PL114443B1 - Process for preparing novel derivatives of 9-/2-hydroxyethoxymethylo/-guanine - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.06.1982 114443 Int.C1.2C07F 9/65 C07D 473/16 CZYTELNIA Twórcawynalazku Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Ldniited, Londyft (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-/2-hydroksyetoksy- metylo/ guaniny /Pirizedimioitem wynaflaizkiu jest sposób wyitwatnza- nia nowych poohodnyclh 9V2^hydiK)lksyeto!k)syimelty- lo^guaniny.Zmianie jesit* dzialanie przetoirwtwkiuisowe pochod¬ nych 9-/2^hydiroikisyeftoksynWyll^ wyika- zywane w próbach in viitno i in vivo przeciw wirusom z klasy DNA i RNA. zwiazki te dzia^ laja przeciwwircuSowo," zwllaiszeza woibec wiarusa Vaccimria i wirusów z gruipy Hertpeslwiiiriuis, takich jalk Herpeis siim(pllex, Hetrpeis zoistar i Heiripes va- riceflila, wysftepmjajcyicih u ssalków. Wymienione^ wi¬ rusy powoduija takie dhoroby, jalk opryszczkowe zapadanie rogówtki u królików i oipryjszczfcoiwe za- padenie mózgu u myiszy.Obecnie stwierdzono, ze monofosforan 9-/2-(hy- droiksyeltdksyme^ylo/gualriiiny wyikaizuje dzialanie przecdiwwir-usowe rówtne dzialaniu zwiazku nie za¬ wierajacego grupy fosiforylowej, a przy tym jego ix*zpuiszczailinosc, przynajmniej pnzy wartosciach pH 1—7,5, jest o wietle wyzsza.Sposobem wedlug wyinadazfcu wyltwarza sie no¬ we pochodne 9-/2-hydroiksye;toiksyirneityao/igiiainiriy o Ogólnym wzorze 1, w którym W i Z sa takie saime luib rózne i oznaczaija atomy wodoru lub fairmafkoflogicznie do(puszczalne ka/tiony.FarmalkoikHgicznAe dopuszczaOnymi kationem mo¬ ze byc kaltion sodowy, poitaisowy, litowy, watpaio- wy • l/a, magnezowy • 1/2, gflinowy • 1/3 luib amnowy. Okrasleoie kation wapniowy • 1/2 lub 10 15 20 magnezowy • 1/2 oznaloza, ze kaftion wapniowy lub magnezowy zwiajzame sa wiazainiaona jonowy¬ mi z dwoma aitomaimi tlenu gilupy fosforylowej, a okreslenie kaltion gUinowy • 1/3. oznacza, ze ka¬ tion glinowy zwiazany jest wiazaniami jomowy- mi z trzema atamaimi tlenu grupy fosforyfloiwiej.W .korizyisitnych zwiazkach o wzorze 1 Z oznacza kation sodowy, potasowy lub aimonolwy, a W oznacza altom wodoru, naltomiast w szczjególnde korzyisltnych zwiazkach o wzomze 1 Z oznacza ka- tion sodowy luib aimonowy, a W oznacza atom wodoru. x Celcha sposobu - wedlug wynallazlfcu jest to, ze zwiazek o wzorze 2, w którym M oznacza gru¬ pe hydroksylowa, a G oznacza altom cnOorowca, podda(je sie reakcji z amonialkieim, po czyim zwia¬ zek o wzorze 1, w którym W i Z oznaczajja ato¬ my wodonu ewenituailnie przeprowadza sie droga reakcji z zawierajaca farmakologicznie dopuszczal¬ ny kaltion "zasada lulb sola w zwiazek o wizotrze 1, w którym jeden z podistafwndikóiw W i Z ozna¬ cza farmakologicznie dopuszczalny kation iiub oba podstawniki oznaczaja faaimakdloigicznde dopusz¬ czalna kationy.Zwiazki o wzorze 2 mozna uwazac za zwiazki przejsciowe w procesie wytwarzania zwiazków o wzorze 1 i wyltwanzac je dzialajac na zwiazki o wzorze 3, w kitórym G i M maija wyzej po¬ dane znaczenie, srodkami fosforyzujacymi, taki- 114 4433 114 443 4 mi jak pochodne kwasiu fosforowego, w którym 1^3 grup hydroksylowych zastapiono atomami chlorowca, np. chloru. Korzystnie jeat stosowac w tym celu tlenochlorek fosforu. Jedma lufo dwie grupy hydroksylowe w kwasie fosforowym moz¬ na tez zastepowac grupami ailkoksydowyttii, ewen¬ tualnie zawierajacymi dalsze podstawniki, wy¬ twarzajac np. grupy benizylofcsylowe. Takie po¬ chodne cMoanowoofosforowe stosuje sie zwykle w srodowisku obojetnym lufo alkalicznym, pnzy ozym w przypadiku srodowiska alkalicznego korzystnie jest stosowac aktywowanie, nip. za pomoca kar- bodwuimidu, np. dwuicylMohe/ksylo^karbodwuirniidu, ale nie w postaci bezwodnika.Jjgzeli V Isw&SJeiOBforowym co najmniej 2 gru¬ py hydroldsyllowe * zastapiono chlorowcem, wów¬ czas po reakcji takiej poohodneij ze zwiazMem o w-zorrze^J tiizaba usunac wolnie chlorowce droga lagodnej hydrolizy w srodowisku wodnym, nip. stosujac molowy równowaznik wody w rozpusz¬ czalniku miesizajacym sie z woda, taikim jak np. alkohol.Podstawione lulb nie podstawione grupy alko- ksylowe wprowadzone do fosforanu. mozna hy- drollzowaic w srodowisku wodnym, w obecnosci zasady. Grupy alkoksyilowe zawierajace podstaw- niiki aromatyczne, nip. grupy benzyilofcsyilowe, moz¬ na takze usuwac droga foydroigenolizy, korzystnie w obecnosci katalizatora, stosujac znane sposo¬ by.Zwiazki o wzorze 3 fnozna wytwarzac sposo¬ bami podanymd w brytyjiskdim opisie. paltenttowym nr15123865. e Farmakologicznie, dopuszczalne sole monofosfo- raniu 9-/2-nydiroksye!tokisymeltyttoteuan^ mozna wytwarzac zobojetniajac monofosforan irownomo- lowa iloscia zasady, takiej jak wodorotlenek, wo- doroweglanu lufo weglanu zawierajace wlasciwy kation, to jest kation sodowy, potasowy, amo¬ nowy, wapniowy, iiltowy, magnezowy lufo glinom wy. Sole te mozna równiez wyifcwaraac stosujac reakcje wymiany, w których na jedna sól mono- fosforanu dziala sie rozrtworem, korzyistnie roz¬ tworem wodnym soli zawieraijaioelj wlasciwy ka¬ tion. Przykladowo, gdy na slabo ro&puiszezadna sól barowa rnonofio(sforainiu 9-/2-nydirokisyetoksynie- tylo/guaniny dziala sie w wodnej zawiesinie siar¬ czanem sodowym, oltrzymuje sie po usiuniecdiu Ija- ru w postaci tiuadriorozpiiisflcizainegp sianozatnu ba¬ rowego roztwór soli sodowej monoJfiosfioraniu 9-/2- -"hydrokisyetoikisymetyiloi/lgiuatmny.. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku stanowia substancje czynne srodków far¬ makologicznych, zawierajacych ponadto farmako¬ logicznie dopuiszczaflny nosnik. Nosnikami sa obo¬ jetne, nie dzialajace na substancje czynne i do¬ puszczalne farmakologicznie substancje, majace po¬ stac ciala stalego, cieczy lulb gazu, stosowane w celu ulatwienia, podawania' srodków farmakolo¬ gicznych. Srodki farmakologiczne mozna podawac doustnie, pozajelitowo, w postaci czopków lub pes- sariów, zewnetrznie w postaci masci, kremu, ae¬ rozolu lulb zasypki luib jako krople do oczu lub nosa, co zalezne jest od tego, ozy preparat stosuje sie