Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-chloroprednisolonu o cennych wlasciwosciach terapeutycznych.Od dluzszego czasu znany jest 9-chloroprednisolon, czyli 9 o-chloro-110, 17a-21- trójhydroksy-l,4-pregna- dien -3,20-dion (J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 4181).Kortikoidjako substancje czynna do preparatów farma¬ ceutycznych nie nadaje sie jednak do leczenia miejsco¬ wego schorzen typu zapalnego, poniewaz wykazuje bardzo silne dzialanie systemiczne.Stwierdzono, ze nieznane dotychczas pochodne 9- chloropredmisolonu prawie wcale nie wykazuja dziala¬ nia systemicznego, natomiast przy stosowaniu miejsco¬ wym nieoczekiwanie dzialaja silnie przeciwzapalnie, przy czym skutecznosc nowych zwiazków przewyzsza dziala¬ nie najbardziej nawet czynnych handlowych kortyko- idów.Nowe pochodne 9-chloroprednisolonu okreslone sa wzorem ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkanoi- lowa o 1-8 atomach wegla albo grupe benzoilowa, a X oznacza atom grupe hydroksylowa.Pod pojeciem grupy alkanoilowej o 1-8atomach wegla jako Ri rozumie sie grupy wywodzace sieodprostych lub rozgalezionych kwasów tluszczowych, takich jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas mas¬ lowy, kwas izomaslowy, kwas walerianowy, kwas izo wa¬ lerianowy, kwas trójmetylooctowy, kwas kapronowy, kwas Ill-rzed. butylo-octowy albo--kwas kaprylowy.Szczególnie korzystne sa grupy alkanoilowe Ri wywo¬ dzace sie od kwasów alkanokarboksylowych o 2-6 ato¬ mach wegla.Jako przyklady pochodnych 9-chloroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe hydroksy¬ lowa, wymienia sie 17 cr-acetoksy-9 cr-chloro-11 0, 21- dwuhydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 9a-chloro-l 1- 0, 21- dwuhydroksy-17 a-propionyloksy-1,4-pregna- dieno-3,20-dion, 17 a-butryloksy-9 o-chloro-11 0, 21-dwuhydroksy-l,4-pregnadieno-3,2-dion, 9 a-chloro- 11 0, 21-dwuhydroksy-17 a-izobutyryloksy -1,4-pregna- dieno-3,20-dion, 9 o-chloro-11 0, 21-dwuhydroksy-17 at-waleryloksy-l,4-pregnadieno -3,20-dion i 17 a-benzo- iloksy -9 a-chloro-11 0, 21-dwuhydroksy-l,4 -pregna- dieno-3,20-dion.Zwiazki te maja znaczenie nie tylko jako substancje farmakologicznie czynne. Mozna je równiez stosowac jako produkty posrednie do wytwarzania pochodnych 9-chloroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym X moze oznaczac atom chloru, grupe alkanoiloksylowalub grupe benzoiloksylowa.Nowe pochodne 9-chloroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobem, polegajacym wedlug wynalazku na tym, ze ortoester o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy o 1-7 atomach wegla, albo rodnik fenyIowy, a R2 oznacza rodnik alkilowy-o 1-4 atomach wegla, rozszczepia sie3 112152 4 hydrolitycznie lub za pomoca halogenku trójmetylosyli- lowego lub za pomoca halogenku trójfenylometylowego.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku mozna prowa¬ dzic w warunkach opisanych w opisie patentowym St.Zjedn. Am. nr 3 152 154 i w niemieckich opisach DOS nr 26 875 i 2436747.Substancje wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku mozna w prosty sposób i z wysoka wydajnos¬ cia otrzymywac z prednisolonu, który z kolei mozna wzglednie latwo syntetyzowac z diosgeniny. W rezultacie nowe zwiazki mozna wzglednie latwo i z laczna wydaj¬ noscia okolo 15% otrzymywac z diosgeniny. Natomiast syntezy znanych kortikoidów o wysokiej czynnosci bio¬ logicznej przy uzyciu diosgeniny przebiegaja duzo trud¬ niej, a uzyskiwane laczne wydajnosci sa znacznie nizsze (okolo 0,5-5%). Ma to duze znaczenie, zwlaszcza z punktu widzenia rosnacych trudnosci w uzyskiwaniu w wystarczajacej ilosci produktów wyjsciowych do syntez kortikoidów oraz ze wzgledu na wysokie koszty substan¬ cji czynnej, którymi obciazone sa leki zawierajace kortikoidy.Nowe zwiazki, jak juz wyzej wspomniano, wykazuja silne dzialanie przeciwzapalne przy stosowaniu miejsco¬ wym, natomiast przy aplikowaniu systemicznym dzialaja tylko bardzo slabo.Wlasnosci farmakologiczne nowych zwiazków zba¬ dano za pomoca nastepujacych testów.A) Hamowanie stanów zapalnych przy podawaniu miejscowym na uchu szczura: Testowana substancje rozpuszcza sie w srodku pobu¬ dzajacym skladajacym sie z 4 czesci pirydyny, 1 czesci wody destylowanej, 5 czesci eteru i lfr czesci 4% etero¬ wego roztworu oleju krotonowego. Roztworem tym nasyca sie pasma filcu umocowane do wewnetrznej strony szczypczyków do szkielek przedmiotowych i przy¬ ciska sieje pod lekkim cisnieniem w ciagu 15 sekund do prawego ucha samców szczurów o ciezarze 100-160 g.Lewe ucho pozostaje nie traktowane i sluzy jako próba kontrolna. Po uplywie 3 godzin po aplikowaniu zwie¬ rzeta usmierca sie i wycina z ich uszu skrawki wielkosci 9mm. Róznica w ciezarze skrawka z ucha prawego i lewego jest miara utworzonego obrzeku. Dla testowanej substancji okresla sie dawke, przy której po uplywie 3 godzin nastepuje 50% zahamowanie tworzenia sie obrzeku.B) Hamowanie stanów zapalnych przy podawaniu podskórnym na lapie szczura: Szczurom SPF o ciezarze 130-150g w celu uzyskania ogniska zapalnego wstrzykuje sie do prawej tylnej lapy 0,1 ml 0,5% zawiesiny Mycobaterium butyricum (amery¬ kanskiej firmy Difco). Przed iniekcja mierzy sie objetosc lapy szczurów. Po uplywie 24 godzin po injekcji mierzy sie ponownie objetosc lapy w celu okreslenia wielkosci obrzeku. Nastepnie szczurom wstrzykuje sie podskórnie zróznicowane ilosci testowanej substancji rozpuszczonej w mieszaninie 29% benzoesanu benzylu i 71% oleju rycy- nusowego. Po uplywie dalszych 24 godzin mierzy sie objetosc lypy. Zwierzeta kontrolne traktuje sie w taki sam sposób z ta róznica, ze wstrzykuje sie im mieszanine benzoesanu benzylu i oleju rycynusowego pozbawiona testowanej substancji. Z uzyskanych objetosci lap okresla sie w znany sposób ilosc testowanej substancji niezbednej do osiagniecia 50% wyleczenia obrzeku lapy.C) Efekt grasiczy tymolityczny po podaniu per os: Szczurom SPF o ciezarze 70-110 g wycina sie nadner¬ cza pod narkoza eterowa, 6 zwierzat tworzy kazdora¬ zowo grupe testowa, która otrzymuje kazdorazowo w ciagu 3 dni okreslona ilosc testowanej substancji per os.Czwartego dnia usmierca sie i okresla ciezar grasicy.Zwierzeta kontrolne poddaje sie takiemu samemu trak¬ towaniu, przy czym otrzymuja one mieszanine benzoe¬ sanu benzylu i oleju rycynusowego bez testowanej substancji. Z otrzymanych ciezarów grasicy oznacza sie' w znany sposób ilosc testowanej substancji, przy której obserwuje sie 50% tymolize (rozpad tkanki grasiczej).Jako substancje porównawcze w tej próbie stosuje sie analogiczny strukturalnie 9-chloroprednisolon i jego 21- octan oraz 17,21-dwupropionian Baclomethasonu (9 a- chloro-11 /Miydroksy-16 j8-metylo-17 a, 21-dwupropio- nyloksy-1,4- pregnadieno-3,20*dion).Wyniki powyzszych testów zebrane sa nastepujacej tablicy.Tablica EDjo w mg/kg Nr Substancja TestA TestB TestC Podobne wyniki uzyskuje sie, gdy bada sie farmakolo¬ giczna czynnosc nowych pochodnych 9-chloropredniso- lonu za pomoca znanego testu zwezenia naczyn albo znanego testu retencyjnego sód-potas.Nowe zwiazki w zestawieniu ze zwyklymi w farmacji galenowej nosnikami nadaja sie do miejscowego leczenia kontaktowego zapalenia skóry, egzemy róznych rodza¬ jów, neurodermatoz, erytrodemii, oparzen, Prurltis vul- vae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus i innych schorzen skóry.Preparaty lecznicze wytwarza sie w znany sposób przeprowadzajac substanje czynna wraz z odpowiednimi dodatkami w zadana postac do aplikowania, taka jak roztwory, plyny do zmywan, mascie, kremy lub plastry.Stezenie substancji czynnej w preparatach zalezy od postaci preparatu. W przypadku plynów do zmywan i masci korzystnie stosuje sie stezenie substancji czynnej 0,001-1%.I 9o-chloro-ll/J, I7flf-2l-trój- hydroksy-1,4-pregnadieno- 3.20-dion II 2l-acetoksy-9aK:hloro-ll-/*, 17o-dwuh droksy-1.4-preg- nadiem V20-dion III 9 metylo-17o. 21-dwupropiony- loks\-1 ,-l-pre£nadieno-3.20- -dion IV I7t^aeeioksy-<)tt-chloro-]]ft 2; ivwihydruky-1,4-pregna- diciK o 20-dion V 9a-chlo!.-Il£. 21-dwuhydro- ksy- 17or-propionyloks\-1.4- pregnadieno-3,20-dion VI 2 l-acetokiy-9o-chloro-110- hydroksy-17o-propionyloksy- 1,4-pregnadicno-3,20-dion VII 21-acetoksy-17a-benzoiloksy- 9a-chloro-110-hydroksy-1,4- pregnadieno-3,20-dion VIII 17a-benzoiloksy-9or-chloro- I l/)-hydroksy-21'propionylo- ksy-1.4-prednadkno-3,20 -dion 1.4 6.3 0,4 1.5 6,0 0,6 1.4 30 2,0 0,16. 30 9,5 0,45 30 4.8 0,026 25 4.8 1.5 30 1,5 305 112152 6 Nowe zwiazki nadaja sie równiez ewentualnie w zesta¬ wieniu ze znanymi nosnikami i srodkami pomocniczymi do wytwarzania srodków do inhalacji, które mozna sto¬ sowac do leczenia alergicznych schorzen dróg oddecho¬ wych, na przyklad astmy oskrzelowej lub niezytu nosa.Przyklad I. a) 5,0g 9 a-chloro-11 0, 17 o-21- trójhydroksy- l,4-pregnadieno-3,20-dionu traktuje sie 500 ml benzenu, 40 ml dwumetyloformamidu i 500 mg absolutnego tozylanu pirydyny. Mieszanine ogrzewa sie, w temperaturze lazni 130°C oddestylowuje sie 50 ml roz¬ puszczalnika, dodaje 60ml ortoestru trójetylowego kwasu benzoesowego i w ciagu 2,5 godziny oddestylo¬ wuje pozostala ilosc benzenu. Pozostalosc zadaje sie 2,4 ml pirydyny, zateza pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje 17a, 21-(l-etoksy-benzylidenodioksy) -9a- chloro-11 £, hydroksy-1,4 -pregnadieno-3,20-dion w postaci oleistego surowego produktu. b) Otrzymany surowy produkt traktuje sie 150mlme- tanolu, 54 ml 0,1 n wodnego roztworu kwasu octowego i 6 ml 0,1 n wodnego roztworu octanu sodu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut. Nastepnie miesza¬ nine zateza sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc zadaje woda i ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna przemywa sie woda, zateza pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc oczyszcza droga chromatografii na kolu¬ mnie z zelem krzemionkowym, przekrystalizowuje z acetonu-heksanu i otrzymuje 3,7 g 17a-benzoiloksy-9 a- chloro-11 ft 21-dwuhydroksy- 1,4-pregnadieno- 3,20- dionu o temperaturze topnienia 216°C (rozklad).Przykladu, a) 7,5g 9o-chloro-ll 0, 17 a, 21- trójhydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu poddaje sie reakcji z ortoestrem trójetylowym kwasu octowego w warunkach opisanych w przykladzie la). Otrzymuje sie 17 a, 21-(l-etoksy-etylidenodioksy)-9 a-chloro-ll /3- hydroksy- 1,4-pregnadiono -3,20-dion w postaci olei¬ stego produktu surowego. b) Tak otrzymany surowy produkt poddaje sie reakcji i obróbce w warunkach z opisanych w przykladzie Ib) i otrzymuje sie 5,2g 17 a-acetoksy-9 a-chloro-ll /3, 21- dwuhydroksy-1,4 -pregnadieno-3,20-dion o temperatu¬ rze topnienia 205°C (rozklad).Przyklad III. a) W warunkach podanych w przykla¬ dzie la) 7g 9 a-chloro-11 ft 17 a, 21-trójhydroksy-l,4- pregnadienó-3,20-dionu poddaje sie reakcji z ortoestrem trójetylowym kwasu propionowego, produkt poddaje sie obróbce i otrzymuje 17 a, 21-(l-etoksy-propylidenodiok sy)-9 a-chloro-11 /3-hydroksy- l,4-pregnadieno-3,20- dion w postaci surowego produktu. b) Otrzymany surowy produkt w warunkach opisa¬ nych w przykladzie Ib) poddaje sie reakcji, obróbce i otrzymuje sie 2,9g 9 a-chloro-11 0,21-dwuhydroksy-17 a-propionyloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu o tempe¬ raturze topnienia 181°C (rozklad).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-chloro- prednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym R] oznacza grupe alkanoilowa o 1-8 atomach wegla albo grupe ben- zoilowa, a X oznacza grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze ortoester o ogólnym wzorze 2, w którym R* oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy o 1-7 ato¬ mach wegla albo rodnik fenylowy, a R: oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, rozszczepia sie hydrolity- cznie lub za pomoca halogenku trójmetylosililowego lub za pomoca halogenku trójfenylometylowego. h/zór i CH20x ORj -O Ra Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL