PL129802B1 - Method of obtaining stabilized tablets containing prostoglandine of controllable solubility for local use - Google Patents
Method of obtaining stabilized tablets containing prostoglandine of controllable solubility for local use Download PDFInfo
- Publication number
- PL129802B1 PL129802B1 PL22939681A PL22939681A PL129802B1 PL 129802 B1 PL129802 B1 PL 129802B1 PL 22939681 A PL22939681 A PL 22939681A PL 22939681 A PL22939681 A PL 22939681A PL 129802 B1 PL129802 B1 PL 129802B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- tablets
- alkali metal
- buffer
- stearate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 12
- -1 stearate alkali metal Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- IYXGAVFNZJFSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O IYXGAVFNZJFSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 47
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229930193551 sterin Natural products 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia stabilizowanych tabletek zawierajacych prosta¬ glandyne o regulowanym stopniu rozpuszczalnosci do uzycia miejscowego.Zastosowanie pochodnych prostaglandyny w me¬ dycynie, przede wszystkim do celów ginekologicz¬ nych bylo mozliwe dzieki doswiadczeniom N. Win- guisfa i wspólpracowników (Lancet, 889, 1970), lecz równoczesnie znaczna aktywnosc badan w tej dziedzinie wystepuje na Wegrzech (Orvosti Hetilap 113, 919—927 (1972), Magyar Nóorvosok Lapja 37, 97—103 (1974)). Prostaglandyne ¥& stosuje sie ogól¬ nie w postaci roztworu do injekcji, na przyklad dla przerywania ciazy, rozszerzania ujscia macicy i podczas porodu. Na przyklad wegierski opis pa¬ tentowy nr 17il 997 opisuje roztVór do injekcji od¬ powiedni do tych celów.Ze wzgledu na to, ze preparaty do injekcji do- moczowodowej, doowodniowej lub dozylnej musza byc wprowadzane ze szczególna ostroznoscia i bez¬ pieczenstwem istnieje zapotrzebowanie na inne po¬ stacie preparatu, które moglyby byc podawane i wprowadzane w sposób bardziej prosty.Równoczesnie wiadomo, ze preparaty doustne za¬ pewniaja zadany efekf dzialania w znacznie wyz¬ szych dawkach, a ich podawaniu towarzyszy zazwy¬ czaj niekorzystnie duzo dzialan ubocznych.Stosowane w ginekologii tabletki dopochwowe i preparaty pól-stale moga byc stosowane domiej- scowo przez dlugi okres czasu. Jednakze ze wzgle- 10 15 20 30 dów fizjologicznych i anatomicznych preparaty za¬ wierajace prostaglandyny maja tylko ograniczone zastosowanie w ginekologii, a dla otrzymania za¬ danego skutku dzialania wymagaja znacznych da¬ wek.Istnieje zapotrzebowanie na wytworzenie i za¬ stosowanie tabletek doszyjkowych i podjezyko- wych, z których skladnik aktywny uwalnia sie w stalym stopniu w miejscu stosowania. Jednak¬ ze w znany sposób w dziedzinie prostaglandyn nie mozna wytworzyc takich tabletek, przede wszystkim ze wzgledu na dobrze znana niestabilnosc. Tablet¬ ki doszyjkowe lub podjezykowe otrzymywane zna¬ nymi sposobami szybko traca skladnik aktywny podczas przechowywania, co przedstawiaja dane po¬ dane w tablicy 1. Poddawane badaniu tabletki za¬ wieraja 2,5 mg, PGF*,, 2,4,5 mg laktozy, 1 mg stea¬ ryny.Tabletki zawierajace mannit i sorbit w miejsce laktozy i ciekla parafine zamiast stearyny sa uzna¬ ne jako niestabilne.Z wegierskiego opisu patentowego nr 171 997 wia¬ domo, ze stabilnosc preparatów do wstrzykiwania zawierajacych prostaglandyny mozna zwiekszyc w znacznym stopniu przez dodatek octanów metali alkalicznych. Jednakze sposobu tego nie mozna sto¬ sowac do zwiekszenia stabilnosci tabletek zawiera¬ jacych prostaglandyny.