Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia estru 4'-(2-karboksyetylo)fenylowego kwasu trans-4-aminometylocykloheksanokarboksylowego oznaczonego w opisie skrótem „ester-CEP" oraz jego terapeutycznie uzytecznych soli addycyjnych z kwasami, które sa stosowane jako srodki prze- ciwplazmatyczne i srodki przeciw wrzodom tra¬ wiennym. Wynalazek dotyczy równiez produktów przejsciowych uzytecznych do wytwarzania estru CEP.Znane sa trzy konwencjonalne procesy wytwa¬ rzania estru CEP.Japonskie zgloszenia patentowe opublikowane i przebadane nr 19950/71, nr 48975/77 opisuja spo¬ sób wytwarzania eatru CEP na drodze katalitycz¬ nej redukcji chlorowodorku estru 4'-'(2-benzylo- ksykarbonyloetylo)fenylowego kwasu trans-4-N- benzyloksykarbonyloaminometyloeykloheksanokar- boksylowego lub chlorowodorku estru 4'-(2-ben- zyloksykarbonyloetylo)fenylowego kwasu traas-4- aminometylocykloheksanokarboksylowego, który otrzymano na drodze kondensacji odpowiednio chlorku trans-4-N-benzyloksykarbonyloarninome- tylccykloheksano karbonylu lub chlorku trans-4- -aminometylocykloheksanokarbonylu z estrem benzylowym kwasu 4-hydroksyfenylDpropionowego i sukcesywnym usuwaniu grupy ochronnej, tj. grupy benzylowej.OpubMkowane, japonskie zgloszenie patentowe nr 78143/73 opisuje wyitwarzanie estru CEP na drodze kondensacji chlorku trans-4-aminomeity- locykloheksanokarbonylu z chlorowodorkiem estru III rz.-butylowego kwasu 4-hydroksyfenyiopropio- 5 nowego z wytworzeniem przejsciowego chlorowo¬ dorku estru 4'-(2-III rz. butoksykarbonyloetylo)- fenylowego kwasu trans-4-aminometylocyklohe- ksanokarboiksylowego, który poddaje sie dizialaniu mieiszanimy chlorowodór — kwas octowy dla usu- 10 niecia ochronnej grupy karbonylowej, tj. grupy III dz. -butylowej. Problematyczne jest dlaczego te specyficzne grupy ochronne sa zasadnicze w konwencjonalnych procesach ze wzgladu na to, ze wiazanie -ester fenylowy w czasteczce estru i5 CEP ma tendencje do hydrolizy latwiej niz za¬ sadnicze wiazanie estrowe. Ponadto, w reakcjach kondensacji opisanych w obydwu znanych proce¬ sach przy syntezach produktów przejsciowych reszta karboksylowa jednej z substancji wyjscio- 20 wych, tj. kwasu p-hydroksyfenylopropionowego musi byc ochroniona odpowiednia grupa ochron¬ na. ~ Zgodnie z powyzszym w celu otrzymania zada¬ nego estru CEP po reakcji kondensacji grupe 25 ochronna przejsciowej reszty grupy karboksylo¬ wej uzyskanego produktu przejsciowego nalezy selektywnie usunac. W tym celu przejsciowa re¬ szte grupy karboksylowej nalezy ochronia specy¬ ficzna grupa ochronna, która powinna byc latwo 30 usuwalna . na drodze katalitycznej redukcji lub 115 7323 115 732 4 w warunkach innych niz te, które stosowano w zwyklej hydrolizie.Zrozumiale wiec jest uzyskiwanie malej wydaj¬ nosci w trzecim konwencjonalnym sposobie opi¬ sanym ponizej, w którym nie stosowano specy¬ ficznej grupy ochronnej jako przejsciowej grupy ochraniajacej reszte karboksylowa lecz stosowa¬ no "zwykly ester alkilowy. 