PL120773B1 - Process for preparing novel tetrazolothi-5-ol - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego tetrazolotiolu-5 o wzorze 1.Nowy zwiazek otrzymany sposobem wedlug wy¬ nalazku stanowi produkt wyjsciowy do wytwarza¬ nia cennych, biologicznie czynnych zwiazków, ta¬ kich jak nowe pochodne kwasu 7-paminocefalo$po- rynowego, uzyskane jako skladniki czynne srodków leczniczych stosowanych w przypadkach infekcji bakteryjnych, charakteryzujace sie zwiekszona w stosunku do znanych zwiazków tego typu rozpusz¬ czalnoscia w wodzie, a co za tym idzie zdolnoscia do ociagania wiekszego stezenia we krwi przy sto¬ sowaniu pozajelitowym.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowego tetrazolotiolu-5 o wzorze l polega na traktowaniu l-metylo-5-.merkaptotetrazolu o wzorze 2 organicz¬ nym zwiazkiem litu, przy czym otrzymuje sie litowa pochodna 1 metylo-5-imerkaptotetrazolu o wzorze 2, i na poddaniu tej pochodnej rozpuszczonej w bez¬ wodnym rozpuszczalniku, taki jak czterowodoro- furan, reakcji z dwutlenkiem wegla, przy czym otrzymuje sae sól litowej pochodnej 1-karboksy- metylo-^-merkaiptotetrazolu o wzorze 1, a nastepnie na hydrolizowafliu otrzymanej soli zwiazku o wzo¬ rze l, w wyniku której otrzymuje sie nowy tetra- zplotiol-5 o wzorze 1.Przyklad. A. tetrazol o wzorze 1. l-Karboksymetylo-5-merkapto- 10 25 a) Rekrystalizacja l-metylo-5-merkaptotetrazolu 30 Do 350 ml wrzacego chloroformu wprowadzono 110 gramów l-metylo-5-anerkaptotetrazolu. Otrzy¬ mano prawie roztwór. Goraca mieszanine; (prawde roztwór) o temperaturze 50—60°C szybko przesaczo¬ no pod zmniejszonym cisnieniem przez ogrzewany lejek Baicknera (11 cm SS No 604 papier zawiera¬ jacy 6,35—8,47 mm ubitego filtru „Supercol"). Osad przemyto 50 ml chloroformu o temperaturze 50—* —60°C, który dodano do przesaczu. Przesacz oziejbio- no do temperatury okolo 0—6*C i utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 2 godzin. Powstale krysz¬ taly odsaczono w temperaturze 0—6°C i przemyto 60 ml chloroformu o temperaturze 0—-6*C, który po¬ laczono z przesaczem. Krysztaly (rzut A) suszono na powietrzu w temperaturze 37-~45°C w ciagu IB godzin.Przesacz zatezono do okolo polowy objetosci sto¬ sujac obrotowa wyparke umieszczona w lazni wodnej o temperaturze 60*C, a nastepnie oziejbiono do temperatury O-^8^ i utrzymywano w tej tem¬ peraturze w ciagu 2 godzin. Powstale krysztaly odsaczono w temperaturze 0—6PC, przemyto 40 ml chloroformu o temperaturze 0—6aC i oba przesacze polaczono. Krysztaly (rzut B) suszono na powietrzu w temperaturze 37—45°C w ciagu 18 godzin. Obie porcje otrzymanych krysztalów polaczono (rzut A + rzut B), co dalo okolo 65% wydajnosci wago¬ wej.Przesacz otrzymany po oddzieleniu krysztalów rzutu B moze byc jeszcze raz przerobiony przez 120 773120 773 zatezanie jak opisano powyzej co pozwala otrzymac dalsze 15% zwiazku. b) Otrzymywanie soli dwusodowej kwasu 1-kar- boksymetylo-5Hmerkaptotetrazolowego.W 2-litrowej, trójszyjnej kolbie zaopatrzonej w 5 mieszadlo