN a o II a o a o u a o LO37 140 514 38 OJ 00 i co 1 *° ^ co CM 248,0 kwas (E)-eteno- d wukar boksy - Iowy-1,2 X O i i to u W csi X o II o X U II S 238,3 O W CM <* X V i o x CNI O o 09 X U II X O <35 1^ 196,6 U CM X 1 Pu 1 co o 1 0 i co ca o II X CO S 214,9 O X CM X co lx, 4 CO i co cl X o II w 1 o II X g i-H CSI O CM CO O 4 9 co Cj X g II X o X g II X g 198,1 X U CM co o 1 w g i i X o 9 co CM X u II W o CO eo CM CM a CM O 1 1 X g i X ^ o II X o II B t* 9 187,4 O X CM eo O o pi i W co X U II W B II W u ¦5 157,7 ¦3- co LM a CO O 1 eo 9 a CM g II a § 142,0 ca có o a" co o w.O i co X V 1 <* w X o II X g X g n n u CO 154,6 c8 ca es V eo X g co eo O a CSI eo o II 8 CO § 267,5 kwas (E)-eteno- dwuk ar boksy- Iowy-1,2 w. 9 a" CO X eo O W CSI X U B co co CM 1 I S 8 m n w Cd rH X eo •0 a 9 U) CD U W a 9 Ol a V & o ca g lO Si CM eo O W CO o a" O i X CS) Ol X g o Ol W o X o Cr co CM ca a a 9 to to o a CM 3 0 II X o co g co" i—H CN ca -o X eo V a 9 X CO O a CM Ol X o i Ol X g CO 8- 202,5 ca ca LM X eo V a 9 X co u a CSI 01 X o T Ol B i Ol X u X u a 238,1 kwas (E)-e teino - dwukarboksy- lowy-1,2 X «* 1 1 • X g ¦ co X co O W CM Ol K g ¦o140 514 39 40 O) 00 t 1 ^ tf « ca o csf m A 2 w -g « ^ CC H lll e© o eo 8- i Cl u a c^ 8 i Ol W u W S 271,3 !| CO tH || j* ^ -O 5 -<* W U eo O 1 co o W C3 B o II o Q II 8 215,15 3 CC B CO V a 9 a eo W ej B o n 8 o 8 U II 8 00 210,0 cC 'S S3 2 kO o a ci T Ol 8 i Ol B o ca 05 201,4 CC c3 i B co o 1 a 9 co o w ©1 B o II U Ul 3 1—1 1 B co O 1 00 a o Cl UJ B eo O W ©j o 0 II B o oa 3 i—i IO CJ 1 lll 1 O s-g « lii B CO o oo W u i co "5 a eo O B cii Ol o i B u Ul cj 245,7 kwas (E)-e terno- dwukar boksy- lowy-1,2 B co o 1 «0 o i B co 1 o a c? o II B o o II co 00 236,1 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 B co 1 eo B 1 B CO o W ci Ol B u i Ol B o w 00 140,7 cc T3 CC C/l CC N •<* B CD 9 00 O co a a ca eo B U u II o ca § 272,0 i—1 B ca B eo T CO .8 cl Ol ? Ol a <- i Ol o* 8 CD 00 261,4 8 U Cl B co 9 eo CO B O a cl a ii a o a u II a u co 278,3 a u CJ a co 9 00 9 co k/» a eo O a Ol a o 1 a 9 Ol a o m oo oo co" C3 a o ci a eo 9 eo O T CO a u a cq a o II a o CO 00 257,7 a u CJ a co o oo o CO a CO a o Ol a o Ol a o Ul ca 253,3 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 ¦^ 1 a d i i eo a i CM U a i cq a o ii a o Ul l-1 o?41 Ci 1 °° [ co 1 ^ ^ co 229,8 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 X u i w X u i X co X CS] 0* X u i X o i IM O X o cv 255,5 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 X co o X to o i 6 i co a CNl X 1! M u X o II a u a 241.0 kwas (E)-eteno- dwuk ar boksy- lowy-1,2 3-pirydynyl 1/5 w o co ^ «p OJ s U "5 CO a o i Pm i csi X CNl o II X ' X u II u m Ci 211,2 