Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych tieno-[2y3-e]^tniazolo-[3,4-c]-4,1-oksazepin o wzorze ogólnym 1 i ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami.We wzorze ogólnym 1 Ri i R2 sa jednakowo róz¬ ne i oznaczaja atomy wodoru lub cnloriowca, niz¬ sze grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla lub ra¬ zem oznaczaja zwiazany przez lancuch alkilenowy 5- lub 6-iczlonowy pierscien, R3 oznacza atom wo¬ doru, chloru lulb bromu, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe co- -hydroksyalkilowa o 1—3 atomach wegla lub 5- albo 6-czlonowy, zawierajacy atom tlenu, siarki lub azotu nasycony pierscien, przy czym pierscien za¬ wierajacy atom azotu moze byc ewentualnie pod¬ stawiony przy atomie azotu przez nizsza grupe alkilowa i R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu.Nowe zwiazki znajduja zastosowanie jako srodki farmaceutyczne lufo sluza jako produkty posrednie w wytwarzaniu substancji farmaceutycznie czyn¬ nych.Nowe ziwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole ad¬ dycyjne z kwasami wytwarza sie o ile R3 ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu chlioru lub bromu, przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym Ri, R^, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i X oznacza grupe SH—, nizsza grupe alkoksy- lub alkilomerkapto lub .atom chlorowca, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma poprzednio 10 15 20 25 30 podane znaczenie lub zwiazek o wzorze 4, w któ¬ rym Ri, Ra, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym 5, w którym R3 ma popirzednio podane znaczenie, lub z funkcjonalna pochodna tego kwasu, albo dla wytworzenia zwiazków o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom chloru lub bromu, zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, wskutek tego dla odróznienia oznaczany jako wzór 6, a w obu tych wzorach Ri, R2, R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, chloruje sie lub bromuje i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowa¬ dza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3 prowadzi sie w temperaturach 100^i2i50oC, zarówno bez rozpuszczalnika jak i w rozpuszczal¬ nikach takich jak metanol, etanol, dioksan, chloro¬ form, tetrahydrofuran, benzen, toluen, ksylen lub w mieszaminach tych rozpuszczalników, w nieobec¬ nosci lub obecnosci kwasowego katalizatora, ta¬ kiego jak, np. kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas polifosforowy, kwas odlowy, kwas propionowy, kwas bemzenosulfonowy lub kwas to- luenosuilfionowy. Powstajacy w tej reakcji produkt posredni o wzorze ogólnym 7, w którym Ri, R2, R4 i R5 maja znaczenie podane na poczatku, a R3 ma znaczenie podane wyzej, z wyjatkiem atomu chlo¬ ru lub bromu, nie wyodrebnia sie.Reakcja zwiazku o wzorze 4 z kwasem przebie- 112 581112 581 ga przy zastosowaniu walnego kwasu o wzorze 5 lub jego funkiejonalnej pochodnej. Funkiejionalna pochodna kwasu o wzorze ogólnym 5 jest, na przyklad ortoester o wzorze ogólnym R3—C(OR')3, iminoeter o wzorze ogólnym R3—Ci(=NH)—OR', 5 amidyna o wzorze ogólnym R3—Cl(=iNH—NH2, a- mid o wzorze ogólnym R3—CONH2, tioamid o wzo¬ rze ogólnym R3—QSNH2, ester o wzorze ogólnym R3—COOR"2 (na przyklad ester metylowy, etylowy lub nitrofenylowy), bezwodnik kwasowy o wzorze 10 ogólnym (Ra^GO^O halogenek kwasowy o wzo¬ rze ogólnym R2—COHial lub równiez nitryl o wzo¬ rze ogólnym R3—ON. Przy tym we wronach ogól¬ nych tego ustepu R3 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru Iz wyjatkiem atomu chloru, 15 podczas gdy R' oznacza nizsza grupe alkilowa i R" oznacza reszte alifatycznego, aralifatycznego lub a- romatycznego alkoholu. Iminoeter i amidyne sto¬ suje sie w zwykle uzywanej postaci ich soli z kwasami mineralnymi, np. w postaci chlorowodór- 20 ku.Warunki reakcji wybiera sie w zaleznosci od stosowanej pochodnej kwasowej. Na ogól reakcje mozna prowadzic zarówno bez rozpuszczainSlka jak i w obecnosci rozpuszczalnika (np. w metanoilu, 25 etanolu, chloroformie, tetrahydrofuranie, benzenie, toluenie lub w mieszaninach tych rozpuszczalni¬ ków) bez katalizatora lub w obecnosci katalizatora kwasowego (np. takiego jak kwas solny, kwas siar¬ kowy, kwas fosforowy, kwas polifosforowy, kwas 30 octowy, kwas propionowy, kwas benzenosulfono- wy lub toluenosulfonowy)1. Korzystna jest równiez obecnosc zasady, takiej jak, np. 2HmetyMm'Ldazol jako katalizatora. Temperatura reakcji wynosi od 0°C do 300°C, zwlaszcza 20 do 1,80°C. 35 Dla wytworzenia produktów koncowych o wzo* rze ogólnym 1, w którym R3 oznacza atom chloru lub broimu, jak juz wyzej podano, zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 6 odpowiadajacemu wzorowi 1, w któ¬ rym R3 oznacza wodór chloruje sie lub bromuje. 40 Chlorowcowanie zachodzi w rozpuszczalnikach takich jak cztenochlorek wegla, chloroform, chlo¬ rek metylenu, dioksian, tetrahydrofuran, dwuimety- loformaimid lub odpowiedni weglowodór, ewen¬ tualnie z dodatkiem trzeciorzedowej organicznej 45 zasady, takiej jak pirydyna lub jednak za pomoca chlorowcosukcyniniidu. Temperatura reakcji w tej reakcji wynosi w zaleznosci od stosowanego pro¬ duktu wyjsciowego i przyjetej metody, od tempe¬ ratury pokojowej do temperatury orosienia mie- 50 szaniny reakcyjnej. s Produkty koncowe o wzorze ogóilnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w znany sposób w ich fizjologicznie dopuszczalne, sole addycyjne z kwa¬ sami. 55 Odpowiednimi do tworzenia. soli kwasami sa, na przyklad kwasy chlariowcowodorowe, kwas siarko¬ wy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas cyklo- heksylosulfaminowy,; kwas cytrynowy, kwas wino¬ wy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas go mrówkowy, kwas salicylowy lub kwas metan1©- lub toluemoHsulfonowy i tym podobne. Zwiazki. ¦¦ wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 i 5 sa znane z li¬ teratury. Podczas gdy wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 6 i 7 mozna wziac z poprzednich 65 wywodów, wytwarzanie zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2 i 4 jest dalej opisane: Pochodne hydrazyny o wzorze 4 wytwarza sie przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z hydrazyna. Reakcja zachodzic moze w jednym z poprzednio wymienionych rozpuszczalników, przy czym ewentualnie moze byc obecnym jeden z po¬ przednio wymienionych katalizatorów kwasowych.Temperatura wynosi skutecznie od temperatury po¬ kojowej do temperatury orosienia mieszaniny reak¬ cyjnej.Zwiazki o wzorze ogóilnym 2, (które albo wprost poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3 do produktów koncowych o wzorze ogólnym 1 lub za pomoca hydrazyny do zwiazków o wzorze ogólnym 4), otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym Ri, R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, z pieciiosiarczkiem fosforu w roz¬ puszczalniku, takim jak dwumetyloforimaimiid, Dig- lyme lub tetirahydrofuran, zwlaszcza z dodatkiem wodoroweglanu metalu alkalicznego, pirydyny lub ich mieszanin. Stosowane przy tym temperatury wynosza od temperatury pokojiowej do temperatury orosienia mieszaniny reakcyjnej.Otrzymuje sie przy tym zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2, w którym X oznacza grupe SH—. Sa one w tautomerycznej równowadze ze zwiazkami tle¬ nowymi wedlug schematu podanego na rysunku.Zwiazki te, po jpirzeprowadzeniu ich za pomoca srodka metalizujacego, takiego jak metanolan so¬ dowy lub amlidek sodowy, w rozpuszczalniku w od¬ powiednie sole, bez uprzedniego oddzielenia w zwykly sposób poddaje sie reakcji z srodkami al¬ kilujacymi, takimi jiak jodek metylu lufo jodek al- kiilu, do zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza nizsza grupe tioalkilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym X ozna¬ cza nizsza grupe alkoksylowa, otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze ogólnym 8 przez reakcje z fiuoroboranem trójalkilooksoniowym. Zwiazek ten, który otrzymuje sie opisanym przez H. Meerwein^ i inn. w J. pr. Chem. (2), 147, 257 (1<9i37) i 154, 83 (119130) sposobem z eteranu trójfluorku boru i epi- chlorohydryny, poddaje sie in situ reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 8. Jako rozpuszczalniki stosuje sie w szczególnosci eter lulb chlarowcowegilowodory, np. czterochlorek wegla. Temperatura reakcji wynosi naogól od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczainika. ^wiazki o wzorze 2, w którym X oznacza chlo¬ rowiec wytwarza sie przez traktowanie zwiazku o wzorze 8 nieorganicznym halogenkiem kwaso¬ wym, zwlaszcza pieciiochlorkiem fosforu, w bezT wodnym organicznym rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub tetrahydrofuran, w temperaturach od —5iO°C do +i90oC. Otrzymany chlorek toidu mozna poddac reakcji in situ ze zwiazkiem o wzorze 3 do produktu koncowego. W specjalnych przypadkach mozna jednak zwiazek chlorowcowy wyodrebnic.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami posiadaja przy niskiej toksycznosci i wybitnej tolerancji silne dzialanie przeciwtoonwulsyjne. Dalej, stanowia one wartos¬ ciowe produkty posrednie w wytwarzaniu dzialaja¬ cych uspokajajaco i orzeciwkonwulsyjnie tieoo-112 581 -[2,3-e]-toniaizolo-[3,4-c]-5,6-dwuhydro-l,4Hdiwuiaizepin oraz ich produktów odwodornienia, opisanych, na przyklad w niemieckim opiisie paitembawym (Case 1/547) wzglednie w opisach patentowych RFN P 2410 030, P 24 35 041, P 24 45 430 i P 2460 776. W celu otrzymania opisanych w tych opisach paten¬ towych zwiazków, zwiazki o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami przepro¬ wadza sie przez otwarcie pierscienia oksazepjny kwasem ohlorowcowodorowym, przeksztalcenie 'tak utworzonych -/3-fenyllochloarawcoimatylio/-(tienó-/2/-5- -hydDX)ksyimetylo^l^,4-toiazolo w odpowiednie zwiazki 5^hlorowcometylowe i przez zamkniecie pierscienia amoniakiem w dwuazepinowe produkty koncowe.Poprzednio opisanymi sposobami otrzymuje sie nastepujace pirodukty koncowe o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami: 8-etylo-f6-/o-ohlorafenyilo/-lHmetylatieno-{i2J3-e]-fcria- zolo- [3,4^c]-44-oksazepina, 8Hbromo-6-/o-ichlOTO(fenyloZ-l-lmetylotieno- [23-e]- Htiriazolo- [3,4^c]-4,1-oksazepina, 8-fbixrnio^-/o4Dromofenylio/-1-lmetylotieno-{i2,3-e]- -triazolo- [3,4hc]-4,1-oksazepina, 8-cMoro-0-/OHCiMoax)ifm [2,3^e]- -triazolo- [3,4hc]-^l-oksazepina, 8^bormio-6-/o-fluioriofenylo/-lHmetyl-otieno-[2,3-eI- -triazolo- [3,4-c] -4,1^oksazepina, ^-bromo-6-/-«chlO(ro«fenyk)/Htieno-[2,3-e]jtriazolo- - [3,4-c] -4,1-ioksazepina, 8Hbramio-i6-/oHCihilorafenylo/-il-hydinoksyimetylotieno- -[2,3^]^rlazolo-[3,4Hc]^,l-cksazeplina, 8-bromo^-/o,io'HdwucM.oixfenylo/-lHmetylotieno- - [2,3-e]-itriazolo- [3,4-c] -4,1-"oksazepina, ^-bromo-&-/o,o'Hdwu£luoroi^yloM -[2,3-e]Htiriaaolo-[3,4Hc] -4,1-oksazepina, S-bnomo-^onchiorofenylo/nl-cyklopropylotieno- - [2,3^e]-itriazolo- [3,4hc]-4,1--oksazepina, 8-briomo-6-/o-'Chlorofenyl|o/-l^cykloheksyilioitieno- -[2,3-e]-triazolo-[3,4Hc]-4,l-oksazepina, 8-bromo^6-/o-chlarofenylo/-l-/N-irnetyilopiperydylo- , -4Mieno-[2,3-e]-itriazolo-[3,4-c] -4,1-oksazepina, 8-bromo-6-'/OHchloro(tenylo/-l/tet!rahyo^opi|ranylo-4/- -4iieno- [2y3-e]-4riazolo- [Q,4-c] -4,1-oksazepina, 8-bromo-6-/o^chlorofenyloAl-/tetrahydrotipiramylo- -4/-»tieno- [i2,3-e]-rtiriazolo-[3,4Hc]-oksazepina, 8nbromo^6-/o-ichlorofenylo/- l^hlorotien!0-t2,3He]- -triazolo-[3,4-c]-4,1 noksazepina, l,8-dwuibriamio^6^/lcHdhlaroifenylo/jtieno- [2,(3-e] -tria¬ zolo- [3,4-c]-4,1-oksazepina^ 7,8T4etrametyleno-6-/oHCinWafenyl^^ - [i2y3-e]-triazioio- [3,4^c]-4,1-oksazepina.Szczególnie wyrózniajacyimi sie zwiazkami o wzo¬ rze ogólnym 1 wzglednie ich solami addycyjnymi z kwasami sa te zwiazki, w których Ri oznacza atom bromu, R2 i R5 oznaczaja atomy wodoru, Rj oznacza atom bromu, grupe metylowa, grupe cyklo- alkilowa lub grupe tetrahyidropiranylowa i R4 o- znacza atom chloru lub bromu.Nowe zwiazki mozna stosowac same lub w po¬ laczeniu z innymi siibstancjami czynnymi otrzy¬ manymi sposobem wedlug wynalazku, ewentualnie równiez w polaczeniu z innymi farmakologicznie czynnymi substancjami. Odpowiednimi formajmi u- .zyitkawymi sa, na przyklad tabletki, kapsulki, czop- 10 20 30 35 40 45 50 55 60 ki, roztwory, soki emulsje lub zaiwieszalne proszki.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 8-bromo-i6-/o^chiloroifenyl)oAi\l-ane- tylotienio- [2,3-«] triazolo- [3,4hc] ^4,lHoksazepina a. 7-bromo-5-/oHCihloiio(fenylo/^tien!0-[l2^^e]-4J(l- -oksazepiniatian-2 0,1 mota = 35,8 g 7-taromo^5-/o- -cMorofenylo/-tieno- [i2,3-e]-44-oksazepinonu ogirze- wa sie z 350 ml Diglyime, 24 g P2S5 i 10 g NaHC03 przez 30 minut do temperatury 60°C. Nasltepnie wy¬ lewa sie na okolo 1 litr lodowatej wody, przy czym powstaje krystaliczny osad, który odciaga sie, prze¬ mywa woda i suszy.Otrzymuje sie 37 g = 9fr/e wydajnosci teoretycz¬ nej zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia powyzej 200°C (rozklad). b. 0,1 mola = 37,5 g 7-bromo-5-/oHCihlorofenylo/- -tieno-[2,3-e]-4,l-oksazepinotionun2 rozpuszcza sie w 370 ml tetrahydrofuranu i zadaje 10 ml wodzianu hydrazyny. Po 5 miniutach w temiperaibuirze poko¬ jowej reakcja jest zakonczona. Odparowuje sie roz¬ twór, pozostalosc przenosi do chlorku metylenu, przemywa wielokrotnie woda, suszy oddzielna faze chlorkux metylenu i odparowuje. Pozostalosc prze¬ nosi sie do 200 ml etanolu i zadaje 50 ml esitru trÓjetylowego kwasu o^octowego.Ogrzewa sie przez 30 minut pod chlodnica zwrot¬ na, odparowuje w prózni i pozostalosc doprowadza sie do krystalizacji za pomoca eteru. Wydajnosc: 30 g = 76tyo wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 146—148°C.Przyklad II. 84romio-<6-/o-chaorofenylo/-:l-/(te- trahydropirainylo-4/-tieno- [23-e]Htriazoio-(3,4-c] -4,1- -oksazepina. 0,01 mola = 3,74 g otrzymanego wedlug przyk¬ ladu I 7^bix)inio-5-/oHchlorofenylo/-tieno-/2^3-e/-44- -oksazepinotionu-2 ogrzewa sie z 100 ml dioksanu i 1,5 g hydrazydu kwasu tetrahydropirano-4-karibo- ksylowego przez 30 minut pod chlodnica zwrotna.Nastepnie prowadzi sie obróbke jak w przykladzie I. Wydajnosc zwiazku tytulowego: 2,7 g (58tyo wy¬ dajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: K82— 184°C.Analogicznie jak w podanych poprzednio przyk¬ ladach wytawrza sie nastepujace zwiazki: •5 Ri Br Br Br Br Br Br Cl Br I.GH. wzór Br Br R* H H H H H H H H H 1.2 H H R3 CH3 wzór 9 wzór 10 wzór 11 H CH*OH , CH3 CH3 CH3 CH3 CHs CH3 Ra Cl Cl Ci Cl Ci Cl Cl, Br Cl Cl Cl F Rs H H H H H H H H H H H H * Tempera¬ tura (top¬ nienia °C 146^148 1 172^-474 182—1(84 1/6©—H70 182 198 1*24^106 137—1(30 .w . 1 18^-^190 , 135-4317 , 1170-4717 112 581 s Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych tieno-[i2,3^e]-laria- zolo^[3,4^c]^44^otosazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, nizsze grupy alkilo¬ we o 1—-2 atomiadh wegla lub razem oznaczaja zwiazany przez lancuch aikilenowy 5- lub 6hcz1o- nowy pierscien R3 oznacza atom wodioru, chloru lub bnomiu, prosta lub nozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla luib girupe co-hy/dirioksyalkiilo- wa ,0 1—3 atomach wegla, gnupe cykloalkilowa o 3—'6 atomach wegla lub 5- albo 6-czlonowy, za¬ wierajacy atom tlenu, siarki lub azotu nasycony pierscien, przy czym pierscien zawierajacy azot moze byc ewentualnie podstawiony przy atomie azotu przez nizsza grupe alkilowa i R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwaisamii, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i X oznacza grupe SH—, nizsza grupe alkoksy- lub alkilornerkiaipto lub atom chlorowca poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie i w przypadku gdy R3 oznacza atom chloru lub bromu, otrzymany zwia zek o wzorze 1, w którym Ri, R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wo¬ doru, chloruje sie lub bromuje i ewentualnie 0- trzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w 10 15 20 30 jego fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych tieno-[2,3-e]-tria- zolo-[3,4-c]-4,l-oksazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub chlorowca, nizsze grupy alkilowe o 1^2 atomach wegla lub razem ozna¬ czaja zwiazany przez lancuch aikilenowy 5- lub 6-czlonowy pierscien, R3 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe1 co-hyd- roksyalkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cyk¬ loalkilowa o 3—6 atomach wegla lub 5- albo 6- -czlonowy, zawierajacy atom tlenu, siarki lub a- zotu nasycony pierscien, przy czym pierscien za¬ wierajacy azot moze byc ewentualnie podstawiony przy atomie azotu przez nizsza grupe alkilowa i* R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu, oraz ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym Ri, R2, R4 i R5 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogól¬ nym 5, przy czym R3 ma wyzej podane znaczenie^ lub z funkcjonalna pochodna tego kwasu, i w przy¬ padku gdy R3 oznacza atom chloru lub bromu, 0- trzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Ri, R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru, chloruje sie lub bromuje i ewentual¬ nie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w jego fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna r kwasem.WZÓR WZQR 2 R3-CO- NH-NH2112 581 NH-NH 2 WZÓR U R3 - COOH WZOR 5 NH- NH -COR .S. X WZOR 7 3 WZOR 6 WZOR 8 WZOR 9112 581 O WZÓR 10 -< WZÓR 11 CK ^ y CH2 CH2 CH WZÓR 12 N SH .Hf T -o Rn ¦R, WZÓR 2 a WZÓR 2b SCHEMAT Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 779/81 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL