PL114751B1 - Process for preparing novel derivatives of 3n-gamma-amino-beta-hydroxypropylo-5,5-diphenylohydantoin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 3-N-y-amino-/?-hydroksy- propylo-5,5-dwufenylohydantoiny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub hydroksyalkilowa, grupe benzylowa, grupe fe- nylowa, ewentualnie podstawiona chlorowcem lub nizsza grupe alkilowa.Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3892748 znane sa pochodne 5,5-dwufenylohydantoiny pod¬ stawione przy azocie w pozycji 3 grupa -R'-R", w której R' oznacza grupe etylenowa lub trójme- tylenowa* a R" oznacza grupe 4-fenylo-l-piperydy- lowa, 4-hydroksy-4-fenylo-l-piperydylowa, 4-fe- nylo-l,2,3,6-czterohydropirydylowa lub 4-fenylo-l- -piperazynylowa.Synteze wymienionych pochodnych hydantoiny, które wykazuja dzialanie antyarytmiczne, prowadzi sie metoda Hoffmana na drodze reakcji 5,5-dwu¬ fenylohydantoiny ze zwiazkiem o wzorze J-R'-R", w którym J oznacza atom chloru lub bromu a R' i R" maja wyzej podane znaczenie.Wprawdzie przy omawianiu, w cytowanym opisie patentowym, ogólnej budowy pochodnych hydan¬ toiny otrzymywanych metoda Hoffmanna, wspo¬ mina sie równiez o mozliwosci uzyskiwania po¬ chodnych 5,5-dwufenylohydantoiny podstawionej w pozycji 3, za posrednictwem mostka hydroksy- -trójmetylenowego, tetrametylenowego lub 2-hyd- roksy-tetrametylenowego, grupa 4-fenylo-l-pipera- zynylowa, jednak ze wzgledu na brak jakichkol- le 15 20 30 wiek danych, charakteryzujacych wlasciwosci fi¬ zyczne i chemiczne tych zwiazków jak tez ich dzialanie, nalezy uznac, ze wywody powyzsze maja charakter wylacznie hipotetyczny.Wiadomo, ze dwufenylohydantoina jest polacze¬ niem o duzej aktywnosci biologicznej. Stosuje sie ja, jak tez niektóre jej pochodne, jako lek przeciw- drgawkowy (przeciwpadaczkowy). Wstepne badania farmakologiczne nowych pochodnych 3-N-y-amino- -/?-hydroksypropylo-5,5-dwufenylohydantoiny wy¬ kazaly, ze nie posiadaja one przeciwdrgawkowego dzialania dwufenylohydantoiny, natomiast silnie poteguja osrodkowe dzialanie L-DOPA u myszy.Wskazuje to na ich dzialanie antydepresyjne i moz¬ liwosc zastosowania w lecznictwie.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie otrzymuje sie, jezeli pochodna hydantoiny o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe wodorotlenowa a Ra atom chloru, lub w którym Ri i R2 razem ozna¬ czaja atom tlenu, podda sie reakcji z N-podsta- wiona piperazyny o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Substrat o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie przez ogrze¬ wanie 5;5-dwufenylohydantoiny lub jej soli ^sodo¬ wej z epichlorohydryna. W przypadku ogrzewania soli sodowej 5,5-dwufenylohydantoiny z epichloro¬ hydryna w srodowisku wodnym, otrzymuje sie zwiazek epoksydowy o wzorze 4. 114 7513 114 751 4 Jezeli zas reakcji z epichlorohydryna podda sie 5,5-dwufenylohydantoine w srodowisku rozpusz¬ czalnika organicznego z dodatkiem katalitycznych ilosci pirydyny, wówczas jako produkt otrzymuje sie 3-N-/?-hydroksy-y-chloropropylo-5,5-dwufenylo- hydantoine o wzorze 5. Obydwie reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia srodowiska reakcyj¬ nego.Pochodna epoksydowa hydantoiny o wzorze 4 w wyniku hydrolizy kwasnej przechodzi w zwiazek o wzorze 5, przy czym hydrolizowanie tej pochod¬ nej nie jest konieczne, poniewaz zarówno zwiazek o wzorze 4 jak i zwiazek o wzorze 5 reaguje z po¬ chodna* I^-piperaayny^z, wytworzeniem produktu o wzorze 1, w którym *R ma wyzej podane znacze¬ nie, t Kondensacje z N-pochbdna piperazyny prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego jak np. etanolu, propanolu, benzenu, toluenu, w tem¬ peraturze wrzenia, przez 6—10 godzin. Sposobem wedlug wynalazku produkt otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia 50—85% wydajnosci teoretycznej.Sposób wedlug wynalazku odznacza sie duza prostota wykonania, jak tez prowadzi do uzyska¬ nia produktu o wysokim stopniu czystosci i latwe¬ go do wyodrebnienia z mieszaniny reakcyjnej w postaci wolnej zasady.Jak juz wspomniano na wstepie, zwiazki otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzia¬ lanie antydepresyjne. Duze zainteresowanie wzbu¬ dza np. 3-(y-)3-chlorofenylo(-piperazyno-^-hydro- ksypropylo)-5,5-dwufenylohydantoina, która wyka¬ zuje pewne analogie do leków antydepresyjnych typu Trazodon lub Ethoperidon.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wed¬ lug wynalazku.Przyklad I. W 100 ml wody rozpuszczono na goraco 27,2 g soli sodowej 5,5-dwufenylohydantoi- ny a nastepnie dodano 9,2 g epichlorohydryny.Mieszanine ogrzewano przez 1 godzine pod chlod¬ nica zwrotna a nastepnie wymrozono. Po 24 go¬ dzinach roztwór zlano z nad skrzeplej masy, a po¬ zostalosc przekrystalizowano z n-propanolu. Otrzy¬ mano 23 g 3-N-# y-epoksypropylo-5,5-dwufenylo- hydantoiny (wzór 4) o temperaturze topnienia 137—139°C.Wydajnosc 73% wydajnosci teoretycznej.Analiza dla wzoru: Ci8Hi6N203 (ciezar czasteczkowy 308,3) Obliczono: C —70,13%; H —5,29%; N —9,09% Otrzymano: C —69,59%; H —5,40%; N —9,41% 3,1 g 3-N-# y-epqksypropylo-5,5-dwufenylohydan- toiny, 1,4 -g N-^-hydroksyetylopiperazyny i 20 ml toluenu ogrzewano przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu mieszanina reakcyjna ulegla rozwarstwieniu. Z oleistej pozostalosci, po krysta¬ lizacji z acetonu otrzymano 2,7 g 3-N-y-4'-hyd- roksyetylopiperazyno-/?-hydroksypropylo - 5,5 - dwu- fenylohydantoiny o temperaturze topnienia 108 — —109°C. Wydajnosc 65% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Do 5,4 g 5,5-dwufenylohydan- toiny dodano 50 ml bezwodnego etanolu (wysuszo- 5 nego nad Cu S04) 1,84 g epichlorohydryny oraz krople pirydyny, po czym mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 10 godzin.Nastepnie rozpuszczalnik odpedzono do 1/3 obje¬ tosci poczatkowej roztworu. Po kilkudniowym io oziebianiu w lodówce wytracila sie 3-N-/?-hyd- roksy - y - chloropropylo - 5, 5 - dwufenylohydantoina (wzór 5), która po przekrystalizowaniu z toluenu wykazala temperature topnienia 118—120°C.Wydajnosc 40% wydajnosci teoretycznej. 15 Analiza elementarna: Wzór sumaryczny C18H17N2O3CI (ciezar czasteczko¬ wy 344,8) Obliczono: C —62,70%; H — 4,96%; N —8,12% Otrzymano: C —63,19%; H —5,27%; N —8,41% 20 Mieszanine 1,72 g 3-N-/?-hydroksy-y-chloropropylo- -5,5-dwUfenylohydantoiny oraz 0,7 g N-/?-hydroksy- etylopiperazyny w 10 ml propanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, po czym odparowano do sucha i krystalizowano z acetonu. 25 Otrzymano 1,2 g 3-N-y-4'-hydroksyetylo-piperazyno- -/?-hydroksypropylo-5,5-dwufenylohydantoiny o tem¬ peraturze topnienia 106—109°C.Wydajnosc 55% wydajnosci teoretycznej.Analiza elementarna: 30 Wzór sumaryczny: C24H30N4O4 (ciezar czasteczkowy 438,4) Obliczono: C—65,74%; H —6,89%; N —12,78% Otrzymano: C —65,77%; H —6,93%, N —12,42%.Dwuchlorowodorek tego zwiazku ma temperature 55 topnienia 237—240°C (z rozcienczonego etanolu).Zamiast 3-N-/?-hydroksy-y-chloropropylo-5,5-dwu- fenylohydantoiny otrzymanej bezposrednio sposo¬ bem wyzej opisanym, mozna zastosowac jako sub- strat produkt kwasnej hydrolizy zwiazku epoksy- 40 dowego o wzorze 4. Hydrolize prowadzono w naste¬ pujacych warunkach: Rozpuszczono 6,16 g N-3-^, y-epoksypropylo-5,5- -dwufenylohydantoiny w 100 ml dioksanu i ochlo¬ dzono do temperatury 5°C. Nastepnie wkroplono 6 ml stezonego kwasu solnego, utrzymujac tempe¬ rature 5°C i mieszano jeszcze 4 godziny w tempe¬ raturze pokojowej. Odpedzono rozpuszczalnik, a oleista warstwe zadano eterem. Otrzymano 3,5 g 3 - N-/?-hydroksy-y-chloropropylo-5,5 - dwufenylohy- 50 dantoiny o temperaturze topnienia 118—120°C (z toluenu).Wydajnosc: 50%.Analogicznie jak w przykladzie II otrzymano inne zwiazki o wzorze 1, przy czym w ponizszej tablicy podano znaczenie podstawnika R, wzór sumaryczny zwiazku, jego temperature topnienia oraz wydaj¬ nosc.114 751 Tablica Nr przykladu III IV V VI VII VIII R -CH2-CH-CH3 OH -CH3 -CeH5 -CH2-C6H5 -C6H4-P-CH3 Wzór sumaryczny Ciezar czasteczkowy C25H32N4O4 452,5 C23H28N4O3 408,4 C28H30N4O3 470,5 C29H32N4O3 484,6 C29H32N4O3 484,6 1 C28H29N403C1 C6li4-P-Cl j 5050 Temperatura topnienia w °C Rozpuszczalnik 80—81 benzen 165—167 bezw. etanol 166—168 bezw. etanol 104^105 bezw. etanol 204—205 bezw. etanol 189—190 bezw. etanol Temperatura topnienia chlo¬ rowodorków w °C 167 239—241 192—194 240—242 211—213 201—202 Wydajnosc zasady 1 w °/o 50 50 70 85 75 85 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-N-y- -amino-/?-hydroksypropylo-5,5 - dwufenylohydantoi- ny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub hydroksyalkilowa, grupe benzy¬ lowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub nizsza grupa alkilowa, 40 znamienny tym, ze pochodna hydantoiny o wzo¬ rze 2, w którym Ri oznacza grupe wodorotlenowa a R2 atom chloru lub w którym Ri i R2 razem oznaczaja atom tlenu, poddaje sie reakcji z N-pod- stawiona piperazyny o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie. 06H5\ CeH5 N-R Wzór 1 C6H5\ Ce H5 /< —NH OCx /CO N I CHp"CH~CH2 1 1 R, R2 HN Wzór 2 y N-R Wzór 3114 751 CeH5)c—NH C6H5 | | N CH*-CH~CHo Wzór 4 C6H5V_NH CeHs^l | N • CH2-CH-CH2-Ct OH Wzór 5 OZGraf. Z.P. DZrWO z. 406 (95+15) 11.8 Cena 100 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3. -N-y- -amino-/?-hydroksypropylo-5,5 - dwufenylohydantoi- ny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub hydroksyalkilowa, grupe benzy¬ lowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub nizsza grupa alkilowa, 40 znamienny tym, ze pochodna hydantoiny o wzo¬ rze 2, w którym Ri oznacza grupe wodorotlenowa a R2 atom chloru lub w którym Ri i R2 razem oznaczaja atom tlenu, poddaje sie reakcji z N-pod- stawiona piperazyny o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie. 06H5\ CeH5 N-R Wzór 1 C6H5\ Ce H5 /< —NH OCx /CO N I CHp"CH~CH2 1 1 R, R

2 HN Wzór 2 y N-R Wzór 3114 751 CeH5)c—NH C6H5 | | N CH*-CH~CHo Wzór 4 C6H5V_NH CeHs^l | N • CH2-CH-CH2-Ct OH Wzór 5 OZGraf. Z.P. DZrWO z. 406 (95+15) 11.8 Cena 100 zl PL