JPS597160A - Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−５−スルフアモイルベンズアミド、その製造方法およびこれを有効成分とする抗うつ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−（１−プ［１ピル−２−ピロリジニルメ
チル）−２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミ
ド、その第４級アンモニウム塩、Ｎ−第４：ザイド、光
学異性体または薬理学士許容される酸イー１加塩、およ
び上記化合物の製造方法、さらに上記化合物を有効成分
とする抗うつ剤に関する。

Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチル）−２−
メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド、その第４
級アンモニウム塩、Ｎ−オキサイド、右旋性もしくはに
旋性の光学異性体または薬理学上許容される酸イ１加塩
は、新規化合物であって、２−メトキシ−５−スルフ１
モイル安息香酸またはそのカルボキシ基における反応性
誘導体、たとえば酸クロライド、低級アルキルエステル
に、１−プロピル−２−アミツメデルピロリジンまたは
そのアミン基にお（）る反応性誘導体またはその塩を反
応させて、Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド
を得、必要に応じてこれをその第４級アンモニウム塩、
Ｎ−オキナイドまたは薬理学上許容される酸付加塩に導
くことにより得られる。

本発明におけるアミド化反応は、溶媒の存在下および不
存在下のいずれでも行な、うことができる。溶媒は、こ
の反応に対して悪影響を及ぼさないもの、たとえば、ア
ルコール類、多価アルコール類、ケトン類、ベンビン、
ｔ・ルエン、ジＡキサ°ン、クロロホルム、ジエチレン
グリコールジメヂルエーテル等が例示される。原料とし
て用いられるアミンの過剰量を溶媒どして用いることも
できる。

反応は室温付近でまたは加温ないし加熱下に行われる。

Ｎ−（１−プロピル−２−ビＬ１リジニルメブル）−２
−メ］〜キシー５−スルノ１モイルベンズアミドを、必
要に応じて酸化して、対応ＪるＮ−Ａキリイドに導く反
応は、通常溶媒中で行なわれる。酸化剤としては、過酸
化水素、二酸化マンガン等が例示される。この反応温度
は特に限定されないが、加温ないし加熱下に反応が行な
われる。

Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチル）−２−
メトキシｉ５−スルファモイルベンズアミドを、必要に
応じて、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、蓚酸、酢酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸のごとき薬理学上
許容される無機酸あるいは有機酸との酸（＝ｌ加塩に導
いてもよく、また必要に応じて、アルキルハライド、ア
ルキル硫酸等との反応により第４級アンモニウム塩に導
いてもよい。

本発明による化合物はベンズアミド類に属するが、これ
に最も近い類縁化合物としては、スルビライド（Ｓ　ｕ
ｌｐｉｒｉｄｅ）なる一般名ぐ知られるＮ−（１−エチ
ル−２−ピロリジニルメチル）−２−メ１−キシー５−
スルファモイルベンズアミドがある。

一般に、この秤のベンズアミド誘導体は、神経系のドー
パミン作動性の作用機序（ｄｏｐｏｍｉｌｌ。

ｒｇｉｃ　　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）　１．＝妨害する
。中枢のドーパミン受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に及ぼ
されるこの種の化合物による妨害作用は、同受容体にあ
る種の神経弛緩特性を与える。嘔吐中枢のドーパミン受
容体に及ぼされるこの種の化合物による妨害作用は、ア
ポモルフインやある種の麦角アルカロイドのにうなある
種のドーパミン作動性の活性物質アゴニスト（ａｇｏｎ
ｉｓｔ　）の催吐作用にり・ｊする強力な拮抗作用によ
って立Ｆｊｌされた。

本発明による化合物の急性毒性および薬理学的特性を、
スルビライドのそれらと比較した。

結果を表１に示す。

急性毒性に関する限り、マウスにおいて異なる投与経路
ごとに測定されたＬＤ５０１ａは、２つの化合物の間に
有意の差をもたらさなかった。

ただし、表１に承りように、メπライドは経に１投与の
場合やや弱い毒性を示すようである。

表　Ｉ 薬理学的特性に関しては、ドーパミン系に及ぼされる２
つの化合物の影響を、拮抗物質アンタゴニスト（ａｎｔ
ａｇｏｎ　ｉ　ｓｔ　）としての作用と活性物質アゴニ
ストとしての作用とを示す目的で４画された種々のテス
トで比較した。結果を次に示り−０ （１）　本発明による化合物は、スルビライドと同様に
、犬における１を下記のアポモルフイン投与による嘔吐
性の測定テストにおいて、活性物質アゴニスト・アポモ
ルフインの強力な拮抗物質アンタゴニストであった。す
なわら、２つの化合物のＥＤ５０値はほぼ同じであって
、本発明による化合物のＥＤ５０は４　、１　ｍ　ｃｇ
／ｋｇｒあり。

