PL128807B1 - Process for preparing complex of hyoscyamine/atropine alkaloids from plant extracts,containing tropane alkaloids,especially from extracts partially deprived of scopolamine - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1986 02 10 128807 Int. Cl.3 C07D 451/02 A61K 31/46 Twórcy wynalazku: Piotr Zurawski, Piotr Górecki, Wlodzimierz Skrzyp¬ czak, Maksymilian Ciesielski Uprawniony z patentu: Instytut Przemyslu Zielarskiego, Poznan (Polska) Sposób otrzymywania zespolu alkaloidów hioscyjamina/atropina z wyciagów roslinnych zawierajacych alkaloidy tropanowe, zwlaszcza z wyciagów pozbawionych czesciowo skopolaminy Dziedzina techniki. Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania czystego, krystalicznego zespolu al¬ kaloidów, w sklad którego wchodza hioscyjamina i atropina z wyciagów roslinnych zawierajacych al¬ kaloidy tropanowe, zwlaszcza z wyciagów pozba¬ wionych juz uprzednio skopolaminy. Wyizolowany zespól ma znaczenie lecznicze i moze byc stoso¬ wany zamiast Extractum Belladonnae siccum jako lek o dzialaniu spazmolitycznym, a takze jako pro¬ dukt wyjsciowy do produkcji atropiny i siarcza¬ nu atropiny.Stan techniki. Znane sa sposoby izolacji alkaloi¬ dów tropanowych i ich zespolów z wyciagów ro¬ slinnych zawierajacych alkaloidy tropanowe (pol¬ ski opis patentowy nr 79 061 i 87 677, Schwyzer — Die Fabrikation pharmazeutischer und chemisch- technischer Produkte, Springer—Verlag 1975 r. str. 292, Lutomski J., Malek B. — Technologia leku roslinnego, PZWL 1973 r. str. 128). Sposoby te polegaja na uwolnieniu zasad alkaloidowych. zwia¬ zanych w roslinie w postaci soli najczesciej z kwa¬ sami organicznymi przez wytracenie ich przy po¬ mocy amoniaku lub weglanów metali alkalicznych.Uwolnione zasady oczyszcza sie przez ponowne przeprowadzenie w rozpuszczalne sole (octany, wi¬ niany, mrówczany, siarczany), po czym z roztwo¬ rów tych soli ponownie wytraca sie wolne zasa¬ dy amoniakiem lub weglanami alkaliów, a na¬ stepnie uwolnione zasady przeprowadza do roz¬ puszczalnika nie mieszajacego sie z woda (cztero- 10 15 20 25 30 chlorek wegla, dwuchlorek etylu, trójchloroetylen, chloroform, eter etylowy). Z roztworów w rozpusz¬ czalnikach organicznych ponownie ekstrahuje s^ alkaloidy kwasami, a nastepnie po alkalizacji znów przeprowadza do rozpuszczalników organicznych.Kilkakrotna ekstrakcja alkaloidów w postaci za¬ sad i soli ma na celu usuniecie zanieczyszczen, zwlaszcza tych, które zmniejszaja napiecie po¬ wierzchniowe, a tym samym powoduja powstawa¬ nie niepozadanych emulsji. Wada tych sposobów utrudniajaca i przedluzajaca prowadzenie procesu oczyszczania na drodze ekstrakcji jest tworzenie sie silnych emulsji, które jeszcze zwiekszaja sie wskutek wydzielania znacznych ilosci dwutlenku wegla w przypadku uzycia do alkalizowania we¬ glanów metali alkalicznych.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze przy zastosowa¬ niu do alkalizowania wodorotlenków metali alka¬ licznych lub metali ziem alkalicznych nie tworza sie emulsje przy ekstrakcji rozpuszczalnikami orga¬ nicznymi. Nie zmienia to wprawdzie ogólnej wy¬ dajnosci procesu, ale ulatwia go i przyspiesza jego przebieg. Stwierdzono równiez, ze przy uzyciu wo¬ dorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych nawet przy stezeniu 15°/o nie zacho¬ dzi niepozadany proces zmydlania alkaloidów.Wedlug znanych sposobów uzyskane na drodze ekstrakcji surowe alkaloidy kilkakrotnie krystali¬ zuje sie z takich rozpuszczalników jak alkohol me¬ tylowy, alkohol etylowy z ewentualnym udzialem 128 807128 807 3 :.