umieszczono 500 ml zasadniczo bez¬ wodnego i czystego czterowodorofuranu i oziebiono na lazni acetono-solnorlodowej do temperatury okolo —10°C. Nad powierzchnia w kolbie przepusz¬ czano suchy azot. Do czterowodorofiuranu dodano io w ciagu 10 minut w atmosferze azotu podczas mie¬ szania 500 ml 15,06% 0-fi N) butylolitu w heksanie (Firmy Foote Mineral Go.). Otrzymany prawie roz- twórfoziebiono dotemperatury zawartej w zakresie od -*5*1ió'—40< WJ200 ml zasadniczo czystego i bezwodnego czte¬ rowddorpfuranu rozpuszczono 46,4 grama 1-metylo- -5-nKrJcap^otelrazplu, rdkrystalizowanego w opisa¬ na \TO^siiiersipoo6:bl Roztwór, jesli byl nieklarow¬ ny, przesaczono i oziebiono do temperatury 5—1O^.Oziebiony roztwór otrzymany poprzednio dodano w ciagu 10 minut podczas mieszania i w atmosferze azotu do roztworu butylolitu. Temperature utrzy¬ mywano maksymalnie w granicach od —5 do +10°C. W warunkach tych moze powstawac osad.Roztwór mieszano w atmosferze azotu w tem¬ peraturze 0°C—10°C w ciagu pól godziny, a nastep¬ nie przepuszczano przez roztwór silny strumien bezwodnego dwutlenku wegla w ciagu 15—30 pod¬ czas intensywnego mieszania, przy czym tempera¬ ture mieszaniny utrzymywano na poziomie 0aC— —10°C, nie wiekszej jednak niz 20°C.Powstaly bialy osad odpowiednio odsaczono w atmosferze o niskiej wilgotnosci i przemyto okolo 75 ml czterowodorofuranu.Osad rozpuszczono nastepnie w 250 ml wody (pH=8,5—9,5). Moze byc obecna druga warstwa czterowodorofuranu, która moze zostac usunieta pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C w wyparce obrotowej.Do roztworu dodano stezonego kwasu solnego w takiej ilosci, azeby wartosc pH roztworu zawarta byla w zakresie 1,6—2,0. "Powstaly kwasny roztwór ekstrahowano dwukrotnie, porcjami po 250 ml, oc¬ tanu etylu. Kazdy z tych ekstraktów ponownie ekstrahowano 100 ml porcjami wody. Ekstrakty wodne odrzucono. Ekstrakty estrowe oddzielone od warstw wodnych, przesaczono i polaczono.Polaczone ekstrakty estrowe odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obro- w towej w temperaturze 60°C.Powstale krysztaly ogrzewano do wrzenia w kol¬ bie zawierajacej 300 ml chloroformu w ciagiu 2 minut. Goraca papke o temperaturze 50—60°C od¬ saczono pod zmniejszonym cisnieniem na ogrzewa- w nym lejku Buchnera (11 cm srednicy, saczek SS- —604). Krysztaly przemyto okolo 75 ml chloroformu ogrzanego do temperatury 50°C. Krysztaly suszono nastepnie na powietrzu w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 3 godzin, po czym przesiano przez 60 sito.Krysztaly przesiano przez sito 0,074—0*147 mm zadano wrzacym chloroformem i 0,074^0,147 um postepowano dokladnie tak, jak to opisano poprzed¬ nio. Goracy chloroform usuwa wiekszosc nieprze- 65 20 25 30 35 40 45 reagowanego l-metylo-5-merkaptotetrazolu. Otrzy¬ mano okolo 45—50 gramów krystalicznego 1-kar- boksymetylo-5-merkaptotetrazolu, który moze za¬ wierac 0,02—0,05 mola l-metylo-5-merkaptotetra- zolu.Otrzymane krysztaly rozprowadzono w 250 ml eteru etylowego w temperaturze