スルビライドのＥＤ５０は３．５〜４．８ｍ　ｃｏ／ｋ
（１（Ｓ、Ｃ，）であった。

（２）　２つの化合物の拮抗性の中枢ドーパミン作動性
の特性を、たとえば、マウスにおいてアポモルフインｌ
ｌｌ１ｇ／ｈａ（Ｓ、Ｃ，）投与によって誘発されるよ
じ登り作動の抑制からテストしたどころ、２つの化合物
は互いに区別できなかった。すなわち、このテストにお
いて得られたＥＤ５（＋値は、２つの化合物の間ぐ実に
よく近似し、スルビライドのＥＤ５０は２２ｍｃ＋／ｋ
ａ（１，Ｐ、）であり、本発明による化合物の［二［）
５０は３２ｍ　ａ　７ｋｇ（ｔ、　ｐ、　）である。

（３）　使方、ドーパミン作動性の活性物質アゴニスト
の特性を検知する目的で計画されたテストを行なうこと
によって、２つの化合物はｈいに容易に区別できる。

そのため、２つのドーパミン作動性の活性物質アゴニス
ｈ、すなわちアポモルフイン（直接アゴニスト）とｄ−
アンフェタミン（間接アゴ二スト）によって、ラッ１−
に８３いく誘発される雷同（５ｔｅｒｅＱｔｙｐｙ　）
の相乗効果（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：１ｏｎ）に関して、
本発明による化合物の？ジ１究を行４１っだ。

各テストに４３いて、活性物質アゴース１−の投与間を
、づべての実験動物にＪ３いて、口部の雷同（なめるこ
と、またはかむこと）を誘発しないように選定した。す
１１なわらノ７ボモルフインを０．２５０ｍ　ａ　／１
ｕ７（Ｓ、Ｃ，）　どｌ、、ｄ　　７ンフエタミンを３
ｍ　Ｏ／ｋ（１（１，Ｐ、）とした。

多数の動物に本発明による化合物を増加りる用量で投与
（作用物質アゴニストの３０分前に腹腔内に注＊＝Ｉ）
Ｌ、た後に生じる上記のような雷同行動は、ドーパミン
作動性の相乗効果を意味する。

９５％の信頼限界を右Ｊ“るブリス（［３１ｉｓｓ）法
に従って８１粋された［Ｄ５０は、アポモルフインに関
しては１０．８および８．９ｍｇ／ｋｇ（ｉ’ｌ−’、
）であり、ｄ−アンフェタミンに関しては１．４および
２．６＋＋＋　ｇ／ｋｌ　１．Ｐ、）であった。

スルピライドは、上記ど同じ実験条イ！ｉにおいて不活
性であった。

本発明による化合物とスルビライドの比較の結果を表■
および表■にまとめて示す。

（以下余白） 表　　１ｆ アポモルフイン（０，２５（１”７７に９．Ｓ、Ｃ０）
の相乗効果表　　ｌ１ｌ ｄ−アンフェタミン（３”５’／に９．）　の相乗効果
ドーパミン作動性の活性物質アゴースＩ・の作用を発現
しまたはこの作用に相乗効果を〜える本発明による化合
物の特有の性質ＧＪ、ヒ１−にお１ノる抗うつ剤特性を
４：ｌするものとし°Ｃ知られ゛（いるある種の他の化
合物（ある種の３環式化合物のようなドーパミン、作動
ｖ１活性物質アゴニスト）によってもたらされる作用に
類似しているようＣある。

したがって、本発明による化合物をイミゾラミン（Ｉ　
ｍｉｐｒａｍｉｎｃ　）と比較づる比較二重盲検（ｃｏ
ｍｐａｒａｔｉｖｅ　　ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ　）
臨床研究を行なった。イミブラミンはある種のうつ症状
の治療に広く用いられる周知の薬剤である。投与を次の
ように行なった。

イミブラミンを、経験的に確立されたように、およびそ
の製薬業者によって推奨されるように、軽口で１５Ｏｎ
＋ａ／日の用量で投与した。上記用量レベルは５　Ｅ１
間に漸次増量して到達した値である。

