PL102929B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych benzamidow - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych podstawionych benzamidow Download PDF

Info

Publication number
PL102929B1
PL102929B1 PL1976190304A PL19030476A PL102929B1 PL 102929 B1 PL102929 B1 PL 102929B1 PL 1976190304 A PL1976190304 A PL 1976190304A PL 19030476 A PL19030476 A PL 19030476A PL 102929 B1 PL102929 B1 PL 102929B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methoxy
group
carbon atoms
ethyl
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
PL1976190304A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL102929B1 publication Critical patent/PL102929B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych benzamidów o ogólnym wzorze 1, ich czwartorzedowych soli aminowych, ich tlenków, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, ich izomerów prawo- 5 skretnych i lewoskretnych. Zwiazki te stosuje sie jako srodki przeciwwymiotne.
Benzamidy wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku przedstawia wzór ogólny 1, w którym A oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—5 ato- io mach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, X oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla, grupe alkenyloksylowa o 2—5 ato¬ mach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach 15 wegla, Y oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa, grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, ami¬ nowa, podstawiona aminowa taka jak na przyklad alkiloaminowa, acyloaminowa, benzylaminowa, al- 2o koksykarbonylaminowa, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkoksylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, grupe o wzorze S02NR3R4, w którym R3 i R4 sa identyczne lub rózne i oznaczaja atom 25 wodoru lub grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla albo wspólnie z atomem azotu do którego sa przy¬ laczone tworza pierscien heterocykliczny ewentu¬ alnie zawierajacy inny heteroatom. W oznacza gru¬ pe alkilenowa o 1—4 atomach wegla o lancuchu 30 prostym lub rozgalezionym, B oznacza grupe o wzorze —NRjR2, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, R2 oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1—5 atomach wegla, lub ozna¬ cza grupe 4-hydroksyalkilopiperazynylowa-l, lub grupe o wzorze 4, w którym R oznacza grupe hy¬ droksyalkilowa, alkilokarbonylowa lub benzhydry- loksyalkilowa.
Pomiedzy grupami podstawionych amin oznaczo¬ nych Y, grupa alkiloaminowa moze byc wybrana sposród grup jedno lub dwu-alkiloaminowych o 1— —5 atomach wegla, grupa acyloaminowa moze byc wybrana sposród acetamido, formamido, propiona- mido, butyloamido, benzamido, ftalimido itp.
Sposobem wedlug wynalazku benzamidy wy¬ twarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym D oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylo¬ wa lub atom chlorowca, a A, X, Y, Z maja znacze¬ nie podane uprzednio, z amina o ogólnym wzorze 3, w którym W i B maja znaczenie podane uprzed¬ nio.
Zwiazek wyjsciowy 2 moze byc estrem nizszych alkili, takich jak metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, izobutylowy, pentylowy, izopentylowy itp., halogenkiem kwasu, badz wolnym kwasem.
W sposobie wedlug wynalazku amina moze rea¬ gowac w postaci jednej z jej reaktywnych po¬ chodnych ewentualnie w postaci wyodrebnionej.
Mozna tu podac na przyklad produkty reakcji ami¬ ny z chlorkami fosforu, tlenochlorkami fosforu, 102929102929 dwualkilami, dwuarylami, ortofenylenochlorofo- sforkami, alkilami" lub arylami dwuchlorofosfor- ków, izocyjanianem aminy, sulfamidem (ewentual¬ nie symetrycznym) aminy, odpowiadajaca symetry¬ czna pochodna mocznika, odpowiadajaca enamina.
Powyzsze reaktywne pochodne moga reagowac z kwasem in situ lub tez po uprzednim wyodreb¬ nieniu.
Mozliwe jest równiez przeprowadzenie reakcji wolnego kwasu i wolnej aminy w obecnosci czyn¬ nika ulatwiajacego kondensacje takiego jak czte¬ rochlorek krzemowy* bezwodnik fosforowy, karbo- dwuimid np. dwucykloheksylokarbodwuimid albo alkoksyacetylen np., metoksy lub etoksyacetylen.