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze stabilne tabletki odpowiednie do stosowania doszyjkowego i podjezy- 129 802129 802 Temperatura podczas przechc*- wywanija w °C Zawartosc sklad¬ nika aktywnego po 30 dniach przechowywania 0 i;oo% Tablica 3,0 90,3% 1! i 40 85,7% 50 67,0% 60 3)7,2|% kowego mozna otrzymac, jezeli do mieszaniny pod¬ dawanej tabletkowaniu dodaje sie bufor, który zapewnia slaba kwasowosc (okolo 3—5 pH) w cien¬ kiej warstewce na powierzchni tabletek, która wytwarza wilgotnosc odpowiadajaca wilgotnosci otoczenia. Jako korzystne bufory stosuje sie uklady obejmujace cytryniany metalu alkalicznego, (kwas cytrynowy) i wodorofosforany metalu alkalicznego (kwas winpwy) dwuwodorofosforany. Ponadto ta¬ bletki moga zawierac cukry, alkohole cukrowe, np. laktoze, mannit, ewentualnie srodki slodzace np. sacharyne, sacharoimid, srodki aromatyzujace np. kompleksy p-cyklodekstryny i srodki wspomagajace wytwarzania preparatu. Stopien uwalniania sklad¬ nika aktywnego moze byc regulowany stosunkiem kwasu stearynowego i stearynianów metalu ziem alkalicznych.Sposób wedlug wynalazku polega na granulowa¬ niu 0,2—20% wagowych jednej lub wiecej prosta- glandyny z 0,4—40% wagowych nietoksycznego bu¬ foru, który wytworzona pod wplywem wilgotnosci otoczenia cienka warstewke cieczy doprowadza do wartosci pH 3—5, 1—50% wagowymi kwasu steary¬ nowego, 0—15% wagowymi stearynianu metalu ziem alkalicznych, 10—95% wagowymi laktozy iAub man¬ nitu, 0—15% wagowymi srodków wspomagajacych granulowanie, 1—#0% wagowymi srodków rozpra¬ szajacych i ewentualnie 0,5—10% wagowymi sub¬ stancji aromatycznych i smakowych i wytworzo¬ ny granulat prasuje sie na tabletki pod cisnieniem 49,03—196,13 MPa.Cisnienie koncowe podczas prasowania tabletek wynosi korzystnie 78,45—156,91 MPa, poniewaz w tych warunkach ma równiez miejsce krystaliza¬ cja w tabletkach, a pojedyncza heterogeniczna struktura krystaliczno^podobna pozwala na powol¬ ny rozklad tabletek odpowiednio do obnizonego stopnia uwalniania substancji aktywnej i zapewnia uwalnianie w stalym stopniu.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie jako bufor stosuje sie uklad cytrynian metalu alkalicz¬ nego (kwas cytrynowy) lub jednowodorofosforan metalu alkalicznego (kwas winowy), jako stearynian metalu alkalicznego — stearynian magnezu lub wapnia, a jako substancje aromatyzujaca i smako¬ wa — zwiazek kompleksowy P-cyklodekstryny i sa- charoimidu.* Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie „ta¬ bletke" w szerszym niz dotychczas znanym znacze¬ niu tego okreslenia to znaczy nie tylko zwykla pla¬ ska ale takze wydluzona, paleczkowafa 4 inne za¬ wierajaca caly wyzej wymieniony sklad w poda- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 nych proporcjach i otrzymana przez prasowanie z zastosowaniem okreslonych wyzej wartosci cis¬ nienia.Tabletki te obejmuja znane formy, takie jak po¬ stac dysku, tabletki plaskie lub kuliste, a takze preparaty uformowane w postac pretów, które mo¬ ga byc dzielone na wielorakie formy konwencjo¬ nalnych malych tabletek wzdluz ich osi podluznych.Do stosowania doszyjkowego szczególnie ko~ rzystne sa preparaty w postaci preta. Tabletki do stosowania doszyjkowe*gq o dlugosci 10—15 mm i wysokosci 3 mm o jednolitym stopniu uwalnia¬ nia skladnika aktywnego sa najbardziej odpowied¬ nie do pozostawiania w kanale szyjki. Korzyscia dla pacjenta jak równiez osoby nadzorujacej jest wytwarzanie serii zawierajacej zadana dawke w „klasycznej" tabletce obejmujacej skladnik aktywny w nizszym stezeniu unikajac obróbki wstepnej.Nie stosuje sie bezwodnych skladników w zwy¬ klych metodach tabletkowania a przy granulowaniu stosuje sie jeszcze wodno-alkoholowe roztwory.Sposób wedlug wynalazku umozliwia pod wply¬ wem wilgotnosci otoczenia tworzenie na zewnetrz¬ nej powierzchni czasteczki, cienkief warstewki cie¬ czy, której obecnosc i grubosc uzalezniona jest kazdorazowo od wilgotnosci powietrza. (Podobne zjawisko obserwuje sie np. przy zestalaniu cukru lub soli). Ta czasteczkowa warstewka rozpuszcza substancje, wiecej lub mniej, w zaleznosci od ich rozpuszczalnosci w wodzie. Jezeli sa obecne rozpu¬ szczalne w wodzie skladniki, tworzace razem uklad buforowy, to powstajaca cienka warstewka cieczy posiada stala wartosc pH wynoszaca w tym przy¬ padku 3—5.W tablicy 1 przedstawiono wyniki analizy rent- genograficznej