*** 1*4 Twórca wynalazku : Uprawniony z patentu: Ohinoin Gyógyszer cs Vegycszeti Tennókefc Gya- ra Rt., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania pochodnych benzenu zawierajacych atom siarki Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych benzenu zawierajacych atom siarki, o ogólnym wzorze 1, w którym R21 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, w przypadku gdy R21 oznacza atom wodoru, R22 oznacza grupe aminowa, a w przypadku gdy R21 oznacza grupe aminowa R22 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe trój- fluorometylowa, nizsza alkilowa, nizsza alkoksyIo¬ wa, aryloksylowa albo aryloalkoksylowa.Termin „nizszy rodnik alkilowy", oddzielnie lub jako skladnik nazwy zlozonej, jak np. grupa alko¬ ksylówa oznacza w niniejszym opisie nasycony alifatyczny rodnik weglowodorowy o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, majacy 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, jak metylowy, etylowy, n-pro- pylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, n- -amylowy itp. Termin „atom chlorowca" obejmuje atomy wszystkich czterech chlorowców, tj. fluoru, chloru, bromu i jodu.Termin „rodnik arylowy", oddzielnie lub jako skladnik nazwy zlozonej, np. rodnika aralkilowego, oznacza jedno- lub dwupierscieniowy rodnik aro¬ matyczny, jak fenylowy lub naftyIowy, ewentual¬ nie jedno- lub wielokrotnie podstawiony konwen¬ cjonalnymi podstawnikami pierscieni aromatycz¬ nych, jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksyIowa, nizsza grupa alkilotio, grupa karboksylowa, nitrowa, hydroksylowa, cyja¬ nowa, alkilosulfihylowa, alkilosulfonylowa, alkilo¬ tio itp. 2 Zwiazki o wzorze 1 otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja uzyteczne wlasciwosci przeciwczerwiowe i moga byc stosowane w tym celu w leczeniu ludzi i w weterynarii. Nowe zwiaz- 5 ki o wzorze 1 i ich sole miesza sie w znany spo¬ sób z nietoksycznymi nosnikami np. z pasza albo woda do picia dla podawania zwierzetom. Nosni¬ kiem moze byc standardowa mieszanka paszowa lub wprowadzany doustnie pojemnik skladnika io czynnego, np. kapsulka z twardej lub miekkiej zelatyny. Moze nim byc równiez dopuszczalny w farmacji rozcienczalnik lub ekspicjent typu nor¬ malnie stosowanego do wytwarzania leków (np. skrobia, laktoza, glikoza, fosforan wapnia, zelaty- 15 na, talk, stearynian magnezu, dekstryna, agar itp.).Jako rozcienczalniki mozna korzystnie stosowac np. olej arachidowy, olej z oliwek, olej sezamowy lub wode.Preparatom mozna podawac rózne postacie far- 20 maceutyczne i weterynaryjne. Jezeli stosuje sie nosnik staly, to preparaty wytwarza sie w formie tabletek, kapsulek, bloków soli mieszaniny prosz¬ kowej itd. Preparaty ciekle wytwarza sie w po¬ staci roztworu emulsji, itd. 25 Przeciwczerwiowe srodki wytwarza sie konwen¬ cjonalnymi sposobami, przez zmieszanie skladnika czynnego lub jego soli z odpowiednimi obojetnymi, stalymi lub cieklymi nosnikami lub rozcienczalni¬ kami. 30 Solami zwiazków o wzorze 1 sa sole dopuszczalne 119 782119 782 w farmacji. Zwiazki o wzorze 1 moga równiez wy¬ stepowac jako substancja czynna w srodkach grzy¬ bobójczych. Preparaty te formuje sie w znany sposób np. w mieszaniny proszkowe, granulaty, < zawiesiny, emulsje lub mieszaniny do spryskiwa¬ nia.Preparaty te mozna otrzymywac mieszajac w zwykly sposób substancje o wzorze 1 ze stalym albo cieklym nosnikiem takim jak bentonit, kaolin, atapulgit, kwarc, woda itd. wraz z substancjami powierzchniowo czynnymi dyspergujacymi i stabi¬ lizujacymi. Preparaty mozna takze wytwarzac w formie koncentratów (zawartosc substancji czyn¬ nej 20—60*/§), które bezp<^rednio przed stosowa¬ niem rozciencza sie do odpowiedniego stezenia.