Zgodnie z wynalazkiem reakcja wytwarzania mi- du moze przebiegac w, obecnosci rozpuszczalnika lub bez rozpuszczalnika. Uklady stosowane jako rozpuszczalniki, obojetne w stosunku reakcji two¬ rzenia amidu, to na przyklad alkohole, alkohole wielowodorotlenowe, benzen, toluen, dioksan, chlo¬ roform, eter dwumetylowy dwuetylenoglikolu. Moz¬ liwe jest równiez stosowanie jako rozpuszczalnika nadmiaru aminy uzytej jako substrat. Moze byc korzystne ogrzanie mieszaniny reakcyjnej podczas prowadzenia reakcji wytwarzania amidu na przy¬ klad do temperatury wrzenia powyzszych rozpusz¬ czalników.
Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalaz¬ ku moze, jesli trzeba, reagowac z kwasami nieor¬ ganicznymi lub organicznymi — dopuszczalnymi farmaceutycznie, takimi jak kwas solny, kwas bro- mowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas szczawiowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, z wy¬ tworzeniem soli addycyjnych tych kwasów.
Jesli konieczne, moze on równiez reagowac z ha¬ logenkami lub siarczanami alkilów z wytworze¬ niem czwartorzednych soli amoniowych. W celu zobrazowania wynalazku, ponizej podano przykla¬ dy jego stosowania.
Przyklad I. Wytworzenie N-[l-/2'-hydroksy- etylo/-2-pirolidynylometylo]-2-metoksy-5-sulfoa- mylpbenzamidu.
^V kolbie o pojemnosci 250 ml umieszczono 48 g 2-metoksy-5-sulfamylobenzoesanu etylu, 17 g wody i 32 g l-/2-hydroksyetylo/-2aminometylopirolidyny.
Mieszanine ogrzewano na lazni wodnej az do mo¬ mentu, w którym jej próbka zostanie calkowicie rozpuszczona w rozcienczonym kwasie octowym.
Po ochlodzeniu roztwór rozcienczono 300 ml wody.
Utworzone krysztaly wyodrebniono, przemyto wo¬ da i osuszono w temperaturze 40°C.
Otrzymany benzamid oczyszczono poprzez prze¬ prowadzenie w octan, a nastepnie w wolna zasa¬ de. Otrzymano 39 g N-[l-/2'-hydroksyetylo/-2-pi- rolidynylometylo]-2-metoksy-5-sulfamylobenzami- du z wydajnoscia 39°/o. Temperatura topnienia 135—136°C.
Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku N-{l-/3'-hydroksypropylo/-2-pirolidynylometylo]- -2-metoksy-5-etylosulfonylobenzamidu.
W kolbie ó pojemnosci 250 ml umieszczono 38,8 g 2-metoksy-5-etylosulfonylobenzoesanu metylu, 13,5 ml wody i 28,4 g l-/3-hydroksypropylo/2-ami- nometylopirolidyny. Mieszanine ogrzewano przez 10 g5 40 45 50 55 60 godzin w temperaturze 85—90°C. Po odparowaniu pozostalosc rozpuszczono w 200 ml etanolu, a roz¬ twór zakwaszono do pH 1 przy uzyciu alkoholowe¬ go roztworu chlorowodorku. Nastepnie krysztaly wydzielono po dodaniu czterowodorofuranu, odsa¬ czono, przemyto i wysuszono w suszarce w tempe¬ raturze 50°C. Po rekrystalizacji z alkoholu propy¬ lowego otrzymano 35 g chlorowodorku N-[l-/3' -hydroksypropylo/-2-pirolidynylometylo]-2-meto- ksy-5-etylosulfonylobenzamidu z wydajnoscia 55,5%. Temperatura topnienia 184—186°C.
Przyklad III. Wytworzenie N-/l'-acetylo-2'- -pirolidynylometylo/-2-metoksy-5-sulfamylobenza- midu.
W sposób opisany powyzej, poddano reakcji 48 g 2-metoksy-5-sulfamylobenzoesanu etylu z 31,5 g N-acetylo-2-aminometylopirolidyny. Otrzymano 34,5 g N-/l,-acetylo-2'-pirolidynylometylo/-2-metoksy- -5-sulfamylobenzamidu z wydajnoscia 52,5%. Tem¬ peratura topnienia 204°C.
Przyklad IV. Wytwarzanie N-[N'-etylo-N'-/ /2'-hydroksyetylo/-aminoetylo]-2-metoksy-4-ami- no-5-chlorobenzamidu.
W kolbie o pojemnosci 250 ml umieszczono 6,1 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowego i 8 g N-etylo-N-2-hydroksyetyloetylenodwuaminy.
