Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia prawoskretnych izomerów estrów kwasu /+/— —/3-metylo-4-keto-5N-piperydynotiazolidynylideno- -2/ octowego.Eester etylowy kwasu /3-metylo-4-keto-5-pipe- rydynotiazolidynylideno-2/octowego jest znanym zwiazkiem (patrz Liebigs Ann. Chem., 665, 150 (1963)), którego dzialanie moczopedne juz opisa¬ no. Zwiazek ten zawiera asymetryczny atom we¬ gla w polozeniu 5. Jest zatem zwiazkiem racemicz- nym.Ze wzgledu na szczególna charakterystyke stru¬ kturalna wspomnianego estru etylowego dotych¬ czas nie rozdzielono racematu na optycznie czyn¬ ne izomery. Ester ten jest mianowicie bardzo sla¬ ba zasada, która nie tworzy soli ze zwyklymi kwa¬ sami chiralnymi, jak na przyklad kwas /+/-wino¬ wy, kwas /+/-dwubenzoilowinowy i kwas /+/-kam- forosulfonowy. Tak wiec, z uwagi na to nie roz¬ dzielono wspomnianego racematu znanymi sposo¬ bami.Nie mozna tez zestryfikowac znanego, optycznie czynnego kwasu /+/—/3-metylo-4-keto-5N-pipery- dynotiazolidynylideno-2/octowego (patrz opis pa¬ tentowy RFN nr 2658858) srodkami stosowanymi na duza skale, poniewaz w warunkach estryfikacji nastepuje racemizacja. I tak, na przyklad, ten kwas /+/ ulega przemianie do izomeru /W w 15*/t w 0,1 N roztworze kwasu chlorowodorowego 10 15 w ciagu 1 godziny. Nawet w chloroformie w tym samym czasie izomeryzuje okolo 10V« odmiany /+/.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze kwas /+/—/3- -metyló-4-keto-5N-piperydynotiazolidynyiideno-2/oc- towy mozna zestryfikowac poprzez chlorek kwa¬ sowy unikajac racemizacji. TakWiec czysty /+/—/3- -metylo-4-keto-5N-piperydynotiazolidynylideno-2/oc- tan etylu otrzymuje sie w ten sposób, ze wolny roztwór kwasu /+Akarboksylowego szybko mie¬ sza sie, w niskiej temperaturze, z chlorkiem tiony- lu, tlenochlorkiem fosforu, pieciochlorkiem fosforu lub trójchlorkiem fosforu w nadmiarze, po czym dodaje bezwodny etanol, równiez w nadmiarze.Przy tym sposobie estryfikacji niespodziewanie nie zachodzi racemizacja, wskutek czego uzyskuje sie czysty /+/—/3-metylo-4-keto-5N-piperydynotiazoli- dynylideno-2/octan etylu.Stwierdzono, ze sposób wedlug wynalazku jest przydatny do wytwarzania innych optycznie czyn¬ nych, czystych estrów kwasu /+/—/3-metylo-4-ke- to-5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octowego i u- mozliwia wytwarzanie tych optycznie czynnych zwiazków na wielka skale w szczególnie korzyst¬ nym procesie w jednym naczyniu reakcyjnym.Sposób wytwarzania optycznie czynnych, prawo¬ skretnych izomerów estrów kwasu /+/—/3-metylo- -4-keto-5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym 124 396124 396 3 4 zawierajacy 1—4 atomów wegla, a Cx oznacza asy¬ metryczny atom wegla, zasadniczo pozbawionego izomeru lewoskretnego, polega wedlug wynalazku na tym, ze kwas /+/—/3-metylo-4-keto-5N-pipery- dynotiazolidynylideno-2/octowy o wzorze 2, w roz¬ puszczalniku obojetnym w warunkach reakcji w odniesieniu racemizacji, w temperaturze od okolo —10°C do okolo 40°C, szybko miesza sie z chlor¬ kiem tionylu, tlenochlorkiem fosforu, pieciochlor- kiem fosforu lub trójchlorkiem fosforu i po uply¬ wie okolo 10—60 minut dodaje sie alkohol o wzo¬ rze.ROH*. w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, w nadjiuarze pozostawia sie mieszanine reak¬ cyjna do przereagowania, ewentualnie lekko chlo¬ dzac, a nastepnie ^wyodrebnia sie pozadany pro- dukTtr * ^Prawoskretne izomery zwiazków o wzorze 1 za¬ sadniczo wolne od odpowiadajacych im izomerów lewoskretnych wytwarza sie nastepujacym sposo¬ bem.Najpierw rozpuszcza sie prawoskretny izomer o wzorze 2. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac wszystkie rozpuszczalniki obojetne w warunkach reakcji w odniesieniu racemizacji, sposród których szczególnie korzystne sa chlorowane weglowodory, takie jak dwuchlorometan i chloroform. Stwier¬ dzono, ze uzyteczny jest równiez dodatek dipolo¬ wego rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak trójamid kwasu czesciornetylofosforowego..»Roztwór kwasu karboksylowego miesza sie w temperaturze od okolo —10°C do okolo 40°C, korzystnie w tem¬ peraturze otoczenia, ewentualnie chlodzac, z chlor¬ kiem tionylu, tlenochlorkiem fosforu, pieciochlor- kiem fosforu lub trójchlorkiem fosforu w nad¬ miarze.Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawia sie na 15—60 minut. Z kolei dodaje sie alkohol o wzo¬ rze ROH, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, w stosunkowo duzym nadmiarze, do 50 rów¬ nowazników i mieszanine reakcyjna pozostawia sie, mieszajac, w temperaturze 10—25°C na okolo 30 minut.Potem mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie zi¬ mnym, rozcienczonym roztworem amoniaku, w celu usuniecia kwasów nieorganicznych, alkoholu i nie- przereagowanego wyjsciowego kwasu karboksylo¬ wego. Faze organiczna suszy sie, rozpuszczalnik Ojdparbwuje, a pozostalosc krystalizuje sie z roz¬ puszczalnika, w którym prawoskretne izomery zwiazków o wzorze 1 slabo sie rozpuszczaja, ta¬ kiego jak benzen lub cykloheksan.Oczywiscie sposób mozna modyfikowac zmienia¬ jac warunki reakcji, ale jest on szczególnie ko¬ rzystny w wyzej opisanej postaci.Farmakologiczne badania estrów alkilowych kwasu /+/—/3-metylo-4-keto-piperydynotiazolidyny- lideno-2/octowego otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku daly rezultaty zupelnie nieoczeki¬ wane, z tym, ze podczas gdy racemat wykazuje dzialanie moczopedne, to nie maja go czyste izo¬ mery prawoskretne. Nieoczekiwanie natomiast stwierdzono, iz czyste izomery prawoskretne odzna¬ czaja sie silnym dzialaniem przeciwnadcisnienio- wym. Dotychczas stwierdzono, ze silne srodki mo¬ czopedne wykazywaly tez bardziej lub mniej sil¬ ne dzialanie przeciwnadcisnieniowe. Owo dzialanie uwaza sie za skutek przeciwobrzekowych wlasci¬ wosci silnych srodków moczopednych normalizuja¬ cych równowage elektrolitu.Zaobserwowano tez poprzednio w przypadku es- tru etylowego kwasu /3-metylo-4-keto-5N-piperydy- notiazolidynylideno-/octowego, ze nawet przy daw¬ kach niemoczopednych nastepuje obnizenie cisnie¬ nia (patrz opis patentowy RFN nr 2532180). Z ob¬ serwacji tych mozna wnioskowac tylko, ze nawet w przypadku czystych izomerów optycznych moze wystepowac aktywnosc w obu kierunkach. Nie mozna natomiast wyciagac jakichkolwiek wniosków na temat mechanizmów oddzielnego oddzialywania.Odkrycia niniejszego wynalazku sa interesujace nie tylko naukowo nie majac analogii