PL119115B1 - Process for preparing novel 3',5'-disubstituted 2-/4'-hydroxybenzoyl/benzoic acids'-gidroksibeznoil/benzojjnykh kislot - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3',5'-dwupodstawionych kwasów 2-(4'-hydro- ksybenzoilo)benzoesowych o ogólnym wzorze 1, w którym R i R1 oznaczaja rodniki alkilowe, Ym oznacza atom wodoru lub halogen, a m oznacza liczba calkowita od 1—4.Zwiazki te stanowia produkty posrednie w synte¬ zie podstawionych aminofenoli, polaczen typu dwu. i trójarylometanu, wykazujacych dzialanie bakteriostatyczne i wskazników pH. Niektóre z tych kwasów sluza do otrzymywania innych, trud¬ nodostepnych kwasów 2-aroilobenzoesowych, beda¬ cych produktami posrednimi w syntezie indykato¬ rów i barwników antrachinonowych.Znany jest z literatury sposób otrzymywania kwasów 2-(4,-hydroksyaroilo)benzoesowych, polega¬ jacy na reakcji 2-karboksybenzoilowania pochod¬ nych fenolu bezwodnikiem ftalowym lub jego po¬ chodnymi metoda Friedel-Craftsa wobec zwiazków typu kwasów Lewisa jako srodków kondensuja- cych.( Znany jest równiez z publikacji „Enzyklopadie chemie" — Ullmann F. Schmidt W., Berichte 52, 2098 (1519) sposób otrzymywania kwasu 2-(4'-hyd- roksy-3'-metylobenzoilo)benzoesowego polegajacy na reakcji 0-krezolu z bezwodnikiem ftalowym, pro¬ wadzonej wobec bezwodnego chlorku glinowego w srodowisku sym tetrachloroetanu w temperatu¬ rze 115—130°C w ciagu 3 godzin. Produkt reakcji, zawierajacy mieszanine kwasów 2-(4'-hydroksy-3'- 10 15 20 30 -metylobenzoilo)benzoesowego i 2-(2,-hydroksy-3'- -metylobenzoilo)benzoesowego poddaje sie frakcyj¬ nej krystalizacji z nitrobenzenu, w wyniku której wykrystalizowuje czysty izomer p-acylowej po¬ chodnej o temperaturze topnienia 224—226°C.Podobnie otrzymuje sie 2'-4'-i 5'-metylowe ana¬ logi kwasu 2-(2'-hydroksybenzoilo)benzoesowego.W przypadku kondensacji z p-krezolem, jak tez z p-etylofenolem, otrzymuje sie jednorodne kwasy 2-(2'-hydroksy-3'-metylobenzollo)benzoesowy i 2-(2'_ -hydroksy-3'-etylobenzoilo)benzoesowy.Niedogodnoscia reakcji z o- lub m- podstawio¬ nymi pochodnymi fenoli jest koniecznosc rozdzie¬ lania powstajacych mieszanin izomerycznych pro¬ duktów przez frakcyjne wytracanie lub frakcyjna krystalizacje.Podobnie tez nalezy oddzielac tworzace sie ubocznie takie produkty jak 3,3-diaryloftalidy wzglednie podstawione pochodne fluoranu od kwa¬ sów 2-aroilobenzoesowych, Wydajnosc wyzej wy¬ mienionych procesów nie przekracza zwykle 50°/o.Nowe 3',5'-dwupodstawione kwasy 2-(4'-hydroksyT benzoilo)benzoesowe o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R, R1 i Ym maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku w wyni¬ ku reakcji pochodnej fenolu o ogólnym wzorze 2, W którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, z co najmniej równomolowa iloscia bezwodnika ftalo¬ wego lub jego pochodnej o ogólnym wzorze 3, w którym Ym ma wyzej podane znaczenie. Reakcje 119 115119 115 prowadzi sie w srodowisku chlorowcoalkanów lub • nitroalkanów, wobec bezwodnych srodków konden- sujacych typu kwasów Lewisa, w temperaturze 30—160°C, w czasie 1—6 godzin.Stwierdzono, ze reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku 1,2-dwuchloroetanu, 1,1,2,2-cztero- chloroetanu lub nitrometanu z kilkakrotnym mo¬ lowym nadmiarem bezwodnego chlorku glinowego przy intensywnie prowadzonym mieszaniu reagen¬ tów, bez dostepu wilgoci, w temperaturze 30—80°C w czasie 1—3 godzin. Mieszanine poreakcyjna roz¬ klada sie przez dodanie lodu, a nastepnie oddziela rozpuszczalnik oraz nieprzereagowany fenol przez destylacje z para wodna. Z wydzielonego ciala sta¬ lego ekstrahuje sie nastepnie 3',5,-dwupodstawiony kwas 2-(4,-hydroksybenzoilo)benzoesowy za pomoca roztworu alkalicznego.Proces ten prowadzi sie korzystnie w warunkach destylacji z para wodna w srodowisku slabo alka¬ licznym w celu oddzielenia pozostalej ilosci nie- przereagowanego fenolu. Wolny S^-dwupodsta- wiony kwas 2-(4,-hydroksybenzoilo)benzoesowy wy¬ dziela sie z roztworu alkalicznego przez zakwasze¬ nie do pH3. Uzyskuje sie produkt z wysoka wy¬ dajnoscia, wynoszacej okolo 80% wydajnosci teore¬ tycznej.W przypadku koniecznosci stosowania wysokiej czystosci 3\5'-dwupodstawionego kwasu 2-(4'-hyd- roksybenzoilo)benzoesowego oczyszcza sie go do¬ datkowo znanymi sposobami, korzystnie przez krys¬ talizacje z ukladu kwas octowy-woda.Sposób wedlug wynalazku utrudnia przebieg re¬ akcji ubocznej, jaka jest wtórna kondensacja 3\5'- dwupodstawionego kwasu 2-(4,-hydroksybenzoilo)- benzoesowego z czasteczka podstawionego fenolu, prowadzacej do powstawania 3,3-dwuaryloftali- du, co pozwala na otrzymanie kwasu o znacznej jednorodnosci i w efekcie umozliwia jego zastoso¬ wanie bez dalszego oczyszczania do szeregu syntez organicznych.Ponadto istnieje mozliwosc uzyskania wysokiego stopnia przereagowania 2,6-dwupodstawionego fe¬ nolu, gdyz w trakcie wyodrebnienia produktu glównego mozna odzyskiwac prawie cala ilosc nie- przereagowanego fenolu oraz rozpuszczalnika i za¬ wracac je do analogicznych kolejnych syntez, obni¬ zajac materialochlonnosc i pracochlonnosc procesu.Nowe 3',5'-podstawione 2-(4,-hydroksybenzoilo)- benzoesowe, nalezace do grupy 4-hydroksyacylowych pochodnych fenoli sa substratami w syntezie mie¬ dzy innymi pochodnych fenoloftaleiny, co odróznia je w sposób zasadniczy i korzystny od znanych z literatury kwasów 2-aroilobenzoesowych takich, jak 4\4'- i 5'-metylowe analogi kwasu 2-(2'-hydro- ksybenzoilo)benzoesowego i kwas 2-(2'-hydroksy- -5'-etylobenzoilo)benzoesowy, które takich produk¬ tów tworzyc nie moga.Ponadto nowe 3\5'-dwupodstawione kwasy 2-(4'- -hydroksybenzoilo)benzoesowe, wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku, nie ulegaja reakcjom ejektrofilowego podstawiania takim, jak: halogeno- wanie, sulfonowanie, nitrowanie czy sprzeganie.Wymieniona wlasciwosc nowych 3',5-dwupodsta- wionych kwasów 2-(4'-hydroksybenzoilo)benzoeso- wych wykorzystywana jest miedzy innymi w syn¬ tezie indykatorów pH typu fenoloftaleiny z zasto¬ sowaniem agresywnych srodków kondensujacych takich, jak stezony lub dymiacy kwas siarkowy.Sposób wedlug wynalazku ilustruja, blizej naste- 5 pujace przyklady, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Bezwodny, dokladnie sproszko¬ wany chlorek glinowy w ilosci 40,0 g (0,3 mola) do¬ daje sie w ciagu 5 minut do mieszaniny 14,8 g (0,1 mola) bezwodnika ftalowego, 12,2 g (0,1 mola), U 2,6-ksylenolu i 100 ml 1,1,2,2-czterochloroetanu.Nastepnie mieszanine reakcyjna umieszcza sie w lazni glicerynowej o temperaturze 51°C pod chlodnica zwrotna z zabezpieczeniem przed doste¬ pem wilgoci i ogrzewa przy intensywnym miesza- il niu w ciagu 2 godzin. Temperatura mieszaniny reakcyjnej powinna wynosic okolo 46°C. Do jed¬ norodnej, ciemnopomaranczowej mieszaniny pore¬ akcyjnej, ochlodzonej do 15°C dodaje sie 150 g roz¬ drobnionego lodu i przez ostrozne mieszanie dopro¬ si wadza sie do rozkladu kompleksu. Mlecznozólta mieszanine poddaje sie destylacji z para wodna, zbierajac oddzielnie mieszanine rozpuszczalnika z woda jako pierwsza frakcje oraz niewielka ilosc zóltawej, nie mieszajacej sie z woda cieczy jako u druga frakcje.Pozostalosc w kolbie po ochlodzeniu do tempe¬ ratury