CS200214B2

CS200214B2 - Způsob přípravy indazolových derivátů

Info

Publication number: CS200214B2
Application number: CS792040A
Authority: CS
Inventors: Fritz Wiedemann; Wolfgang Kampe
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1976-04-30
Filing date: 1979-03-28
Publication date: 1980-08-29

Description

Vynález se týká způsobu přípravy indazolových derivátů obecného vzorce I, (I) r' ve kterém znamená

R] vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R' vodík nebo acetylovou nebo benzoylovou skupinu,

R₂ benzyl nebo vodík, jestliže R' značí acetylovou nebo benzoylovou skupinu.

Bylo zjištěno, že nové sloučeniny obecného vzorce I představují cenné meziprodukty pro přípravu prospěšných, farmakologicky účinných látek. Nejprve se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, kde Rg je benzyl, příslušné 4-hydroxysloučeniny, které se potom nechají reagovat, popřípadě přímo, s reaktivními N-alkylovými alkylaminy nebo přes vhodné mezistupně, například 3-indazolyl-(4)~oxy-propanol-(2)-aminy, které jsou vhodné jako inhibitory adrenoergických beta-receptorů k léčení nebo profylaxi srdečních a oběhových onemocnění; například reakcí 1-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)indazolu s isopropylaminem se získá 1-[indazolyl-(4)-oxy3-3-isopropylaminopropanol-(2).

Reakcemi s jinými složkami se mohou z nich připravit také antialergicky účinné látky a látky působící na oběh krevní.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tlm, že se sloučenina obecného vzorce II,

ve kterém

Rj má výše uvedený význam,

Rg znamená benzylovou skupinu, r znamená acetylovou nebo benzoylovou skupinu, nitrosuje, cyklizuje a potom se popřípadě odětěpí benzylová nebo acetylové nebo benzoylová skupina, přičemž se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě mohou dodatečně přeměnit na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Podle tohoto způsobu se 3-acylamino-2-methylfenylbenzylether obecného vzorce II nitrosuje (například isoamylnitrilem)v aprotickém rozpouštědla (například toluenu) za přítomnosti anhydridu a soli alkalického kovu a kyseliny odpovídající acylovému zbytku a zahříváním se cyklizuje. Potom se může benzylová skupina získané sloučeniny snadno hydrogenolyticky odštěpit.

Dostatečná přeměna sloučenin vzorce I na jiné sloučeniny vzorce I se může provádět podle známých metod.

Rovněž je možné ze sloučenin obecného vzorce I, kde R' znamená acylovou skupinu, tuto selektivně odstranit za mírných podmínek aminolýzou nebo hydrolýzou, tj. bez změny dalších funkčních skupin.

Příprava sloučenin podle vynálezu bude blíže popsána v následujících příkladech.

Příklad 1

1-Acetyl-4-benzoyloxyindazol

Směs 64 g (3-acetamido-2-methyl-fenyl)benzyletheru, 25 g octanu sodného, 69 ml acetanhydridu, 50 ml lsoamylnitrilu a 2 1 toluenu se míchá 15 až 20 hodin při 80 až 90 °C.

Po ochlazení na 10 °C se sůl odsaje a filtrát se zahustí ve vakuu do sucha. Roztíráním zbytku s 300 ml methanolu se získá 47,5 g téměř bezbarvých krystalů, t. t. 97 °C.

(3-Acetamido-2-methyl-fenyl)benzyl’ether použitý jako výchozí látka se získá následujícím způsobem ve dvou reakčních stupních:

(3-Amino-2-mathyl-fenyl)benzylether

Redukcí (2-methyl-3-nitrofenyl)benzyletheru hydražinhydrátem a Raneyovým niklem v methanolu se získá jako surový produkt zelený olej.

(3-Acetamid -2-methyl-fenyl)benzylether

Acetylací výše popsaného produktu acetanhydridem v toluenu: bezbarvé krystaly, t. t.

142 až 143 °C (z toluenu).

Příklad 2

1-Aeetyl-4-benzyloxy-6-methylindazol

2002,4

Směs 149 g (3-acetamido-2,5-dimethyl-fenyl)benzyletheru, 50 g octanu sodného, 138 ml anhydridu kyseliny octové, 50 ml isoamylnitrilu a 3 1 toluenu se míché 15 až 20 hodin při 80 až 90 °C. Po ochlazeni se odsaje, filtrát se zahusti ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí v oca 300 ml methanolu, načež produkt za studená krystaluje. Výtěžek: 103 g nažloutlých krystalů, b. t. 91 až 93 °C;

(3-Acetamido-2,5-dlmethyl-fenyl)benzylether použitý v příkladu 2 jako výchozí létka se připraví následujícími reakcemi z 2,5-dimethyl-3-nitrofenolů:

(2,5-Dlmethyl-3-nitrofenyl)benzylether

Směs 433 g 2,'5-dimethyl-3-nitrofenolu, 360 g uhličitanu draselného, 326 ml benzylchloridu a 2 litrů dimethylformamidu se míchá přes noc při 50 °C. Odsaje se, filtrát se zahustí ve vakuu do sucha, zbytek se nalije na 4.1 ledové vody a po odsátí a vysuěenl na vzduchu se získá 668 g nažloutlých,krystalů, b. t. 66 až 68 °C.

(3-Amino-2,5-dimethylfenyl)benzyle ther

Výěe popsané nitrosloučenina se redukuje hydrazinhydrétem za použití Raneyova niklu v methanolu. Jako surový produkt se získá v dobrém výtěžku hnědý olej.

(3-Aoetamido-2,5-dimethylfenyl)benzylether

Acetylací výše popsaného produktu acetanhydridem v toluenu: bezbarvé krystaly, b. t.

169 až 171 °C (z toluenu).

Analogickým postupem se získá:

a) z (3-acetamido-2,6-dimethylfenyl)-benzyletheru (t. t. 161 až 162 °C) [připraveného přes (2,6-dimethyl-3-nitrofenyl)benzylether a (3-amino-2,6-dimethylfenyl)benzyletherj

1-aoetyl-4-benzyloxy-5-methylindazol, t. t. 108 až 109 °C;

b) z (3-aoetamido-2,4-dimethylfenyl)benzyletheru (t. t. 160 až 162 °C) [připraveného přes (2,4-dimethyl-3-nitrofenyl)benzylether, t. t. 65 až 67 °C, a (3-amino-2,4-dimethylfenyl )benzyletherj

1-acetyl-4-benzyloxy-7-methylindazol, b. t. 90 až 92 °C;

c) z (2-methyl-3-acetamido-5-ethylfenyl)benzyletheru (b. t. 139 až 140 °C), [připraveného přes (2-methyl-3-nitro-5-ethylfenyl)benzylether a (2-methyl-3-amino-5-ethylfenyl)benzyletherj

1-aoetyl-4-benzyloxy-6-ethylindazol, t. t, 109,5 až 1,0,5 °C.

Příklad 3

4-Benzyloxy-6-methylindazol

0,5 g ,-acetyl-4-benzyolxy-6-methylindazolu se nechá stát 1 hodinu v 10 ml isopropylaminu při teplotě místnosti, zahustí se ve vakuu do sucha a zbytek se překrystaluje ze směsi methanol-voda za použití aktivního uhlí. Výtěžek: 0,2 g bezbarvých krystalů, b. t. 105 až 107 °C.

Analogickým způsobem se získá:

a) 4-benzyloxy-5-methylindazol, t. t. 94 až 95 °Cj

b) 4-benzyloxy-7-methylindazol, b. t. 175 až 177 °C.

Příklad 4

1-Acetyl-4-hydroxyindazol

Hydrogenolýzou 1-acetyl-4-benzyloxyindazolu za přítomnosti palédia na uhlí (10%) v methanolu při atmosférickém tlaku se získají béžové krystaly, t. t. 140 až 142 °C (z vody)

Příklad 5

1-Acetyl-4-hydroxy-6-methylindazol

Analogicky podle příkladu 4 se zífcká hydrogenací 1-acetyl-4-benzyloxy-6-metbylindazolu produkt krystalující z methanolu v bledénažloutlých krystalech, b. t. 191 až 192 ^C.

Analogicky se získé:

a) 1-acetyl-4-hydroxy-5~methylindazol, b. t. 185 až 186 °C;

b) 1-acetyl-4-hydroxy-7-methylindazol, b. t. 135 až 136 °C;

cT 1-acetyl-4-hydroxy-6-ethylindazol, b. t. 161 až 163 °C.

Claims

Způsob přípravy indazolových derivátů obecného vzorce I,

R.

o' (I) ve kterém znamená

R₁ vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R vodík nebo acetylovou nebo benzoylovou skupinu,

Rg benzyl, nebo vodík, jestliže R' značí acetylovou nebo benzoylovou skupinu, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II,

OR„ (II)

I £.

CH,

X^NH-n _t ^Ri ve kterém

R, má výSe uvedený význam,

Rg znamená benzylovou skupinu, a znamená acetylovou nebo benzoylovou skupinu, nitrosuje, cyklizuje a potom se popřípadě odštěpí benzylová nebo acetylová skupina, přičemž se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě mohou dodatečně přeměnit na jiné sloučeniny obecného vzorce I.