w leczeniu zakazenia wewnetrznego, ozy ze¬ wnetrznego.Wielkosc dawki zwiazku o wzorze 1 pnzy za¬ kazeniach wewnejtrznych wynosi w przeOiiazemiu na woliny fosforan 0,1—250 mg/kg, korzystnie 1,0— —.50 mg/kg wagi ciala ssaka. W leczeniu ludzi stosuje sie postac, dawek jeidnostkowych podajac np. jedna lub kilka dawek ^ jednostkowych kilka razy dziennie, przy czyim jedna dawka zawiera 1—800 /mg, korzystnie 1—1250 mg, a zwlaszcza 10— —1200 mg substancji czynne"j. Pnzy podawaniu po¬ zajelitowym luib zewnetrznymi w -postaci kropli, np. vw zakazeniach oczu, wodne roizltwory moga zawierac okolo 0?1—ilO^/o wagowoHolbjetasciowych zwiazku o wzorze 1, korzyslttniie 0,1—Wo wagowo- Kbjetosciowych, a zwlaszcza 0f2-n5l,/ jejtoisciowych. W zakazeniach oczu lulb innych tka¬ nek zewnetrznych, np. ust r Skóry, korzylstne jest stosowanie preparatów do uzyltku zewnetrznego w postaci roztworów, masci lufo kremów o ste¬ zeniu substancji czynnej wynoszacym okolo 0,1— —ilO*/o, korzystnie O,3r-H0%, a zwlaszcza 3^/i.Zakazenia wirusowe u ssaków leczy sie poda¬ jac skuteczna nietoksyczna przeciwwiruisowa ilosc (zwiazku o wzorze 1. Okresleniie „skuteczna nie¬ toksyczna pizeciwwirusowa ilosc" oznacza okres¬ lona uprzednio ilosc wykazujaca wyisltarczajaco skuteczne dzialanie przeciwwiruisowe in vivo.•Przyklad I. Mionofojstforan 9-/2-ihydrofcsyeto- ksymetylo/guaniny.Do zawiesiny 20 g 2^c^loro-fil/2-ihydirolkisyeitoksy- metylo/hipoksantyny w 0,3 ml fosforanu trojety- lOwego, ochlodzonej do temperatury —8^C, do- 35 daje sie mlie(szajac w jednej porcji 0,03 ml tleno¬ chlorku fosforu, (po czym temperatura wzrasta w ciagu 30 minut do 0°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie w ciagu 40 minuit w tem¬ peraturze 0°C i w ciagu 50 minut w tempera- 40. turze 5°C, po czym wylewa na lód i doprowadza odczyn do wartosci pH 7 za pomoca, 2n woidoro- tlertku potasowego.Otrzymany roztwór ekstralhuje sie dwtukroltnie ohlorofonmem (2X2 ml), odczyn fazy wodnej do- 45 prowadza sie do wartosci pH 8—6,5 za pomoca 2n wodorotlenku potalsowego i dodaje 105 mg oc¬ tanu barowego. Odsacza sie wytracony fosfor.an barowy, a na ciecz znad osadiu dziala duzypn nad¬ miarem etanolu, w wyniku czego wyttraca sie su- 90 rowa sól barowa rnonofosforanu 2^dhloiro-0-/12Hhy- , droksyetoksymetyio/hipokK^ Staly produkt odisacza sie i sporzadza jego zawiesine w etano¬ lu. Zawiesine ogrzewa sie w ciagu kilku minut na laizhi parowej, chlodzi i przesacza, po czym 56 odsaczony osad przemywa bezwodnym eterem i suszy, otrzymujac 26 mg soli barowej monofosfo- raniu 2^hlIoro-9-/2^hydrolkEyetoksy^ ' tyny.Do zawiesiny 7 mg soli baTowej monofosfora- «• nu 2^Moron9-/2-hydroksyeltoksynne^ ny w 0,5 ml wody dodaje sie mieszajac 3,96 mg siarczanu amonowego-, miesza w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, dhlodizi w kapiefla lo¬ dowej, odsacza wytracony siarczan barowy i pmze- w mywa go 1 md wody i 10 ml etanolu. Przesacz114 443 laczy.sie z roatiworaimi z przemycia i odparowuje 'poid zmniejsaoinyim cisnieniem, a pozostalosc roz¬ puszcza w 3 ~ ml metanollu. Roztwór metanolowy przenosi sie do wylozonego tetfilomem naczynia z ndemdzetwnej stali, w któiryim umieszcza sde równiez 8 ml metanolu riateyconego na lazni lodofwej ga¬ zowym amoniakiem./Szczelnie zamkniete naczynie' ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w piecu w temperaturze 12fi°C, a nastepnie chlodzi, otwiera i odparawiude do mi- nimaitaiej objetosci rozpuBzczaOinrilk. Poizostaia mie¬ szanine realkcyjina przenosi sie na celulozowa ar¬ kusze Eaisitman Chromaltogram do chromatografii cienkowarstwowej i roawija ctoomartogiram mie¬ szanina n-pi*)pandlu i wody (70:30 oibijetolsciowo).Odcina sie pasma o wispóteymmijku R* 0,16 i 0,34, sporzajdza z niicli zawiesine w 0,6 mil buforu T (toój/nydffofosymetytfo/amd^^ o wartosci pH 8, a nastepnie odsajcaa oeliiloze.Droga enzymatycznego defo^oryllowania za po¬ moca zasadowej fosfatazy stwierdza sie, ze pajsma te zawieraja monotfoisfOran. 9-/2^yfdirofcsye!totkisym3- tytlo/guaminy 1 monofosforan 2ncihloflOMi&-/2-liydiro.- fcsyetoteymetyfloifliip^^ gidyiz otrzymuje sie odpowiednio 9-/2^ydirokisyelto(kisymie^ i 2^hloro^-/2^ydiroik5yetoikisymetyM 2 ul zasadowej fosfaftazy z E. Coli dodaje sie do przesaczu i mieszanine ogrzewa w temperaturze 32°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie bajda metoda chromatografii rienfeowairistwowej na. celulozowych ailkiuisizaiCh Eastman ahromatograim, stosujac trzy uklady rozpuszczaWkowe: (a) mieszanine n^propanolu i wody (70:30 obje¬ tosciowo) flb) wode i(c) mieszanine n-ipropamollu, stezonego wodoro¬ tlenku amonowego i wojdy (60:30:10 objetoscio¬ wo). .Dla kazdego ukladu rezpuwziczaflirakowego otrzy¬ muje sie dwie pdaimlki odlpowdadajace 9-/24iydro- kSyetoiksymetylo/guaniinie (A) i 2-ohflolroH9-/12-hy- diroksyeftOkisyTneft^o/hipoksaailtyniie (B).I Ulklad noz- 1 ipalszKfflail- inikowy idb) tóc) Rf IIS fRf (B) 0,64 ,0,07 0,71 * Wanttosc Rf produktu (reakcji 0,51 i 0,65 0,67 i 0,97 0,51 i 0,71 10 15 20 40 45 0P 55 Przyklad II. Sól amonowa monofosforanu 9- -/2^hyidr#ksyetOktsymetyiO^ 0,28 g fosiforanai 9-/2HhydrOk^ye)tOk&yimetylo/gua- niny rozpuiszcza sie w 30 ma wody i odczyn roz¬ tworu doprowadza sie do wartosci pH 6 zai pomo- ca 6n kwasu sollnego. Produlkitelm nasyca sie 14 ml wegla drzefwmego (Fischer 5-690B, 50-H200 mesz, pr.zemy,ty "kwasem i zKlezaktywowany toluenem) stanowiacego wypelnienie kolumny. Wegiel prze¬ mywa sie dokladnie woda i eluiuije*70 ml 50*/« 65 ~ wodnego, roztwoiru etanOliu zaiwierajaicego 2f/* ste¬ zonego roztworu wodorotlenku anionowego.' RozpuszczaMk odparowuje sie pod zmniejsszoi- nyim cisnierniieim, oltazyimuijac 0,048 g sold amonowej monofoisforanju 9-/2-hyi(tox)|ksyetotos7m^ W/spókzynnilk Rf wynosi' 0,30 (celuloza Eastman w mieszaninie n-iproipanoiu z woda 70 : 30 olbjejboK&cAo- wo).Pnzykilad III. Sól djwusodowa fosforanu 9-/2- ^hydiix)iksyetolks.yimety'lo/-igua(niiny.Do miejszaniny 25 g 9n/2nhydirolkisyetofltóyme)tylo/ /guainiiny i 250 ml fosforanu trójetylowego, ochlo¬ dzonej do- temperatury -h30°C do —20°C, doda¬ je sie mieszajac w ciagtu 3 godzin. 54 md tileiK chlorku fosforu. Temperatura mieszaniny reafccyj- nej wizraista do 0°C w ciagu 45 minut, po czym mieszandne utirzyimuje sie w tej telmperatuirre w ciajgu dodaibkowych 45 mdriult, a nastepnie wlewa do mieszaniny wody i lodu i ockzyn doprowadza do wartosci pH okolo 1 za pomoca 2n woidorotlen- ku sodowego.Otnzymalny roztwór elksrtiratlruje ,sie raz chlorofor¬ mem i raz eterem, po czym odczyn pozostalego roztworu wodnego doprowadza sie do wanbosci pH 6,8 za poomca wodorotllenlku sOdoweg nie do waattolsoi pH 7,3 za poimoca Mm wodoroilflen- ku sodowego, otrzyimujac osrtaltecznde objetosc 2,5 litra! Zobojetniony roaitwór wprowadza sie do kolum¬ ny zawierajacej 2000 g Dolwieociu 1X8 zrównowaz zonego uprzednio 50 niilirnolaorii KHOO3. Do eduo- wania stosuje sie 30 liltrów roziJworiu KHOOs, któ¬ rego stezenie zmienia sie liniowo od 50 do 500 nil- limolowego, a nafltejjlnde przemywa sie za pomoca 30 litrów roz;tworu KHCO3 w stezeniu 500 miM- moli/ilitd-. Frakcje zawierajace produkt laczy sie i wiekszosc KHCO3 usujwa dadajac Dowex 50 —H+, a COz odpedza pod zmnoegiszonyim disniendem.Raatwór odpairowywije sie pod zmn^ejszcttiym cisnieniem do olbjetosci 2 litrów i wyltaraca pro¬ dukt dodajac w temperaituirze 4°C 10 litrów ace¬ tonu. 55 g wyisuiszonego wytta^aconeigo osadu umielsz- cza sie w Ikottumnie 10 X| 110 om BdoMGei P-2 i eluuje woda, otrzymujajc 22 g stalej substancji.Sobstanicje te retoryistalijzuje sie w tempetelturze 4°C z roztworu wodinego o wairtosci pH 3, oltrzy- mujajc sól jednowodorowa. Druga pairtie tej soli otrzylmuje sie z roztworu macdeirzylsltelgo diroga re- krystaHizaicjd z 20!°/o etanollu o wartosci pH 3. Sól jednowodorowa rozpuszcza sie w miinltaatoej ob¬ jetosci wody, kitóraj odiazyn doprowadiza sie do wartosci pH 8,5 za pomoca NaOH i straca taka sama obj tracony osad rozpuszcza sie w 100 ml wody i wy¬ traca 9 objejtosciamii etanollu w temperaituirze 4°C, otrzyimiujajc 115,1 g d!wuwod'ziianu soli dwuisodoiwej monofiasforaniu 9-/2nhydroiksyetotoym)e|tyilD/6uan!iny.Czystoisc zwiazku potwierdzaja wyniki analizy elementarnej i anailiizy meltoda wylsolkocis^eniowej ahromatograifdi cieczowej oraiz widlmo XJV.Wzór empiryczny: CgH12N^O^P 2Na 2H20 obliczono: 024,94*/»; H3,W^; Nia^/t; P8v04P/f slwierdzonoi: C 25,20«/»; H 3^3V§; N 18,10»/»; P 7^/t.Widmo UV:t 114 7 HazjpuBz- czalnik 0,1 m HCl ,pH 7 0,1 m NaOH X max 254 255^264 e (12970 14060 1U760 X min v225 2119 228 Ostre (paisima (272 266 Czystosc oznalazona metoda wysokoidisMeniowej chromatografii oieozotwteij = 99%. Stotsonfuelk zasa¬ da : fostforan wynosi 1,00 :i ,1,011.Piraykliad IV. W celu wyfcazanda przeciwiwii- riusowego dzialania soli sodowej folsiforanu 9-/2- u -hydirolksyeitoiksymeltylo/gu^ przeprowadzono próbe zmnietfsizaniia liczby lysimek.Komcmki Vero hodowano dio uzyskania hodowli zlanej w naiazymtiaoh do holdowali tkankowej o sred¬ nicy 60 mim, stosujac jako pozywke plyn odzyw- 20 czy EagUa zawierajacy zdeiza|k|tywoiwaina termicznie 10% suirowace plodu cieilejcia. Jednowarstwowe ho- dowile zakazano wiiruiseim, -,stosujjac 100^—200 jed¬ nostek lysdnkotwórczyclh, po azyim pozostawiono je w ciagu 1 godziny dla zajscia adlsoiilpicijii. Po 1 25 godzinie inkubacji w telmjpelrattuirze 37°C nadlmiair pozywiki usuinieto i naniesiono wieirizohinia watnstwe aganu skladajacego sde z 0,6% aigairu, p&ynu od- zywiozego Eagla, 2% surowicy pftodiu cielecia \ pod¬ dawanego próbie zwiazku o dzialaniu przeciwwi- 30 rusowyim. Po skrzepnieciu algaru hodowle imkiubo- wano w ciagu 4 dni do powstania lysinek. Naisitep- nie hodowle uitinwaiaino w eiajgu 1,5 godziny za po¬ moca 10% fonmailkiy, po czyim wierzchnia war¬ stwe zdjeto i komórki zabarwiano w ciagu 10 mi- 35 nut 0,8% rozitwoirem fioleltu krysltallicznego w 50% etanoilu.. Hodowle przemyto woda, wy|au|sizono i po- liczoino lysinki. Obliczono wartosci ED50 dla ba¬ danych zwiazków, to jesit stezenie badanego zwiaz¬ ku, przy którym lijozba lysioelk zmnieijiszai sie o *o 50%. 8 Dla sofli soidoweij foisforaniu 9-/2-hydrofcsyetoksy- motyllo^/igiuariiiny wartosc ED50 wynoisi 0,15 mikro- moila, podczais gdy dla 9-/2-ihydrokisyatoklsytmetylo/ /guaniny (zwiazek kontrolny) wartosc ta wynosi 0,1 mikromoia.. Rozpuszczalnosc badanej soli jest jiednaikze znacznie wyzisiza od rozpulszczaOinosci zwiazlku kontrolnego-. Przykladowe^, przy wartosci pH 1 rozpuszczallnosc soli w 0,ln kwasie solnym wynosi ponad 63 mg/ml, a. przy wartoisci pH 7,5 rozpuszczalnosc w roztworze butfotrolwVn wynosi ponad 73 mg/ml, podczas gdy rozpuszczalnosc zwiaziku kontrolnego wynosi w tyicih waminkaich odpowiednio li2 mg/iml i 1,41 m|g/imll.Zas.trzazienia patenitowte 1. Sposób wytwarzania nowych ipodhodinyioh 9-/2- -hydroksyeksynieitylloi/^guaininy o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym W i Z sa jiedniaikowe lub rózne i oznaczaja altomy wodoru lulb farmakologicznie dopulsziazailne kationy, znamienny tym, ze zwiazek o wzoirze 2, w którym M oznajoza gtru|pe hytdrojksy- lowa, a G oznacza atom dhtarowtca, ^poddaje sie reakcji z aanoniakiieim, po czym zwiazek o wizonze 1, w którym W i Z oznaczaja atomy wodoru ewen¬ tualnie przepirowaidza sie droga reakcji z zawiera¬ jaca farmakologiczni© dopuiszczallny kation zasada lub sola w zwiazek o wzorze 1, w którym jeden z podstawników W i Z oznacza farmakologicznie dopuszczalny kation lub oba te podstawniki ozna¬ czaja farmakologicznie dopuszczalne kationy. 2. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tyin, ze zwiazek o wzoirze 1, w którym W i Z oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji z zasada bejda- ca wodorotlenkiem,, wodoroweglanem lub wegla¬ nem zawieraljacym fanmalkologaicizinie dopu|szczalny kaition. 3. Sspoisób wedlug zasitrz. 2,. znamienny tym, ze stosuje sie kaition sodowy, potasowy, amonowy, wapniowy, litowy, magnezowy lulb glinowy.W114 443 OH H,N N^N7 O CH2-0-CH2-CH2-0-P-OZ OW M N* M N Wzór K G i CH2-0-CH2-CH2-0 -P-OH Wzór Z O II p óh N i x N CH2-0-CH2-CH2-0H Ynor 3 i PL PL