w stanie dotychczasowym, ale takze otwieraja droge do zu¬ pelnie nowego typu zwiazków o dzialaniu przeciw- nadcisnieniowym, nie majacych ubocznego dziala¬ nia moczopednego.Stosujac zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku w leczeniu nadcisnienia calkowicie uni¬ ka sie niebezpieczenstw towarzyszacych zawsze le¬ czeniu nadcisnienia silnymi srodkami moczoped¬ nymi, takich jak zaklócenia równowagi elektroli¬ tycznej, zmniejszenie krwioobiegu lub wzrost ste¬ zenia erytrocytów.Dzieki stosowaniu zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku po raz pierwszy mozli¬ we stalo sie wydzielenie przeciwnadcisnieniowego skladnika aktywnosci silnych srodków moczoped¬ nych i uzycie go w czystej formie. Korzysc ta jest tym wieksza, ze poprzednie próby wplywania na profil aktywnosci racemicznych srodków moczo¬ pednych droga rozdzielania mieszaniny nie daly znaczacych wyników. Dlatego tez uwazano je za nieistotne z punktu widzenia zastosowan praktycz¬ nych [patrz Arzneimittelforschung, 17, 657 (1967)].Niniejszy wynalazek stanowi rozwiazanie dlugo istniejacego problemu i stwarza mozliwosci lecze¬ nia nadcisnienia w róznych postaciach za pomoca leku przeciwnadcisnieniowego nowego typu, nie dajacego skutków ubocznych wystepujacych w przypadku znanych srodków moczopednych [patrz Drugs, 14, 446, (1977)].Poniewaz leczenie wysokiego cisnienia krwi trwa bardzo dlugo, nierzadko nawet wiele lat, przeto szczególnie wazne jest stosowanie medykamentów nie wywolujacych zadnych skutków ubocznych.Tylko tak mozna zagwarantowac leczenie bez przerw i zaklócen. To wlasnie stanowi o wielkim praktycznym znaczeniu prawoskretnych izomerów zwiazków o wzorze 1 oddzialywujacych wylacznie przeciwnadcisnieniowo.Ponizej opisano badania farmakologiczne, które wykazaly aktywnosc wylacznie przeciwnadcisnie- niowa czystych prawoskretnych izomerów zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Badania farmakologiczne. Zwiazki racemiczne o ogólnym wzorze 1, poddane testom farmakologi¬ cznym, wykazuja silne dzialanie odwadniajace i oddalajace sole oraz odznaczaja sie zdolnoscia przeciwdzialania nadcisnieniu. Spostrzezenia te opi¬ sano juz dla zwiazku, w którym R oznacza rod- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60124 396 nik etylowy [patrz Arzneimittelforschung/Drug Re¬ search, (II), No. 9a, 1745 (1977)].Dzialanie moczopedne zwiazków o wzorze 1 jest calkowicie zwiazane z dzialaniem enancjomerów lewoskretnych, natomiast enancjomery prawoskret- ne sa, z punktu widzenia dzialania moczopednego, calkowicie nieaktywne. Enancjomery prawoskretne charakteryzuja sie nawet dzialaniem antagonistycz- nym do odwadniajacego w odniesieniu do nerek.W przypadku szczurów o wysokim cisnieniu krwi w naczyniach nerkowych, zastosowanie enancjo¬ merów lewoskretnych w dawkach skutecznie dzia¬ lajacych moczopednie, powoduje lekkie obnizenie, jak mozna sie tego spodziewac, sredniego cisnie¬ nia krwi zwierzat, u których wystepuje nadcisnie¬ nie, na skutek dzialania wydalajacego sole z or¬ ganizmu.Calkowicie nieaktywne moczopednie czyste enan¬ cjomery prawoskretne odznaczaja sie natomiast znacznie silniejszym dzialaniem przeciw nadcisnie¬ niu.Tak wiec, wraz z czystymi enancjomerami pra- woskretnymi o ogólnym wzorze 1, wprowadzono calkowicie nowa podstawe leczenia nadcisnienia, która, dzieki niskiej ich toksycznosci i braku efek¬ tów ubocznych, odznacza sie duzym stopniem pe¬ wnosci terapeutycznej. 1. Toksycznosc ostra a) Metodologia. Do badan uzyto szczury plci me^ skiej i zenskiej odmiany SIV 50 wazace, odpowie¬ dnio, 115—170 g i 100—160 g. Wszystkie zwierzeta glodzono w ciagu 20 godzin przed rozpoczeciem do¬ swiadczen, natomiast wode podawano bez ograni¬ czen. Kazda dawke badano na 10 zwierzetach. Ba¬ dane zwiazki podawano do zoladka przez metalo¬ wa sonde, w postaci l°/o zawiesiny tragakantowej. <4 ml/100 g ciezaru ciala).Zwierzeta obserwowano w ciagu 7 dni. Do obli¬ czenia LD5o w odpowiednim przedziale ufnosci za¬ stosowano analize wiarogodnosci Webera (patrz Grundriss der Biologischen Statistik, Gustav Fis¬ cher Verlag, Jena, 1—72). b) Wyniki. Nastepujace zwiazki zbadano lub po¬ równano na podstawie opublikowanych danych.Zwiazek A: /+/—/3-metylo-4-keto-5N-piperydyno- tiazolidynylideno-2/octan etylu, Zwiazek B: /+/—/3-metylo-4-keto-5N-piperydyno- tiazolidynylideno-2/octan etylu, Zwiazek C: /—/—/3-metylo-4-keto-5N-piperydyno- tiazolidynylideno-2/octan etylu, Zwiazek D: 1,1-dwutlenek 6-chloro-3,4-dwuwodoro- -2H-l,2,4-benzotiadiazynosulfonamidu-7, Zwiazek E: kwas 5-/aminosulfonylo/-4-chloro-2-[(fu- ranylo-2-metylo)amino]benzoesowy, Zwiazek F: kwas [2,3-dwuchloro-4-/2-metyleno-l- -keto-butylo/-fenoksy]octowy, Zwiazek G: 6-fenylo-2,4,7-pterydynotrójamina.Wartosci LD50 dla zwiazków A i B podano w tablicy 1.Dla porównania, w tablicy 2, zebrano wartosci literaturowe (cf. Meng-Loew, Diuretika, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, str. 177) dla zna¬ nych zwiazków moczopednych D do G.Z danych zamieszczonych w tablicy 1 wynika, ze wprawdzie zwiazek B jest bardziej toksyczny 10 15 25 30 35 40 45 50 Zwiazek A B Tablica 1 Plec (szczura) meska zenska meska zenska I4D80 mg/kg dozalad- kowo 11040 10 250 3 646 4 227 P = 0,05 mg/kg Przedzial ufnosci granica dolna 9 380 9 260 3 083 3 590 granica górna 13 000 11350 4 161 5 192 | Tablica 2 Zwiazek D E F 1 G Plec (myszy) meska meska meska meska LD50 mg/kg 3 080 4 600 600 450 niz zwiazek A, ale poniewaz wartosc LD50 jest wyzsza niz 2 g/kg ciezaru ciala, jest on wyjatko¬ wo nietoksyczny. 2. Diureza u nieuspionych szczurów. a) Metodologia. Do badan uzyto szczury plci me¬ skiej odmiany SIV 50, utrzymywane w stalych warunkach. Szczurów nie karmiono przez 36 go¬ dzin przed rozpoczeciem doswiadczen, natomiast wode podawano do momentu rozpoczecia doswiad¬ czen.Badane zwiazki poddawano dozoladkowo w po¬ staci zawiesiny w 1% zawiesinie tragakantowej otrzymanej z 0,2% roztworu chlorku sodowego (1 ml/100 g ciezaru ciala). Dodatkowo, zwierzetom podano dozoladkowo 4 ml/100 g ciezaru ciala 0,2% roztworu chlorku sodowego. Zwierzeta trzymano osobno w klatkach metabolicznych w celu ozna¬ czenia objetosci moczu w ciagu pierwszych 4 go¬ dzin. b) Wyniki. Przedstawiono graficznie objetosci moczu w ml/kg uzyskanego w ciagu 4 godzin oraz srednie wartosci i odchylenie standartowe dla 88 zwierzat kontrolnych, pokazane w postaci linii równoleglych do osi odcietych na fig. na rysunku.Z fig. tej widac, ze zwiazki A i C wykazuja skuteczne dzialanie moczopedne, w stopniu zalez¬ nym od stosowanej dawki, natomiast zwiazek B w ogóle nie dziala moczopednie. 