0|pu;Md/ko-wainy, nie badany japonski opis paten¬ towy nr 17447/77 opisuje wytwarzanie estru CEP na drodze hydrolizy w obecnosci kwasnego kata¬ lizatora estru 4'-(2-alkoksykarbonyloetylo)fenylo- w£gg\ kwasu trans-4-aminome,tylocykloheksanokar- boksylowego lub jego soli addycyjnej z kwasem, kjórj-* otYzymani^w reakcji estru alkilowego kwa¬ su 4-riyd^oksyfien^l^propionowego z chlorkiem tfans-4-aim'inometylO'Cyikilchekisanokarbonyiu. i E^^y^szy, ostatni! sposób jest prostym proce- i.eTff? któr^.^nofna"- stosowac do wytworzenia estru CEP "z ^sto&oj^njem konwencjonalnej metody.Jednakze, poniewaz wydajnosc wedlug tego spo¬ sobu wynosi ponizej 35%, sposób ten nie jest sto¬ sowany na skale przemyslowa. Jak stwierdzono powyzej, przyczyna tego sa wiazania estrowe w czasteczce tj. wiazanie-ester fenylowy oraz wia- zanie-ester alkilowy. W reakcji hydrolizy w cza¬ steczce wiazanie-ester alkilowy jest mniej stabil¬ ne tylko w bardzo marginalnym znaczeniu niz wiazanie-ester fenylowy. Ze wzgledu na tylko nieznaczna róznice wiazanie-ester alkilowy nie moze tylko samo ulegac hydrolizie i zachodzic se¬ lektywna hydroliza bez hydrolizowania równiez wiazania-esiter fenylowy.W wyniku intensywnych badan dotyczacych sposobów wytwarzania estru CEP obecnie stwier¬ dzono, ze koncowy ester CEP o wzorze 1 sposo¬ bem wedlug wynalazku wytwarza sie na drodze hydrolizy zwiazku o wzorze 4, w którym Rx ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, pod¬ stawiona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe aryIowa, grupe alkciksy- lowa o 1—6 atomach wegla lub grupe aminowa, a R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe arylowa, grupe acy- lowa, grupe alkoksykarbonylowa o 1—6 atomach wegla w reszcie alkoksylowej lub grupe cyjano- wa.Zwiazek o wzorze 4 jest nowy i mozna go lat¬ wo otrzymac na drodze reakcji halogenku trans- -4-aminometylocykloheksanokarbonylu o wzorze 2 lub jego soli addycyjnej z kwasem ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3. We wzorach 1—4, X oznacza atom chlorowca, a Ri i ^ maja wyzej podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku przedstawia szcze¬ gólowo schemat, przy czym we wzorach wystepu¬ jacych w tym schemacie X, Ri oraz R2 maja wyzej podane znaczenie.Pierwszy etap sposobu wedlug wynalazku obej¬ muje reakcje wytwarzania nowego zwiazku o wzorze 4. Uzyteczne, nowe zwiazki o wzorze 4 mozna otrzymac na drodze kondensacji halogen¬ ku trans-4-aminometylocykloheksanokarbo.nylu o wzorze 2 lub jego soli addycyjnej z kwasem ze zwiazkiem o wzorze»3 w warunkach ogrzewania w odpowiednim rozpuszczalniku. W powyzszej reafkcji mozna stosowac kazdy rozpuszczalnik, który nie inhibituje reakcji. Jako odpowiedni roz¬ puszczalnik stosuje sie na przyklad dwuchloro- ti.an, trójchloroetan, chloroform, benzen, toluen lub dioksan. Reakcja przebiega w temperaturze w zakresie okolo 30—110°C, korzystnie 50—80°C.Po zakonczeniu reakcji, zwiazek o wzorze 4 moz¬ na latwo' wydzielic z mieszaniny reakcyjnej w konwencjonalny sposób jaki szczególowo przed¬ stawiono