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 3-pirydynyl X CNl X o i X u 1 O o i 1 240,2 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 3-pirydynyl eo O W CNl II X u o II X £ '259,1 - kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 X u X o r co W CH = CH co 8 o kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-11,2 X to u X to V V co X ei o 8 § 150,2 cd N u X u i X CS C9 W 9 u 1 (M X u CO 2 to 1—1 i ^ W Pm i CN| a CM X u a u CO' *-* i—• 265,4 1 ¦—« a (O a o 1 Pm ci a ca B a" o "I a i a i-H as Ki a co 1 Pm i ¦ a o u a a u a co140 514 43 44 dwuchlorowodorek 6-{2-|[4^(diwufenylornetyleno)- -1-piperydiymylo]etylo}-2,3-dihydro-7-metylo-5H- -1iazolo(3^-a]pdrymidiyinonu-5 o temperaturze top¬ nienia 271,1°C (zwiazek 107); 7_{2-{4-[dwuH-ni|etyl«fenylo)rnetyleno:]-l-pipery- dynylo}etylo)-3,4-dihyoYo-8-nietylo-2HJ6H-piry- mido[2,l-b][l,3] tiazynon-6 o temperaturze topnie¬ nia 124,0°C (zwiazek 108); monohydrat dwuchlorowodorku 6-(2-{4-[dwu)4- -metylofenylo)metyleno]^l-piperydyny!lo}etylo)-2,3- -dahydro^-metylo^H^tiazololS^-alpirymidynonu-S, o temperaturze topnienia D17,1°C (zwiazek 100); 6-(2-{4-(d«wu(4-chlorolenyloi)metyleno]-l -pipery- dynylo}-etylo)-2,3-dihydro-7-metylo-5H-tiazolo- -[3,2-a}piryrnidynón-5 o temperaturze topnienia 177,5°C (zwiazek 110); i 6-(2-{4-{(4-ifluoa:ofenylo)fenylometylenO']-l -pipery- dynylo}etylo)-7-metyló-5H-tiazolot3,2-a]piryniidy- non-5 o temperaturze 126,2°C (zwiazek 111).Przyklad XVI. Mieszanine: 5,6 czesci mono- brbmowodorku $n(2-ibromoetylo)-3,7-dlwumetylo-5H- tiazolo{3,2-a]pirymidynonu-5, 3,5 czesci 4-[dwu(4- -fluorofenyloi)metyleno]piperydyny, 1 czesci 30% metanolanu sodu, 8 czesci weglanu sodu i 240 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i ogrzewa w ciagu 20 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, stosujac nasadke do oddzielania wody. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco, a przesacz odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i metanolu (96:5 obje¬ tosciowo). Gromadzi sie czyste frakcje i odparo¬ wuje eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z aceto- nitsylu, otrzymujac 4,3 czesci (72;8%) 6-(2-{4-i[dwu)- -4-lluorofenylometyleno]-l-piperydynylo}etyao-3,7- dwuimetylo-5H-tiazoloi[3,2-a]pirymidynonu-5, o tem¬ peraturze topnienia 183,8°C (zwiazek 112).Postepujac jak opisano wyzej i stosujac równo¬ wazne iilosci odpowiednich zwiazków wyjsciowych, 28 wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 22, w któ¬ rym X, A, Ar* i Ar2 jmaja znaczenie podane w tablicy 3. 10 15 1 Zwiazek I nr 1 l 1 1113 114 f 115 f m 1 117 | iw*. | 119 | 120 1 1211 1 122 1 123 1 1194 1 126 | 126 1 127 I ' lS2B /' 12fi [ 130 ¦ .....