3. Wysokie cisnienie krwi w naczyniach nerko¬ wych. a) Metodologia. Wlasciwosci przeciwnadcisnienio- we badano na szczurach, u których, po podwiaza¬ niu nerkowych naczyn krwionosnych, wywolano wysokie cisnienie krwi w naczyniach nerkowych.Jako zwierzeta doswiadczalne uzyto szczury plci meskiej odmiany SIV 50, którym po narkozie ete¬ rowej usunieto jedna nerke, a w dwa dni potem zwezono arterie nerkowe drugiej nerki za pomoca srebrnych klipsów. Po uplywie 6—8 tygodni u zwierzat tych obserwowano zwiekszone cisnienie124 396 8 krwi. Cisnienie krwi mierzono bezkrwawo u na¬ sady ogona.Badane substancje podawano dozoladkowo raz dziennie w postaci zawiesiny tragakantowej w cia¬ gu 33 dni. b) Wyniki. Srednie wartosci cisnienia krwi przed, w trakcie i po doswiadczeniu zebrano w tablicy 3.Tablica 3 Wysokie cisnienie krwi w naczyniach nerkowych Dawka 100 mg/kg przed leczeniem 6 dzien leczenia 13 dzien leczenia 20 dzien leczenia 2 dzien po leczeniu Dawka 200 mg/kg "przed leczeniem 10 dzien leczenia 17 dzien leczenia 32 dzien leczenia 8 dzien po leczeniu Kontrola 190 183 195 207 197 Kontrola 185 185 188 196 182 A 197 187 175 175 195 A 187 171 182 174 182 C 191 177 173 1 176 201 c 192 178 176 164 190 B 189 170 169 164 190 | ,B 185 159 150 156 182 | Z przedstawionych wyników widac, ze na przy¬ klad, nieaktywny moczopednie zwiazek B ma naj¬ silniejsze dzialanie obnizajace cisnienie, a dziala¬ nie to zalezy od dawki.Izomery wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje si edo wytwarzania preparatów farma¬ ceutycznych, zawierajacych co najmniej jeden pra- woskretny izomer zwiazku o ogólnym wzorze 1, w mieszaninie ze stalym lub cieklym rozcienczalni¬ kiem lub nosnikiem farmaceutycznym.Prawoskretne izomery zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna podawac w postaci cieklej lub sta¬ lej. Postac ciekla przygotowuje sie, przewaznie, na bazie wodnej. Zawiera ona zwkle stosowane do¬ datki, takie jak srodki stabilizujace, srodki roz¬ puszczajace i/lub bufory, jak na przyklad etanol, zwiazki tworzace kompleksy (takie jak kwas ety- lenodwuaminoczteroqctowy i jego nietoksyczne so¬ le), bufory winianowe i cytrynianowe oraz poli¬ mery o wysokim ciezarze czasteczkowym (np. cie¬ kly politlenek ety-enu) regulujacy lepkosc.Jako nosniki stale stosuje sie na przyklad skro¬ bie, laktoze, mannitol, metyloceluloze, talk, kwasy krzemowe o wysokim stopniu rozdrobnienia, kwa¬ sy tluszczowe o wysokim ciezarze czasteczkowym (np. kwas stearynowy), zelatyne, agar-agar, fosfo¬ ran wapniowy, stearynian magnezowy, tluszcze zwierzece i roslinne oraz stale polimery o wyso¬ kim ciezarze czasteczkowym (takie jak glikole po- lioksyetylenowe). Srodki do podawania doustnego moga w razie potrzeby, zawierac substancje sma¬ kowe, zapachowe i/lub slodzace.Dawka zalezy od rodzaju i przebiegu choroby.Zazwyczaj, indywidualna dawka wynosi od 20 do 400 mg czystego prawoskretnego izomeru zwiazku o wzorze 1. 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 Ponizej podano przyklady ilustrujace sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. /+/—/3-metylo-4-keto-5N-pipery- dynotiazolidynylideno-2/octan etylu. 25,6 g (0,1 mola) kwasu /+/—/3-metylo-4-keto- -5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octowego rozpu¬ szcza sie w mieszaninie 500 ml chloroformu i 100 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforowego. Na¬ stepnie do roztworu dodaje sie, w atmosferze poz¬ bawionej wilgoci, w temperaturze otoczenia, sku¬ tecznie i szybko mieszajac, 23,8 g (0,2 mola) chlor¬ ku tionylu, oraz, po 15 minutach 36,8 g (0,8 mola) bezwodnego etanolu.Po nastepnych 30 minutach dodaje sie 500 ml rozcienczonego wodnego roztworu amoniaku. War¬ stwe chloroformowa oddziela sie i ekstrahuje czte¬ rokrotnie 500 ml rozcienczonego wodnego roztwo¬ ru amoniaku. Nastepnie faze chloroformowa suszy sie 50 g bezwodnego siarczanu magnezowego, zate- za w wyparce obrotowej a pozostalosc krystalizu¬ je sie przez dodanie 200 ml eteru naftowego. Kry¬ sztaly odsacza sie i rekrystalizuje z 200 ml cyklo¬ heksanu. Otrzymane prawie bezbarwne krysztaly suszy sie w temperaturze 50°C, otrzymujac 19,5 g (69% wydajnosci teoretycznej) /+/—/3-metylo-4-ke- to-5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octanu etylu o temperaturze topnienia 131°C i [a]^ .= +224° (c = = 0,5 w chloroformie).Przyklad II. /+/—/3-metylo-4-keto-5N-pipe- rydynotiazolidynylideno-2/octan etylu. 768 g (3 mole) kwasu /+/—/3-metylo-4-keto-5N- -piperydynotiazolidynylideno-2/octowego rozpuszcza sie w 7 litrach dwuchlorometanu i, mieszajac, do¬ daje jednorazowo 428 g (3,6 mola) (262 ml) chlor¬ ku tionylu. Temperatura wzrasta od 18°C do 27°C.Mieszan:ne reakcyjna chlodzi sie do temperatury 20°C, miesza w ciagu 30 minut i ekstrahuje jedno¬ krotnie 9 litrami mieszaniny 1,5 litra stezonego wodnego roztworu amoniaku, 3 kg lodu i 4,5 li¬ trów wódy i czterokrotnie 4 litrami wody. War¬ stwe dwuchlorometanowa suszy sie 200 g siarcza¬ nu magnezowego, saczy i zateza w wyparce obro¬ towej. Po dodaniu 6 litrów eteru naftowego pro¬ dukt krystalizuje. Krysztaly odsacza sie, przemy¬ wa 500 ml benzenu i suszy w temperaturze 45°C, otrzymujac 528 g (62,1% wydajnosci teoretycznej) /+/—/3-metylo-4-keto-5N-piperydynotiazolidynyli- deno-2/octanu etylu o temperaturze topnie.nia 130,8°C i [a]g = +226,5° (c = 1 w chloroformie).W podobny sposób otrzymano nastepujace zwiaz¬ ki : /+/—/3-metylo-4-keto-5N-piperydynotiazolidy- nylideno-2/octan n-propylu, /+/—/3-metylo-4-keto- -5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octan izopropylu,. /+/—/3-metylo-4-keto-5N-piperydynotiazolidynyli- deno-2/octan n-butylu, /+/—/3-metylo-4-keto-5N- piperydynotiazolidynylideno-2/octan izobutylu oraz /+/—/3-metylo-4-keto-5N-piperydynotiazolidynyli- deno-2/octan III-rzed. butylu.Przyklad III. /+/—/3-metylo-4-keto-5N-pipe- rydynotiazolidynylideno-2/octan metylu. 153 g (0,6 mola) kwasu /+/—/3-metylo-4-keto- -5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octowego rozpu^ szcza sie w 1,53 litra dwuchlorometanu i, miesza¬ jac, dodaje jednorazowo 107 g (0,9 mola) chlorku124 396 10 tionylu (okolo 66 ml, d = 1,63). Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C i dodaje do niej, jednorazowo, 768 g (24 mo¬ le, 967 ml) metanolu. Calosc miesza dalej w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C.Faze organiczna przemywa sie 2,5 litrami roz¬ cienczonego wodnego roztworu amoniaku (300 ml stezonego wodorotlenku amonowego w wodzie) i trzykrotnie 2,5 litrami wody. Faze dwuchlorome- tanowa suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym, zateza w wyparce obrotowej a pozostalosc krysta¬ lizuje z 1 litra cykloheksanu. Krysztaly odsacza sie i suszy w temperaturze 60°C, otrzymujac 124 g (76,7°/o wydajnosci teoretycznej /+/—/3-metylo-4- -keto-5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octanu me¬ tylu o temperaturze topnienia 126,1°C i [a]23 = = +239° (c = 0,5 w chloroformie).Przyklad IV. /+/—/3-metylo-4-keto-5N-pipe- rydynotiazolidynylideno-2/octan etylu. 30 g (0,117 mola) kwasu /+/—/3-metylo-4-keto- -5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octowego rozpu¬ szcza sie w mieszaninie 600 ml dwuchlorometanu i 120 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforowe¬ go a nastepnie, mieszajac, w temperaturze 20°C, dodaje jednorazowo 27,8 g (0,234 mola) chlorku tionylu (d = 1,63, okolo 17,1 ml). Temperataura wzrasta do 26QC. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 20°C, miesza w ciagu 30 minut, dodaje 37,5 g (1,17 mola) bezwodnego metanolu i znów chlodzi do temperatury 20°C.Po 30 minutach mieszanine ekstrahuje sie jed¬ nokrotnie 1 litrem rozcienczonego wodnego roz¬ tworu amoniaku (100 ml stezonego wodorotlenku amonowego w wodzie) i pieciokrotnie 1 litrem wo¬ dy. Faze dwuchlorometanowa suszy sie bezwod¬ nym siarczanem sodowym, zateza w wyparce obro¬ towej a pozostalosc krystalizuje z 300 ml eteru na¬ ftowego, otrzymujac 25,8 g (81,6*/o wydajnosci te¬ oretycznej) /+/—/3-metylo-4-keto-5N-piperydyno- tiazolidynylideno-2/octanu metylu o temperaturze topnienia 125,8°C i [a]™ = +239° 5 w chl°- roformie).Przyklad V. /+/—/3-metylo-4-keto-5N-pipe- rydynotiazolidynylideno-2/octan etylu. 25,6 g (0,1 mola) kwasu /+/—/3-metylo-4-keto- -5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octowego rozpu¬ szcza sie w 228 ml dwuchlorometanu, mieszajac.Do tego roztworu wlewa sie szybko, mieszajac, 22,8 g (0,11 mola) pieciochlorku fosforu w 256 ml dwuchlorometanu, utrzymujac temperature 30°C.Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 20°C i miesza w ciagu 30 minut w tej temperatu¬ rze.Z kolei do mieszaniny dodaje sie jednorazowo 291 ml (5 moli) bezwodnego etanolu, przy czym temperatura wzrasta do 28°C. Calosc chlodzi sie ponownie do temperatury 20°C i miesza 30 minut.Mieszanine ekstrahuje sie raz 200 ml wodnego roz¬ tworu amoniaku i czterokrotnie 200 ml wody. Fa¬ ze dwuchlorometanowa suszy sie siarczanem so¬ dowym i zateza. Pozostalosc rekrystalizuje sie z 200 ml eteru naftowego, otrzymujac 24,0 g (84,4% wydajnosci teoretycznej) /+/—/3-metylo-4-keto-5N- -piperydynotiazolidynylideno-2/octanu etylu o tem¬ peraturze topnienia 129,4°C i skrecalnosci optycz¬ nej w temperaturze pokojowej [ = 1 w chloroformie).Przyklad VI. /+/—/3-metylo-4-keto-5N-pipe- 5 rydynotiazolidynylideno-2/octan etylu.Reakcje opisana w przykladzie V prowadzi sie stosujac 0,01 mola tlenochlorku fosforu w doklad¬ nie takich samych warunkach. Otrzymuje sie 710 mg (25% wydajnosci teoretycznej) /+/—/3-metylo- io -4-keto-5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octan ety¬ lu o temperaturze topnienia 107,5°C i skrecalnosci w temperaturze pokojowej Da]D = +208° (c = 1 w chloroformie). Produkt zawiera zanieczyszczenia w postaci bezwodnika. 15 Przyklad VII. /+/—/3-metylo-4-keto-5N-pipe- rydynotiazolidynylideno-2/octanu etylu.Reakcje opisana w przykladzie V prowadzi sie w identycznych warunkach stosujac 0,01 mola trój¬ chlorku fosforu. Otrzymuje sie 110 mg (3,8% wy- 20 dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze to¬ pnienia 120,6°C i skrecalnosci w temperaturze po¬ kojowej ifalD = +211°C (c = 1 w chloroformie). 25 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania prawoskretnych izome¬ rów estrów kwasu /+/—/3-metylo-4-keto-5N-pipe- rydynotiazolidynylideno-2/octowego o ogólnym 30 wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—4 atomów wegla, a Cx onzacza asymetryczny atom wegla, znamienny tym, ze kwas /+/—/3-me- tylo-4-keto-5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octo- 35 wy o wzorze 2, w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji w odniesieniu do racemizacji, w temperaturze od okolo 0°C do okolo 40°C, szyb¬ ko miesza sie z chlorkiem tionylu w nadmiarze i po uplywie okolo 10 do okolo 60 minut do mie- 40 szaniny reakcyjnej dodaje sie alkohol o ogólnym wzorze ROH, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, w nadmiarze, pozostawia sie mieszanine reakcyjna do przereagowania, ewentualnie lekko chlodzac, a nastepnie wyodrebnia sie pozadany 45 produkt. ¦"¦¦*¦ 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorowany weglo¬ wodór, zawierajacy dipolowy rozpuszczalnik apro- tyczny. 50 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia. 4. Sposób wytwarzania prawoskretnych izomerów estrów kwasu /+/—/3-metylo-4-keto-5N-piperydy- notiazolidynylideno-2/octowego o ogólnym wzorze 55 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o lancu¬ chu prostym Jub rozgalezionym, zawierajacy 1—4 atomów wegla, a Cx oznacza asymetryczny atom wegla, znamienny tym, ze kwas /+/—/3-metylo-4- -keto-5N-piperydynotiazolidynylideno-2/octowy o 0P wzorze 2, w rozpuszczalniku obojetnym w warun¬ kach reakcji w odniesieniu do racemizacji, w tem¬ peraturze od okolo —10°C do okolo 40°C, szybko miesza sie z tlenochlorkiem fosforu, pieciochlor- kiem fosforu lub trójchlorkiem fosforu w nadmia- 65 rze i po uplywie okolo 10 do okolo 60 minut do124 396 11 mieszaniny reakcyjnej dodaje sie alkohol o ogól¬ nym wzorze ROH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w nadmiarze, pozostawia sie mieszanine reakcyjna do przereagowania, ewentualnie lekko chlodzac, a nastepnie wyodrebnia sie pozadany produkt. 12 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorowany weglo¬ wodór, zawierajacy dipolowy rozpuszczalnik apro- tyczny. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia. 0 i H RO-C-CH = C\ /C-0 lYzor 1 _ s—b-® 9 i i HO-C-CH-C\ /C-0 V CH3 Wzór 2 126 1616 25mg/kg 24 16 16 5Qmglkg 32 16 16 lOOmg/kg 24 16 16 ZOOmglkg DN-8, z. 1201/84 Cena zl 100 PL PL PL PL PL PL PL PL