Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indazolu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R' oznacza atom wodoru albo grupe acylowa, a R2 oznacza grupe benzy¬ lowa albo w przypadku gdy R' oznacza grupe acylowa oznacza atom wodoru.Stwierdzono, ze nowe pochodne indazolu o wzo¬ rze ogólnym 1 sa cennymi pólproduktami do wy¬ twarzania pozytecznych, farmakologicznie czynnych substancji, na przyklad wedlug zgloszenia paten¬ towego RFN nr 2619164. Tak mozna najpierw ze zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe benzylowa wytwarzac odpowiednie 4-hy- droksyzwiazki, które nastepnie ewentualnie pod¬ daje sie bezposrednio reakcji z reaktywna N-alki- lowana alkiloamina albo przez odpowiedni zwiazek posredni np. do 3-indazolilo-4-hydroksy-proponolo- -2-aminy, które jako substancje hamujace adre- nergiczne 3-receptory znajduja zastosowanie w profilaktyce i leczeniu chorób serca i ukladu kra¬ zenia. Przykladowo droga reakcji l-aceitylo-4-/2,3- -epoksypropoksy/-indazolu z izopropyloamina otrzy¬ muj e sie 1-/:in'dazoliloiksy-4/3-izopropyloaminopropa- nol-2. Przez reakcje z innymi komponentami wy¬ twarza sie równiez substancje pobudzajace krwio¬ obieg i dzialaniu antyalergicznym.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 3, w 10 15 20 25 którym Rj ma wyzej podane znaczenia, a H'a oz¬ nacza grupe benzylowa, a R" oznacza grupe acy¬ lowa, poddaje sie reakcji nitrozowania i cykli- zacji, a nastepnie ewentualnie selektywnie od- szczepia sie grupe benzylowa na drodze hydroge- nolizy, a grupe acylowa na drodze aminolizy.Nizsze grupy alkilowe jako Rj zawieraja 1—4 atomów wegla i korzystnie oznaczaja grupe me* tylowa.Acylowe grupy zabezpieczajace R' i R" zawie¬ raja 1—7 atomów wegla i korzystnie oznaczaja grupe acetylowa albo benzoilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R' oz¬ nacza grupe acylowa sa nowe i wytwarza sie je poddajac 3-acyloamino-2-metyIofenylobenzyloeiter o wzorze ogólnym 3 nitrozowaniu, na przyklad azo¬ tynem izoamylu, w aprotycznym rozpuszczalniku, na przyklad w toluenie, w obecnosci bezwodnika i soli metalu alkalicznego kwasu odpowiadajacego grupie acylowej, a potem poddaje sig ogrzewa¬ niu w celu cyklizacji. Nastejpnie grupe benzylo¬ wa w otrzymanych zwiazkach * mozna latwo od- szczepic hydrogenolitycznie w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora.Synteza indazolu analogiczna do sposobu we¬ dlug wynalazku podana jest w opisie patentowym RFN 2 155 545.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R' oznacza grupe acylowa, mozna w lagodnych 11S 906115 906 warunkach droga aminolizy albo hydrolizy gru¬ pe te usunac w sposób selektywny, to znaczy bez zmiany innych grup funkcjonalnych.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wy¬ twarzania wedlug wynalazku.Przyklad I. l-acetylo-44enzyloksyindazol Mieszanine zlozona z 64 g /3-acetyloamino-2- -metylofeny'lo/-benzyloeteru, 25 g octanu sodowe¬ go, 69 ml bezwodnika kwasu octowego, 50 ml azotynu izoamylu i 2 litrów toluenu miesza sie w temperaturze 80—90°C w ciagu 15—20 godzin.Po ochlodzeniu do temperatury 10°C odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole, a przesacz za¬ tezai do sucha równiez pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciera sie z 300 ml metanolu : i tak otrzymuje sie 47,5 g prawie bezbarwnych : krysztalów o temperaturze topnienia 97°C.Stosowany jako substancja wyjsciowa /3-acety- loamino-2Hmetylofenylo/-benzyloeter wytwarza sie w 2 etapach w nastepujacy sposób: /3^amiino-2^metylofenylo/^benzyloeter /2-metylo-3-nitrofenylo/-beozyloerter poddaje sie redukcji wiodzianem hydrazyny i niklem Raney'a w metanolu.Otrzymuje sie surowy produkt w postaci zielo¬ nego oleju. /3-acetyloamino-2-metyaofenylo/Hberizyloe /3^amino-2-metylofenylo/-benzyloeter poddaje sie acetylowaniiu bezwodnikiem kwasu octowego w toluenie. Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 142^143°C, po przekrysta- lizowaniu z toluenu.Przyklad II. l-acetylo-4-,benzyloksy-6Hmetylo- indazol Mieszanine skladajaca sie ze 149 g (3-acetylo- amino-2,5-dwumetylofenylo/^benizyloeterul 50 g oc¬ tanu sodowego, 138 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego, 50 ml azotynu izoamylu i 3 litrów toluenu miesza sie przez 15—20 godzin w temperaturze 80^90°C.Po ochlodizendu mieszanine reakcyjna saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza do sucha równiez pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc przenosi do okolo 300 ml metanolu, z którego po oziebieniu wylkrystalizowuje pozadany produkt. Otrzymuje sie 103 g zóltawych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 91—93°C.Stosowany jako substancja wyjsciowa w przy¬ kladzie II /3-acetyloamano-2,5-dwumetylofenylo/- -benzyloeter wytwarza sie z 2,5-dwumetylo-3-ni- trofenoki droga nastepujacych reakcji: /2,5-dwutnetydo-3-nitrofenylo/-lenzyloeter Mieszanine skladajaca sie z 433 g 2,5- dwume- tylo-3-nitrofenolu, 366 g weglanu potasowego, 326 ml chlorku benzylu i 2 litrów dwumetyloforma- mieki miesza sie przez noc w 50°C. Saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza do su¬ cha równiez pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc przenosi sie do 4 litrów wody z lodem.Ba odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem i wy- suszeniu nu powietrzu otrzymuje sie 668 g zól¬ tawych krysztalów o temperaturze topnienia 66— /3^antf»o-&5-4wum^ 20 29 /2,5-dwumetylo-3-nitrofenylo/-benzyloeter poddaje sie redukcji w metanolu za pomoca wodzianu hydrazyny i niklu Raney'a. Surowy produkt o- trzymuje sie z dobra wydajnoscia w postaci bra¬ zowego oleju. /3-acetyloamino-2,5-dwumetylofenylo/-benzyloeter /3-amino-2,5-dwumetylofenyio/^benzyloeter pod- daje sie acetylowaniu bezwodnikiem kwasu octo¬ wego w toluenie. Otrzymuje sie bezbarwne kry¬ sztaly o temperaturze topnienia 169—171°C, po przekrystalizowaniu z toluenu.W analogiczny sposób otrzymuje sie: a) z. /3-acetyloamino-2,6-dwumetylofenylp/-benzy- loeteru o temperaturze topnienia 161—162°C, wy¬ tworzonego poprzez /2,6-dwumetylo-3Hnitroienylo/- -benzyloeter i /3-amino-2,6-dwumetylo£enylo/-ben- zyloeter, l-a.cetylo-4-benzyloksy-5-m^yl&indazol o temperaturze topnienia 108—)109°C, b) z /3-acetyloammo-2,4-dwumetyloif*iylo/-benzy- loeteru o temperaturze topnienia 160—162°C, wy¬ tworzonego poprzez /2,4-dwumetylo-3-nitrofenylo/- -benzyloeter o temperaturze topnienia 65—67°C i /3-amino-2,4-dwumetylofenylo/-benzyloeter l-acetylo-4-benzylaksy-7nmetylioindazal o tempera¬ turze topnienia 90—92°C. c) z /2-metylo-3-acetyloamino-5-etylofenylo/-ben- zyloeteru, o temperaturze topnienia 13&-h140°C wy~ tworzonego poprzez /2-metylo-3-nitro-5-etylofenylo/- -benzyloeter i /2^metylo-3-amino-5-etylof enylo/-ben- zyloeter l-acetylo-4-benzyloksy-6-etyloindazol o temperaturze topnienia 109,5—fllO,5°C.Przyklad III. 4-benzyloksy-6^metyloindazol 0,5 g l-acetylo-4-benzyloksy-6Hmetyloindazolu w 10 ml izopropyloaminy pozostawia sie przez 1 go¬ dzine w temperaturze pokojowej. Nastepnie zate¬ za sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z ukladu metanol- -woda z dodatkiem wegla aktywowanego. Otrzy¬ muje sie 0,2 bezbarwnych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 105—107QC.W analogiczny sposób wytwarza sie: a) 4-benzyloksy-5^metyloindazol o temperaturze topnienia 94—95°C, b) 4~benzyAoksy-7-metyloindazol o temperaturze topnienia 175—177°C, Przyklad IV. l-acetylo-4^hydroksyinidazol l-acetylo-4-benzyloksyiindazol poddaje sie hydrc^- genolizie w metanolu pod normalnym cisnieniem w obecnosci palladu osadzonego na w$glu (10%).Otrzymuje sie bezowe krysztaly, które po prze¬ krystalizowaniu z wody wykazuja temperature top¬ nienia 140—142°C.Przyklad V. l-acetylo-4-hydroksy-6-me dazoi Analogicznie do sposobu podanego w przytkladzi* IV przez uwodornienie l-acetyto-4-ibenzy!otksy-6-- -metyiomdazoki otrzymuje sie produkt krystalizu¬ jacy z metanolu w postaci jasno zóltawych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia lfrl-^l&^C.W analogiczny sposób wytwarza sie: a) l-acetylo-4-hydroksy-5^rnetyloindazol o tempe¬ raturze topnienia 185^-166°C, b) l-a<^yao-4-hyd£P PL PL PL PL PL PL PL PL PL