Mieszanine ogrzewano do temperatury 100°C, a nastepnie dodano 6,5 g bezwodnika fosforowego.
Mieszanine lagodnie ogrzewano do temperatury 110°C po czym nastapil szybki wzrost do tempe¬ ratury 150—160°C. Temperature te utrzymano w ciagu 30 minut a nastepnie po ochlodzeniu do 100°C dodano 100 ml wody. Po calkowitym rozpu¬ szczeniu dodano wodorotlenku sodowego. Miesza¬ nine ochlodzono a osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 6,6 g N-[N'-etylo-N'-/2»- -hydroksyetylo/-aminoetylo]-2-metoksy-4-amino- -5-chlorobenzamidu z wydajnoscia 69,8%. Tempe¬ ratura topnienia 111—112°C.
Przyklad V. Wytwarzanie N-[l-/2'-benzhy- dryloksyetylo/-2-pirolidynylometylo]-2-metoksy5- -sulfamylobenzamidu.
W kolbie o pojemnosci 4 litrów umieszczono 99 g l-/2'benzhydryloksyetylo/-2-aminometylopiroli- dyny i 500 ml metyloetyloketonu. Mieszanine ochlo¬ dzono do temperatury 15°C i dodano roztwór 80 g chlorku 2-metoksy-5-sulfamylobenzoilu w 1500 ml metyloetyloketonu. Mieszanine mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Wytracony osad odsaczono, przemyto niewielka iloscia mety¬ loetyloketonu i wysuszono. Otrzymany chlorowo¬ dorek zalkalizowano na goraco amoniakiem, a wy¬ tracony po ochlodzeniu osad odsaczono, przemy¬ to i wysuszono w suszarce w temperaturze 50°C.
Po rekrystalizacji z etanolu, filtracji przez wegiel aktywny i osuszeniu otrzymano 88 g N-[l-/2'-ben- zhydryloksyetylo/-2-pirolidynylometylo]-2-meto- ksy-5-sulfamyiobenzamidu z wydajnoscia 52,6%.
Temperatura topnienia 124°C.
Przyklad VI. Wytwarzanie l-/2'-metoksy-4'- -nitrobenzamidopropylo/-4-hydroksyetylopiperazy- ny.
Do kolby o pojemnosci 1 litra wprowadzono 45 g 1-/-2'-hydroksyetylo/-4-/3'-aminopropylo/-pipe-5 razyny i 180 ml chloroformu. Do mieszaniny tej dodano w temperaturze 5—10°C roztwór chlorku 2-metoksy-4-nitrobenzoilu. Po zakonczeniu dodawa¬ nia temperatura mieszaniny osiagnela temperatu¬ re otoczenia, a nastepnie calosc ogrzewano w cia¬ gu 1 do 1 godziny 15 minut w temperaturze 40— —45°C. Po dodaniu wody chloroform usunieto z mieszaniny na goraco, a otrzymany roztwór przesaczono przez wegiel aktywny, zas zasade ben- zamidowa wytracono dodatkiem 50 g weglanu po¬ tasowego. Po dekantacji, produkt rozpuszczono w chlorku metylenu, a wodny roztwór wyekstraho¬ wano chlorkiem metylenu.
Po osuszeniu fazy organicznej weglanem pota¬ sowym, chlorek metylenu oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany oleisty ben- zamid oczyszczono przez przeprowadzenie w chlo¬ rowodorek i nastepna alkalizacje amoniakiem.
Otrzymano 59 g l-/2'-metoksy-4'-nitrobenzamido- -propylQ/-4-hydroksyetylopiperazyny w postaci ole¬ ju z wydajnoscia 67,2%. Czystosc oznaczona w sro¬ dowisku niewodnym za pomoca kwasu nadchloro¬ wego wynosila 97,8%.
Pr z y k l a d VII. Wytwarzanie chlorowodorku N- [ 1-/2'-hydroksyetylo/-2-pirolidynylometylo] -2- -metoksy-5-etylosulfonylobenzamidu.