- m ' X 2: s s s s s s- s s s s s s s s s 6 s s s Zwiazek o 1 'a 3 CH2-CH2 CH2-CH2-CH2 CH8-CH2-CH2 CH2-CH2 OH = 0(CH3) CHrCH2 CH = C(CH8) CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2 CH = 0(CHs) CH2-CH2-CH2 CH = C(CHa) CH2-CH2 CH2-CH2-CH2 { C(CH8) = CCCHs) CH2-CH2-CH2 CH = C(CHa) CH2-CH2 CH2-CH2-CH2 Tablica 3 ogólnym wzorze 22 Ar1 4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-CH4 4-F-C6H4 4-F-CeH4 4-F-C6H4 4-F-CeH4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-pirydynyl 3-pirydynyl 3-pirydynyl 4-F-C8H4 4-CH8-C6H4 4-CH8-C6H4 4-CH,-C6H4 3-Cl-C6H4 Ar2 6 4-F-C6H4 4-F-C6H4 CeHs C6H5 CeHs 3-CF8-C6H4 '3-CF8-C6H4 3-CF8-C6H4 3-CF8-C6H4 3-CH8-CeH4 3-CHs-CeH^ 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 CeHs CeHs CeHs CeHs Postac zasady lub soli 6 1 2HC1 zasada 2CH1 2HC1-H20 HC1 2HC1 zasada 2HC1 zasada zasada 2HC1 zasada zasada zasada 2CH1 2CH1 zasada 2HC1 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- 1 Iowy^1,2 1 Temperatura topnienia °C 248,3 173,2 . 2713,3 251,5 184,7 231,2 | 134,8 | 272,3 1 1(51,5 j 136,1 | 259j,5 | ' 15^,3 1 122,5 1 125,3 | 150,7 277„7 1 128,7 1 247,3 | 241,1140 514 45 1$ tablica 3 — c.d. 1 l 132 133 134 135 136 1 2, | 3 4 | 5 S S S s s CH = C(CH«) CH = C{CH8) CH2-CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 3-Cl-C6H4 CeHs CeHs 3-Cl-C«H4 C0H5 CeHs 3-pirydyny 1 3-pirydynyl C6H5 3-pirydynyl | " 6 | kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 •kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 kwas (E)-eteno- dwukarboksy- lowy-1,2 249,9 22a0 227,3 252^5 211,3 Przyklad XVII. Mieszanine: 4,5 czesci mono- chlorowodorku 3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9-tetrahy|dro-2- -metylo-4H-pirydo[l,2-ai]piirymidynopu-4, 4,J6 czesci chlorowodorku 4-[{4-fluoro!fenylo)fenylometyleno]- -piperydyny, 2 czesci 30% roztworu metanolanu sodu, 8 czesci weglanu sodu, 0,2 czesci joolku po¬ tasu i 240 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i ogrzewa w ciagu 22 godzin w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco, a przesacz odparowuje. Pozo¬ stalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolum¬ nowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent miesizanine trójchlorometanu i metanolu (!92:8 objetosciowo). Gromadzi sie czyste frakcje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc przek¬ sztalca sie w acetonitrylu i propanolu-2 w sól chlorowodorkowa, sól te odsacza sie i suszy, otrzy¬ mujac 4,8 czesci (60%) dwuchlorowodorku 3-(2-{4- -[(4-fluorofenylo)fenylornetyleno]-l-piperydynylo) - etylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[l,2-a]- pirymidynonu-4 o temperaturze topnienia 264,6°C (zwiazek 137).Postepujac jak opisano wyzej i stosujac równo¬ wazne ilosci odpowiednich zwiazków wyjsciowych, wytwarza sie takze: 3-(2-{4-;[(4-fluorofenylo)(3-:metylofenylo)metyleno]- -l-piperydynolo}etylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidynon-4 o temperaturze topnienia 166°C (zwiazek 138); monochlorowodorek 6-(2-{4-j[(4-fluorofenylo)fe- nyloimetyleno]-l-pdperydynylo}etylo)etylO')-7-inetylo- -5H-tia201o[3,2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 239,3°C (zwiazek 139); dwuchlorowodorek 3-{2-(4- {(4^£luorofeny!o[3-'(trój- fluorometylo)ifenylo]metyleno} -1 -piperydynylo)ety- lo]-6,7,8,9-tetrahydiro-2-meltylo-4H-pirydo|[l,2-a]piry- midynonu-4 o temperaturze topnienia 254°C (zwia¬ zek 150); i 7-aimino-3-(2»{4-[dwu(4-fluorofenylo)metyle!no]-l- -piperyd.ynylo}etylo)-2-metylo^liH-piryido|[l,2-a]piry- mid;ynon-4 o temperaturze topnienia 209,|9°C (zwia¬ zek 141). 31 30 40 45 50 55 60 Przyklad XVIII. Mieszanine: 4 czesci 6-(2-{4- -[dwu(4-fluorofenylo)metyleno]-l-piperydynylo }ety- lo)-7-metyro-5H-tiazolOi[3,2-a]pirymidynonu-5, 1,3 czesci kwasu (.+)-l[BH(R*,R*)-l,2-dwuhydroksyetano- dwukarboksylqwegQ-l,2 i 96 czesci propanolu-2 miesza sie i ogrzewa az do calkowitego rozpusz¬ czenia substancji sialycfi, po. czym calosc miesza¬ jac ochladza sie, odsacza produkt i suszy, otrzy¬ mujac 5,1 czesc; (9(8%) i[RH(R*,R*)]-ll,2-dwuhydroksy- -etanokarbosylanu-1,2 (+)-6-(2-{4-[dwui(4-fluorofe- nylo)metyleno]-l-p.iperydynylo}etylo)-7-metylo^5H- -tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnie¬ nia 196,7°C (zwiazek 147).W analogicznej reakcji tworzenia soli wytwarza sie takze: dwuhydrat siarczanu (1:2) 3-(2-{4-,[dwu(4-fluoro- fenylo)metyleno]-l-piperydynylo}etylo)-2-metylo- -4H-pirydo[il,2-a]pirymidynonu-4 o temperaturze topnienia 188,7°C (zwiazek 148); (Z)-etenodwukarboksylan 3-(2-{4-'[dwu(4-fluorofe- nylo)metyleno]-1-piperydynylo }etylp)-2-metylo-4H- -pirydo[l,2-a]pirymiclynonu-4 o temperaturze topnie¬ nia 201,8PC (zwiazek 149); (1:1) 2-hydroksypropanotrójkarboks:ylan-l,2,3 3-(2- -{4-|]bis(4-fluorofenylo)imetyleno]-l -piperydynylo} - etylo) -2-metylo-4H-pirydoi[l ,2-a]pirymidynonu-4, o temperaturze topnienia 172°C (zwiazek 1150); (1:1) (Z)-etenodwukarboksylan 5-(2-{4-([dwu^(4- -fluorofenyloi)metyleno]-l-piperydlynylo}et,ylo.)-7-me- tylo-5H-tiazoIo[3,2^]pirymidynonu-5 O' temperaturze topnienia 180,3°C (zwiazek 151); monohydrat (1:2) siarczan 6-(2-{![4-([dwui(4-fluoro- fenylo)metyleno]-lipdperydynylo}etylo)-7-metylo- -5H-tiazolOi[3,2-a]piiryimidyhonu o temperaturze top¬ nienia 1'78,6°C (zwiazek 152); monohydrat (1:1) 2-hydnoksypropanotrójkar.boksy- lanu-1,2,3 6-(2-{dwuj[4-fluorofenylo)metyleno]-l-pi- perydynylo}etylo)-7-rnetylo-5H-tiazo-loi[3,2-a]pirymi- dynonu-5 o teimperaturze topnienia 149,1°C (zwiazek 153); monohydrat (1:2) fosforanu 5-(2-{4-i[diwui(4-fluoro-' fenylo)metyleno]-l-piperydynylo}etylo)-7-metylo-I I i 47 ^H-tiazolo[3,2-a]piryimidynonu-5 o temperaturze topnienia 150JBPC (zwiazek 154); i dwuchlorowodorek 6-(2-{4-{dwui(4-fluorofenylo)- ' metyleno]-!-piperydynylo}etylo)-7-!metylo-5H-tia- zolo[3,2-a]ipirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 188,6°C * (zwiazek 155).Przyklad XIX. 5 czesci dwuchlorowodorku 3-(2-{4-(dwu(4Hfiuororenylo)metyleno]-ii-piperydy- nylo}etylo)-2-metylo-4H-piry dol[l,2-a]pirytmidynonu- -4 rozpuszcza sie w wodzie i uwalnia zwiazek w postaci zasady, dodajac wodorotlenek amonu.Produkt ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Eks¬ trakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc miesza sie w rozcienczonym; roztworze wodoro¬ tlenku amonu i ekstrahuje sde produkt dwuchloro^ metanem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie.,..,z mieszaniny 4-me- tylopentanonu-2 z eterem izopropylowym. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 2i,2 czesci 3-(2-{4- ¦-[dwu(4-fkioro'fenylo)metyleno]-!-piperydynylo }- etylo)-2-metylo-4H-pirydo(l,2-a]pirynaidynonu-4 o temperaturze topnienia 108°C (zwiazek 165).Przyklad XX. Stosujac tok postepowania z przykladu XIV wytwarza sie nastepujace zwiazki: jednowodzian dwuchlorowodorku 6-(2-{4-j](4- fluorofenylo)(4-metotksyfenylo)metyleno]-1-pipery- dynylo}etylo)-2-metylo^4H-pirydof1,2-a]pirymidy- nonu-4 o temperaturze topnienia 257,7PC (zwiazek 143), chlorowodorek 6J(2-{4^[(4-fluorofenylo)(4-metoksy- fenylo)metyleno]-l-piperydynyloi}.etylo)-7-metylo- -5H-tiazolo{3^-a]-pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia HG5,7°C (zwiazek 114)4), dwuchlorowodorek 7H(2-{4n[(4-!fluorofenyloX4-me- t toksyfenyloi)mety!leno]-lipipexydynylo}etylo)-3,4- -dihydro-8-metylo-2H,6H-pirymido{2;,l-ta][l,3}tiazy- nonu-6 a temperaturze topnienia 2711,!PC (zwiazek 145), dwuchlorowodorek 3-(2-{4-[(4-fluoro[fenylo)i(4-me- toksyfenylo)-metyleno]-l-piperydylo}etylo)-6,7,8,9- ^tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo(-l,2-a]pirymidyno- -4 o temperaturze topnienia 26(8i„5°C (zwiazek 146), jednowodzian dwuchlorowodorku 6-(2-{4-i[(4- -fluorofenylo)(2-tienylo)metyleno]-l -piperydynylo} - 0 514 48 etylo)-7-imetylo-5H-tiazolo[3,2-a}pdrymidynonu-5 o temperaturze topnienia 235,2°C (zwiazek 157), 6-(2-{4-|[(4-fluorofenylo)(2-tienylo)metyileno]-l- piperydynylO!