PL114780B1 - Process for preparing novel alkylamides of 2-anilinonicotinic acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych alkiloamidów kwasów 2-anilinonikotyno¬ wych o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza wodór lub nizszy alikil, Ri oznacza nizszy al- kil, R2 i Rs oznaczaja nizsze alkile, które lacznie ewentualnie tworzyc pier- przy czym pierscien ten heteroatom taki jak azot lub fenylem lub tlen, R4 chlorowiec, grupe nitrowa, metoksylowa, alkil lub fenyl, oraz ich soli addy¬ cyjnych z dopuszczalnymi farmakologicznie kwa¬ sami.Sa to zwiazki nowe mogace znalezc zastosowa¬ nie jako srodki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy. W badaniach farmakologicznych wyka¬ zywaly dzialanie przeciwidrgawkowe (przeciwpa- daczkoiwe), oslaniajac myszy przed drgawkami wywolanymi pradem elektrycznym i kardiazolem oraz drgawkami audiogannymi. Na szczególna uwage zasluguje l-piperydyno-2-mietyloetyloamid kwasu 2-/4-chloroanilino/-nikotynowego, 1-pipery- dyno-2-metyloetyloamid kwasu 2-/3,4-dwuchloro- anilino/-mikotynowego, 1-piperydyno-2-dwumetylo- etyloaimid kwasu 2-/4-chloroa!niilLno/nnikotynowego, l-piperydyTno-2-dwuimetyloeityloamid kwasu 2-/3,4- -dwuchlO!roanilino/-nikotynowego i fumaran 1-pi- perydyno-2-metyloetyloamid kwasu 2-/4-bromoani- lino/-nikotynowego.Dzialanie przeciwdrgawkowe wyzej wymienio¬ nych pochodnych jest silniejsze od dzialania po¬ chodnych chlorowcowych kwasów 2-ainilinoniikoty- nowych posiadajacych w grupie amidowej nieroz- galeziony lancuch alkilowy (opis patentowy nr 85526), oraz od preparatów przeciwpadaczkowych stosowanych w lecznictwie: luminalu (Phenobarbi- tal) i hydantoinalu (Phenytoin). Indeksy terapeu¬ tyczne (stosunek dawki toksycznej do dawki dzia¬ lajacej) tych zwiazków sa wyzsze od indeksów oznaczonych dla preparatów wzorcowych. Na pod¬ kreslenie zasluguje równiez fakt, ze dzialanie przeciwdrgawkowe 1-piperydyno-2-me(tyloetyloanii- du kwasu 2-/3,4-dwuchloroainilino/-nikotynowego i l-piperydyno-2-dwuimetyloetyloamidu kwasu 2- -/3,4-dwuichlc'roanilino/-nikotynowego jest dluzsze od dzialania preparatów standardowych.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 otrzymuje sie w wyniku reakcji chlorku kwasu 2-anilinonikotynowego o wzorze ogólnym 2, 20 w którym R4 i R5 maja podane znaczenie, z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R, Rif R2 i R3 maja podane znaczenie, w podwyzszonej tempe¬ raturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej, oraz w "srodowisku rozpusz- 25 czalnika organicznego z grupy weglowodorów aro¬ matycznych, korzystnie w srodowisku benzenu. W reakcji chlorku kwasowego z amina mozna sto¬ sowac srodek wiazacy chlorowodór, taki jak trój- etyloamina lub nadmiar wyjsciowy aminy. Pro- J0 dukt reakcji mozna wyodrebnic zarówno w postaci 10 15 114 7803 114 780 4 soli, jak i walnej amimy. Wyjsciowy chlorek kwa¬ sowy jest otrzymywany przez dzialanie chlorku tionylu na odpowiedni kwas w srodowisku weglo¬ wodoru aromatycznego, takiego jak benzen lub, toluen. Sposób postepowania ilustruja przyklady.Przyklad I. Chlorowodorek l-piperydyno-2- -metyloetyloaniidu kwasu 2-/4-cMoroanilino/-nifco- tynowego.Do 60 ml benzenu dodano 8,7 g (0,03 moIa)kwa- mola) kwasu 2-/4-chloroanilino/-nikotynowego, roz¬ twór ogrzano do wrzenia i wkroplono do niego 4 ml (0,05 mola) kwasu chlorku tionylu. Ogrze¬ wano mieszanine do rozpuszczenia osadu (2—3 go¬ dziny), po czym oddestylowano benzen z nadmia¬ rem chlorku tionylu, dodano 50 ml suchego ben¬ zenu i wkroplono roztwór 4,3 g (0,03 mola) 1-pi- perydyno-2-aminopropanu w 5 ml suchego benze¬ nu. Po 2 godzinach ogrzewania oddestylowano ben¬ zen, do pozostalosci dodano 150 ml wody z dodat¬ kiem-10*" ffiT kwasu solnego, mieszanine ogrzano, przesaczono z weglem i zalkalizowano woda amo¬ niakalna. Otrzymano 9,5 g produktu o tempera¬ turze topnienia 40—60QC, który oczyszczano przez przeprowadzenie w chlorowodorek w srodowisku acetonitrylu. Po dodatkowej krystalizacji z aceto- nitrylu uzyskano produkt o temperaturze topnienia 184r-186°C.Przyklad II. l-Piperydyno-2-metyloetyloa'mid kwasu 2-/4-fenyloanilino/-nikotynowego.Do 60 ml benzenu dodano 8,7 g (0,03 mola) kwa¬ su 2-/4-fenyloanilino/-nikotynowego, ogrzano do wrzenia i wkroplono 4 ml chlorku tionylu. Ogrze¬ wano mieszanine do rozpuszczenia osadu (2—3 go¬ dziny). Oddestylowano benzen z nadmiarem chlor¬ ku tionylu, dodano 50 ml suchego benzenu i wkro¬ plono roztwór 4,3 g (0,03 mola) l-piperydyno-2- -arninopropanu w 5 ml benzenu, a nastepnie 3 ml trójetyloaminy. Orzewano 2 godziny, oddestylo¬ wano benzen, pozostalosc ogrzano w 200 ml wody z dodatkiem 20 ml kwasu solnego, roztwór przesa¬ czono z weglem i po oziebieniu zalkalizowano wo¬ da amoniakalna. Otrzymano 7,5 g surowego pro¬ duktu, który po krystalizacji z acetonitrylu wyka¬ zywal temp. topnienia 114-^116°C.Przyklad III. 1-Morfalino-2-metyloetyloami'd kwasu 2-/4-chloroanilino/-nikotynowego.Do roztworu 8 g (0,03 mola) chlorku kwasu 2- -/4-chIoroaniliino/-nikotynowego otrzymanego wed¬ lug sposobu opisanego w przykladzie I dodano 4,4 g (0,03 mola) l-morfolino-2-aniinopropanu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin. Produkt oczyszczano przez kilka¬ krotne przeprowadzenie w chlorowodorek. Otrzy¬ mano 6,8 g produktu o temperaturze topnienia 46—48°C.Przyklad IV. l-Piperydyno-2-metyloetyloaniid kwasu 2-/3,4-dwuchloroanilmb/Hnikotynowego.Do 240 ml suchego benzenu dodano 34 g (0,12 mola) kwasu 2-/3,4-dwucWoToanMino/-nikotynowe- •go i w temperaturze wrzenia wkroplono 14 ml czyli 22,7 g (0,19 mola) chlorku tionylu. Mieszanine ogrzewano do rozpuszczenia osadu, oddestylowa¬ no benzen z nadmiarem chlorku tionylu, dodano 200 ml benzenu i w temperaturze wrzenia wkro¬ plono roztwór 18,8 g (0,132 mola) l-piperydyno-2- -aminoproipanu w 20 ml benzenu. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewano dalej w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin, oddestylowano benzen, dodano 400 ml wody i 12 ml kwasu solnego, ogrzano do 5 wrzenia, przesaczono z weglem. Uzyskany roztwór wkroplcno przy chlodzeniu do 400 ml wody z do¬ datkiem 30 ml wody amoniakalnej. Wytracony osad odsaczono i wysuszono otrzymujac 44 g suro¬ wego produktu, który oczyszczono przez krystali- 10 zacje z acetonitrylu. Uzyskano czysty produkt o temperaturze topnienia 113—114°C. Chlorowodo¬ rek otrzymany w srodowisku acetonu wykazywal temperature topnienia 177—178°C. Jego fumaran wykazywal temperature topnienia 223—225°C 15 (iz rozkladem), a maleinian (otrzymany w srodo¬ wisku eteru etylowego (179—181 °C).Przyklad V. l-Piperydyno-2-metyloetyloamid kwasu 2-/4-nitroanilino/-nikotynowego.Z 7,8 g (0,03 mola) kwasu 2-/4-nitroanilino/-niko- 20 tynowego i 4,3 g (0,03 mola) l-piperydyno-2-amino- propanu sposobem podanym w przykladzie IV otrzymano 9,2 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 150—152°C, który po krystalizacji z bezwod¬ nego etanolu wykazywal temperature topnienia 25 153—155C°.Przyklad VI. l-Piperyidyno-2-dwuimetyloety- loamid kwasu 2-/4-chloroanilino/-nikotynowego.W sposób analogiczny do podanego w przykla- 30 dzie I stosujac 7,5 g (0,03 mola) kwasu 2-/4-chloro- ainilino/-nikotynowego orazi 4,7 g (0,03 mola) 1-pi- perydyno-2-dwuimetylo-2-aiminioetanu otrzymano 4,7 g produktu o temperaturze topnienia 95—97°C (z etanolu). 35 Przyklad VII. l-Piperydyno-2-dwumetyloety- loamid kwasu 2-/3,4-tdwuchloroanilino/-nikotyno- wego.Z 8,5 g (0,03 mola) kwasu 2-/3,4-dwuchloroanili- no/-nikotynowego i 4,7 g (0,03 mola) 1-piperydyno- 40 -2-dwumetylo-2-a:minoet|anu otrzymano sposobem podanym w przykladzie I 8 g amidu o temperatu¬ rze topnienia 95—97°C (z etanolu). Chlorowodorek otrzymany w srodowisku acetonu wykazywal tem¬ perature topnienia 198^200°C. 45 Przyklad VIII. Fumaran l-piperydyno-2-me- tyloetyloamidu kwasu 2-/4-bromoanilino/-nikotyno- wego.Wolna zasade otrzymano w sposób analogiczny <¦¦ do podanego w przykladzie I stosujac 0,03 mola *° kwasu 2-/4-bromoanilino/-nikotynowego oraz 0,03 mola l-piperydyno-2-aminopropanu. Surowy pro¬ dukt (12,8 g) rozpuszczono w 30 ml acetonu, do¬ dano 2,2 g kwasu fumarowego, ogrzano do roz¬ puszczenia, pozostawiono do krystalizacji. Odsaczo- 55 ny fumaran krystalizowano z 90% etanolu uzysku¬ jac produkt o temperaturze topnienia 195—197°C.Przyklad IX. 1-Piiperydyno-2-metyloetylo- amid kwasu 2-/3,5-dwuchlloiroanilino/-nikotynowe- go.GO Postepujac wedlug sposobu podanego w przy¬ kladzie I z 0,03 mola kwasu 2-/3,5-dwuchloroanili- no/-nikotynowego i 0,03 mola l-piperydyno-2-ami- nopropanu otrzymano 12 g surowego produktu o 65 temperaturze topnienia 84—^90°C, który po krysta-5 114 780 6 lizacji z acetonitrylu wykazywal temperature to¬ pnienia 116—118°C.Przyklad X. l-Piperydyno-2-imeityloeltyloamid kwasu 2-/3l4HdwuchloroaniIino/-nikotynowego.W sposób analogiczny do podanego w przykla¬ dzie I stosujac 4,7 g (0,03 mola) l-piperydyno-2- -aiminobutanu oraz 8,5 g (0,03 mola) .kwasu 2-/3,4- -dwuchloroanilino/-nikotynowego otrzymano 11,4 g surowego produlktu, który oczyszczono przez kry¬ stalizacje z acetoniitrylu, uzyskujac 6,9 g amidu o temperaturze topnienia 89—90°C.Przyklad XI. 1-Fenylo-4-{2-dSwumetylo-2- -[2-/3,4-dwuchloroanilino/nikotynoiloaimiino]-etylo}- -piperazyna.W sposób analogiczny do podanego w przykla¬ dzie I, stosujac 7 g l-fenylo-4-/2^dwumetylo-2-ami- noetylo/-piperazyny oraz 8,5 g (0,03 mola) kwasu 2-/3,4-dwaicMccoanilmo/-nikotynowego otrzymano 11,7 g surowego amidu o temperaturze topnienia 153—155°C, który po krystalizacji z dwumetyiofor- mamidu wykazywal temperature topnienia 169— —170°C. Chlorowodorek otrzymany w srodowisku acetonu wykazywal temperature topnienia 216— —218°C.Przyklad XII. DwuchdorowodoTek 1-mety- lo-4-{2-dwumetylo-2-[2-/3,4-dwuchloroanilieo/niko- tynoiloaimin o]~etylo|-piperazyny.W sposób analogiczny do podanego w przykla¬ dzie I stosujac 5,8 g (0,03 mola) lHmetyao-4-/2-dwu- metylo-2-aminoetylo/-pipeTazyny oraz 8,5 g (0,03 mola) kwasu 2-/3,4-dwuchloroanilino/-nikotynowe- go otrzymano 13 g surowego produktu, który oczyszczono przez przeprowadzenie w dwuchloro- wodorek w srodowisku acetonitrylu, a nastepnie przez krystalizacje z acetonitrylu uzyskujac czysty produkt o temperaturze topnienia 288—290°C.Przyklad XIII. l-Piperydyno-2-metyloetylo- amid kwasu 2-/2-metoksy-5^nitroanilino/-nikoty- nowego.W sposób podany w przykladzie I z 0,03 mola kwasu 2-/2-metoksy-5-nitroanilino/-nikotynowego i 0.03 mola l-piperydyno-2-aiminopropanu otrzymano amid o temperaturze topnienia 161—162°C (z 70% acetonu).Przyklad XIV. l-Piperydyno-2-metyloetylo- amid kwasu 2-/2-metoksy-5-chloroanilin©/-nikoty¬ nowego.Otrzymany w sposób podany w przykladzie I z 0,03 mola kwasu 2-/2-metoksy-5-chloroanilino/Hni- 5 kotynowago i 0,03 mola l-piperydyno-2-aminopro- pan-u surowy amid oczyszczano przez krystaliza¬ cje z acetonitrylu uzyskujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 120—122°C.Przyklad XV. Chlorowodorek l-ckwuetylo- 10 amino-2-metyloetyloamidu kwasu 2-/4-chloroanili- no/nikotynowego.Postepujac w sposób podany w przykladzie I z 4 g i-dwuetyloamino-2-am.inopropanu oraz 0,03 mola kwasu 2-/4^hloroanilino/nikotynowego otrzy- 15 mano surowy produkt, który oczyszczono przez przeprowadzenie w chlorowodorek w srodowisku acetonitrylu. Po krystalizacji z acetonitrylu pro¬ dukt wykazywal temperature topnienia 184—185°C.Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania nowych alkiloamidów kwasów 2-anilinoruikotynowych o wzorze ogól¬ nym I, w którym R oznacza wodór lub nizszy al- kil, Ri oznacza nizszy alkil, Rg i Rj oznaczaja niz- 25 sze alkile, które lacznie z atomem azotu moga ewentualnie tworzyc pierscien heterocykliczny, przy czym pierscien ten moze zawierac drugi hete¬ roatom taki jak azot podstawiony metylem lub fenylem lub tlen, R4 i R5 oznaczaja wodór, chlo- 30 rowiec, grupe nitrowa, metoksylowa, alkil lub fe¬ nyl oraz ich soli addycyjnych z dopuszczalnymi farmakologicznie kwasami, znamienny tym, ze chlorek kwasu 2-anilinonikotynowego o wzorze ogólnym 2, w którym R4 i R5 maja podane wyzej 35 znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R, Ri, R2 i Rj maja poda¬ ne wyzej znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal- 40 nika organicznego z grupy weglowodorów aroma¬ tycznych, korzystnie w srodowisku benzenu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny, tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze wrzenia miesza- l5 niny reakcyjnej.114 780 ft R R4 V Ar :=jHHC-ch2n^r2] fi* h Wrót 4 j^jpCOCL sA%-oR Wz3l2 W2ÓT3 P^Graf. Koszalin D-410 100 A-4 Cena 100 zl PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania nowych alkiloamidów kwasów 2-anilinoruikotynowych o wzorze ogól¬ nym I, w którym R oznacza wodór lub nizszy al- kil, Ri oznacza nizszy alkil, Rg i Rj oznaczaja niz- 25 sze alkile, które lacznie z atomem azotu moga ewentualnie tworzyc pierscien heterocykliczny, przy czym pierscien ten moze zawierac drugi hete¬ roatom taki jak azot podstawiony metylem lub fenylem lub tlen, R4 i R5 oznaczaja wodór, chlo- 30 rowiec, grupe nitrowa, metoksylowa, alkil lub fe¬ nyl oraz ich soli addycyjnych z dopuszczalnymi farmakologicznie kwasami, znamienny tym, ze chlorek kwasu 2-anilinonikotynowego o wzorze ogólnym 2, w którym R4 i R5 maja podane wyzej 35 znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R, Ri, R2 i Rj maja poda¬ ne wyzej znaczenie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal- 40 nika organicznego z grupy weglowodorów aroma¬ tycznych, korzystnie w srodowisku benzenu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny, tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze wrzenia miesza- l5 niny reakcyjnej.114 780 ft R R4 V Ar :=jHHC-ch2n^r2] fi* h Wrót 4 j^jpCOCL sA%-oR Wz3l2 W2ÓT3 P^Graf. Koszalin D-410 100 A-4 Cena 100 zl PL