W kolbie o pojemnosci 500 ml umieszczono 39 g l-/2-hydroksyetylo/-2-aminometylopirolidyny, 250 ml metyloetyloketonu i utrzymujac temperature pomiedzy 5 a 10°C dodano 70 g chlorku 2-metoksy- -5-etylosulfonylobenzoilowego. Po calonocnym mie¬ szaniu zebrano wydzielony produkt reakcji, prze¬ myto go metyloetyloketonem i osuszono w tem¬ peraturze 45°C. Surowy produkt rekrystalizowano z 200 ml alkoholu w temperaturze 95°C. Otrzyma¬ no 73 g chlorowodorku N-[l-/2'-hydroksyetylo/-2- -pirolidynylometylo]-2-metoksy-5-etylosulfonylo- benzamidu z wydajnoscia 66,5%. Temperatura top¬ nienia 175—178°C.
Przyklad VIII. Wytwarzanie N-[N'-etylo-N'- -/-2'-hydroksyetylq/-aminoetylo]-2-metoksy-5-sul- famylobenzamidu.
W kolbie o pojemnosci 250 ml umieszczono 78 g 2-metoksy-5-sulfamylobenzoesanu etylu, 27 ml wo¬ dy i 51, g N-etylo-N-hydroksyetyloetylenodwuami- ny. Mieszanine ogrzewano przez 10 godzin na laz¬ ni wodnej. Po rozcienczeniu roztworu krystalizo¬ wano zasadowa postac benzamidu. Oczyszczono ja przez wytworzenie chlorowodorku i ponowne wy¬ tracenie zasady amoniakiem. Otrzymane krysztaly oddzielono, przemyto woda az do usuniecia jonów chlorkowych i suszono w suszarce w temperatu¬ rze 40°C. Otrzymano 66 g N-[N'-etylo-N'-/2'-hy- droksyetylo/-aminoetylo]-2-metoksy-5-sulfamylo- benzamidu z wydajnoscia 64%. Temperatura top- , nienia 145—150°C.
P r z y k lad IX. Wytwarzanie chlorowodorku jg;_[l_/3,_hydroksypropylo/-2-pirolidynylometylo]- -2-metóksy-5-sulfamylobenzamidu.
W kolbie o pojemnosci 250 ml umieszczono 38,5 § g 2-metoksy-5-sulfamylobenzoesanu etylu, 13,5 ml wody i 28,4 g N-l-/3-hydroksypropylo/-2-amino- metylopirolidyny. Mieszanine ogrzewano przez 10 godzin w temperaturze 80°C. Po ochlodzeniu do¬ dano 100 ml benzenu i oddestylowano rozpuszczal- fi 929 6 nikami. Po ochlodzeniu mieszaniny dodano 500 ml wody, wytworzone krysztaly odsaczono, przemyto woda i suszono w suszarce w temperaturze 50°C.
Otrzymano 40 g N-[l-/3'-hydroksypropylo/-2-piro- j lidynylometylo]-2-metoksy-5-sulfamylobenzamidu z wydajnoscia 72%. Benzamid ten przeprowadzono w chlorowodorek przez rozpuszczenie w alkoholu absolutnym i dodanie 50 ml 25% alkoholowego roztworu chlorowodoru. Otrzymane cialo stale i rekrystalizowano z alkoholu metylowego. Otrzyma¬ no 38 g chlorowodorku N-[l-/3'-hydroksypropylo/- -2-pirolidynylometylo]-2-metoksy-5-sulfamyloben- zamidu. Wydajnosc 62,2%, temperatura topnienia 226—229°C.
Przyklad X. Wytwarzanie dwufosforanu 1-/ /2'metoksy-4'-aminobenzamidopropylo/-4-hydro-r ksyetylopiperazyny.
W kolbie o pojemnosci 250 ml umieszczono 2,8 g kwasu 2-metoksy-4-aminobenzoesowego, 3,4 g l-/2-hydroksyetylo/-4-/3'-aminopropylo/-piperazy- ny, 60 ml piperydyny i wkroplono 2,3 g cztero¬ chlorku krzemowego. Mieszanine ogrzewano w tem-^ peraturze wrzenia przez trzy godziny. Pirydyne od- ' destylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Doda¬ no 30 ml wody, a nastepnie kwasu solnego az do pH 1. Mieszanine ogrzewano do wrzenia, a po sprawdzeniu czy pH jest kwasne, przesaczono. i na goraco zadano amoniakiem. Po ochlodzeniu ciecz zdekantowano znad osadu. Otrzymano 3,9 g 1-/2'-!- -metoksy-4'-aminobenzamidopropylo/-4-hydroksy^ ety^piperazyny z wydajnoscia 69,6%. Czystosc oznaczona w srodowisku niewodnym wynosila 97,5%.
Otrzymana zasade rozpuszczono w alkoholu i przeprowadzono w fosforan za pomoca kwasu fosforowego. Otrzymany fosforan jest dwufosforat nem krystalizujacym z 3 czasteczkami wody. Otrzy¬ mano 3,2 g dwufosforanu l-/2'-metoksy-4'-amino^ benzamidopropylo/-4-hydroksyetylopiperazyny 0 temperaturze topnienia 144—145°C.
Benzamidy otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja interesujace wlasciwosci tera¬ peutyczne, szczególnie jako srodki przeciwwymiot- ne. Ich niska toksycznosc ulatwia stosowanie w te¬ rapii ludzkiej bez ryzyka spowodowania skutków ubocznych. v ; Ostra toksycznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 okreslona zostala w stosunku do myszy na dro¬ dze pozajelitowej (dozylnej lub dootrzewnej). Daw¬ ki letalne 50% obliczone wedlug metody Behrensa i Karbera umieszczono w ponizszej tablicy. ,1 N-[l-/2'-hydroksyety- lo/-2-pirolidynyionie-.... tylo]-2-metoksy-5- . -sulfamylobenzamid | LD50 mg/kg (zasada) dozylnie 2 70—72 LD50 mg/kg (zasada) doptrzew- . nie 3 :| 231—240 |142929 1 1 N-/N'-etylo-N%hy- droksyatyloaminosty^ lo/-2-*»ataksy-4*ami- mK$-chlo;obenzamid N-/N'-etylo-N'-ltydr0- |ksyetyjoemiao«tyk>/- -2-metoksy-5-sulfa- Imylobenzamid |N-[l-/2'-hy<|roksyety- lo/-2-piroHdynyk>mety- lo]-2-metoksy*5-ety- losulfonylobenzamid N-[W3'-hydroksyprp- ] jpylo/-2-piroKdynylo- metylp]-2-metoksy-5- Letylosulfonylobenza- jmid —-, . 1— n J|U j N-[l-/3Miydiriiks^pj'0- pylo/-2-pirolidynylo- metyJoJ-2-metoks7-5- -sulfamylopenzamid L : . _i r~~ 2 ' 54—53 iit^ltt 65,f 82,4^-34,5 ! 53,3—54,6 "^ .185—202,5 720—750 340—350 ¦205—^9 164—170 i ' 1 j N-[l-/2'-hydroksyety- lo/-2^pirolidynylotne- : tylo]-2-roet«k$y*.;fr*ty-" llosttlfonylobenz*mid i |N-[i-/rrb9Aoianm^' pylo/-2-pirplidynylo- metylo]-2-metoksy-5- MtfyJtosu]flóny|obenza- mid N-[l-/y-hydroksypro- pylo/-2-pirolidynylo- metylo^-Z-metokfly^- -suifamylobenzamid Chlorpromazyna Prpchloroperazyna Trimetobenzartiid Dfcwka prwciw- wymiatoa 50, pod- j*g/kg <*a~, s*da) ». 16,4 50 500 150 | , 2500 czynni- aktywno¬ sci przy podawac niu pod¬ skórnym | A7 ,5 I 1 '1 3,3 • | 0,2' " ''| 16 40 45 50 55 60 Dzialanie przeciwwymiótne zwiazków o wzorze 1 przebadano w stosunku do apomorfiny na psach technika Chena i Ensora ulep$zona przez Ducrota i Decourta. Otrzymane wyniki porównano z wyni¬ kami uzyskanymi przez Courvoisiera dla fenotia- zyn oraz z wynikami Sehalleka dla trójmetoben- zamidu. Sa one zebrane w ponizszej tablicy. Obli¬ czono wspólczynnik aktywnosci przy podawaniu podskórnym w stosunku do zwiazku wzorcowego, którym byla chlorpromazyna.
Wyniki te potwierdzaja, ze zwiazki opisywane wynalazkiem wykazuja dzialanie wyraznie bardziej skuteczne jako srodki przeciwwymiótne niz fenor- tiazyny i trójmetofeenzamid.
Heterocykliczne benzamidy o zblizonej struktur rze maja nastepujace wlasnosci.
N-/l-butyio-2-pirolidynylometyl8/T2-metoksy5-5=r -sulfamylobenzamid — dawka skuteczna przeciw? wymiotnie ED50 wynosi 10 jig/kg a dawka srriiertel- na dozylnie LD50 I. V. wynosi «8,6W?i mgfltg, N-/l-izopropyio-2-pirolldynylometylo/^-metoksyr -5-sulfamylobenzamid EBW 34 fig/kg zas LDM I. V, 42—45 mg/kg.

Claims (11)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych benzamidów o ogólnyrp, wzorze 1, w którym A oznacza atpni wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atc«- rnach wegla, grupe alkenylowa, o 2—5 atomach wegla, X pznacza atom wogoru, grupe alkoksyia- wa p 1^-5 atomach wegla, grype alkilowa o i—5 atoniach wegla, grype alkenyioksylowa o 2—6 ato¬ mach w§gla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, Y pznacza ajom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa, grupe alkilowa o 1-^5 atomach wegla, aJJkpksylpwa o 1—5 atomach wegla, amino¬ wa, podstawiona aminowa na przyklad taka jak alkiloaminowa, acyloaminowa, benzyioammewa, ai- koks/Jj^rbonyiaminowa, Z pznacza atom wodoru, atom chlorowca, grype alkoksylowa o i^-€ ato¬ mach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, grupe o wzorze SO^NR^, w którym Its i R4 sa identyczne lub rózne i oznaeaaja atom wodoru lub grype alkilowa o 1—5 atomach wegla albo twprza wspólnie z atomem azotu, do którego sa przylaczone pierscien heterocykliczny ewentual- j&ie zawierajacy inny heteroatom, W oznacza grur- pe aUUlenpwa. o 1—4 atomach wegla, która moze tworzyc lancuch prpsty lub rozgaleziony, B ozna¬ cza grupe o wzorze —NRjR* w którym Rt ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, R2 ozna¬ cza grype hyclroksyalkilowa o 1—5 atomach wegla, Jub oznacza grype 4-hydroksyalkilopiperazynykfc- wa-1 lub grupe o wyprze 4, w którym R ozna¬ cza grupe hydroksyalkilowa, alkilokarbonylowa lub benzhydryjpksyalkilowa, ewentualnie w postaci ich JV-rzedpwych soli amoniowych, tlenków, farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami lub izomerów prawo- i lewoskretnych, zna- miemy tym,, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzor rze 2, w którym D oznacza grupe hydroksylowi, alkoksylowa lub atom chlorowca, A, X, Y, Z maja znaczenie podane jipgzednib, z amina o ogólnym wzorze 3, wjrtóryrn W i B maja-znaczenie poda¬ ne uprzednio.102929 10
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia N-[l-/2'-hydroksyetylo/-2-pi- rolidynylometylo]-2-metoksy-5-sulfamylobenza- midu poddaje sie reakcji 2-metoksy-5-sulfamylo- benzoesan etylu z l-/2-hydroksyetylo/-2-aminome- tylopirolidyna.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia N-[l-/3'-hydroksypropylo/-2- -pirolidynylometylo]-2-metoksy-5-etylosulfonylo- benzamidu poddaje sie reakcji 2-metoksy-5-etylo- sulfonylobenzoesan metylu z l-/3-hydroksypropylo/ /-2-aminometylopirolidyna.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia N-/l'-acetylo-2'-pirolidynylo- metylo/-2-metoksy-5-sulfamylobenzamidu poddaje sie reakcji 2-metoksy-5-sulfamylobenzoesan etylu z N-acetylo-2-aminometylopirolidyna.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia N-[N'-etylo-N'-/2»-hydroksy- etylo/aminoetylo]-2-metoksy-4-amino-5-chloro- benzamidu poddaje sie reakcji kwas 2-metoksy-4- -amino-5-chlorobenzoesowy z N-etylo-N-2-hydro- ksyetyloetylenodwuamina.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia N-[l-/2'benzhydryloksyetylo/ /-2-pirolidynylometylo]-2-metoksy-5-sulfamyloben- zamidu poddaje sie reakcji l-/2'-benzhydryloksy- etyio/-2-aminometylopirolidyne z chlorkiem 2-me- toksy-5-sulfamylobenzoilu.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia l-/2'-metoksy-4>-nitrobenzami- dopropylo/-4-hydroksyetylopiperazyny poddaje sie reakcji l-/2'-hydroksyetylo/-4-/3/-aminopropylo/ c -piperazyne z chlorkiem 2-metoksy-4-nitrobenzoilu.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia chlorowodorku N-[l-/2'-hydro- ksyetylo/-2-pirolidynometylo]-2-metoksy-5-etylo- sulfonylobenzamidu poddaje sie reakcji l-/2-hydro- ksyetylo/-2-aminometylopirolidyne z chlorkiem 2- -metoksy-5-etylosulfonylobenzoilu.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia N-[N'-etylo-N'-/2'-hydroksy- etylo/-aminoetylo]-2-motoksy-5-sulfamylobenzami- du poddaje sie reakcji 2-metoksy-5-sulfamoiloben- zoesan etylu z N-etylo-N-hydroksyetyloetylenodwu- amina.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia N-[l-/3-hydroksypropylo/-2- 1 -pirolidynylometylo]-2-metoksy-5-sulfamyloben- zamidu poddaje sie reakcji 2-metoksy-5-sulfamylo- benzoesan etylu z N-l-/3-hydroksypropylo/-2-ami- nometylopirolidyna.
11. Sposób wedluf zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas 2-metoksy-4-aminobenzo- esowy z l-^^hydroksyetyloM-ZS^aminopropylo- -piperazyna, po czym otrzymany zwiazek przepro¬ wadza sie dzialaniem kwasu fosforowego w dwu- fosforan l-/2'-metoksy-4'-aminobenzamidopropylo/- -4-hydroksyetylopiperazyny. 15102929 CO-NH-W-B OA X COD H2N-W-B Wzór 3 R Nzór4 W.Z.Graf. Z-d Glówny — 2389/80 — 95 Cena 45 zl
PL1976190304A 1975-06-10 1976-06-10 Sposob wytwarzania nowych podstawionych benzamidow PL102929B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7518001A FR2313935A1 (fr) 1975-06-10 1975-06-10 Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL102929B1 true PL102929B1 (pl) 1979-05-31

Family

ID=9156239

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976190247A PL103075B1 (pl) 1975-06-10 1976-06-09 Sposob wytwarzania nowych podstawionych n-alkanolopirolidyn
PL1976190304A PL102929B1 (pl) 1975-06-10 1976-06-10 Sposob wytwarzania nowych podstawionych benzamidow

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976190247A PL103075B1 (pl) 1975-06-10 1976-06-09 Sposob wytwarzania nowych podstawionych n-alkanolopirolidyn

Country Status (37)

Country Link
JP (1) JPS6055503B2 (pl)
AR (1) AR210888A1 (pl)
AT (1) AT358571B (pl)
AU (1) AU506001B2 (pl)
BE (1) BE842059A (pl)
BG (1) BG27360A3 (pl)
CA (1) CA1064930A (pl)
CH (1) CH596175A5 (pl)
CS (1) CS189007B2 (pl)
DD (1) DD124380A5 (pl)
DE (1) DE2623075A1 (pl)
DK (1) DK255276A (pl)
EG (1) EG12285A (pl)
ES (1) ES448643A1 (pl)
FI (1) FI761669A (pl)
FR (1) FR2313935A1 (pl)
GB (1) GB1500105A (pl)
HK (1) HK46979A (pl)
HU (1) HU172195B (pl)
IE (1) IE43375B1 (pl)
IN (1) IN142899B (pl)
LU (1) LU75104A1 (pl)
MW (1) MW1676A1 (pl)
MX (1) MX3580E (pl)
NL (1) NL186382C (pl)
NO (1) NO146058C (pl)
NZ (1) NZ181072A (pl)
OA (1) OA05350A (pl)
PH (1) PH13912A (pl)
PL (2) PL103075B1 (pl)
PT (1) PT65164B (pl)
RO (1) RO70265A (pl)
SE (1) SE415971B (pl)
SU (2) SU607551A3 (pl)
YU (1) YU39352B (pl)
ZA (1) ZA763042B (pl)
ZM (1) ZM6576A1 (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
FR2438650A1 (fr) * 1978-10-11 1980-05-09 Ile De France N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire
JPS597160A (ja) * 1982-06-28 1984-01-14 ラボラトリーオス・デラグランヘ・エセ・ア Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−５−スルフアモイルベンズアミド、その製造方法およびこれを有効成分とする抗うつ剤
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
EP2895457B1 (en) 2012-09-17 2020-05-20 Nektar Therapeutics Oligomer-containing benzamide-based compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PH13912A (en) 1980-11-04
SE415971B (sv) 1980-11-17
NL7606284A (nl) 1976-12-14
DK255276A (da) 1976-12-11
CS189007B2 (en) 1979-03-30
SU607551A3 (ru) 1978-05-15
SU645557A3 (ru) 1979-01-30
RO70265A (ro) 1981-06-30
IN142899B (pl) 1977-09-03
IE43375B1 (en) 1981-02-11
ES448643A1 (es) 1977-07-01
HU172195B (hu) 1978-06-28
YU131876A (en) 1982-06-30