}etylo)-3,7-dwumetylo-5H-tiazolo![3,2a]- 5 pirymidynon-5 o temperaturze topnienia 149,6°C (zwiazek 158), jednowodzian dwuchlorowodorku 6-(2-{4-![(4^ -fluorofenylo)]-7-metylo-5H-:tiazolo[3J2-a]pirymi- dynonu-5 o temperaturze topnienia 222,7°C (zwia- io zek 159). oraz dwuchlorowodorek 3-i(2-{4^[4^fluorafenyloi)i(2-tie- nylo)imetyleno]-l-piperydynylo}etylo)-i6:,7,8,9-te,tra- hydro-4H-pirydoi[l,2-a]-pirymidynonu-4 o tempera¬ turze topnienia 27I1,7°C (zwiazek 160). 15 ' Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych{[dwu- (arylo)metyleno]-l-piperydynylo} alkilopirymidyno- nów o ogólnym wzorze 1^ w którym R oznacza 20 atom wodoru, grupe hydroksylowa luta nizsza grupe ^alkiloksylowa, R1 oznacza atom wodoru luta nizszy alkil, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy, X oznacza grupe -S-, -CH2- luta grupe o wzorze ogólnym -C(R2) =C(R8)-, w którym R2 i R8 ozna- %i czaja niezaleznie atom wodoru lub nizszy alkil, A oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2- Hiu!b o wzorze -C(R4) = = CI(R5)-, w którym R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, chlorowca, grupe aminowa luta 30 nizszy .alkil, a Ar1 i Ar2 kazdy niezaleznie ozna¬ czaja grupe pirydynylowa, tienylowa lub fenylowa, ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkiloksylowa, nizszym alkilem i/lub trójifluoroimetylem, a takze ich ste- 36 reoizomerów i farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z 'kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym A, X, R1 i Alk maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza reak¬ tywna grupe odszczepialna, poddaje sie reakcji 40 z piperydyna O' ogólnym wzorze 3, w którym R, Ar1 i Ar2 maja wyzej podane znaczenie, i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w jego farmakologicznie dopuszczalna addy¬ cyjna sól z kwasem, poddajac go reakcji z odpo- 15 wiednim kwasem i/lub rozdziela sie go w znany sposób na steroizomery.140 514 A~f\AA[k_w 0 WzOr 2 R HN -Ar1 A/- alkilowanie Ar2 Wzór 3 Schemat 1 ^XYNYR1 R Ar' AJvV^< 0 Ar2 Wzór 1 ^X\^Nv/R wytwarzanie A^N^JUlk-OH 0 reaktywnego estru Wzór 4 Schemat 2 ;NYR1 \_liJl-ALk-W Ó Wzór 2 NH2 N Wzór S X- i-' / C A NXX Wzór 7 + OCL R1 0<2 + CH-Alk-OR6 I2 H2NyR1 |2_cAAlk-0R6 u 0 Wzór 9 L2-C^Alk-0R6 Wzór 9 Cyktizacja cykUzacja cykLizacja ^Ny^Alk-OH 0 Schemat 3 M W HSX/N, R< o ^ ^[sl^Alk-OH 0 0 Wzór 11 Schemat 4 R4- CH -W mór 14 + "to* HNV^Aik-0H o Wzór 12 Cijklizacja R< Schemat s o140 514 NH 0 4 II H o F^OCH-C-L2 - Alk-0-R6 Wzór 9a W-Alk-OR6 O O R^-C-CHfC-L Wzór 16 O NH2 r_i2 K L L^Alk-0-R6 Wzór 9 przeksztalcenie grupy O O R1-C-CH-C-L2 Alk-0-R6 Wzor 8 :C=0 Schemat 6 A-\ /Ar1 reakcja R OH P-Nl'halo + Mg+0=CxAr2 Grt9narda p.^y^^ Wzór 17 Odwodnienie Wzór 19 R m .Ar1 .usuniecie P P-N Ka.z —¦ -Ar ffzdr 20 Schemat 7 R HN Ar^ Wzór 19 Ar1 Ar2 Wztfr.3 ^X N CH3 J? Ar< a/'XYnVCH O 0 Wzór Z i Ar1 Wzcr z2 NCH,-CH,-N Zakl. Graf. Radom — 744/88 85' egz. A4 Cena 220 zl PL PL