w przykladach.Nowy zwiazek o wzorze 4 stosuje sie w sposo¬ bie wedlug wynalazku. Zwiazek o wzorze 4 za¬ wiera w czasteczce dwa wiazania estrowe, przy czym kazde wiazanie estrowe wykazuje w tych warunkach znaczne róznice w odpornosci na hy¬ drolize. Tak wiec, jezeli zwiazek o wzorze 4 pod¬ daje sie hydrolizie w lagodnych warunkach hy¬ drolizy, takich jak w roztworze slabego kwasu lub slabej zasady w zwyklej temperaturze, reszta estru acetonylowego moze byc latwo odszczepial- na i reszta estru fenylowego pozostaje nieshydro- lizowana. Ponadto, grupa acetonylowa moze byc okreslona, reiszta o wzorze 5, w którym Ri oraz R2 maja wyzej podane znaczenie. Z tego wzgle¬ du zwiazek przejsciowy o wzorze 4 jest bardzo uzytecznym i waznym zwiazkiem dla wytwarza¬ nia estru CEP na skale przemyslowa, Substancja wyjsciowa o wzorze 2, tj. halogenek trans-4-aminometylocykloheksanokarbonylu lub jego sól addycyjna z kwasem, jest znany zwiazek opisany w przebadanym, opublikowanym, japon¬ skim zgloszeniu patentowym nr 48978/77.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, stosowany w powyzszym etapie mozna otrzymac latwo z do¬ bra wydajnoscia na drodze reakcji kwasu 4-hy- droksyfenylopropionowego ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, w którym X oznacza atom chlorowca, a Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie. Szczególo¬ wy opis wytwarzania estru hydroksyfenylopropio- nowego o wzorze 3 opisano w przykladach syn¬ tezy.Sposób wedlug wynalazku obejmuje hydrolize zwiazku o wzorze 4. Reakcje hydrolizy przepro¬ wadza sie przez proste wytworzenie suispensji zwiazku o wzorze 4 w wodzie, w obecnosci zasa¬ dy. Hydrolize prowadzi sie zwykle przy wartosci okolo pH-5^12.Przykladem odpowiednich i korzystnych zasad stosowanych w procesie hydrolizy sa wodorotlen¬ ki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicz¬ nych albo sole metali ziem alkalicznych ze sla¬ bym kwasem, takie jak weglan sodu, wodoroweg¬ lan sodu, octan" sodu, wodorotlenek sodu, weglan potasu, wodoroweglan potasu, wodorotlenek baru itd., albo zasady organiczne, takie jak pirydyna, trójetyloamina, trójmetyloamina, dwuetyloiami- na, dwumietyloacmimai, .moTioetyloamiina, monomety- • loamina itd. lub ich zasady ze slabym kwasem.Ilosc stosowanej zasady nie jest szczególnie okre¬ slona. Na przyklad w przypadku hydrolizy soli addycyjnej z kwasem zwiazku o wzorze 4 stosuje sie w reakcji hydrolizy równomolowa lub nie¬ wielki nadmiar molowy zasady w odniesieniu do zwiazku o wzorze 4. Jak nadmieniono ^powyzej 10 1S 20 25 30 35 40 45 50 55 60115 732 6 jako odpowiedni rozpuszczalnik stosuje sie wode, wodny roztwór rozpuszczalnika organicznego, ta¬ kiego jak alkohole, aceton lub dioksan.Temperatura reakcji hydrolizy zalezy od rodza¬ ju grupy ochronnej uzytej w zwiazku o wzorze 4 lub rodzaju i ilosci zasady albo wartosci pH uklad/u reakcji. Jednakze reakcja hydrolizy po¬ stepuje zwykle w temperaturze okolo 0—100°C, a korzystnie zwlaszcza w zakresie 20—70°C.