pokojowej przesacza sie, a osad zawraca do kolby i po dodaniu nadmiaru 5% roztworu wod¬ nego Na2C03 poddaje sie powtórnie destylacji U z para wodna w ciagu 0,5 godziny. Utworzona za¬ wiesine z kolby destylacyjnej przesacza sie, a zól- tobrazowy przesacz po ochlodzeniu zakwasza sie przy intensywnie prowadzonym mieszaniu do od¬ czynu slabo kwasnego. Po 24 godzinach wydzielony 3S osad odsacza sie. Uzyskuje sie surowy osad kwasu 2- (3,,5,-dwumetylo-4'-hydroksybenzoilo) benzoesowe¬ go w ilosci 21,4 g, co stanowi okolo 79% wydaj¬ nosci teoretycznej. Po oczyszczeniu przez krystali¬ zacje z ukladu kwas octowy-woda uzyskuje sie ,4i bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 229,5—230,0° z poprawka.Widmo NMR(CD3)2SO ze wzorem zewnetrznym HMDSO d ppm: 2,36 (singlet 6H), 7,45 (singlet, 2H), 7,48—7,55 (multiplet 1H), 7,81—7,85 (multiplet, 2H), 45 8,08—8,19 (multiplet, 1H).Widmo TLC: R (uklad rozwijajacy toluen : me¬ tanol : kwas octowy = 45 : 8 :4 obj.) = 0,30; widmo UV: / (*, max x" max ) w roztworze EtOH: 296 (14740) nm; ^min (^min ) w roztworze EtOH 254,5 M (5100) nm; widmo JR: vmax w zawiesinie oleju parafinowe¬ go oraz heksachlorobutadienu miedzy innymi: 3440, 2910, 2780, 2590, 1704, 1624, 1584, 946, 859, 775, 750, 731, 622 cm-i; widmo PMR: S w roztworze DMSO-d6 ze wzorcem zewnetrznym HMDSO 2,36 (singlet, 6H), 7„45(singlet, 2H), 7,48-i-7,55(multiplet, 1H) 7,81— —7,85(multiplet, 2H), 8,08—8,19(multiplet, 1H) ppm; widmo MS: m/e (intensywnosc wzgledna) miedzy m innymi 284(29,85% M+), 149 (100%).Przyklad II. Do mieszaniny 11,6 g (0,025 mola) bezwodnika tetrabromoftalowego, 50 cm8 1,1,2,2-tetrachloroetanu i 10 g (0,075 mola) bezwod¬ nego chlorku glinowego dodaje sie 3,05 g (0,025 H mola) 2,6-ksylenolu i calosc ogrzewa sie w tempe-119 115 6 raturze 51°C w ciagu 2 godzin przy intensywnie prowadzonym mieszaniu bez dostepu wilgoci.Ciemnopomaranczowa mieszanine poreakcyjna po ochlodzeniu zadaje sie 100 g rozdrobnionego lodu.Nastepnie mieszanine poreakcyjna poddaje sie destylacji z para wodna do zaniku zapachu roz¬ puszczalnika. Nielotna pozostalosc po destylacji chlodzi sie i przesacza, a osad poddaje sie ekstrak¬ cji nadmiarem wodnego roztworu weglanu sodo¬ wego w warunkach destylacji z para wodna. Zie¬ lony ekstrakt alkaliczny po przesaczeniu zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym uzyskujac 9,76 g zóltawego osadu kwasu 2-(3',5'-dimetylo-4'- -hydroksybenzoilo)-3,4,5,6 - tetrabromobenzoesowego, co stanowi 66,7% wydajnosci teoretycznej. Po oczyszczeniu przez krystalizacje z wrzacego kwasu octowego uzyskuje sie bezbarwne krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 254,5°C.Widmo TLC: Rf (uklad rozwijajacy toluen : me¬ tanol : kwas octowy = 45 : 8 : 4 obj.) = 0,20; widomo UV: ^max (s max ) w roztworze EtOH 220(54500), 307(18240) nm, ^min (e min ) w roztwo¬ rze EtOH 269(7800) nm; widmo JR: vmax w zawiesinie oleju parafinowe¬ go oraz heksachlorobutadienu miedzy innymi 3460, 3100, 1725, 1662, 1638, 1587, 1319, 1279, 1192, 1184, 860, 794, 743, 720, 692 cm"1; widmo PMR: <5max w roztworze Me2CO — d6 ze wzorcem wewnetrznym TMS 2,24(singlet, 6H), 7.43(singlet, 2H), 7,43)singlet, 2H).Przyklad III. Mieszanine 28,59 (0,1 mola) tetrachlorof talowego, 100 cm8 1,1,2,2-tetrachloroeta- nu i 12,2 g (0,1 mola) 2,6-ksylenolu zadaje sie jed¬ norazowo bezwodnym chlorkiem glinowym w ilosci 40 g (0,3 mola). Calosc ogrzewa sie w tempera¬ turze 51°C w ciagu 1,5 godziny przy intensywnie prowadzonym mieszaniu bez dostepu wilgoci z po¬ wietrza. Czerwona mieszanine poreakcyjna oziebia sie i rozklada przez dodanie 