本発明による化合物の経口投与は、以前からの研究にお
いて４５０＋１１（］／日としで確立している。たとえ
上記投θを研究の初期から行なうことが可能であっても
、この化合物が非常にすぐれｌ〔耐容性を右ザる（　ｔ
ｏｌｅｒａｔｅ）という点を考Ｉｉｉ！づると、二重寵
狭試験を規定するルールに適合させるために、またゴミ
１ラミンのために確立された至適投与方式に適合させる
ために、５日間を通して、１５０ｍ（１／日および３０
０ｍｇ／日の２つの連続的増量段階で、上記用量レベル
に到達するのが好ましい。しかしながら、他のある研究
の結果によれば、本発明による化合物のより少量の投与
量でも、同じ結果が生じることが示されているようであ
る。

可能な範囲の限定内においで期間中に与えられる唯一の
単薬（ｓｉｎｇｌｅ　　ｄｒｕｇ）としで、上記投与を
連続２８日間行なった。

この研究のために、真のうつ症状を表わしている患者だ
けを選んだ１゜Ｊなわち、１７１負［１を含むハミルト
ン（１−１ａｎｌｉｌｔｏｎ　）　−スクールの簡略化
したもので測って、３６評点を示ず患者である。

治療効果および耐容性（ｔｏｌｅｒａｌ’ｌｃｃ　）に
関１ノで、３４人の患者を十分に分析して、２つの化合
物（本発明による化合物とイミプシミン）を比較した。

この比較を確固たるものにするために、病床記録をとっ
て、各患者ごとの３つの完全なプロフィル（ｐｒｏｆｉ
ｌｅ　）　、づなわら処置の開始前と処置後１０日日目
処置後２８［ｌ目にＪ３（〕るプロフィルの決定を行な
った。各プロフィルごとに決定すべき必須のパラメータ
（ｍａｎｄａｔｏｒｙ　ｐａｒａｍｅｔｅｒ　）は次の
とおりである。

Ｂ、Ｐ、Ｒ，Ｓ、（ブリース（Ｂｒｉｅｓ）精神病学的
評価スケース）。

２６項目からなるハミルトン・スケールでの評価。

うつ症候群の強度の専門的評価。

うつ症状を連想させる身体の障害の研究。

さらに、患者自身が自己の症状の評価を０白目Ｊ５よび
２８［１目に行ない、各１目における標準的な臨床パラ
メータを決定した。

最後に、各患者が治療の影響に関する主観的な全体の印
象を治療期間の終了時に明確に述べることが承諾された
。

こうして得られたデータの統計的評価は、次の結論をも
たらした。

２つの化合物は右意義な方法Ｃ患者の評点を改良する。

この方法は、患者の臨床状態を評価する方法とは別の独
自のものである。そのため２つの化合物がある種のうつ
症状の治療に有用であると言うことができ、とりわけ本
発明にＪ、る化合物は、うつ的気分の場合や、精神運動
（ｐｓｙｃｈｏｎ＋ｏｔ、ｏｒ　）の治療に特に有効で
あるＪ：うであって、患者が自分自身の病理学的症状を
認めるのを助ＧＪるのに役立つ。

上記うつ症状の軽減における本発明による化合物の効果
は、イミプラミンのぞれど少なくとも等しく、本発明に
よる化合物で達せられた症状の軽減ないし回復は、イミ
プラミンで達せられたそれよりもいく分すぐれている。

本発明による化合物はイミプラミンよりもうつ症状にプ
みやかに作用する。この優位性は、常に、実験の２８日
目上りも１０日１に顕著であった。

Ｂ、Ｐ、Ｒ，Ｓ、（ｐ　＜０．０２対ｐ　＜Ｑ。

０３） ハミルトン・スクール（１）＜０．０６対ｐく０．０９
） うつ症候群の強度の評価（ｐ　＜０．０１対ｐ＜０．０
９）の決定によって得られた統計的優位性の限界１ｌｔ
Ｉ（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ　　ｖａｌｕｅ　）によって、
上記優位性が証明された。

上記特徴は本発明による化合物の特有の利点をなす。そ
の理由はイミブラミンおよびその類縁化合物が約１２日
の平均潜伏期間の後にのみ作用を開始するとψう周知の
欠点を有するからである。

また本発明による化合物は、生物学的観点からと同様に
臨床的観点から見Ｃ、イミプラミンより耐容性にすぐれ
ている。すなわち、身体的症候の頻度ないし治療期間内
にお（プる症候の悪化は、特に抗コリン作動性（ａｎｔ
ｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　）の副作用に関しで、明ら
かに減少した。この副作用は、明らかに、イミプラミン
により処置されたグループにおいでより顕著でがっＪ、
りひどいものであり、また前立腺肥大症（ｐｒｏｓｔａ
ｔｉｃｂｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　）または動脈低血圧賞
を患っている患者、および粉瘤心臓脈管病変（ａｔｌｌ
ｏｒｏｍａＬｏｕｓ　　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
　　Ｉｅｓｉｏｎｓ　）の病歴をｈづる患者の特別な監
視（５ｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ）を必要とするものであ
る。

上記研究において１りられた結果をまどめる。

本発明による化合物は、イミプラミンと少なくども等し
い抗うつ活性を有し、活性の開始がよりずみやかであり
、好ましからぬ身体的副作用の発現率が低いという理由
から、うつ症状の処置用の治療剤として確実に価値ある
ものであるということができる。

本発明による化合物は、軽口的に、非経１コ的にまたは
直腸に投与することができ、薬理学的にＷ１容される少
なくとも１つの担体と組合わＵで用いることもできる。

水明ａｍにおりる以上の記載において、ｒ本発明による
化合物」なる用語は、遊離塩基の形態にあるＮ−（１−
プロピル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−
５−スルファモイルベンズアミドとともに、その第４級
アンモニウム塩、Ｎ−オキサイド、光学異性体および薬
理学上許容される酸付加塩を含むものと理解されるべき
である。

次に本発明による化合物のａｌｌＪ造方法の実施例を示
づ。

実施例 濃硫酸４０ｏど無水１タノール（９９，５〜９９．９％
）８００ｇを混合し、混合物に２−メトキシ−５−スル
フ／モイル安息香酸２３１Ｑを加え、次いで得られた懸
濁物を還流温度で４〜５時間加熱した。上記化合物（よ
１．５・〜２時間以内に完全に溶解した。メタノールの
大部分を結晶が出はじめるまで水浴上で蒸発さ「、次い
で高温の反応混合物に冷水２４００ｍ／を注入して、反
応生成物であるエステルを完全に晶出させた。反応混合
物を冷却し、炭酸）」・リウム粉末２５〜３０ｏを添加
してｐ　ｌ−１を約８にした。固形物を分離し、洗浄し
、温度５０〜５５℃で乾燥した。２−メトキシ−５−ス
ルフ／モイル安息香酸エチル２４５ｇを得た（収率９５
％、融点１５０〜１５１℃）。

撹拌機および温度計を備え／ｊ１１フラスコに、上記エ
ステルを６５（Ｊとって仕込むとともに、■ヂレングリ
コール３００ｍ　／を仕込み、エステルが完全に溶解す
るまで混合物を温度約９０℃で加熱した。次いで溶液を
温度５０℃に冷却しで、エステルを晶出させた。西独特
許第１゜９６６．１９６号の方法で調製した１−プロピ
ル−２−アミノメチルピロリジン４５りを混合物に加え
、得られた懸濁物を温度５０〜５５℃で９２時間保持し
た。化合物は２３時間後には完全に溶解し、上記反応時
間の終点に向かうにつれて反応混合物中に結晶が析出し
てきた。上記反応時間の終点において、混合物に水５０
０ｍ１を加えて、生成物を完全に晶出さけた。４時間後
に固形物を分離し、水洗し、温度５０℃で乾燥した。Ｍ
Ｉ１１１塩晶の粗製品６９０を得た（収率７７％、融点
１６７〜１７１°Ｃ）。

こうして得た暗褐色の粗製品を十分る【ｍの酢酸水溶液
中に再溶解させて、中性溶液を得た。

得られた混濁溶液を活性炭で処理し、濾過しに０そして
濾液に塩化アンモニウムを添加して、遊離塩基を再沈澱
さＵ、はじめ油状物どして分離し、次に固化させた。固
形物を分離し、水洗し、温度５０℃で乾燥した。Ｍ離塩
基Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチル）−２
−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミドの精製品
６６ｇを得た（精製工程の収率９５％、全工程の収率７
３％）。

こうして、得たｍａｌｌ塩基を水１９８’ｍ／に加え、
さらに濃塩酸１８，５ｎ＋／を加熱下に加えて、指示薬
メチルレッドに対する中和を行ない、高温かつ清澄な溶
液を１９だ。溶液の冷却によって晶出した生成物を分離
し、氷水１０ｍ１で洗浄し、温度５０℃で乾燥した。Ｎ
−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチル）−２−メ
トキシ−５−スル゛ノアモイルベンズアミドＪＭ　Ｍ塩
６８ｇを得た（収＄９４％、融点２４０〜２４５℃）。