\ Po zakonczeniu reakcji hydrolizy, zadany pro¬ dukt, którym jest ester CEP, wydziela sie w po¬ staci krysztalów z zastosowaniem znanych me¬ tod, np. opisanych ponizej w przykladach.Substancje wyjsciowe mozna otrzymac latwo zgodnie z metoda opisana ponizej *w przykladach.W przykladach wszystkie czesci, procenty, sto¬ sunki i teiffu podobne okreslono wagowo jezeli, nie zaznaczono inaczej.Przyklad I. W 160 ml dwumetyloformami- du rozpuszczono 49,9 g kwasu 4-hydroksyfenylo- propionowego, po czym do roztworu w tempera¬ turze pokojowej, tj. okolo 25°C dodano 21,8 g weglanu potasu. Nastepnie do roztworu w tem¬ peraturze 60°C wkroplono 29,1 g monochloroace- tonu i poddano reakcji z kwasem 4-hydroksyfe- nylopropio.nowego ' w temperaturze 80—90°C w ciagu 1 godziny. Po zakonczeniu reakcji z roz¬ tworu reakcyjnego oddestylowano dwumetylo- formamid, otrzymujac pozostalosc. Pozostalosc rozpuszczono- w dwuchioroeitanie, po czyim roz¬ twór przemyto woda. Warstwe dwuchlorometanu oddzielono. Rozpuszczalnik oddestylowano, otrzy¬ mujac 64,7 g 4-nydrcksyfenyloprcpiionianu aceto¬ nyKi z wydajnoscia 97%. Po rekrystalizacji z ete¬ ru dwuizopropylowego otrzymano bezbarwne kry¬ sztaly o temperaturze topnienia 64,5°C.Analiza elementarna: Obliczono (%) dla CtóH1404; 64,85 C; 6,35 H; 15 20 35 Znaleziono (%) 64,99 C; 6,39 H; Analogiczne substancje wyjsciowe o wzorze 3 otrzymano w sposób opisany powyzej. Wartosci temperatury topnienia oraz analizy elementarnej reprezentatywnych substancji wyjsciowych o wzo- rze 3, przedstawiono ponizej w tablicy 1.Przyklad II. (a) 63,3 g otrzymanego powyzej estru acetonylu kwasu 4-hydrcksyfenylopropio.no- wego poddaje sie -reakcji z 60,4 g chlorowodorku chlorku kwasu trans-4-amincmeityl'acykloheiksano- karbciksylowego w 260 ml 1,2-dwiuchloroeta.nu, w temperaturze 30—70°C, w ciagu 2,5 godziny, pod¬ czas mieszania. Po zakonczeniu reakcji, krystalicz¬ ny osad wydziela sie przez saczenie i suszy, otrzy¬ mujac 105,5 g chlorowodorku estru 4'-/2-acetonylo- ksykarbonyloeitylo/fenylowego kwasu trans-4-ami- noimetyloc^kloheiksanckarboksylowego z wydajnos¬ cia 93,1%. Produkt poddaje sie rekrystalizacji z 5% wodnego roztworu alkoholu /izopropylowego. Otrzy¬ muje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 199°C z rozkladi9im.Analiza elementarna w %: Obliczono 'dla C2oH28N05CI: 60,37 C; 7,09 H; 3,52 N; 8,91 Cl; Znaleziono: 60,45 C; 7,02 H; 3,61 N; 9,04 Cl. b) 4,97 g otrzymanego w powyziszy sposób, chlo¬ rowodorku estru 4'-/2-a1ceitonylolksykairibonyloety- lo/fenylowego kwasu tranis-4-aiminoimetylocyklohe- ^sanokarboksylowegO' i 60 ml roztworu wodnego zawierajacego 2,10 g wodoroweglanu sodu miesza sie i poddaje reakcji hydrolizy w temperaturze 40°C w ciagu 40 godzin podczas mieszania. Po za¬ konczeniu reakcji, wytracone krysztaly odsacza sie i 'suszy z otrzymaniem 3,56 g estru 4'-/2-kar- boksyetylo/fenylowego kwaisu trans-4-amitnoimeitylo- cyklchekisanokarlboiksyiowego tzw. estreni CEP, z wydajnoiscia 93,4%. Prodiulkt ten identyfikowano wid¬ mem magnetycznym rezonansu