pokojowej w ciagu 3—5 minut a nastepnie mieszanine przesaczono.Czesci nierozpuszczalne (0,5—5%) moze stanowic sy¬ metryczny merkaptotetrazoketon o budowie okre¬ slonej wzorem 3, który stanowi zanieczyszczenie.Zwiazek o wzorze 3 moze eksplodowac w tempera¬ turze okolo 205—210^.Przesacz eterowy odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obrotowej przy temperaturze lazni wodnej 50°C. W ten spo¬ sób odzyskuje sie 42—48 grama krystalicznego l-karboksymetylo-5-merkaptotetrazolu zawierajace¬ go okolo 0,01—0y05 mola l^metylo-5-merkaptotetra- zolu.Temperatura topnienia 14carbofcsymetylo-5-mer- kaptotetrazolu wynosi 167—170°C (z rozkladu).Krysztaly rozpuszczono w 420 ml absolutnego eta¬ nolu w stezeniu okolo 100 mg/ml. Roztwór ogrzano do temperatury 50—60°C. Do goracego roztworu do¬ dano 310 ml 41% 2-etyloheksandanu sodu w izo- propanolu w ciagu 10 minut, jednoczesnie silnie mieszajac, przy czym powstaje krystaliiczy osad, który zmieszano z roztworem w ciagu 20 minut w temperaturze 50—60°C.Mieszanine przesaczono na goraco, w tempera¬ turze 50—60°C przez ogrzewany lejek Buchnera (o srednicy 11 cm, saczek SS-No. 604).Krysztaly przemyto 75 ml etanolu o tempera¬ turze 50°C. r Zwilzone etanolem krysztaly zawieszono w 200— —300 ml etanolu. Papke przepuszczono przez sito o oczkach 0,074 mm i ogrzano do temperatury 50— —60°C w ciagu 5 minut, jednoczesnie silnie mie¬ szajac. Nieprzereagowana sól sodowa lnmetylo-5- -merkaptotetrazolu jest bardzo dobrze rozpusz¬ czalna we wrzacym etanolu.Krysztaly oddzielono w temperaturze 50—60^C na ogrzewanym lejku Buchnera (o srednicy 11 cm, sa¬ czek SS-No. 604) i przemyto 75—100 ml etanolu, po czym suszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze SO-hGO^ w ciagu 24—48 godzin.Otrzymano 40—48 g soli dwusodowej kiwasu 1-kar- boksymetylo-5-merkaptoterazolowego, wolnej od l-metylo-SHmerkaptotetrazolu, co potwierdzila ana¬ liza NMR. Temperatura topnienia (z rozkladem) powyzej 150°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego tetrazolotiolu-5 o wzorze 1, znamienny tym, ze 1-metylo-5-merkap- totetrazol o wzorze 2 traktuje sie organicznym zwiazkiem litu i wytworzona litowa pochodna 1- -metylo-5-merkaptotetrazolu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z dwutlenkiem wegla, a nastepnie hy¬ drolizuje sie otrzymana sól litowa pochodnej 1- -karboksymetylo-5^merkaptotetrazolu o wzorze 1.120 773 N-N HS-C.NJJ CH2COOH Wzór 1 N-N hs-c^n CH.Wzór Z N=N O N^N-CHa-C-CHj SH Wzór 3 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego tetrazolotiolu-5 o wzorze 1, znamienny tym, ze 1-metylo-5-merkap- totetrazol o wzorze 2 traktuje sie organicznym zwiazkiem litu i wytworzona litowa pochodna 1- -metylo-5-merkaptotetrazolu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z dwutlenkiem wegla, a nastepnie hy¬ drolizuje sie otrzymana sól litowa pochodnej 1- -karboksymetylo-5^merkaptotetrazolu o wzorze

1.120 773 N-N HS-C.NJJ CH2COOH Wzór 1 N-N hs-c^n CH. Wzór Z N=N O N^N-CHa-C-CHj SH Wzór 3 PL