０．１規定Ａ（］ＮＯａによる滴定で求めたこの塩酸塩
の分子量は３９３であった。

上記と同じ操作で得た塩酸塩１０ｋｏを脱イオン水４０
／に撹拌下に加え、塩酸塩が完全に溶解するまで、混合
物を温度８０〜９０℃で加熱した。次いで混合物に３４
％のアンモニア水４１＠撹拌下に加え″Ｃ遊離塩基金沈
澱させ、混合物を撹拌下に冷却した。温度が約２５℃ま
で下がった時に、混合物を２つのス７ンレズ鋼製の平容
器に゛取出し、次いで平容器を温度４℃の冷室内に一夜
放置した。得られた固形物を分離し洗浄液中に塩素イオ
ンが存在しなくなるまＩ″繰返て水洗し、温度５０℃で
乾燥した。次いで乾燥品を粉砕し、ふるいにかけた、Ｍ
１１Ｍ塩基の純品８．８ｋ＜＋を得たく収率９７％、融
点１７／１℃）。こうして得られた純品は、　ＴｒｌＦ
定した標準品に一致覆るものであった。

以　　上 特許出願人　ンシ■テ・デチュードゥ・シャンティフィ
ック・工・アシデコストリ １、事件の表示　　　昭和５７年持ｒ「願第１１２４４
０号外４名 ５、補正命令の日付　　　昭和　　年　　月　　　口６
゜補正により増加する発明の数 補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙のとおりに補正する。

（２）明細ｉｉ＋　３頁１０〜１２行「第４級・〜イリ
加塩」。

をｒｌ’ｌＪキ畳ナイドまたはこれらの薬理学１’１容
される塩類」に訂正する。

（３）同４頁１〜３行「第４級へ・付加塩」を［Ｎ−オ
キサイドｌまたはこれらの薬理学上ｒ１容される塩類」
に３１正する。。

（４）同４負１２〜１４行「第４級〜イリ加塩」を［Ｎ
−オキナイドまたはこれらの薬理学上許容される塩類」
に訂正する。

（５）同２２頁１４〜１６行「第４級〜付加塩」を［Ｎ
−オキサイドおよびこれらの薬理学士８′１容される塩
類］に訂正する。

以　」− 特許請求の範囲 （１）　　Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メトキシ−５−スルフ１モイルベンズアミド
、そのＮ−オキサイドまたはこれ頌とん乙玄りである特
許請求のＮ１１ＪＪ第１項記載の化合物。

ＮとＬム旦旦塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。

（４）　　２−メｌ−キシー５−スルファモイル安息香
酸またはそのカルボキシ基における反応性誘導体に１−
プロピル−２−アミノメヂルビロリジンまたはそのアミ
ン基における反応性誘導体またはそ゛の塩を反応させで
、Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチル）−２
−メトキシ−５−スルファモイルベンズシフミドを得、
必要とＪるＮ−（１−プロピル−２−ピｌ」リジニルメ
チル）−２−メ１ヘキシー５−スルフッ７モイルベンズ
アミドの製造方法。

（５）　　Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メトキシ−５−スルノン７モイル抗うつ剤。

（６）　薬理学上許容される少なくとも１つの担体と組
合されてなる特許請求の範囲第５項の抗うつ剤。

手続補正書［ｉ］１１１］ 特許庁長官　若　杉　和　夫　　殿 外４名 ５、補正命令の日付　　　昭和　　年　　月　　　１１
６、補ｉ＋−により増加する発明の数 ７、補正の対重　明細書の発明の詳細な説明の欄。

８、補ｊ１の内容 −令

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−２−メトキシ−５−スルフ１モイルベンズアミド
   、その第４級アンモニウム塩、Ｎ−Ａキサイド、光学異
   性体まＩζは薬理学上許容される酸イ９加塩。 （２）　　Ｉｎｎ基塩基ある特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 （３）　塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 （４）　２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸ま
   たはそのカルボキシ基における反応性誘導体に１−プロ
   ピル−２−アミツメデルピロリジンまたはそのアミノ基
   における反応性誘導体またはその塩を反応さけて、Ｎ−
   （１−プロピル−２−ピロリジニルメチル）−２−メ］
   ・キシ−５−スルフ１モイルベンズアミドを得、必要に
   応じてこれをその第４級アンモニウム塩、Ｎ−Ａキサイ
   ドまたは薬理学上ｒＦ容される酸ｆり加塩に導くことを
   特徴とするＮ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−２−メトキシ−５−スルフ１モイルベンズアミド
   の製造方法。 ＜５）　　Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−２−メ］−キシー５−スルファモイルベンズアミ
   ド、その第４級アンモニウム塩、Ｎ−オキリ゛イド、光
   学異性体または薬理学士許容される酸付加塩を有効成分
   とづる抗うつ剤。 （６）　薬理学上許容される少なくとも１つの担体と組
   合されてなる特許請求の範囲第５項の抗うつ剤。