~. eteru etylowego lub acetonu, benzen (którego dys¬ kwalifikuje ostatnio stwierdzona kancerogennosc).Po przeprowadzeniu szeregu porównawczych prób z zastosowaniem róznych rozpuszczalników do krystalizacji stwierdzono nieoczekiwanie, ze juz po pierwszej krystalizacji z wybitnie polarnych rozpuszczalników takich jak nitrometan lub ace- tonitryl, uzyskuje sie czysty produkt, wolny od sko¬ polaminy, która z tych rozpuszczalników nie kry¬ stalizuje.Istota wynalazku i skutki techniczne. Sposób wedlug wynalazku polega na oczyszczeniu otrzy¬ manego w znany sposób wyciagu roslinnego za¬ wierajacego alkaloidy tropanowe, zwlaszcza wy¬ ciagu pozbawionego juz czesciowo skopolaminy, od przewazajacej ilosci zanieczyszczen i balastów przez wymieszanie z wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, wyekstrahowaniu alkaloidów rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszajacym sie z woda, a na¬ stepnie po odpedzeniu rozpuszczalnika na wykry¬ stalizowaniu zespolu alkaloidów z nitrometanu lub acetonitrylu.Wyciagi zawierajace jako rozpuszczalnik wode lub rozpuszczalniki organiczne nie mieszajace sie z woda nie wymagaja wstepnego przygotowania, natomiast wyciagi zawierajace rozpuszczalniki or¬ ganiczne mieszajace sie z~ wada wymagaja usunie¬ cia przewazajacej ilosci rozpuszczalnika na drodze destylacji, przy czym uwolniony od r hydrofilnego rozpuszczalnika wyciag miesza sie z wodnym roz¬ tworem wodorotlenku metalu alkalicznego lub teietalu ziem alkalicznych, ekstrahuje z niego al¬ kaloidy rozpuszczalnikiem organicznym nie mie¬ szajacym sie z woda, a nastepnie po odpedzeniu rozpuszczalnika krystalizuje sie czysty zespól alka¬ loidów z nitrometanu lub acetonitrylu.Sposób wedlug wynalazku eliminujac uciazliwe i pracochlonne zabiegi stosowane w metodach opi¬ sanych w literaturze pozwala przy pomocy jednej operacji, to jest traktowaniu wyciagu wodnym roztworem wodorotlenku metalu lub metalu ziem alkalicznych o stezeniu 5—15% pozbyc sie prze¬ wazajacej ilosci towarzyszacych zanieczyszczen 1 przez to uzyskac wyciag oczyszczony. Z kolei z tego wyciagu w wyniku krystalizacji z nitrome- lanu lub acetonitrylu otrzymuje sie wolny od za¬ nieczyszczen i innych alkaloidów czysty zespól hloscyjamina/atropina, chromatograficznie jedno- plamowy.Sposób wedlug wynalazku objasniaja blizej, nie ograniczajac jego zakresu, nastepujace przyklady: Przyklad I. 100 g wyciagu z korzenia po¬ krzyku, sporzadzonego wedlug FP IV okolo sie- demdziesiecioprocentowym etanolem rozciencza sie 100 ml wody, oddestylpwuje 100 ml, a do pozo¬ stalosci po destylacji dodaje sie 10 ml dziesieciofe procentowego wodnego roztworu wodorotlenku so¬ du, po czym ekstrahuje sie trzykrotnie równa ilos¬ cia objetosciowa chloroformu. Polaczone roztwory chloroformowe przemywa sie dwukrotnie woda, osusza bezwodnym siarczanem sodu, po czym od¬ pedza calkowicie chloroform uzyskujac tak zwany oczyszczony wyciag. Produkt krystalizuje sie dwu- Krotnle z nitrometanu uzyskujac krystaliczny zes- 4 pól hioscyjamina/atropina, chromatograficznie jed- noplamowy.Przyklad II. 10 g wodnego wyciagu z korze¬ nia pokrzyku sporzadzonego przy pomocy jedno- 5 procentowego roztworu kwasu siarkowego alka- lizuje sie 20 ml dziesiecioprocentowego wodnego roztworu, wodorotlenku potasu, przy czym nie¬ zwlocznie ekstrahuje sie trzykrotnie po 100 ml chloroformem uzyskujac chloroformowy wyciag io oczyszczony. Po dwukrotnym przemyciu, roztworu chloroformowego woda, suszy sie go bezwodnym siarczanem sodu, odpedza calkowicie chloroform a otrzymany wyciag; krystalizuje sie dwukrotnie z nitrometanu. Krystaliczny zespól hisocyjamina/ 15 /atropina jest chromatograficznie jednoplamowy.Przyklad III, 100 ml chloroformowego wy¬ ciagu pozbawionego uprzednio przewazajacej ilosci skopolaminy, sporzadzonego z bielunia indianskie¬ go miesza sie z piecdziesiecioma mililitrami dzie- 20 siecioprocentowego wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodu, nastepnie po rozdzieleniu sie warstw, warstwe chloroformowa wymywa sie dwa razy po 50 ml woda, osusza sie 30 g bezwodnego siarczanu sodu, a na koniec oddestylowuje calkowicie chlo- 25 roform. Wyciag oczyszczony krystalizuje sie dwu¬ krotnie z nitrometanu uzyskujac czyste, jednopla- mowe krysztaly zespolu hioscyjamina/atropina.Przyklad IV. 100 g wyciagu z korzenia po¬ krzyku sporzadzonego wedlug FP IV okolo siedem- so dziesiecioprocentowym etanolem rozciencza sie 100 ml wody, a do pozostalosci po destylacji doda¬ je sie 50 ml wody wapiennej zawierajacej nie¬ mniej niz 0,15% wodorotlenku wapniowego, po czym ekstrahuje sie trzykrotnie równa objetoscio- 35 wo iloscia chlorku metylenu. Polaczone roztwory chlorku metylenu przemywa sie dwukrotnie woda, osusza bezwodnym siarczanem sodu, po *czym od*- pedza calkowicie chlorek metylenu, uzyskujac oczyszczony wyciag. Produkt krystalizuje sie dwu- 40 krotnie z acetonitrylu uzyskujac krystaliczny zes¬ pól hioscyjamina/atropina, chromatograficznie jed¬ noplamowy.Doswiadczalnie stwierdzono prowadzac dla po¬ równania proces krystalizacji czystego zespolu al- 45 kaloidów hioscyjamina/atropina przy pomocy roz¬ puszczalników podanych w znanych sposobach, ze nitrometan i acetonitryl sa selektywnymi rozpusz¬ czalnikami dla tego zespolu i gwarantuja szybka i latwa krystalizacje wymienionych alkaloidów 50 z suchego wyciagu. Rozpuszczalniki te umozliwia¬ ja uzyskanie krystalicznego zespolu cytowanych alkaloidów wolnego nawet od sladów skopolaminy juz po jednarazowej krystalizacji.Stwierdzono takze, ze zastosowanie roztworu 55 wodorotlenków metali alkalicznych lub ziem alka¬ licznych zamiast amoniaku daje wyciag w o wiele wiekszym stopniu pozbawiony substancji balasto¬ wych, co eliminuje koniecznosc dodatkowego oczy¬ szczania oraz nie powoduje powstawania dlugo 60 utrzymujacych sie emulsji przy dalszej ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszajacym sie z woda.Porównujac wydajnosc przedmiotowego procesu ze znanymi sposobami stwierdzono, ze sposób wed- €5 lug wynalazku dal juz po dwukrotnej krystalizacji128 807 5 6 okolo 75a/o wydajnosci teoretycznej czystego kry¬ stalicznego produktu, a po podgeszczeniu lugów uzyskano dalsze 15*/o. Jest to efekt wybitnie ko¬ rzystny w porównaniu z dotychczasowymi sposoba¬ mi krystalizacji z alkoholu metylowego lub etylo¬ wego z dodatkiem eteru etylowego lub acetonu dzialajacymi wytracajaco, przy czym wytracone osady wymagaly dalszej krystalizacji z alkoholi, co powodowalo powstanie bardzo duzej ilosci lu¬ gów pokrystalizacyjnych, a uzyskany efekt nie przekraczal 85% wydajnosci teoretycznej. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania krystalicznego zespolu al¬ kaloidów hioscyjamina/atropina z wyciagów roslin¬ nych zawierajacych alkaloidy tropanowe, zwlaszcza z wyciagów pozbawionych czesciowo skopolaminy przez mieszanie wyciagów roslinnych z wodnym roztworem substancji alkalizujacych, ekstrakcje 5 alkaloidów rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda, usuniecie rozpuszczalnika z otrzymanego ekstraktu i krystalizacje zespolu alkaloidów, zna¬ mienny tym, ze wyciag roslinny po ewentualnym rozcienczeniu woda i ewentualnym usunieciu przez destylacje rozpuszczalnika organicznego alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku metalu alka¬ licznego i/lub metalu ziem alkalicznych, a nastep¬ nie ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem nie mieszaja¬ cym sie z woda i po calkowitym usunieciu roz¬ puszczalnika suchy ekstrakt poddaje sie krystali¬ zacji z nitrometanu lub acetonitrylu. w 15 PL