dyfrakcji tabletki wytworzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku i laktozy stanowiacej glówny dodatek do tabletki.Analizy prowadzono dyfrakcjonometrem prosz¬ kowym Bhilips'a z zastosowaniem promieni CuK« przepuszczanych przez filtr Ni, przy 40 kV, 20 mA w zakresie 3—40° feta. Badana tabletke wytworzo¬ no sposobem opisanym w przykladzre I.Powyzsza tablica wykazuje, ze stosowany w spo¬ sobie wedlug wynalazku sklad i stosunek cisnien powoduje utworzenie z tabletki monkrysztalu róz¬ niacego sie od glównego skladnika przykladu I — laktozy.Testy kliniczne tabletek zawierajacych 2,5 mg PGFao do stosowania doszyjkowego daly nastepuja¬ ce wyniki:129802 6 Rozszerzenie ujscia macicy (mm): Liczba pacjentów: %: 3-^4 461 21 4^5 7^ 7,4 5^-6 78 n & 2,1 10 Tablica 1 2 teta <°) T~ "12,3 14,7 16,2 164 17,2 17,8 19,2 19,5 19,6 20,0 20,9 211,2, 21,3 22,7 23,0 23,6 25,4 25,7 27,5 28,1 313,2 34,6 34,9 36,3 37,0 | 37,6 Wzgledna amplituda piku J * <») 1 Tabletka wedlug przykladu I ? 28 -" — 25 8 — 37 51 — 65 20 — 26 11 — 18 — 1,1 8 —! 6 7 7 6 8 10 Laktoza 3 .— 5 ¦ 125 r- — 5 - — — 100 1— — 30 — — .5 1 20 15 — 10 10 \ — — ¦ — • — ; .— < Szerokosc ujscia macicy (jednostki Hegar): Liczba pacjentów: % Dzialanie uboczne: Liczba pacjentów: %: 7—a 41 Ifl ibcjl 25 !l|li,4 0—9 8Q 3tf 9—10 10 76 2*0 36 9 nudnosci wymioty inne (ból glowy) 3 4 1,4 1,9 We wszystkich przypadkach rozszerzenie ujscia macicy bylo wystarczajace tak, ze dalsze rozszerza¬ nie przed poronieniem bylo zbedne. W 34 przypad¬ kach pojawilo sie poronienie w ujsciu macicy w ciagu 90 minut. Badanie kontrolne prowadzone 3 miesiace po podaniu tabletki wykazalo, ze ujscie szyjki funkcjonowalo normalnie.Testy prowadzono nastepujaco. Do aplikatora odpowiedniego do ustalania polozenia w macicy Szontsgh umieszczono 4—7 tabletek. Aplikator wprowadzono do kanalu szyjki na glebokosc okolo 15 mm i tabletki wyprowadzono z aplikatora.W ten sposób czesc tabletek mogla penetrowac rów¬ niez jajowód. Szerokosc ujscia macicy oceniano bezposrednio po umieszczeniu tabletek oraz 60 i 90 10 15 25 30 35 40 45 50 55 minut po podaniu tabletek. Dane otrzymane po 60 i 90 minutach byly zasadniczo identyczne.Dalsze szczególy wynalazku podano w przykla¬ dach, które jednak w zadnym przypadku nie ogra¬ niczaja zakresu wynalazku.Przyklad I. Tabletki doszyjkowe wytwarza sie z nastepujacej kompozycji: PGF* 2,5 mg laktoza 22,35 mg poliwinylopirolidon 1,40 mg cytryniansodu 1,25 mg kwas cytrynowy 1,25 mg kwas stearynowy 1,0 mg stearynian wapnia 0,25 mg 30,00 mg Skladnik aktywny rozpuszcza sie w 1,6 czesciach objetosciowych etanolu i otrzymany roztwór roz¬ ciencza sie dwoma czesciami wagowymi wody. Ho¬ mogeniczna mieszanine pozostalych sproszkowanych skladników stalych granuluje sie z tym roztwo¬ rem. Granulat suszy sie i powtórnie granuluje.W wyniku granulacji otrzymuje sie produkt, w którym 20% granulatu ma objetosc czastek po¬ nizej 0,63 mm i objetosc wagowa 0,5 g/cm8.Z zastosowaniem koncowego cisnienia 7845— 156,91 MPa wytwarza sie tabletki o srednicy 3 mm. Mierzona urzadzeniem Erweka wytrzyma¬ losc otrzymanych tabletek wynosi 2,3—2,8 kg. Ta¬ bletki rozpuszczaja sie w wodzie destylowanej w temperaturze 37°C w ciagu 18—20 minut.Test na (zdolnosc przechowywania) stabilnosc prowadzono przez utrzymywanie tabletek w róznej temperaturze, na powietrzu w ciagu 30 dni i okres-. lono stezenie skladnika aktywnego. Otrzymano na¬ stepujace wyniki, które-przedstawiono w tablicy 2» Z podanej wyzej tablicy widac wyraznie pH wy¬ tworzonej cienkiej warstewki oraz osiagane dzia¬ lanie stabilizujace.Z otrzymanych danych obliczono statystyczna metode kinetyczna (Gyógyszereszet, 18, 81r-90 (1974)), ze w tabletkach dopochwowych w tempe¬ raturze przechowywania 20°C w ciagu 2 lat steze¬ nie skladnika aktywnego obnizy sie z 2,5 mg do najwyzej 2,47 mg. W ten sposób stwierdzono, ze tabletki te sa okolo dwukrotnie bardziej stabilne od znanych tabletek.W celu zbadania uwalniania substancji czynnej z tabletek wytworzono tabletki sposobem opisanym w przykladzie I, stosujac rózne cisnienia.Oddawanie substancji czynnej z tabletek badano in vitro.Otrzymano nastepujace wyniki: 61 Cisnienie MPa 19,61—29,41 49,GA—196,113 23:5,4—245,2 Wlasciwosci uwalniania substancji czynnej w czasie 5 minut 99% uwolnienia w czasie 13 do 21 minut 95% uwolmienia w czasie 120 mi¬ nut 45% uwol¬ nienia Stala uwalniania Mtin-1 9,2X10-1 1,42—1,66X ;xio-1 ,0,09x10-19 129 802 10 PGFza laktoza poliwinylopirolidon cytrynian sodu kwas cytrynowy stearynian magnezu stearyna poliwinylopirolidon 20,0 mg * 326,5 mg 123,0 mg 12,0 mg 1,0 mg 10,0 mg 5,0 mg 2,5 mg 500,0 mg na tabletke Srednica tabletek wynosila 13 mm.Przyklad VII. Tabletki doszyjkowe wytwarza sie wychodzac z nastepujacych skladników: PGFaa 295 mg laktoza 22,35 mg cytrynian sodu 2,50 mg poliwinylopirolidon 1,40 mg stearyna 1*00 mg stearynian wapnia 0,25 mg 30,00 mg na tabletke Sproszkowane skladniki homogenizuje sie. Sprosz¬ kowana mieszanine granuluje sie z etanolowa mie¬ szanina PGF2a. Granulat suszy sie, a po powtórnym granulowaniu siprasowuje sie na 30 mg tabletki.\ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania stabilizowanych tabletek zawierajacych prostoglandyne, o regulowanym stop¬ niu rozpuszczalnosci do uzycia domiejscowego, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie procesowi granulowa¬ nia 0,2-^20% wagowych jednej lub wiecej prosta- 15 glandny, 0,4—40% wagowych nie toksycznego bu¬ foru, który wytworzona pod wplywem wilgotnosci otoczenia cienka warstewke cieczy na powierzchni stalej fazy doprowadza do wartosci pH 3—5, 5 li—50% wagowych kwasu stearynowego, 0—15% wa¬ gowych stearynianu metalu alkalicznego, 10—95% wagowych laktozy i/lub mannitu, 0—1.5% wagowych dalszych srodków wspomagajacych granulowanie, 1—30% wagowych srodka rozpraszajacego i ewen- w tualnie 0,5—10% wagowych substancji smakowych i aromatycznych i wytwarzany granulat poddaje sie tabletkowaniu pod cisnieniem 49,03—196,13 MPIa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako prosfaglandyne stosuje sie PGFjja. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako prostaglandyne stosuje sie 15-metyloprosta- glandyne F2a. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ^ jako bufor stosuje sie uklad cytrynian metalu al¬ kalicznego (kwas cytrynowy). 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako bufor stosuje sie uklad jednowodorofosforan metalu alkalicznego (kwas winowy). 25 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako stearynian metalu alkalicznego stosuje sie stearynian magnezu lub wapnia. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje aromatyzujaca i smakowa stosuje 30 sie zwiazek kompleksowy (3-cyklodekstryny i sa- charoimid. PL
Claims (7)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania stabilizowanych tabletek zawierajacych prostoglandyne, o regulowanym stop¬ niu rozpuszczalnosci do uzycia domiejscowego, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie procesowi granulowa¬ nia 0,2-^20% wagowych jednej lub wiecej prosta- 15 glandny, 0,4—40% wagowych nie toksycznego bu¬ foru, który wytworzona pod wplywem wilgotnosci otoczenia cienka warstewke cieczy na powierzchni stalej fazy doprowadza do wartosci pH 3—5, 5 li—50% wagowych kwasu stearynowego, 0—15% wa¬ gowych stearynianu metalu alkalicznego, 10—95% wagowych laktozy i/lub mannitu, 0—1.5% wagowych dalszych srodków wspomagajacych granulowanie, 1—30% wagowych srodka rozpraszajacego i ewen- w tualnie 0,5—10% wagowych substancji smakowych i aromatycznych i wytwarzany granulat poddaje sie tabletkowaniu pod cisnieniem 49,03—196,13 MPIa.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako prosfaglandyne stosuje sie PGFjja.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako prostaglandyne stosuje sie 15-metyloprosta- glandyne F2a.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ^ jako bufor stosuje sie uklad cytrynian metalu al¬ kalicznego (kwas cytrynowy).
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako bufor stosuje sie uklad jednowodorofosforan metalu alkalicznego (kwas winowy). 25
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako stearynian metalu alkalicznego stosuje sie stearynian magnezu lub wapnia.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje aromatyzujaca i smakowa stosuje 30 sie zwiazek kompleksowy (3-cyklodekstryny i sa- charoimid. PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL22939681A PL129802B1 (en) | 1981-01-27 | 1981-01-27 | Method of obtaining stabilized tablets containing prostoglandine of controllable solubility for local use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL22939681A PL129802B1 (en) | 1981-01-27 | 1981-01-27 | Method of obtaining stabilized tablets containing prostoglandine of controllable solubility for local use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL229396A1 PL229396A1 (en) | 1983-03-28 |
| PL129802B1 true PL129802B1 (en) | 1984-06-30 |
Family
ID=20007131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL22939681A PL129802B1 (en) | 1981-01-27 | 1981-01-27 | Method of obtaining stabilized tablets containing prostoglandine of controllable solubility for local use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL129802B1 (pl) |
-
1981
- 1981-01-27 PL PL22939681A patent/PL129802B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL229396A1 (en) | 1983-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1128815B1 (en) | Process for preparing oral calcium compositions | |
| US3629393A (en) | Release-sustaining-tablet | |
| JP2021001192A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP0390369A2 (en) | Orally administrable ibuprofen compositions | |
| US4301176A (en) | Method of administering calcium valproate | |
| JP2005533045A (ja) | 経口崩壊錠およびその製造法 | |
| JPH10502390A (ja) | 医薬品用の徐放性マトリックス | |
| EA004443B1 (ru) | Лекарственная форма для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина для приема один раз в день | |
| JPH11509854A (ja) | 発泡性咀嚼錠剤 | |
| HU219597B (hu) | Javított ízű D-vitamin és kalciumtartalmú rágótabletta | |
| TW201138830A (en) | A fast dissolving pharmaceutical composition | |
| EA001918B1 (ru) | Таблетка для глотания, включающая в себя парацетамол | |
| US4335097A (en) | Stabilized, prostaglandin-containing tablets with controlled rate of solubility, for local use and process for the preparation thereof | |
| US5378470A (en) | Rectally administered pharmaceutical preparation | |
| US20150072014A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Sodium Picosulfate, Magnesium Oxide and Citric Acid | |
| AT405134B (de) | Furanderivate enthaltende pharmazeutische präparate | |
| PL129802B1 (en) | Method of obtaining stabilized tablets containing prostoglandine of controllable solubility for local use | |
| JP2011246428A (ja) | 口腔内崩壊型医薬品及びその製造方法 | |
| SK279740B6 (sk) | Spôsob výroby | |
| CN117752623A (zh) | 一种具有显著提高的溶出度的包含碳酸钙和维生素d3的咀嚼片 | |
| EP0641200A1 (de) | 2-arylpropionsäure-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0056065B1 (de) | Stabilisierte, lokal anwendbare Prostaglandintabletten mit regulierter Auflösungsgeschwindigkeit und Verfahren zu der Herstellung | |
| CA2006184C (en) | Prolonged release composition based on trimebutine and process for the preparation thereof | |
| NO155087B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av stabiliserte, prostaglandinholdige tabletter med regulert opploeselighetsgrad. | |
| SU1405692A3 (ru) | Способ получени таблеток простагландина F @ |