170 g rozdrobnionego lodu.Nastepnie mieszanine poreakcyjna poddaje sie destylacji z para wodna do zaniku zapachu roz¬ puszczalnika. Nielotna pozostalosc po destylacji ochladza sie, a wydzielony zóltawy osad oddziela od cieczy i przemywa woda, po czym poddaje sie go ekstrakcji nadmiarem wodnego roztworu wegla¬ nu sodowego w warunkach destylacji z para wod¬ na. Zielony ekstrakt alkaliczny zakwasza sie przy uzyciu rozcienczonego kwasu solnego, w wydzie¬ lony osad poddaje sie destylacji z para wodna do zaniku zapachu 2,6-ksylenolu.Nielotna zawiesine po ochlodzeniu saczy sie, 5 a otrzymany osad poddaje sie ponownej ekstrakcji przy uzyciu nadmiaru wodnego roztworu weglanu sodowego w warunkach destylacji z para wodna.Zielonkawy ekstrakt po przesaczeniu zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym, co powoduje wy- 16 dzielenie sie kremowego osadu kwasu 2-(3',5'- dimetylo-4' - hydroksybenzoilo) - 3,4,5,6 -tetrachloro. benzoesowego w ilosci 26,36 g, co stanowi 65,9% wydajnosci teoretycznej. Po krystalizacji z rozcien¬ czonego kwasu octowego uzyskuje sie bezbarwne 15 krysztaly kwasu o temperaturze topnienia 225,3— —225,8°C.Widmo TLC: Rf (uklad rozwijajacy toluen : me¬ tanol : kwas octowy = 45 : 8 : 4 obj.) = 0,20; widmo UV ^max (e max ) w roztworze EtOH w 209(55200), 308(16200) nm; ^min (s min ) w roz¬ tworze EtOH 266, 5(5200)nm; 40 widmo JR: vr w zawiesinie oleju parafino¬ wego oraz heksachlorobutadienie miedzy innymi 3465, 3080, 1728, 1660, 1641, 1588, 1321, 1184, 1121, u 803, 742, 718, 663 cm"1; widmo PMR: 8 max w roztworze Me2CO-d6 ze wzorcem wewnetrznym TMS 2,24(singlet, 6H), '7,43(singlet, 2H) ppm.Zastrzezenia patentowe ^ 1. Sposób wytwarzania nowych 3\5'-dwupodsta- wionych kwasów 2-(4,-hydroksybenzoilo)benzoeso- wych o ogólnym wzorze 1, w którym R i R1 ozna¬ czaja rodniki alkilowe, Ym oznacza atom wodoru lub halogen a m oznacza liczbe calkowita 1—4, znamienny tym, ze pochodna fenolu o ogólnym wzorze 2, w którym R i R1 maja podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia bezwodnika ftalowego lub jego pochodnej o ogólnym wzorze 3, w którym Ym ma wyzej po¬ dane znaczenie, w srodowisku chlorowcoalkanów lub nitroalkanów, wobec bezwodnych srodków kondensujacych typu kwasów Lewisa, w tempera¬ turze 30—160°C, w czasie 1—6 godzin. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku 1,2-dwuchloro- etanu, 1,1,2,2-czterochloroetanu lub nitrometanu z kilkakrotnym molowym nadmiarem bezwodnego chlorku glinowego.119 115 H0 J&c* Ym :00H wzóR i HO.W20R 2 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 73 (95+15) 6.83 Cena 100 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. ^ 1. Sposób wytwarzania nowych 3\5'-dwupodsta- wionych kwasów 2-(4,-hydroksybenzoilo)benzoeso- wych o ogólnym wzorze 1, w którym R i R1 ozna¬ czaja rodniki alkilowe, Ym oznacza atom wodoru lub halogen a m oznacza liczbe calkowita 1—4, znamienny tym, ze pochodna fenolu o ogólnym wzorze 2, w którym R i R1 maja podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia bezwodnika ftalowego lub jego pochodnej o ogólnym wzorze 3, w którym Ym ma wyzej po¬ dane znaczenie, w srodowisku chlorowcoalkanów lub nitroalkanów, wobec bezwodnych srodków kondensujacych typu kwasów Lewisa, w tempera¬ turze 30—160°C, w czasie 1—6 godzin.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku 1,2-dwuchloro- etanu, 1,1,2,2-czterochloroetanu lub nitrometanu z kilkakrotnym molowym nadmiarem bezwodnego chlorku glinowego.119 115 H0 J&c* Ym :00H wzóR i HO. W20R 2 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 73 (95+15) 6.83 Cena 100 zl PL