PL112488B1 - Process for preparing novel derivatives of benzimidazole - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of benzimidazole Download PDFInfo
- Publication number
- PL112488B1 PL112488B1 PL20598278A PL20598278A PL112488B1 PL 112488 B1 PL112488 B1 PL 112488B1 PL 20598278 A PL20598278 A PL 20598278A PL 20598278 A PL20598278 A PL 20598278A PL 112488 B1 PL112488 B1 PL 112488B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydrogen atom
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 62
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 49
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- -1 p-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 23
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 8
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 244000000053 intestinal parasite Species 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- HHLAJTWCKSBJFA-VAWYXSNFSA-N CN1C(=S)SC(\N=N\c2ccc(cc2)[N+]([O-])=O)C1=O Chemical compound CN1C(=S)SC(\N=N\c2ccc(cc2)[N+]([O-])=O)C1=O HHLAJTWCKSBJFA-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[2-(1,3-thiazol-4-yl)-3h-benzimidazol-5-yl]carbamate Chemical compound N1C2=CC(NC(=O)OC(C)C)=CC=C2N=C1C1=CSC=N1 QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- GGXQONWGCAQGNA-UUSVNAAPSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;1-methyl-2-[(e)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 GGXQONWGCAQGNA-UUSVNAAPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDDPPYHULIXFDV-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-chloro-2-methoxyacridin-9-yl)amino]-3-(diethylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NCC(O)CN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 UDDPPYHULIXFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQXWVXPBRCYGGM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,6-bis[2-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)ethenyl]pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=C(C=CC=2C=CC(=CC=2)N2CCCC2)[N+](CC)=C1C=CC(C=C1)=CC=C1N1CCCC1 HQXWVXPBRCYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIICHZCEIGXGB-UHFFFAOYSA-N 1-piperazinecarbodithioic acid Chemical compound SC(=S)N1CCNCC1 IDIICHZCEIGXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOUSCKKLBRWNSE-UHFFFAOYSA-N 2-octadecyl-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 QOUSCKKLBRWNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQWWYOUYOECH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-2-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC(Br)=C(C)C=C1O ZSIQWWYOUYOECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNDWEKICDTYSCM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(2,3-dichlorophenoxy)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NNDWEKICDTYSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(O)C=C1O WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYBTFOUTJAWPZ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-5-methyl-2-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC(I)=C(C)C=C1O OUYBTFOUTJAWPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALJHHTHBYJROOG-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)phenothiazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 ALJHHTHBYJROOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYMHQJELJYRQS-UHFFFAOYSA-N Ascaridole Chemical compound C1CC2(C)OOC1(C(C)C)C=C2 MGYMHQJELJYRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFLLVCQYHQOBU-GPGGJFNDSA-O Cyanin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(-c2cc(O)c(O)cc2)[o+]c2c(c(O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)cc(O)c2)c1 RDFLLVCQYHQOBU-GPGGJFNDSA-O 0.000 description 1
- MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N Dichlorophen Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC(Cl)=CC=C1O MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- JHJOOSLFWRRSGU-UHFFFAOYSA-N Fenchlorphos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl JHJOOSLFWRRSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557766 Guthriea Species 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N N-(6-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCCC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N N-(6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N Triclofos Chemical compound OP(O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(dodecanoyloxy)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XQBCVRSTVUHIGH-UHFFFAOYSA-L [dodecanoyloxy(dioctyl)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCCCCCC)(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC XQBCVRSTVUHIGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- MGYMHQJELJYRQS-ZJUUUORDSA-N ascaridole Natural products C1C[C@]2(C)OO[C@@]1(C(C)C)C=C2 MGYMHQJELJYRQS-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPQCPQAHTXCDK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-(2-phenoxyethyl)azanium;3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 PMPQCPQAHTXCDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVWWVJUMXRXPNF-UHFFFAOYSA-N bephenium Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 AVWWVJUMXRXPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000254 bephenium Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 229960002326 bithionol Drugs 0.000 description 1
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960003475 cambendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- BXNANOICGRISHX-UHFFFAOYSA-N coumaphos Chemical compound CC1=C(Cl)C(=O)OC2=CC(OP(=S)(OCC)OCC)=CC=C21 BXNANOICGRISHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFLLVCQYHQOBU-ZOTFFYTFSA-O cyanin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=[O+]C1=CC(O)=C2)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=CC1=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RDFLLVCQYHQOBU-ZOTFFYTFSA-O 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000012975 dibutyltin dilaurate Substances 0.000 description 1
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 description 1
- OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N dichlorvos Chemical compound COP(=O)(OC)OC=C(Cl)Cl OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KYCIUIVANPKXLW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(2-phenoxyethyl)-(thiophen-2-ylmethyl)azanium Chemical compound C=1C=CSC=1C[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 KYCIUIVANPKXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOSGIJGEHWBKV-UHFFFAOYSA-L dioctyltin(2+);dichloride Chemical compound CCCCCCCC[Sn](Cl)(Cl)CCCCCCCC SBOSGIJGEHWBKV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 1
- HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 229960003258 hexylresorcinol Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- FGGFIMIICGZCCJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-hexoxynaphthalene-1-carboximidamide Chemical compound C1=CC=C2C(OCCCCCC)=CC=C(C(=N)N(CCCC)CCCC)C2=C1 FGGFIMIICGZCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNSIFYWAPWSAIJ-UHFFFAOYSA-N naftalofos Chemical compound C1=CC(C(N(OP(=O)(OCC)OCC)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 QNSIFYWAPWSAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 description 1