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 i ich sole otrzymuje sie dzialajac na zwiazek o wzorze 2, w którym R21 i R22 maja wyzej podane znaczenia, czynnikiem wprowadzajacym grupe tio- cyjanianowa (SCN), w bezwodnym srodowisku i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól lub go z soli uwalnia.Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne w syntezie zwiazków biologicznie czynnych, zwlaszcza farma¬ ceutyków i produktów do stosowania w rolnictwie, jak srodki szkodnikobójcze, np. grzybobójcze.Zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi, jedy¬ nie l,2-dwuamino-4-tiocyjanianobenzen zostal opi¬ sany jako zwiazek przejsciowy, bez podania sta¬ lych fizycznych w wegierskim zgloszeniu patento¬ wym nr seryjny SI—1367 i w niemieckim opisie patentowym DOS nr 2 363 351. Zwiazek ten otrzy¬ muje sie znanym sposobem, w drodze redukcji l-amino-2-nitro-4-tiocyjanianobenzenu (J. Chem.Soc. 1928, 1364 — zwiazek z trudnoscia dostepny na skale przemyslowa) chlorkiem cynawym w temperaturze —40°C (chemat reakcji). Francuski opis patentowy nr 1294 804 opisuje rodanowanie N-podstawionych pochodnych aniliny.Wedlug podanego niemieckiego opisu patento¬ wego l,2-dwuamino-4-tiocyjaniano-benzeh otrzymu¬ je sie z aniliny w pieciu przejsciach. Zwiazki z wbudowana grupa aminowa bezposrednio do piers¬ cienia aromatycznego sa bardzo wrazliwe na utle¬ nianie.Wiadomym jest równiez (Zurnal Obszczej Chimii, 3, 183, 1933, CA. 28, 1677, 1934), ze 1,3-dwuamino- benzen moze byc rodanowany za pomoca N,N- -dwuchloromocznika i rodanku amonu w wodnym kwasie octowym. Jednakze autorzy stwierdzaja, ze sposób ten nie daje pozadanych wyników w przy¬ padku wrazliwych na utlenianie pochodnych dwu- aminobenzenu (jak p-fenylenodwuamina). Takze ostatnio opublikowanej monografii podsumowuja¬ cej reakcje rodanowania nie wspomina sie o ro- danowaniu pochodnych dwuafninobenzenu (Die Pharmazie 32, 195, 1977).Nieoczkiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymywac z doskonala wy¬ dajnoscia dzialajac na zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R21 i R22 maja wyzej podane znaczenie, czyn¬ nikiem wprowadzajacym grupe tiocyjanianowa (SCN) w bezwodnym srodowisku.W sposobie wedlug wynalazku jako czynnik ro- danujacy korzystnie stosuje sie dwurodan lub chlo- rorodan albo zwiazek o wzorze R4-SCN, w którym R4 oznacza atom metalu, korzystnie metalu alka¬ licznego, metalu ziem alkalicznych, metalu ciez¬ kiego lub jon amoniowy, w obecnosci lub nieobec- 5 nosci czynnika utleniajacego, w zaleznosci od zna¬ czenia R4. Stosujac te czynniki rodanujace uzys¬ kuje sie w warunkach reakcji pozadane zwiazki o wzorze 1, w sposób prosty, z doskonala wydaj¬ noscia i o wysokiej czystosci. io Korzystny sposób postepowania polega na od¬ dzielnym sporzadzeniu czynnika rodanujacego i do-, daniu go do roztworu materialu wyjsciowego o wzorze 2. Aktywny czynnik rodanujacy mozna równiez sporzadzic dzialajac na zwiazek o wzorze 15 R4-SCN czynnikiem utleniajacym. W reakcji tej mozna stosowac zarówno nieorganiczne jak i orga¬ niczne czynniki utleniajace. Przykladami takich korzystnych czynników sa: organiczne zwiazki N- -chlorowcowe, jak chloramina-T, N-bromosukcyni- 20 mid, N,N'-dwuchloromocznik, nadtlenki, jak nad¬ tlenek wodoru, podchloryny metali alkalicznych, bromiany metali alkalicznych, jodany metali alka¬ licznych, jony metali ciezkich na odpowiednim po¬ ziomie utlenienia, np. jony manganu i chromu, 25 tlenek srebra i chlorowce pierwiastkowe, jak chlor i brom.Inny sposób postepowania polega na dodawaniu z odpowiednia szybkoscia czynnika utleniajacego do roztworu zwiazku o wzorze 2 i R4—SCN. Spo- 30 sób ten jest mniej korzystny w przypadku uzycia rodanków metali ciezkich.W szczególnie korzystnym wykonaniu sposobu wedlug wynalazku, czynnik utleniajacy lub jego roztwór dodaje sie z odpowiednia szybkoscia do roztworu zwiazków o wzorze 2 i rodanku o wzorze R4—SCN, w którym R4 oznacza jon amonowy, so¬ dowy lub potasowy, korzystnie amonowy. Jako czynnik utleniajacy korzystnie stosuje sie pier¬ wiastkowy chlorowiec, zwlaszcza brom lub chlor. 40 Jako srodowisko reakcji mozna stosowac orga¬ niczne rozpuszczalniki, w których skladniki latwo sie rozpuszczaja, jak polarne rozpuszczalniki apro- tonowe (np. dwumetyloformamid, dwumetylosulfo- 45 tlenek, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, nizsze kwasu tluszczowe, estry alkilowe kwasu • octowego lub mrówkowego i alkanole o 1—4 ato¬ mach wegla). Korzystnie jest stosowac metanol lub etanol. W przypadku syntezy zwiazków o wzo- 50 rze 1, w którym R21 oznacza grupe aminowa, a R22 oznacza rodnik alkilowy lub grupe alkoksylowa, aryloksylowa lub aralkoksylowa, reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu. Do tego celu dobrze na¬ daja sie kwasy organiczne, np. octowy lub mrów- 55 kowy. Szczególnie korzystnie jest stosowac jako rozpuszczalnik metanol lub etanol, dodajac kwas octowy, w ilosci 0—2 moli na mol dwuaminoben- zenu o wzorze 2.Temperatura reakcji zalezy od uzytego rozpusz- 60 czalnika i reagentów i wynosi korzystnie od okolo —20 do okolo +200°C.Reakcje szczególnie korzystnie przeprowadza sie dzialajac na zwiazek o wzorze 2, w mieszaninie metanolu i kwasu octowego w temperaturze —10 65 do +25°C czynnikiem rodanujacym otrzymanym 355 z rodanku amonu i elementarnego bromu lub chlo¬ ru.Powyzszy nowy sposób otwiera nowa droge do syntezy siarkowych pochodnych dwuaminobenzenu.Sposób jest bardzo prosty, materialy wyjsciowe latwo dostepne w duzych ilosciach, a pozadane pochodne dwuaminotiocyjanianobenzenu otrzymuje sie w jednej operacji, z wysoka wydajnoscia.Dla fachowca jest oczywiste, ze numerowanie podstawników mozna rozpoczynac od obu grup aminowych. Tak wiec l,2-dwuatnino-4-chloro-5-tio- cyjanianobenzen mozna równiez nazwac 1,2-dwu- amino-4-tiocyjaniano-5-chlorobenzenem.Zwiazki o wzorze 1 sa nowe, z wyjatkiem tych, w których R21 jest grupa aminowa, a R" atomem wodoru. jM Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa: 1,2-dwu- amino-4-metylo-5-tiocyj anianobenzen, 1,4-dwuami- no-2-tiocyjanianobenzen, l,2-dwuamino-4-chloro-5- -tiocyjanianobenzen, l,2-dwuamino-4-bromo-5-tiocy- janianobenzen, l,2-dwuamino-4-fluoro-5-tiocyjania- nobenzen, l,2-dwuamino-4-trójfluorometylo-5-tiocy- janianobenzen, l,2-dwuamino-4-metoksy-5-tibcyja- nianobenzen, l^-dwuamino-4-fenoksy-5-tiocyjania¬ nobenzen, l,2-dwuamino-4-benzoksy-5-tiocyjaniano- benzen, l,2-dwuammo-4-n-butylo-5-tiocyjanianoben- zen.Przyklad I. 10,8 g o-fenylodwuaminy i 18,2 g rodanku amonu rozpuszcza sie w mieszaninie 80 ml alkoholu metylowego i 10 ml kwasu octowego, mie¬ szanine oziebia do