jadrowego (NMR) Tablica I Ri —CH3 -CH3 —CH3 —CH2C1 —NH2 -C6H5 —OCH3 —OC2H5 R2 -CH3 —COCH3 —COOC2H5 —H —H —H —H —COOC2H5 Temperatura topnienia (°C) (lub postac produktu) olej olej olej 86,5 149,5 78,5 olej olej Analiza elementarna C 66,09 65,81 63,63 63,41 61,22 61,15 ' 56,15 56,43 59,19 59,39 71,82 71,56 60,50 61,00 59,25 58,98 H 6,82 6,74 6,10 6,03 6,16 6,25 5,10 5,08 5,87 5,99 5,67 5,65 5,92 6,20 6,22 6,25 i N — — — — 6,27 6,30 — — Obliczono/ znaleziono Cl — — — 13,8.1 13,80 J — —115732 X 8 i widimem podczerwieni (IR). Nastepnie produkt poddano dzialaniu rozcienczonego, wodnego roz¬ tworu kwasu solnego z otrzymaniem 3,84 g od¬ powiadajacej soli addycyjnej z kwasem solnym o temperaturze* topnienia 235 ^C z rozkladem, z wydajnoscia 89,9%.P r z y k 1 a d III. Otrzymany w przykladzie II(a) chlorowodorek estru 4'-/2-iacetonyliclksykaribonylo- etylo/ienylowego kwasu trans-4-aminoimetylocyklo- heksanoikarfooksylowego rozpuszcza sie w wodzie i otrzymany roztwór zolboljetnia sie rozcienczonym roztworem wodnym wodoroweglanu sodu w tem¬ peraturze pokojowej -do wytworzenia krysztalów.Krysztaly wydziela .sie przez isaezenie j rekrysta¬ lizuje z wodnego roztworu metanolu. Otrzymuje sie woliny ester 4'-/2-aoetonylokisylkarbonyloety- Io/-fenylowy kwasu trains-4-am:noetyilocykloheksa- nolkarboksylowego o 'temperaturze 'topnienia 144°C z rozkladem.Analiza elementarna (%): Obliczono dla Ca^I^NOs: 66,46 C; 7,53 H; 3,88" N; Znaleziono: 66,34 C; 7,34 H; 3,98 N.W 60 ml wody wytwarza1 4 sie zawiesine '4,52 g estru 4/-/2-aioetoinyiloksyikajibonyiloeitylo/fenylowego klwasu ixains-4-aminometylocyikiohelksainokariboksy- lowego otrzymanego jak opisano powyzej, po czym przeprowadza hydrolog w temperaturze 40°C, w ciagu 40 godziin, podczas mieszania. Pio zakoncze¬ niu 'reakcji, roztwór poddaje sie obróbce sposobem opisanym w przykladzie II(b) z wytworzeniem 3,25 ig estru CEP z wydajnoscia 85,1%. Otrzymany produkt identyfikowano widmem NMR oraz IR.Przyklad IV. (a) 8,50 g estru a-metyloaceito- nylu kwasu 4-hydiroksyifenyliopropionowego podda¬ je sie reakcji- z 6,37 g chlorowodorku chlor¬ ku tra!njs-4-a:minometylloicylkloheksainckairboinylu w 50 ml 1,2-dwuchloroetanu w temperaturze 65—70°C w ciagu 3,5 godzin podczas imieszainia. Po, zakon¬ czeniu reakcji, z mieszaniny reakcyjnej wydziela sie 'rozpuszczalnik przez destylacje, a otrzymana pozostalosc rekrystalizuije sie z alkoholu izopropy¬ lowego. Otrzymuje isie 9,74 g chlorowodorku est¬ ru 4/-/2-/a-metyloaceltonyloiksykatbanylo/etylo/fe- nylowego (kwasu trans-4-aiminometylocykloheksano- karbpksylowego o temperaturze' topnienia 187°C z rozkladem, z wydajnoscia 78,4%.Analiza elementarna {%): ' Obliczono dla C2iiH8oN05Cl: 61,23 C; 7,43 H; 3,40 N; 8,61 Cl; Znaleziono: 61,20 C; 7,29 H; 3,46 N; 8,64 Cl. (b) Do~li00 ml 5% roztworu wodnego wodoro¬ weglanu isodu dodaje isie 5,15 "g chlorowodor¬ ku esttru 4,-i[^-/a-metyloaic^stonyliolkisykarboinylo/ety- lo]fenylowego kwasu tra:nis-4-aimLnomjetylocyklo- heksahokiar/boiksylowego i mieszanine poddaje sie obróbce w sposób opisainy w przykladzie II(b).Otrzymuje isie 3,17 g estru CEP z wydajnoscia 83^)%. Produkt zidentyfikowano widmem NMR i IR.Przyklad V. (a) 15,66 g estru a-acetyloaceto- nylowego kwjasu 4-hydraksyfenyl'OjprQpionowego poddaje sie reakcji z 10J60 g chlorowodórku chlor¬ ku ' trans-4-aminometyloicykloheksanblkairboinylu w J50 ml l^Hdwuchlorbefanu podczas mieszania w temperaturze 65—-70°C, w ciagu 3 godzin. Po za¬ konczeniu reakcji, rozpuszczalnik oddestylowuje siie, a otrzymana pozostalosc rozpuszcza w eterze dwuetylowym. Wytworzony, krystaliczny osad wy¬ dziela sie przez saczenie ii suszy, otrzymujac 21,0 g 5 chlorowodorku estru 4/-i[2-/a-acetyloacetonylolksy- kairbonylo/etylo]tfenylowego kwasu trans-4-amino- metylocykloheksanokarbolksylowego z wydajnoscia 95,5 %. produkt rekrystalizuje sie z alkoholu izo¬ propylowego, otrzymujac krysztaly barwy jasno- 10 zóltej o temperaturze topnienia 144°C z rozkla¬ dem.Analiza elementarna (%): ' Obliczono dla C22I^8oNOeCl: 60,06 C; 6,87 H; 3,18 N; 8,06 Cl; 15 Znaleziono:. 59,95 C; 6,80 H; 3,46 N; 8,09 Cl. . (b) 5,50 g otrzymanego jak opisano powyzej w (a) chlorowodorku estru 4'-i[2-/a-ace!tyloacetonylo- ksykarbonylo/eitylo]fenylowego kwasu trans-4-amd- nometylocykloheksanokarboksylowegio dodaje sie 2Q do 100 ml 5% wodnego roztworu wodoroweglanu sodu ii poddaje hydrolizie podczais mieszania w temperaturze 40°C w ciagu 29 godzin. Roztwór reakcyjny poddaje sie obróbce analogicznie jak w przykladzie II(ib) z otrzymaniem 2,79 g estru 25 CEP z wydajnoscia 73,0%. Produkt zidentyfikowa¬ no widmem NMR i^ IR.Przyklad VI. (a) 17,70 g estru a-etoksykar- bonyloacetonylu kwasu 4-hydro'ksyfeinylopropiono- wego poddaje sie reakcji z 10,60 g chlorowodorku chlorku trans-4-aminQrnetylocyklohek^a1nokarbony- lu w 50 ml dwucMorku etylenu podczais miesza¬ nia w temperaturze 65—70°C w ciagu 3 godzin.Po zakonczeniu reakcji, rozpuiszczalniiik oddestylo¬ wuje sie, a otrzymana pozostalosc rozpuszcza w ' eterze dwuetylowym. Uzyskamy, krysltaliczny osad wydziela sie przez saczenie i rekrysitalizuje z al¬ koholu izopropylowego (n-helksanu), otrzymujac 17,05 g chlorowodorku estru 4,-,[2-/a-ietoksykarbo- nyloacetanyloksykarbonylo/etylo]£enylowego kwa- 40 su itranjs-4-aiminoimetylocykloheksanokarboksylo- wego o temperaturze 140°C z rozkladem, z wydaj¬ noscia 72,;6%.Ainaliza elementarna (%): Obliczono dla C2aH3^NOfCl: ¦ x" 45 58,78 C; 6,86 H; 2,98 N; 7,54 Cl; Znaleziono: 58,62 C; 6,88 H; 2,88 N; 7,44 Cl. i(b) 5,87 g chlorowodorku estru 4/-i[2-/a-etoksykar- bónyloacetonylolksykarbonylo/etylo]fenylowego kwa- su trans-4-aiminometylocykloheksainokarboksylo- 50 wego. otrzymanego jak opisano powyzej w (a) rozpuszcza sie w 100 ml 5% wodnego roztworu wodoroweglanu ;sodu i uzyskany roztwór poddaje sie obróbce w sposób jaki opisano w przykladzie IV(a). Otrzymuje sie 2,74 g esitru CEP z wydaj- 55 noscia 71,9%. Produkt zidentyfikowano widmem NMR i IR.Przyklad VII. tonylu kwasu 4-hydroksyfenylopropionowego pod¬ daje sie reakcji z 1,48 g chlorowodorku chlorku 60 trans-4-aiminometylocykloheksanolkarbO'nylu w 10 ml dwuchlorku etylenu podczais mieszania w tempe¬ raturze 65—70°C w ciagu 3 godzin. Po zakoncze¬ niu reakcji, krystaliczny produkt Odsacza sie i suszy, otrzymujac 2,68 g chlorowodorku est- 65 ru~ 4'-[2-/Y-chloroacetonyloiksykarbonylo/etylo]feny- 30 35115 732 9 10 lówego kwaisuf traos-4-aminometylocykloheksano- karboksylowego z wydajnoscia 86,8%. Po (rekry¬ stalizacji tz wodnego rozitworu alkoholu, otrzymu¬ je sie bezbarwnie krysztaly o temperaturze top- nienia 200°C z rozkladem.Analiza elementarna-. (%): Oibliiczoino dla Ca^NOsC^: 55,56 C; 6,29 H; 3,24 N; 16,40 Cl; Znaleziono: 55,63 C; 6,20 H; 3,44 N; 16,17 Cl. (b) W 10C ml 5% wodnego roztworu •wodorowe¬ glanu sodu rozpuszcza sie w 5,40 g chlorowodor¬ ku estru 4/H[2-/Y-ichloroacetanyloksykaribonylo/e1;y- lo]fenylowego kwaisu trans-4-amiinometyliocyklOi- heksanokariboksylowego otrzymanego jak opisano powyzej w (a) ii poddajje 'Obróbce w sposób opisa¬ ny w przykladzie IVi(ib). Otrzymuje sie 1,98 g est¬ ru CEP z wydajnoscia 52,0%. ProdiuM zidentyfiko¬ wano widmem NiMR"i IR. '• " P r z y (k l a. d VIII. (a) 12,0 g estroi fenacylowego kwaisu 4-hydroksyfenylópropionowego poddaje sie ' reakcji z 8,49 g chlorowodorku chloriku (trans-4- -amiinometylocykloheksanokarbonylu w 50 ml dwuchlorku etylenu. Roztwór reakcyjny poddaje siie obróbce w sposób opisany w przykladzie II(a), otrzymujac 16,09 g chlorowodorku estru 4A-/2-fe- nacyloksykailbonyloetylo/fenylowego kwasu tranis- 4-aminomeftylocyMoheksanokarboksylowego. Po re- kryiSitalizaidji z wody otrzymuje sie bezbarwne kry¬ sztaly o temperaturze topnienia 205°C z rozkla¬ dem.Analiza elementarna (%): Obliczono dla, CagHsoNO^Ol: 65,28 C; 6,67 H; 3,05 N; 7,71 Cl; Znaleziono: 65,22 C; 6,49 H; 3,00 N; 7,43 Cl. (b) 5,75 g chlorowodorku estru 4'-/a^fenacylo- ksykarbonylóetylo/fenylowego kwaisu trainis-4-ami- nometylocykloiheiksanioikarboiksylowego otrzymanego jak opisano powyzej w Ca) i 5j3 g wodoroweglanu . sodu rozpuszcza sie w 100 nil 50% wodnego roz¬ tworu acetonu ii poddaje reakcji .podczas miesza¬ nia w temperaturze l50°C w ciagu 45 godzin. Po zakonczeniu reakcji, roztwór reakcyjny poddaje sie obróbce jak opisano w przykladzie II'(b) z wy¬ tworzeniem 1,83 g estru CEP z wydajnoscia 47,9%.Produkt zidentyfikowano widimem NMR i IR.Przyklad IX. (a) 2y23 g estru kadbamylorne¬ tylowego kwasu ' 4-hydrolksytfenyloproipionowego poddaje isiie reakcji z 2,11 g chlorowodorku chlor¬ ku trans-4-aminometyloipyklohekisanokairboinylu w 30 ml dioksanu podczas mieszania w temperatturze 75—80°C, w czasie 1,5 godiziny. Po zakonczeniu reakcji, wytworzony osad krystaliczny wydziela sie przez saczenie i suszy,, otrzymujac 2,80 g chlo¬ rowodorku estru 4/-/2-,karbamylometoksykaribony- loetylo/fenylowego ikwaisu trans-4Haminometylocy- Moheksanofleariboksylowego. Produkt rekrystalizo- wano z metanolu," otrzymujac bezbarwnie kryszta¬ ly .o temperaturze topnienia 242°C z rozkladem. 1 Analiza elementarna PL PL