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004562 water dispersible granule Substances 0.000 description 1
- 239000004563 wettable powder Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych benzimidazolu o dzialaniu przeciwroba- czycowym do zwalczania pasozytów jelit, zwlaszcza przywr u zwierzat domowych i uzytkowych.Nowe substancje czynne odpowiadaja ogólnemu wzorowi i, w którym R i R± niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilo- sulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe fenylosulfonylowa lub grupe p-metylofenylosulfo- nylowa, R2 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodo¬ ru, atom chlorowca lub grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe metylotio, grupe metylosulfinylowa, grupe metylosulfonylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe nitrowa, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa lub grupe acetylowa a m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przypadku, gdy jeden z obu rodników R i Rx oznacza atom wodoru, polozenie drugiego z danych rodników przy atomach azotu nie moze byc jednoznacznie okreslone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden z obu rodników R i Rx stanowi atom wodoru, obejmuja mozliwe tautomeryczne zwiazki o wzorze 1.Pod okresleniem atomu chlorowca jako znaczenia sym¬ boli R2, R3 i R4 we wzorze 1 oraz jako znaczenia symbolu Y we wzorze 4 nalezy rozumiec korzystnie atom chloru lub bromu.W opisie pod okresleniem pasozyty jelit nalezy rozumiec 10 15 20 25 30 robaki oble, tasiemce i przywry, pasozytujace w przewodzie zoladkowo-jelitowym lub w innych narzadach.Sposród pasozytów wewnetrznych, wystepujacych u stalocieplnych, zwlaszcza pasozyty jelit powoduja znaczne szkody. I tak zwierzeta opanowane przez te pasozyty wykazuja nie tylko powolniejszy wzrost i wyraznie zmniej¬ szona wartosc uzytkowa lecz tez niekiedy tak silne uszko¬ dzenia, ze chore zwierzeta zdychaja. Aby w hodowli zwierzat zapobiec lub przynajmniej zmniejszyc tego rodzaju straty wydajnosci, które przy epidemicznym wystapieniu poraze¬ nia robakami moga w stadach bydla przybrac powazne rozmiary, starano sie nieprzerwanie opracowac srodek do zwalczania pasozytów jelit oraz ich stadiów rozwojowych.Wprawdzie znany jest szereg substancji o dzialaniu przeciwrobaczycowym, jednak te substancje czynne nie moga w zadnej mierze spelnic postawionych wymagan, gdyz one np. przy podawaniu dopuszczalnych dawek nie w kazdym przypadku wykazuja wystarczajaca czynnosc albo przy terapeutycznie skutecznym dozowaniu wywoluja niepozadane dzialania uboczne, takie jak zatrucia.I tak np. w brytyjskim opisie patentowym nr 1344548 i we francuskim opisie patentowym nr 1476558 omówiono pochodne benzimidazolu dla zastosowan w róznych dzie¬ dzinach, miedzy innymi w tym ostatnim opisie patento¬ wym ogólnikowo wspomniano o mozliwosci stosowania przeciwko pasozytom jelit.Stwierdzono, ze nowe pochodne benzimidazolu o wzorze 1 nadaja sie znakomicie do zwalczania posozytów jelit.Pochodne benzimidazolu o wzorze 1 odznaczaja sie górujaca czynnoscia przeciwrobaczycowa, zwlaszcza prze- 112 488112 488 ciwko przywrom, przy czym nalezy szczególnie wyróznic ich dzialanie przeciwko motylicom, takim jak motylica watrobowa (Fasciola hepatica).Sposród nowych substancji korzystnymi pod wzgledem skutecznosci sa zwiazki objete ograniczonym wzorem 2, w którym R i Rx niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodo¬ ru, grupe alkanoilowa o 1—4atomach wegla, grupe alkoksy- karbonylowa o 1—4 atomach wegla lub grupe benzoilowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupe metylowa, X oznacza atomtlenu lub siarki, a Y oznacza atom chlorow¬ ca, grupe metylowa3 metoksylowa, metylotio, metylosul- finowa, metylosulfonowa, nitrowa, hydroksylowa, cyjanowa lub acetylowa, a m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w "przypadku gdy jeden z obu rodników R i Rx oznacza atorft wodoru, polozenie drugiego z danych rodników przy atomach azotu nie moze byc jednoznacznie okre¬ slone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden z obu rodników.JR i Rx stanowi atom wodoru, mozliwe tautome- "lyczne zwiazki o wzorzec.Ponadto "wysoka aktywnoscia odznaczaja sie zwiazki o ograniczonym wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wo¬ doru, atom chloru lub grupe metylowa, X oznacza atom tlenulub siarki, Yoznacza atom chlorowca, grupemetylowa, metoksylowa, metylotio, metylosulfonylowa, cyjanowa lub acetylowa, a m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, oraz mozliwe tautomeryczne zwiazki o wzorze 3.Poza tym korzystnym dzialaniem terapeutycznym wyrózniaja sie zwiazki o ograniczonym wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupe metylowa, Y oznacza atom chlorowca lub grupe metylowa pod warun¬ kiem, ze w zwiazanym przez atom tlenu rodniku fenylo- wym polozenie-2 musi byc zawsze obsadzone podstawni¬ kiem odpowiadajacym znaczeniu symbolu Y a polozenie-6 ma byc zawsze nie obsadzone, i m oznacza liczbe 1 lub 2, oraz mozliwe tautomeryczne zwiazki o wzorze 4.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug, wynalazku na otrzymaniu w pierwszym etapie zwiazku o wzorze la z tego samego substratu o wzorze 5 na drodze kilku odmian postepowania, i na ewentualnym przeksztalceniu w drugim etapie zwiazków o wzorze la w zwiazki o wzorze Ib, lc lub Id, objete ogólnym wzorem 1, co swiadczy o jednolitosci tego jedno- lub ewentualnie dwuetapowego sposobu postepowania.Odmiany a (-e) postepowania w etapie I a) Reakcje prowadzi sie wedlug schematu 1, w którym R2iR3, R4, X, Y i m maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. Reakcja ta zachodzi w temperaturze 10—150°C, korzystnie w temperaturze 30—100°C w srodowisku wody lub rozpuszczalnika organicznego w obecnosci zasady.Do rozpuszczalników organicznych zaliczaja sie np. alkohole, takie jak metanol, etanol lub alkohole propylowe, albo weglowodory, takie jak benzen lub toluen, albo chlo¬ rowane weglowodory, takie jak chlorobenzen lub chlorek metylenu. Pod okresleniem zasady nalezy rozumiec alkalia, trzeciorzedowe aminy lub zasady organiczne, takie jak pirydyna. b) Reakcje1 prowadzi sie wedlug schematu 2. Reakcja ta zachodzi w temperaturze 20—150 °C* korzystnie w tempe¬ raturze 50—100 °C, w srodowisku wody lub rozpuszczalni¬ ka organicznego.Do rozpuszczalników organicznych zaliczaja sie np. alkohole, takie jak metanol, etanol lub alkohole propylowe, albo weglowodory, takie jak benzen lub toluen, albo chloro¬ wane weglowodory, takie jak chlorobenzen lub chlorefc mc tylenu. c) Reakcje prowadzi sie wedlug schematu 3. Reakcja ta zachodzi na drodze stopienia razem reagentów w tempe- 5 raturze 150—220 °C, korzystnie w temperaturze 170—180 °C, przy czym substrat o wzorze 5 musi wystepowac w postaci chlorowodorku. d) Reakcje prowadzi sie wedlug schematu 4. Reakcja ta zachodzi w temperaturze 0—120 °C, korzystnie w tempe- 10 raturze 20—80 °C, w srodowisku wody lub organicznego rozpuszczalnika obojetnego wzgledem reagentów.Do obojetnych rozpuszczalników organicznych zaliczaja sie np. etery, takie jak dioksan lub czterowodorofuran albo weglowodory, takie jak benzen lub toluen, albo chloro- 15 wane weglowodory, takie jak chlorobenzen lub chloroform. ' e) Reakcje prowadzi sie wedlug schematu 5. Reakcja ta zachodzi w temperaturze 60^180°C, korzystnie wtempe¬ raturze 80—150°C bez rozpuszczalnika lub w obecnosci wody lub alkoholu, takiego jak metanol, etanol albo alko- 20 hole propylowe, przy czym substrat a wzorze 5 musi wyste¬ powac w postaci chlorowodorku.Metody stosowane do wytwarzania zwiazków o wzorze la w postepowaniu wedlug etapu I sa analogiczne do sposo¬ bów znanych z nastepujacych pozycji literaturowych: 25 J.Chem.Coc. 1950, 1515—1519, Org.Syntheses Coll.VoK IV, 569—570, J. prak.Chemie 75 (1907) 323—327, Chem Ber. 20 (1887) 228—232, Ann. 221, (1883) 1—34, Ann* 228, (1885) 243—247.W sposobie wedlug wynalazku otrzymane zwiazki o 30 wzorze la ewentualnie przeksztalca sie w etapie II w nowe zwiazki o wzorach Ib, lc lub 145 przy czym reakcje prowa¬ dzi sie wedlug schematu 6, w którym R, R13 R2, R3, X, Y i m maja znaczenia podane przy omawianiu wzoru, z tym ograniczeniem, ze R wzglednie Rx nie moga byc atomem 35 wodoru, a Z jest specjalnie zdefiniowane w omówionych nastepnie wariantach a(-c) postepowania w etapie II.Warianty a (-c) postepowania,w ewentualnym etapie II a) W schemacie 6 symbol Z oznacza (Ri)20 albo (R)20 albo Rj -Hal albo R-Hal, przy czym Rx lub R oznacza 40 grupe alkanoilowa a Hal oznacza atom chlorowca.Reakcje te prowadzi sie w temperaturze od —20°C da + 100 °C, korzystnie w temperaturze 0—60 °C, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego w ewentualnej obecnosci zasad organicznych lub nieorganicznych. 45 Do rozpuszczalników organicznych zaliczaja sie np. etery, takie jak dioksan lub czterowodorofuran, weglo¬ wodory, takie jak benzen lub toluen a ponadto dwumetylo- formamid. Pod okresleniem zasad nalezy rozumiec np. pirydyne lub NaH. \ 50 b) W schemacie 6 symbol Z oznacza R^l lub RC1 alba R]-ester lub R-ester, przy czym Rx wzglednie R oznacza grupe alkilosulfonylowa, fenylosulfonylowa lub p-metylo- fenylosulfonylowa.Reakcje te prowadzi sie w temperaturze od —20°C da + 100°C, korzystnie w temperaturze 0—60 °C, w srodo- " wisku obojetnych rozpuszczalników organicznych w ewen- ' taalnej obecnosci zasad organicznych lub nieorganicznych.Do rozpuszczalników organicznych zaliczaja sie np^ ^ etery, takie jak dioksan lub czterowodorofuran, weglowodo¬ ry, takie jak benzen lub toluen, a ponadto dwumetylofor- mamid. c) W schemacie 6 symbol Z oznacza R^Hal albo R-Halv przy czym R, lub R oznacza grupe alkoksykarbonylowa 65 aHaloznaczaatom chlorowca. 55112 488 Reakcje te prowadzi sie w temperaturze od —20°C do +100 °C, korzystnie w temperaturze 0—60°C, w srodowisku obojetnych rozpuszczalników organicznych w ewentualnej obecnosci zasad organicznych lub nieorganicznych.Do rozpuszczalników organicznych zaliczaja sie np. etery, takie jak dioksan lub czterowodorofuran, weglowo¬ dory, takie jak benzen lub toluen, a ponadto dwumetylo- formamid. Pod okresleniem zasad nalezy rozumiec np. piry¬ dynelub NaH.W przypadku metod stosowanych do wytwarzania io zwiazków o wzorze Ib, lc i 14 w postepowaniu wedlug etapu II chodzi o metody analogiczne do sposobów znanych zJ.Het.Chem.6 (1969)23—28. ' . . . - Nowe, wytworzone sposobem wedlug wynalazku sub¬ stancje czynne stosuje sie do zwalczania pasozytów jelit 15 u zwierzat domowych i uzytkowych, takich jak bydlo, owce, kozy, koty i psy. Mozna je podawac zarówno wpojedynczych, dawkach jak i wielokrotnie, przy czym poszczególne dawki w zaleznosci od gatunku zwierzecia wynosza 0,5—100 mg na 1 kg ciezaru osobnika. Dzieki przedluzonemu podawa- 20 niu mozna w niektórych przypadkach osiagnac silniejsze dzialanie lub moga wystarczyc mniejsze dawki calkowite.Te substancje czynne lub zawierajace je mieszaniny mozna takze dodawac do pasz lub napojów. Gotowe pasze zawie¬ raja substancje o wzorze 1 korzystnie w stezeniu 0,005— 25 —0,1% wagowych. Srodki mozna podawac zwierzetom doustnie lub dozoladkowo w postaci roztworów emulsji, zawiesin (Drenchs) proszków, tabletek, pigulek lub kap¬ sulek. Do sporzadzania tych postaci preparatów stosuje sie np. znane stale nosniki, takie jak kaolin, talk, bentonit, 30 sól kuchenna, fosforan wapnia, maczka z nasion bawelny, albo ciecze nie reagujace z substancja czynna, takie jak oleje i inne, dla zwierzecego organizmu nieszkodliwe roz¬ puszczalniki i rozcienczalniki. O ile fizyczne i toksykolo¬ giczne wlasciwosci roztworów lub emulsji na to zezwalaja, 35 mozna zwierzetom wstrzykiwac substancje czynne np. podskórnie. Nadto mozliwe jest tez podawanie zwierzetom ' tych substancji czynnych za pomoca lizawek (soli) lub blokówmelasy. " ~ Jesli te srodki wystepuja w postsci koncentratu paszowe- 40 go, to jako nosniki stosujesie np. siano, pasza produkcyjna, zboze pastewne lub koncentraty proteinowe. Pas.ze takie oprócz tych substancji czynnych moga zawierac jeszcze substancje dodatkowe, witaminy, antybiotyki, chemo- tefapeutyki i inne pestycydy; mianowicie substancje 45 bakteriostatyczne, fungistatyczne, koksydiostatyczne lub tez preparaty hormonalne, substancje o dzialaniu anabo- lików lub inne sprzyjajace wzrostowi, wywierajace wplyw na jakosc miesa zwierzat rzeznych lub w inny sposób po¬ trzebne dla organizmu.' Nowe substancje czynne mozna 50 równiez laczyc z innymi substancjami przeciwrobaczyco- wymi w celu rozszerzenia zakresu dzialania lub dopasowania do danych warunków. Do takich dodatków zaliczaja sie srodki oblenczobójcze, np'. Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Bephenium, Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, Dia-, 55 thylcarbamazin, DDVP, 1,4-dwu- (D-glikonylo) -pipera¬ zyna, Dithiazanin, Dow ET/57 Dowco 132^ Gainex, Hexachlorophen, heksylorezorcyna, Jonit, Levamisol, fiolet metylenowy, l-metylo-l-tridecylopiperazyniokarboksylan-4 etylowy, Methyridin, Neguvon, Nematodin, Namural, ^ Nidanthel, Parbendazol, Parvex Phenothiazin, piperazyna, polimetylenopiperazyna,Pyrantel,Pyrvinimembonet, Rame- tin, Ronnel, Santoin Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, Thenium, Thiabendazol, Thymolan, Vermella, Mebenda- zol, Oxybendazol, Fenbendazol, Albendazol lub Oxyfen- 55 dazol, albo srodki przeciwtasiemcowe,- np. Acranil, Areco- .lin, Aterbin, Bithionol, Bithionol-sulfoxid, Bunamidin, Cestondin Cambendazol, dwulaurynian dwubutylocynowy, Dichlorophen, dwuchlorek dwuoktylocynowy, lauryninan dwuoktylocynowy, Filixsaure, Hexachlorophen, Mepaesin, Nidanthel, Praziauanthel, Terenol lub Yomesan.Sporzadzanie nowych srodków przeciwrobaczycowych nastepuje w znany sposób, na drodze lacznego zmieszania i zmielenia substancji czynnych o wzorze 1 z odpowiednim? nosnikami, ewentualnie wobec dodatku obojetnych wzgle¬ dem substancji czynnej dyspergatorówlub rozpuszczalników.Substancje czynne moga wystepowac i byc stosowane w nastepujacych postaciach preparatów: preparaty stale, takie jak granulaty, -granulaty powlekane, granulaty impre¬ gnowane, granulaty jednorodne lub dyspergowalne w wo¬ dzie koncentraty substancji czynnej (proszki zwilzalne), oraz preparaty ciekle, takie jak roztwory, pasty, emulsje a zwlaszcza gotowe do uzytku zawiesiny (Drenches).Granulacja nosnika dla srodków pylistych ,i proszków zwilzalnych wynosi celowo okolo 0,1 mm a dla granulatów 0,01—0,5 mm.Stezenie substancji czynnej w stalych postaciach pre¬ paratów wynosi 0,5—80% a w cieklych postaciach prepa¬ ratów wynosi 0,5—50%.Do mieszanin tych- mozna nadto wprowadzac stabilizu¬ jaca substancje czynna dodatki i/lub niejonowe, aniono- czynne i kationoczynne substancje, które np. zapewniaja lepsza zwilzalnosc (zwilzacze) lub dyspergowalnosc (dys- pergatory).Sporzadzanie dyspergowalnej w wodzie mieszaniny proszkowej prowadzi sie nastepujaco: 25 czesci wagowych substancji czynnej o wzorze 1 miesza sie w mieszarce intensywnie z 7,5 czesciami wagowymi wchlaniajacego nosnika, np. kwasu krzemowego, 59,4 czesciami wagowymi nosnika, np. Bolus alba lub kaolinu, 0,5 czesci wagowej kwasu oleinowego i 5,3 czesciami wagowymi oktylofenylo- wego eteru glikolu polietylenowego oraz 2,3 czesciami wa¬ gowymi pochodnej stearylobenzimidazolu.Te mieszanine miele sie w dezyntegratorze lub mikro- nizerze - powietrznym na czastki o wielkosci 5—15 um.Z tak otrzymanego proszku zwilzalnego otrzymuje sie latwo zawiesine w wodzie.Podane przyklady I—IV objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku a przyklad V objasnia wlasciwosci nowych zwiazków, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie5-chloro-6-(2',4'-dwuchlo- rofenoksy)-2H-l^dwuwodorobenzimidazolotionu-2. 256,2 g 4-chloro-5-(2',4'-dwuchlorofenoksy) - fenyleno- dwuaminy-1,2 dodajesie do roztworu*135,6^ wodorotlenku potasowego w 540 ml absolutnego etanolu. Nastepnie mie¬ szajac w temperaturze pokojowej bez zewnetrznego chlo¬ dzenia wkrapla sie do mieszaniny w ciagu 0,5 godziny , 480,2 g dwusiarczku wegla. Reakcja ta jest lekko egzoter¬ miczna. Podczas drugiego kwadransa dodawania wytraca sie brunatny osad. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i utrzymuje w ciagu- 6 godzin na lazni o temperaturze 60 °C, po czyra miesza sie nadal w ciagu 45 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Zawiesine te wlewa sie do 6 litrów wody z lodem, osad odsacza sie, przemywa 3 litrami wody i suszy w tempe¬ raturze 50 °C pod próznia. Surowy procjukt rozpuszcza sie w 10 litrach goracego acetonu, roztwór klaruje sieweglem aktywnym, saczy przez preparat ziemi okrzemkowej o nazwie Hyflosupercel, zateza do objetosci 4 litrów a naste¬ pnie chlodzi do temperatury 0°C. Utworzony osad odsacza112 488 7 sie, przemywa acetonem i suszy w temperaturze 40 °C pod próznia. Otrzymuje sie 266 g 5-chloro-6- (2',4'-dwuchloro- fenoksy)-2H-l,3 - dwuwodorobenzimidazolotionu-2 o tem¬ peraturze topnienia 309—311 °C, z wydajnoscia 91 %.Przyklad II. Wytwarzanie 5-chloro-6-(2',4'-dwu- 5 chlorofenoksy)2H-l,3- dwuwodorobenzimidazolotionu-2.Z 23,4 g 4-chloro-5-(2.,,4,-dwuchlorofenoksy) -fenyleno- dwuaminy-1,2 sporzadza sie zawiesine w 20 ml dioksanu.Do niej mieszajac wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór 9 g tiofosgenu w 100 ml dioksanu. Temperatura wzrasta z 20 °C io do 34°C, przy czym stopniowo powstaje roztwór. Po uplywie 15 minut roztwór ogrzewa sie do temperatury 70 °C, nadal miesza sie w tej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i dwukrotnie 15 wytraca z porcjami po 200 ml chloroformu. Warstwe wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym do odczynu o wartosci pH =l, utworzony osad odsacza i przemywa woda do chwili, w której przepluczyny wykaza odczyn obojetny. Surowy produkt rozpuszcza sie w goracym 20 dioksanie, roztwór zadaje sie weglem aktywnym, saczy, rozciencza goraca woda i chlodzi. Po odsaczeniu i osuszeniu pod próznia otrzymuje sie 18 g 5-chloro-6-(2',4'-dwuchlo- rofenoksy)-2H-l,3- dwuwodorobenzimidazolotionu-2'otem¬ peraturze topnienia 309—311 °C, z wydajnoscia 74%. 25 Przyklad III. Wytwarzanie 5-chloro-6- (2',4'- dwuchlorofenoksy)-l (3)-metoksykarbonylo-2H-l,3- dwu¬ wodorobenzimidazolotionu-2.Do ochlodzonego do temperatury 18°C roztworu 10,5 g 5-chloro-6-(2,,4'- dwuchlorofenoksy) -2H-lj3 -dwuwodo- 30 robenzimidazolotionu-2 w 100 ml pirydyny mieszajac i chlodzac wkrapla sie 8 g chloromrówczanu metylowego.Mieszanine nadal miesza sie w ciagu 15 godzin w tempera¬ turze pokojowej, po czym wlewa sie do mieszaniny 200 ml stezonego kwasu solnego i 350 g lodu a osad odsacza sie na 35 nuczy. Odsaczony placek przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy w temperaturze pokojowej, rozprowadza w 100 ml absolutnego etanolu, ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie chlodzi do temperatury 5°C, zadaje woda, saczy i suszy pod próznia 40 w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 9,4 g 5-chloro-6- (2% 4'-dwuchlorofenoksy) - (1 (3)-metoksykarbonylo-2H-l,3- -dwuwodorobenzimidazolotionu-2 o temperaturze topnie¬ nia 167—173°C, co odpowiada wydajnosci 77%.Przyklad IV. Wytwarzanie 5-chloro-6- (2',3'-dwu- 45 chlorofenoksy)-2H-l,3-dwuwodorobenzimidazolotionu-2 304 g 4-chloro-5-(2',3'-dwuchlorofenoksy)-l,2-fenyle- nodwuaminy rozpuszcza sie w 1000 ml etanolu, po czym zadaje roztworem 180 g soli potasowej ksantogenianu etylo¬ wego w 150 ml wody. Doprowadzajac cieplo miesza sie te 50 brunatna mieszanine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, saczy sie na goraco wobec wegla aktywnego, po czym wlewa sie do 6 litrów wody. Straca sie zólty, platkowaty osad. Mieszanine te zakwasza sie za po¬ moca 530 ml 2n HC1 do odczytu o wartosci pH^5, przy 55 czym osad staje sie bialy. Po pólgodzinnym mieszaniu osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, sporzadza sie z niego zawiesine w wodzie, ponownie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa go woda i suszy w temperaturze 60°C pod cisnieniem 20 mbarów. Otrzy- go muje sie 290—300 g (85% wydajnosci teoretycznej) 5-chloro ro-6- (2',3'-dwuchlorofenoksy)-2H-l,3- dwuwodorobenzi¬ midazolotionu-2 o temperaturze 305-307 °C.Analogicznie jak w przykladach I—IV mozna wytwarzac zwiazki wyszczególnione w podanych nizej tablicach 1—3. g5 8 Zwiazki o wzorze 8. w którym symbole R3 i Z maja znaczenie podane w tablicy 1.Tablica 1 Nr r~ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 1 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 1 57 R3 2 H CH3— Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H H H H H H Cl CH3O— Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H H H Z 3 wzór 9 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 32 wzór 33 wzór 31 wzór 34 wzór 35 wzór 13 wzór 36 wzór 9 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 11 wzór 41 wzór 42 wzór 43 wzór 44 wzór 45 wzór 44 wzór 25 wzór 28 wzór 29 wzór 24 wzór 30 ,wzór 31 wzór 42 wzór 24 wzór 28 wzór 18 wzór 27 wzór 12 wzór 26 Temperatura topnienia °C ~ 268—270 290—293 288—290 267—268 318—320 288—290 286—288 283—285 281—282 268—270 290—292 257—259 306—308 296—298 300—302 335—337 300—303 305—307 301—302 325—327 . 325—327 288—290 310—312 289—291 293—295 259—262 285—286 239—240 283—284 289—290 245—247 - 317—318 308—311 300—301 288—289 308—310 322—325 305—307 305—308 275—276 300—301 286—288 303—304 279—280 303—304 1 310—312 253—255 310—312 331—332 258—260 232-^235 227—229 257—263 252—255 272—275 275—279 236—240112 488 9 c.d. tablicy 1 1 1 1 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 1 76 2 ' H H H H H H Cl Br H .Cl H H H CH30— CH3O— C2HsO— C4H90— Br n-C4H9-0- 3 wzór 14 wzór 46 wzór 47 wzór 30 wzór 21 wzór 25 wzór 48 wzór 9 wzór 48 wzór 49" wzór 23 wzór 37 wzór 50 wzór 13 wzór 31 wzór 9 wzór 25 wzór 25 wzór 31 4 | 265—270 1 205—208 245—248 268—271 '260—270 283—287 304—306 254—257 290 275—276 294—298 '267—275 200—207 298—302 305—307 257—259 250—253 255 276—280 | Tablica 2 Nr 1 2 3 Zwiazek 0 wzorze 51 0 wzorze 52 0 wzorze 53 Temperaturatopnienia w °C J 334—336 350—355 291—294. | Zwiazki o wzorze 54, w którym R i Rx maja znaczenie podane wtablicy 3.Tablica 3 Nr 1 1 2 3 4 5 R —COt5C2H5 * —COOOCH3 * wzór 56 * —COCH3 * —COCH3 Ri H H H H —COCH3 Temperatura topnienia w °C 178—182 165—171 158—160 230—232 144—J45 *) mozliwy tez zwiazek o budowie odpowiadajacej wzo¬ rowi 55 Przyklad V. Czynnosc przeciwrobaczycowa no¬ wych pochodnych benzimidazolu mozna wykazac za po¬ moca nizej omówionej próby.Próbe na szczurach zarazonych Fasciola hepatica pro¬ wadzono w nastepujacy sposób: Biale szczury laboratoryjne zarazono motylica watro¬ bowa (Fasciola hepatica). Po uplywie okresu uzyskania dojrzalosci zarazenia aplikowano w jednej próbie grupie 3 zarazonych szczurów dana substancja czynna w postaci zawiesiny poprzez zglebnik zoladkowy w ciagu 3 kolejnych dni, raz dziennie. Substancje czynna badano w dawkach po 300, 100, 30 i 10 mg/kg ciezaru osobnika. Po uplywie 2 ty¬ godni od podania substancji czynnej zwierzeta doswiad¬ czalne usmiercano i prowadzono sekcje.Ocene dokonywano po sekcji zwierzat doswiadczalnych przez porównanie ilosci pasozytów pozostalych w drogach zólciowych z nieleczonymi a jednakowo i równoczesnie zarazonymi zwierzetami sprawdzianowymi.W dawkach skutecznych terapeutycznie srodek ten byl tolerowany przez szczury bezobjawowo. Wyniki zestawio¬ no w tablicy 4. Minimalna dawka substancji czynnej dla 10 skutecznego dzialania przeciwko motylicy watrobowej (skróty oznaczaja: Tl —tablica 1; T2 — tablica 2; T3 — tablica 3).Tablica 4 5 Zwiazek nr Przyklad I i II 6 (Tl) 13 (Tl) 14(T1) 17 (Tl) 18/Tl) 19 (Tl) 20 (Tl) 21 (Tl) 22 (Tl) 28 (Tl) 45 (Tl) 46 (Tl) 4(T2) 1 (T3) 2(T3) 5(T3) Dawka w mg/kg 3x10 3x300 3x10 3x100 3x30 3x10 3x300 3x10 3 x 30 3x30 '3x100 3x10 3x30 3x30 3x30 3x300* 3x30 Wartosci ,,ostrej" toksycznosci zwiazku z przykladu I i II: LD50 szczury, doustnie: 3105 mg/kg LD50 szczury, skórnie: 3000 mg/kg 30 Ld50 króliki, doustnie 6000 mg/kg.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimida¬ zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rx niezaleznie od 35 siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe fenylosulfonylowa lub grupe p-metylofenylosulfonylowa, R2 i R4 niezaleznie od siebie 40 oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe mety¬ lowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach 45 wegla, grupe metylotio, grupe metylosulfinylowa, grupe metylosulfonylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe ni¬ trowa, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa lub grupe acetylowa a m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przypadku, gdy jeden z obu rodników R i Rx oznacza 50 atom wodoru, polozenie drugiego z danych rodników przy atomach azotu nie moze byc jednoznacznie okreslone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden z obu rodników R i Rx stanowi atom wodoru, mozliwych tautomerycznych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o 55 wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze CS2 w temperaturze 10—150°C, korzystnie w temperaturze 30—100 °C, w srodowisku wody lub rozpuszczalnika organicznego w obecnosci zasady, i otrzymany zwiazek o wzorze la ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 60 Ib lub w zwiazek o wzorze lc lub w zwiazek o wzorze Id, w których to wzorach symbole R, R19 R2, R3, R4,X, Y i m maja wyzej podane znaczenie, z tym ograniczeniem, ze Rx wzglednie R maja inne znaczenie niz atom wodoru, dziala¬ jac na zwiazek o wzorze la zwiazkiem o wzorze (Ri)20 65 lub o wzorze (R)20 lub o wzorze R^Hal lub o wzorze112 11 " R-Hal albo zwiazkiem o wzorze R^Cl lub o wzorze R-Cllub o wzorze R-ester lub o wzorze R-ester, w których to wzorach symbol Rt wzglednie R oznacza grupe alkanoilowa, benzoilowa lub alkoksykarbonylowa albo alkilosulfonylowa, fenylosulfonylowa lub p-metylofenylosulfonylowa a Hal oznacza atom chlorowca, w temperaturze od —20°C do + 100ÓC, korzystnie w temperaturze 0—60 °C, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika w ewentualnej obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimi- dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R i RL niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach ^ wegla grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe fenylosulfonylowa lub grupe p-metylosulfonylosulfonylowa, R2 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe metylotio, grupe metylosulfinylowa, grupe metylosulfonylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe nitro¬ wa, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa lub grupe ace- tylowa a m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przy¬ padku, gdy jeden z obu rodników R i Rx oznacza atom wodoru^ polozenie drugiego z danych rodników przy a- tomach azotu nie moze byc jednoznacznie okreslone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden z obu rodników R i Rx stanowi atom wodoru, mozliwych tautomerycznych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6 w temperaturze 20—150°C, korzystnie w temperaturze 50—100 °C, w srodowisku wody lub rozpuszczalnika organicznego, i otrzymany zwiazek o wzorze la ewentu¬ alnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze Ib lub w zwiazek o wzorze lc lub w zwiazek o wzorze Id, w których to wzo* rach symbole R, R15 R2, R3,R4, X, Y i m maja wyzej podane znaczenie, z tym ograniczeniem, ze Rx wzglednie R maja inne znaczenie niz atom wodoru, dzialajac na zwiazek o wzorze la zwiazkiem o wzorze (Ri)20 lub o wzorze (R)20 lub o wzorze R^Hal lub o wzorze R-Hal, albo zwiazkiem o wzorze Rx—Cl lub o wzorze R-Cl lub o wzorze R-ester lub o Wzorze R-ester, w których to wzorach symbol Rx wzglednie R oznacza grupe alkanoilowa, benzoilowa lub alkoksykarbonylowa albo alkilosulfonylowa, fenylosulfo¬ nylowa lub p-metylofenylosulfonylowa a Hal oznacza atom chlorowca, w temperaturze od —20 °C do +100°C, korzystnie W temperaturze 0—60°C, w srodowisku obojet¬ nego rozpuszczalnika w ewentualnej obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimi- dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R TRt niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe fenylosulfonylowa lub grupe p-metylofenylosulfonylowa, R2 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorow¬ ca, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe metylotio, grupe metylosulfinylowa grupe metylosulfonylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe 488 v ' 12 nitrowa, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa lub grupe acetylowa, a m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przypadku, gdy jeden z obu rodników R i Rx oznacza atom wodoru, polozenie drugiego z danych rodników przy 5 atomach azotu nie moze byc jednoznacznie okreslone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden z obu rodników R i Rx stanowi atom wodoru, mozliwych tautomerycznych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7 10 w temperaturze 150—220 °C, korzystnie w temperaturze 170—180°C, przy czym substrat o wzorze 5 musi wystepo¬ wac w postaci chlorowodorku, i otrzymany zwiazek o wzorze la ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze Ib lub w zwiazek o wzorze lc lub w zwiazek o wzorze Id, 15 w których to wzorach symbole R, Rt, R2, R3, R4, X, Y i m maja wyzej podane znaczenie, z tym ograniczeniem, ze Ri wzglednie R maja inne znaczenie niz atom wodoru, dzialajac na zwiazek o wzorze la zwiazkiem o wzo¬ rze (Rx)20 lub o wzorze (R)20 lub o wzorze 20 Ri-Hal lub o wzorze R-Hal albo zwiazkiem o wzo¬ rze Rx—Cl lub o wzorze R—Cl lub o wzorze R-ester lub o wzorze R-ester, w których to wzorach symbol Rt wzglednie R oznacza grupe alkanoilowa, benzoilowa'lub alkoksykarbonylowa albo alkilosulfonylowa, fenylosul- 25 fonylowa, lub p-metylofenylosulfonylowa a Hal ozna- n cza atom chlorowa, w temperaturze od —20 °C do + 100°C, korzystnie w temperaturze 0^60 °C, w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika w ewentualnej obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej. 30 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimida- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri^ niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla,. 35 grupe benzoilowa, grupe fenylosulfonylowa lub grupe; p-metylofenylosulfonylowa, R2 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylo¬ wa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe* metylowa lub grupe metoksylowa, X oznacza atom tlenu 40 lub siarki, Y oznacza atom . chlorowca* grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4- atomach wegla, grupe metylotio, grupe metylosulfiny¬ lowa, grupe metylosulfonylowa, grupe trójfluoro¬ metylowa, grupe nitrowa, grupe hydroksylowa, grupe- 45 cyjanowa lub grupe acetylowa a-m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przypadku, gdy jeden z obu rodników R i Rx oznacza atom wodoru, polozenie drugiego z danych rodników przy atomach azotu nie moze byc jednoznacznie okreslone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden 50 z oburodników R i Rx stanowi atom wodoru, mozliwych tautomerycznych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze CSC12 w temperaturze 0—120°C, korzystnie w temperaturze 20—80 °C, w srodowisku wody lub roz- 55 puszczalnika obojetnego wzgledem reagentów, i otrzymany zwiazek o wzorze la ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze Ib lub w zwiazek o wzorze lc lub w zwiazek o wzorze Id, w których to wzorach symbole, R, R13 R2, R3,.R4, X , Y i m maja wyzej podane znaczenie z tym ograni- $0 czeniem, ze R± wzglednie R maja inne znaczenie niz atom wodoru, dzialajac na zwiazek o wzorze la zwiazkiem o wzorze (R^O Lab o wzorze (R)20 lub o wzorze Rt-Hal lub o wzorze R^Hal, albo zwiazkiem o wzorze Rj—Cl lub o wzorze R—Cl lub o wzorze Rj-ester lub o wzorze 55 R-ester, w których to wzorach symbol K± wzglednie R.112 488 13 14 oznacza grupe alkanoilowa, benzoilowa lub alkoksykarbo- nylowa albo alkilosulfonylowa, fenylosulfonylowa lub p-metylofenylosulfonylowa a Hal oznacza atom chlorowca, w temperaturze od —20°C do + 100°C, korzystnie w tem¬ peraturze 0—60°C, w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika w ewentualnej obecnosci zasady organicznej lub nie¬ organicznej. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimi- dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R i R± niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o i—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe fenylosulfonylowa lub grupe p-metylofenylosulfonylowa, R2 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe metylotio, grupe metylosulfinylowa, grupe metylosulfonylowa, grupe- trójfluorometyloway grupe ni¬ trowa, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa lub grupe acetylowa a m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przypadku, gdy jeden z obu rodników R i Rt oznacza atom wodoru, polozenie drugiego z danych rodników 10 15 20 25 przy atomach azotu nie moze byc jednoznacznie okreslone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden z obu rodników R i R± stanowi atom wodoru, mozliwych tautomerycznych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (NH4SCN)2 w temperaturze 60—180 °C, korzystnie w tem¬ peraturze 80—150°C, ewentualnie w srodowisku . wody lub alkoholu, przy czym substrat o wzorze 5 musi wyste¬ powac w postaci chlorowodorku, i otrzymany zwiazek o wzorze la ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzo¬ rze Ib lub 1 zwiazek o wzorze lc lub w zwiazek o wzorze Id, w których to wzorach symbole R, R13 R2, R3, R4, X, Y i m maja wyzej podane znaczenie z tym ograniczeniem, ze Rt wzglednie R maja inne znaczenie niz atom wodoru, dziala¬ jac na zwiazek o wzorze la zwiazkiem o wzorze (RO2O lub o wzorze (R)20 lub o wzorze R±—Hal lub o wzorze R—Hal albo zwiazkiem o wzorze Rx—Cl lub o wzorze R—Cl lub o wzorze R^ester lub o wzorze R-ester, w któ¬ rych to wzorach symbol Rx wzglednie R oznacza grupe alkanoilowa, benzoilowa lub alkoksykarbonylowa albo alkilosulfonylowa, fenylosulfonylowa lub p-metylofenylo¬ sulfonylowa a Hal oznacza atom chlorowca, w temperaturze od —20 °C do -f 100 °C, korzystnie w temperaturze 0—60°C, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika w ewentualnej obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej.R2 R1 R4 R Wzór 1 R «v*xjCs Wzór 2 Ri 1 R .Y/m.R: ^X ^s Wzór 3 (Y) m H I R3y^yN Wzór 4112 488 Wzór 5 r"\4 Schemat i (% f Vx R RH R*Xnh2 « m __ RySA s t WM5U V ° alkaliczny L jL / ° R NH2 ¦ s- C^v/JT1 R* *„,« w R*H Wzór5 ^zO/- /a Schemat 2 Mm R2 R3^k/NH2 R R2 M v\ ^ IL +H2N-C-NH2- R-4 Wzór 5 s /fzór 7 Schemat 3 R4 H Wzór 1q R, H '+. CSCl2 (Y) R m .—v Schemat 4 R4 H Wzór /a R2 R,..J^NH2 R R2H N "Mn n3YT'"2 + (NH4SCN)2—ttk.N R4 ^ s /VzO/- 5 Schemat 5112 488 R2 ih (Y)^ 3rrNY ^xYy • u, , R4 H Wzória + z R F?2 lj*(Ri) N w R4 ^ Lub R, M (Y)m R3 Wzórlc^ R\R\ s + 2Z Schemat 6 (Y)m R2 R(R1 R3MY W„^R< R(R' lxx Wzór Y c,y /Vzdr Clv^ c,^; \ Wzór y I A ¦ 8 ^o- 10 'yo- vci 12 CH; ciY^o- /^zc/- /4 // w ck yo- Wzór 9 Wzór 11 o°- Wzór H3C Cl^ ^zdr 13 -0 *5 H3C^J^0- CH3S^Qh Wzór 16 Cl fo- H3co^Qy-o- er Wzór 18 CH3 Wzór 20 H3C Ho- H3C r^ Wzór 22 Wzór 17 F3C ; Wzór -19 Wzór 21 aci ' Cl /Vzcr 23112 488 Wzór 34 ,CH3 0-0- Wzór 26 (/ Vo- Cl lyzor 28 p' ^ Vs- Cl /fzdr 30 Ci Cl Wzór 25 /Yzcr 27 CH3 CH3 Wzór 29 rW ^zcr 3/ CN ocH3 Wzór 42 . OCH3 ct-r^o- CK' VS- /Vzo/- 3i CH3-,(J^S- JVzdr 34 CN Wzór 36 H3C-f Vo- H3C /Vzór 38 Wztfr 44 HO^hO- Wzór 4/ CH3 1 „ H3C-CH2-CHY^Q- JVzcr 43 ch3 ' ci-^o- Ci £o- ' ci^s CH3 Wzór 46 JVzOr 35 CH3 / ro- CH3 Wzór 37 CH3 H3C Z^zór 39 Wzór 47112 488 CH3SO2-O"0 Wzór 48 ciTyo- Wzór 49 c\-l\o Cl Cl H C(CH3)3 Wzór 50 N ii VS ' N' 1 Wzór Si Cl CM? V0 Cl H 1 N . Y CS H =S .. Cl ^ H c'x6-s Cl I R N Cl- // ^ Cl ¦N i Ri -S ^C0- Wzór 56 Wzór 52 PL PL PL
Claims (3)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimida¬ zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rx niezaleznie od 35 siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe fenylosulfonylowa lub grupe p-metylofenylosulfonylowa, R2 i R4 niezaleznie od siebie 40 oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe mety¬ lowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach 45 wegla, grupe metylotio, grupe metylosulfinylowa, grupe metylosulfonylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe ni¬ trowa, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa lub grupe acetylowa a m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przypadku, gdy jeden z obu rodników R i Rx oznacza 50 atom wodoru, polozenie drugiego z danych rodników przy atomach azotu nie moze byc jednoznacznie okreslone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden z obu rodników R i Rx stanowi atom wodoru, mozliwych tautomerycznych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o 55 wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze CS2 w temperaturze 10—150°C, korzystnie w temperaturze 30—100 °C, w srodowisku wody lub rozpuszczalnika organicznego w obecnosci zasady, i otrzymany zwiazek o wzorze la ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 60 Ib lub w zwiazek o wzorze lc lub w zwiazek o wzorze Id, w których to wzorach symbole R, R19 R2, R3, R4,X, Y i m maja wyzej podane znaczenie, z tym ograniczeniem, ze Rx wzglednie R maja inne znaczenie niz atom wodoru, dziala¬ jac na zwiazek o wzorze la zwiazkiem o wzorze (Ri)20 65 lub o wzorze (R)20 lub o wzorze R^Hal lub o wzorze112 11 " R-Hal albo zwiazkiem o wzorze R^Cl lub o wzorze R-Cllub o wzorze R-ester lub o wzorze R-ester, w których to wzorach symbol Rt wzglednie R oznacza grupe alkanoilowa, benzoilowa lub alkoksykarbonylowa albo alkilosulfonylowa, fenylosulfonylowa lub p-metylofenylosulfonylowa a Hal oznacza atom chlorowca, w temperaturze od —20°C do + 100ÓC, korzystnie w temperaturze 0—60 °C, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika w ewentualnej obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimi- dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R i RL niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach ^ wegla grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe fenylosulfonylowa lub grupe p-metylosulfonylosulfonylowa, R2 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe metylotio, grupe metylosulfinylowa, grupe metylosulfonylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe nitro¬ wa, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa lub grupe ace- tylowa a m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przy¬ padku, gdy jeden z obu rodników R i Rx oznacza atom wodoru^ polozenie drugiego z danych rodników przy a- tomach azotu nie moze byc jednoznacznie okreslone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden z obu rodników R i Rx stanowi atom wodoru, mozliwych tautomerycznych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6 w temperaturze 20—150°C, korzystnie w temperaturze 50—100 °C, w srodowisku wody lub rozpuszczalnika organicznego, i otrzymany zwiazek o wzorze la ewentu¬ alnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze Ib lub w zwiazek o wzorze lc lub w zwiazek o wzorze Id, w których to wzo* rach symbole R, R15 R2, R3,R4, X, Y i m maja wyzej podane znaczenie, z tym ograniczeniem, ze Rx wzglednie R maja inne znaczenie niz atom wodoru, dzialajac na zwiazek o wzorze la zwiazkiem o wzorze (Ri)20 lub o wzorze (R)20 lub o wzorze R^Hal lub o wzorze R-Hal, albo zwiazkiem o wzorze Rx—Cl lub o wzorze R-Cl lub o wzorze R-ester lub o Wzorze R-ester, w których to wzorach symbol Rx wzglednie R oznacza grupe alkanoilowa, benzoilowa lub alkoksykarbonylowa albo alkilosulfonylowa, fenylosulfo¬ nylowa lub p-metylofenylosulfonylowa a Hal oznacza atom chlorowca, w temperaturze od —20 °C do +100°C, korzystnie W temperaturze 0—60°C, w srodowisku obojet¬ nego rozpuszczalnika w ewentualnej obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimi- dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R TRt niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe fenylosulfonylowa lub grupe p-metylofenylosulfonylowa, R2 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorow¬ ca, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe metylotio, grupe metylosulfinylowa grupe metylosulfonylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe 488 v ' 12 nitrowa, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa lub grupe acetylowa, a m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przypadku, gdy jeden z obu rodników R i Rx oznacza atom wodoru, polozenie drugiego z danych rodników przy 5 atomach azotu nie moze byc jednoznacznie okreslone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden z obu rodników R i Rx stanowi atom wodoru, mozliwych tautomerycznych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7 10 w temperaturze 150—220 °C, korzystnie w temperaturze 170—180°C, przy czym substrat o wzorze 5 musi wystepo¬ wac w postaci chlorowodorku, i otrzymany zwiazek o wzorze la ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze Ib lub w zwiazek o wzorze lc lub w zwiazek o wzorze Id, 15 w których to wzorach symbole R, Rt, R2, R3, R4, X, Y i m maja wyzej podane znaczenie, z tym ograniczeniem, ze Ri wzglednie R maja inne znaczenie niz atom wodoru, dzialajac na zwiazek o wzorze la zwiazkiem o wzo¬ rze (Rx)20 lub o wzorze (R)20 lub o wzorze 20 Ri-Hal lub o wzorze R-Hal albo zwiazkiem o wzo¬ rze Rx—Cl lub o wzorze R—Cl lub o wzorze R-ester lub o wzorze R-ester, w których to wzorach symbol Rt wzglednie R oznacza grupe alkanoilowa, benzoilowa'lub alkoksykarbonylowa albo alkilosulfonylowa, fenylosul- 25 fonylowa, lub p-metylofenylosulfonylowa a Hal ozna- n cza atom chlorowa, w temperaturze od —20 °C do + 100°C, korzystnie w temperaturze 0^60 °C, w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika w ewentualnej obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej. 30 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimida- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri^ niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla,. 35 grupe benzoilowa, grupe fenylosulfonylowa lub grupe; p-metylofenylosulfonylowa, R2 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylo¬ wa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe* metylowa lub grupe metoksylowa, X oznacza atom tlenu 40 lub siarki, Y oznacza atom . chlorowca* grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4- atomach wegla, grupe metylotio, grupe metylosulfiny¬ lowa, grupe metylosulfonylowa, grupe trójfluoro¬ metylowa, grupe nitrowa, grupe hydroksylowa, grupe- 45 cyjanowa lub grupe acetylowa a-m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przypadku, gdy jeden z obu rodników R i Rx oznacza atom wodoru, polozenie drugiego z danych rodników przy atomach azotu nie moze byc jednoznacznie okreslone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden 50 z oburodników R i Rx stanowi atom wodoru, mozliwych tautomerycznych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze CSC12 w temperaturze 0—120°C, korzystnie w temperaturze 20—80 °C, w srodowisku wody lub roz- 55 puszczalnika obojetnego wzgledem reagentów, i otrzymany zwiazek o wzorze la ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzorze Ib lub w zwiazek o wzorze lc lub w zwiazek o wzorze Id, w których to wzorach symbole, R, R13 R2, R3,. R4, X , Y i m maja wyzej podane znaczenie z tym ograni- $0 czeniem, ze R± wzglednie R maja inne znaczenie niz atom wodoru, dzialajac na zwiazek o wzorze la zwiazkiem o wzorze (R^O Lab o wzorze (R)20 lub o wzorze Rt-Hal lub o wzorze R^Hal, albo zwiazkiem o wzorze Rj—Cl lub o wzorze R—Cl lub o wzorze Rj-ester lub o wzorze 55 R-ester, w których to wzorach symbol K± wzglednie R.112 488 13 14 oznacza grupe alkanoilowa, benzoilowa lub alkoksykarbo- nylowa albo alkilosulfonylowa, fenylosulfonylowa lub p-metylofenylosulfonylowa a Hal oznacza atom chlorowca, w temperaturze od —20°C do + 100°C, korzystnie w tem¬ peraturze 0—60°C, w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika w ewentualnej obecnosci zasady organicznej lub nie¬ organicznej. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimi- dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R i R± niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o i—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe fenylosulfonylowa lub grupe p-metylofenylosulfonylowa, R2 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe metylotio, grupe metylosulfinylowa, grupe metylosulfonylowa, grupe- trójfluorometyloway grupe ni¬ trowa, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa lub grupe acetylowa a m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przypadku, gdy jeden z obu rodników R i Rt oznacza atom wodoru, polozenie drugiego z danych rodników 10 15 20 25 przy atomach azotu nie moze byc jednoznacznie okreslone, i nadto w przypadku, gdy co najmniej jeden z obu rodników R i R± stanowi atom wodoru, mozliwych tautomerycznych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (NH4SCN)2 w temperaturze 60—180 °C, korzystnie w tem¬ peraturze 80—150°C, ewentualnie w srodowisku . wody lub alkoholu, przy czym substrat o wzorze 5 musi wyste¬ powac w postaci chlorowodorku, i otrzymany zwiazek o wzorze la ewentualnie przeksztalca sie w zwiazek o wzo¬ rze Ib lub 1 zwiazek o wzorze lc lub w zwiazek o wzorze Id, w których to wzorach symbole R, R13 R2, R3, R4, X, Y i m maja wyzej podane znaczenie z tym ograniczeniem, ze Rt wzglednie R maja inne znaczenie niz atom wodoru, dziala¬ jac na zwiazek o wzorze la zwiazkiem o wzorze (RO2O lub o wzorze (R)20 lub o wzorze R±—Hal lub o wzorze R—Hal albo zwiazkiem o wzorze Rx—Cl lub o wzorze R—Cl lub o wzorze R^ester lub o wzorze R-ester, w któ¬ rych to wzorach symbol Rx wzglednie R oznacza grupe alkanoilowa, benzoilowa lub alkoksykarbonylowa albo alkilosulfonylowa, fenylosulfonylowa lub p-metylofenylo¬ sulfonylowa a Hal oznacza atom chlorowca, w temperaturze od —20 °C do -f 100 °C, korzystnie w temperaturze 0—60°C, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika w ewentualnej obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej. R2 R1 R4 R Wzór 1 R «v*xjCs Wzór 2 Ri 1 R .Y/m. R: ^X ^s Wzór 3 (Y) m H I R3y^yN Wzór 4112 488 Wzór 5 r"\4 Schemat i (% f Vx R RH R*Xnh2 « m __ RySA s t WM5U V ° alkaliczny L jL / ° R NH2 ¦ s- C^v/JT1 R* *„,« w R*H Wzór5 ^zO/- /a Schemat 2 Mm R2 R3^k/NH2 R R2 M v\ ^ IL +H2N-C-NH2- R-4 Wzór 5 s /fzór 7 Schemat 3 R4 H Wzór 1q R, H '+. CSCl2 (Y) R m .—v Schemat 4 R4 H Wzór /a R2 R,..J^NH2 R R2H N "Mn n3YT'"2 + (NH4SCN)2—ttk. N R4 ^ s /VzO/- 5 Schemat 5112 488 R2 ih (Y)^ 3rrNY ^xYy • u, , R4 H Wzória + z R F?2 lj*(Ri) N w R4 ^ Lub R, M (Y)m R3 Wzórlc^ R\R\ s + 2Z Schemat 6 (Y)m R2 R(R1 R3MY W„^R< R(R' lxx Wzór Y c,y /Vzdr Clv^ c,^; \ Wzór y I A ¦ 8 ^o- 10 'yo- vci 12 CH; ciY^o- /^zc/- /4 // w ck yo- Wzór 9 Wzór 11 o°- Wzór H3C Cl^ ^zdr 13 -0 *5 H3C^J^0- CH3S^Qh Wzór 16 Cl fo- H3co^Qy-o- er Wzór 18 CH3 Wzór 20 H3C Ho- H3C r^ Wzór 22 Wzór 17 F3C ; Wzór -19 Wzór 21 aci ' Cl /Vzcr 23112 488 Wzór 34 ,CH3 0-0- Wzór 26 (/ Vo- Cl lyzor 28 p' ^ Vs- Cl /fzdr 30 Ci Cl Wzór 25 /Yzcr 27 CH3 CH3 Wzór 29 rW ^zcr 3/ CN ocH3 Wzór 42 . OCH3 ct-r^o- CK' VS- /Vzo/- 3i CH3-,(J^S- JVzdr 34 CN Wzór 36 H3C-f Vo- H3C /Vzór 38 Wztfr 44 HO^hO- Wzór 4/ CH3 1 „ H3C-CH2-CHY^Q- JVzcr 43 ch3 ' ci-^o- Ci £o- ' ci^s CH3 Wzór 46 JVzOr 35 CH3 / ro- CH3 Wzór 37 CH3 H3C Z^zór 39 Wzór 47112 488 CH3SO2-O"0 Wzór 48 ciTyo- Wzór 49 c\-l\o Cl Cl H C(CH3)3 Wzór 50 N ii VS ' N' 1 Wzór Si Cl CM? V0 Cl H 1 N . Y CS H =S .. Cl ^ H c'x6-s Cl I R N Cl- // ^ Cl ¦N i Ri -S ^C0- Wzór 56 Wzór 52 PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77122A LU77122A1 (pl) | 1977-04-12 | 1977-04-12 | |
| LU77121A LU77121A1 (pl) | 1977-04-12 | 1977-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL205982A1 PL205982A1 (pl) | 1979-06-04 |
| PL112488B1 true PL112488B1 (en) | 1980-10-31 |
Family
ID=26640225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL20598278A PL112488B1 (en) | 1977-04-12 | 1978-04-10 | Process for preparing novel derivatives of benzimidazole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL112488B1 (pl) |
-
1978
- 1978-04-10 PL PL20598278A patent/PL112488B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL205982A1 (pl) | 1979-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL117396B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of benzimidazole | |
| US4512998A (en) | Anthelmintic benzimidazole carbamates | |
| JPH0434545B2 (pl) | ||
| IE46605B1 (en) | Benzimidazole-2-thiones useful as anthelmintics | |
| US3759938A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| HUT54986A (en) | Process for producing anthranilic acid derivatives of pyridine and pyrimidine, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
| FI89267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| US3686110A (en) | 1-oxybenzimidazoles | |
| PL112488B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of benzimidazole | |
| US3705174A (en) | Polyhaloalkyl benzimidazoles | |
| PL101396B1 (pl) | Sposob wytwarzania estrow fenylowych kwasu 2-karboalkoksyaminobenzimidazolilo-5 /6/-sulfonowego | |
| US3987181A (en) | Certain 2-trifluoromethylbenzimidazoles as anthelmintics | |
| US3399208A (en) | 2-(2'-thiazolin-2'-yl)-benzimidazoles | |
| US4153723A (en) | Anthelmintic agents | |
| US3894037A (en) | Certain isothiocyanobenzimidazoles | |
| DK155567B (da) | Anthelmintisk parasiticid | |
| US3399209A (en) | 2-(2'-oxazolin-2'-yl)-benzimidazoles | |
| EP0218689B1 (en) | Anthelmintic quinolinyl acylhydrazones and compositions | |
| CS209520B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu | |
| US3940416A (en) | Benzimidazole sulphonyl chlorides | |
| US3457351A (en) | Anthelmintic compositions and methods employing 2 - (2' - oxazolin-2'-yl)-benzimidazoles | |
| IE48383B1 (en) | Benzothiazole derivatives anthelmintics | |
| CS209518B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu | |
| PL79853B1 (pl) | ||
| JPS62212378A (ja) | ジアリ−ルスルフイド誘導体 |