temperatury 10°C i przy mie¬ szaniu dodaje do niej w ciagu 30—60, minut roz¬ twór 6,5 ml bromu w 20 ml alkoholu metylowego, utrzymujac temperature 10°C. Mieszanie kontynuu¬ je sie do zakonczenia reakcji (5 do 30 minut). Za¬ konczenie reakcji okresla sie chromatografia cien¬ kowarstwowa na zelu krzemionkowym (Polyram Sil. G., Macherey Nagel Co.) w ukladzie benzen- -octan etylu-alkoholowy* roztwór wodorotlenku a- monu 8:1:1, wywolywanie jodem.Po zakonczeniu reakcji mieszanine wylewa sie do wody i 20*/© roztworem wodorotlenku amonu doprowadza mieszanine do pH 7—7,5. Wytracony krystaliczny 1,2-dwuamino-4-tiocyjanianobenzen od¬ sacza sie. Uzyskuje sie 13,2 g (wydajnosc 80) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 123°C (po krysta¬ lizacji z benzenu).Przyklad II. 10,8 g fenylenbdwuaminy i 50 g rodanku potasu rozpuszcza sie w 1100 ml alkoholu metylowego, a do utrzymywanego w 10°C roztwo¬ ru przy energicznym mieszaniu dodaje sie w ciagu 30—60 minut roztwór 7,0 ml bromu w 30 ml alko¬ holu metylowego. Zakonczenie reakcji stwierdza sie jak w przykladzie I.Po wylaniu mieszaniny do wody i doprowadze¬ niu pH do odpowiedniej wartosci, produkt wy¬ odrebnia sie w drodze ekstrakcji chloroformem.Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie 13,5 g l,2-dwuamino-4-tiocyjaniano- benzenu o temperaturze topnienia 123°C (z benze¬ nu).Przyklad III. 15,9 g bromu wkrapla sie, przy mieszaniu, do roztworu 20 g rodanku po¬ tasu w 100 ml alkoholu metylowego, utrzymy¬ wanego w temperaturze —10°C. Otrzymany, zólta- 782 6 wo zabarwiony roztwór rodanu dodaje sie, przy mieszaniu, utrzymujac temperature 5—10°C, do roz¬ tworu 10,8 g o-fenylenodwuaminy w 40 ml mie¬ szaniny 1:1 kwas octowy-alkohol metylowy. Mie- i szanine reakcyjna przerabia sie jak w przykladzie I, otrzymujac l,2-dwuamino-4-tiocyjanianobenzen o temperaturze topnienia 123°C.Przyklad IV. Do roztworu 14,2 g 4/5/-chloro- -o-fenylenodwuaminy i 38 g rodanku amonu w 10 120 ml alkoholu metylowego dodaje sie 5 ml kwasu octowego, a nastepnie w temperaturze 15—17°C, w ciagu 30—60 minut, roztwór 7,2 ml bromu w 20 ml alkoholu metylowego.Mieszanine rozciencza sie woda i po doprowa- 15 dzeniu do pH 8 otrzymuje sie l,2-dwuamino-4- -chloro-5-tiocyjanianobenzen o temperaturze top¬ nienia 108—110°C.Przyklad V. Do. roztworu 13,8 g 4/5/-metoksy- -o-fenylenodwuaminy i 38 g rodanku amonu w 80 ml alkoholu metylowego i 15 ml kwasu octo¬ wego wkrapla sie w ciagu 40—60 minut, w tem¬ peraturze 5—10°C, roztwór 6,5 ml bromu w 20 ml alkohplu metylowego. Mieszanine przerabia sie jak w przykladzie I, uzyskujac l,2-dwuamino-4-me- toksy-5-tiocyjanianobenzen o temperaturze topnie¬ nia 112—114°C.Przyklad VI. 21,4 g 4/5/-benzoksy-o-fenyleno- dwuaminy i 50 g rodanku potasu rozpuszcza sie ^ w mieszaninie 100 ml alkoholu metylowego i 20 ml kwasu octowego, a do otrzymanego roztworu do¬ daje sie w temperaturze 5—10°C, w ciagu 30—60 minut, roztwór 6,5 ml bromu w 30 ml alkoholu metylowego. Mieszanine przerabia sie jak w przy- ^ kladzie I, otrzymujac l,2-dwuamino-3-benzoksy-4- -tiocyjanianobenzen.Przyklad VII. Do roztworu 10,8 g p-fenyle- nodwuaminy i 38 g rodanku amonu w 100 ml alkoholu metylowego i 15 ml kwasu octowego do- 40 daje sie'przy mieszaniu, w 8—10aC, roztwór 6,5 ml bromu w 25 ml alkoholu metylowego. Mieszanine reakcyjna przerabia sie jak w przykladzie I, otrzy¬ mujac l,4-dwuamino-2-tiocyjanianobenzen.Przyklad VIII. W sposób analogiczny do opi- « sanego