FR2313935B1 (pl) 1979-04-27
NL186382C (nl) 1990-11-16
DE2623075A1 (de) 1976-12-30
LU75104A1 (pl) 1977-03-09
NO761977L (pl) 1976-12-13
EG12285A (en) 1978-09-30
GB1500105A (en) 1978-02-08
OA05350A (fr) 1981-02-28
AU506001B2 (en) 1979-12-13
AR210888A1 (es) 1977-09-30
NO146058B (no) 1982-04-13
ATA400176A (de) 1980-02-15
ZM6576A1 (en) 1977-06-21
AT358571B (de) 1980-09-25
JPS5231041A (en) 1977-03-09
NL186382B (nl) 1990-06-18
DD124380A5 (pl) 1977-02-16
PT65164B (fr) 1977-11-17
PT65164A (fr) 1976-07-01
BG27360A3 (en) 1979-10-12
HK46979A (en) 1979-07-20
MX3580E (es) 1981-03-19
ZA763042B (en) 1977-04-27
SE7606424L (sv) 1976-12-11
PL103075B1 (pl) 1979-05-31
PL190247A1 (pl) 1978-03-13
YU39352B (en) 1984-10-31
BE842059A (fr) 1976-11-22
NO146058C (no) 1982-07-28
FI761669A (pl) 1976-12-11
IE43375L (en) 1976-12-10
CH596175A5 (pl) 1978-02-28
JPS6055503B2 (ja) 1985-12-05
NZ181072A (en) 1978-07-28
AU1436076A (en) 1977-12-01
FR2313935A1 (fr) 1977-01-07
MW1676A1 (en) 1977-10-12
CA1064930A (en) 1979-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3819639A (en) 2-metatrifluoromethylanilino-pyridine-5-n-acetyl sulfonamide
FI77452C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar.
PL102929B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych podstawionych benzamidow
DE1620508A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine
US2694705A (en) Nx c c ox a a
US3306903A (en) 1-aminopyridyl-4-(phenyl or pyridyl)-piperazines and intermediates
US3383415A (en) 2-tertiary-aminomethyl-nu-(loweralkyl) anilines
US3074955A (en) Pyridylalkyl dicyandiamides and guanylureas
CA1154015A (en) Tetrahydroquinoline derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical formulations containing them
US3780048A (en) 1-hydroxy-2-(substituted anilino)quinolizinium bromides
EP0356152B1 (en) Quaternary ammonium salts
US3256278A (en) N-hydroxy ethyl-ortho acetyl and carbalkoxy amino phenyl-glyoxamides and process formaking 2-orthoamino phenyl-morpholines
PL111253B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocin
US3304309A (en) 1-substituted-6-acetyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-beta-carbolines and process for their production
US3187001A (en) Certain 2, 1-benzisothiazole compounds
US3341536A (en) 2-morpholino, or piperidino alkyl sulfinyl or sulfonyl-pyridines and halo pyridines
Craig Jr et al. NMR proof of the structure of 4‐aminoquinolines and pyridines
US2647900A (en) 9-(2, 3-dihydroxypropylaminoethylamino)-acridines and their preparation
US3647782A (en) Bis (3 3-dichloro-2-oxo-polymethyleneimines)
US2778833A (en) nrirs
US3147271A (en) Nu1-pyridylalkyl-n5-substituted biguanides
CA1198424A (en) Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido¬1, 4|benzodiazepines
US2704284A (en) Therapeutic compounds
US2517526A (en) 2-formylethanes and method of preparing same
CA1252093A (en) Quinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them