w przykladzie I do III otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: l,2-dwuamino-4-metylo-5-tiocy- janianobenzen, temperatura topnienia 117°C, 1,2- -dwuamino-4-chloro-5-tiocyjanianobenzen, tempera¬ tura topnienia 108^110°C, l,2-dwuamino-4-bromo- 50 -5-tiocyjanianobenzen, temperatura topnienia 99— 100°C, l,2-dwuamino-4-fluoro-5-tiocyjanianobenzen, temperatura topnienia 104—106°C, l,2-dwuamino-4- -trójfluorometylo-5-tiocyjanianobenzen, temperatu¬ ra topnienia 154^156°C, l,2-dwuamino-4-n-butylo- 55 -5-tiocyjanianobenzen, temperatura topnienia 109— 110°C.Zastrzezenia patentowe w 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzenu za¬ wierajacych atom siarki o ogólnym wzorze 1, w którym R21 oznacza atom wodoru, R22 oznacza gru¬ pe aminowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R21 i R22 maja wyzej podane zna- 65 czenie, dziala sie czynnikiem wprowadzajacym119 782 8 grupe tiocyjanianowa (SCN) w bezwodnym sro¬ dowisku. , 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik rodanujacy stosuje sie dwurodan lub chlororodan. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2 dziala sie rodankiem me¬ talu alkalicznego lub rodankiem amonu i czynni¬ kiem utleniajacym, korzystnie elementarnym bro¬ mem lub chlorem, nadtlenkiem wodoru, N,N'-dwu- chloromocznikiem lub N-bromosukcynimidem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym; ze jako czynnik rodanujacy stosujacy sie zwiazek o wzorze R4-SCN, w którym R4 oznacza atom me¬ talu, jak atom metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych lub metalu ciezkiego lub jon amono¬ wy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci mieszaja¬ cego sie z woda rozpuszczalnika organicznego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci 0—2 równo¬ wazników molowych organicznego kwasu, korzyst¬ nie octowego. 7. Sposób wytwarzania pochodnych benzenu za¬ wierajacych atom siarki o wzorze 1, w którym R21 oznacza grupe aminowa, R22 oznacza atom wodo¬ ru, chlorowca, rodnik trójfluorometylowy, nizszy 10 15 20 rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa, arylo- ksylowa lub aralkoksylowa, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym R21 i R22 maja wyzej podane znaczenie, dziala sie czynnikiem wprowadzajacym grupe tiocyjanianowa (SCN) w bezwodnym srodowisku. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako czynnik rodanujacy stosuje sie dwurodan lub chlororodan. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2 dziala sie rodankiem me¬ talu alkalicznego lub rodankiem amonu i czynni¬ kiem utleniajacym, korzystnie elementarnym bro¬ mem lub chlorem, nadtlenkiem wodoru, N,N'-dwu- chloromocznikiem lub N-bromosukcynimidem. 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako czynnik rodanujacy stosujacy sie zwiazek o wzorze R4-SCN, w którym R4 oznacza atom me¬ talu, jak atom metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych lub metalu ciezkiego lub jon amono¬ wy. 11. .Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci mieszajace¬ go sie z woda rozpuszczalnika organicznego. 12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci 0—2 równo¬ wazników molowych organicznego kwasu, korzyst¬ nie octowego.NCS WZÓR 2 Ol. NM4SCN + Br2j 2. Ac20 NHAc SCN SnCl2 NCl CH3OH NHAc CC/HNO3 c c . H2SOA SCN SCN NN^ cc.MCI -40°C SCN NH- SCHEMAT Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 108/83 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL