PL110214B1 - Method of producing new hexahydrobenzopyranoxanthenones - Google Patents

Method of producing new hexahydrobenzopyranoxanthenones Download PDF

Info

Publication number
PL110214B1
PL110214B1 PL1978204508A PL20450878A PL110214B1 PL 110214 B1 PL110214 B1 PL 110214B1 PL 1978204508 A PL1978204508 A PL 1978204508A PL 20450878 A PL20450878 A PL 20450878A PL 110214 B1 PL110214 B1 PL 110214B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
xanthenone
mixture
dimethyl
benzopyran
group
Prior art date
Application number
PL1978204508A
Other languages
English (en)
Other versions
PL204508A1 (pl
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/800,673 external-priority patent/US4081458A/en
Priority claimed from US05/800,674 external-priority patent/US4082627A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL204508A1 publication Critical patent/PL204508A1/pl
Publication of PL110214B1 publication Critical patent/PL110214B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/25—Reduction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych szesciowodorobenzopiranoksantenonów, znajdujacych zastosowanie jako srodki przeciwandrogenowe.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowa grupe zwiazków, posiadajacych aktywnosc przeclwandrogenowa.Androgeny sa substancjami aktywnymi, które powoduja pojawienie sie drugorzedowych cech plciowych u mezczyzn.Chociaz substancje te maja oczywiste duze znaczenie fi¬ zjologiczne, moga one wywolywac rózne niepozadane dzia¬ lania uboczne. Dlatego tez byloby bardzo korzystne pro¬ filaktyczne lub terapuetyczne eliminowanie lub zmniejszanie do minimum tego dzialania.Na przyklad, pobudzajace dzialanie androgenów na gru¬ czol krokowy znane jest od wielu dziesiatków lat. Patogeneza lagodnego rozrostu prostaty (BPH) I/lub nowotworu pro¬ staty (PC) nie jest w pelni rozpoznana, jednakze przyjmuje sie, ze oba zespoly znajduja sie pod wplywem androgenów.Ponadto, przypuszcza sie, ze tradzik, schorzenia zapalne wywolane przez gruczoly lojowe i obserwowane glównie u dorastajacych chlopców, jest zalezne od wydzielania loju, które z kolei zalezy od dzialania androgenów. Do innych stanów zaleznych od androgenów nalezy nadmierne owlo¬ sienie i pewne typy nowotworów, w tym nowotwór piersi.Androgeny sa sterydowymi czynnikami hormonalnymi.Aktywnosc androgenów próbowano przez pewien czas regulowac droga podawania innych steroidów. Chociaz podawanie tych steroidów moze skutecznie obnizac dzia¬ lanie androgenów, jednakze z reguly towarzysza temu nie¬ pozadane dzialania uboczne, co ogranicza ich uzytecznosc.Na przyklad, octan cyproteronu jest silnie dzialajacym 10 15 20 25 30 sterydowym srodkiem przeciwandrogenowym. Chociaz klinicznie wykazano jego skutecznosc przeciw lagodnemu rozrostowi prostaty, jak równiez wobec nowotworu pros¬ taty, nie jest on rutynowo stosowany do leczenia ludzi z powodu ubocznych dzialan hormonalnych. Sa wzmianki, ze powoduje on zanikanie funkcji gruczolu nadnercza jak równiez, ze wywiera silne uboczne dzialanie przedciazowe.Dlatego tez jest wysoce korzystne odkrycie substancji o strukturze nfesterydowej, które wykazywalyby dzialanie przeciwandrogenowe. Taka grupe zwiazków wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku. Znana jest bardzo ograniczona ilosc niesterydowych zwiazków o dzialaniu przeciwandro¬ genowym.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3857953 przedstawiono grupe arylidenocykloalkanonów.Sa to zwiazki niesterydowe, wykazujace aktywnosc prze¬ clwandrogenowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe ben- zopiranoksantenony o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, hydroksylowa, cyjanowa lub atom chlorowca, przy czym obydwa podsta¬ wniki R sa Identyczne I rozmieszczone symetrycznie, Rx oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a R2 oznacza grupe metylowa lub Rt i R2 tworza razem grupe o wzorze -(CH2)-n, w którym n oznacza liczbe calkowita 4—6, a Xa, Xb, Xc, X ze obydwa Xc I X$ maja konfiguracje a, obydwa Xa i Xb maja konfiguracje a lub p9 a R15 jesli oznacza grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, ma konfiguracje a. 110 214Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze redukuje sie nowy zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R, R13 R2) Xc i Xd maja wyzej podane znaczenie,"przy czym jezeli redukcje prowadzi sie w obecnosci dwutlenku platyny, produkt redukcji poddaje sie dalszej reakcji z chlorochro- mianem pirydyniowym, dwuchromianem sodowym lub dwuchromianem potasowym.Nowe zwiazki wyjsciowe 0 ogólnym wzorze 5 wytwarza sie w procesie polegajacym na reakcji 2-hydroksybenz- aldehydu o wzorze 2, w którym Ra oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1;—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, cyjanowa lub atom chlorowca, z cyklo- heksadienem-2,5 o wzorze 3, w obecnosci pirolidyny ewentualnie jedno-lub dwupodstawionej atomami chloru, bromu lub grupami alkilowymi o 1—3 atomach wegla oraz kwasu karboksylowego o 1—7 atomach wegla, w obojet¬ nym ropuszczalniku Iw temperaturze 0—65 °C. W reakcji tej otrzymuje sie dwuwodorobenzopiranóksantenon ó wzorze 4, w którym R^ R41 R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, a Xc I Xa maja konfiguracje a, a lub a, ' 0.Jesli reakcje zwiazków o wzorze 2 i 3 prowadzi sie w tem¬ peraturze nizszej od temperatury otoczenia, zwiazek o wzo¬ rze 4 ogrzewa sie do temperatury pomiedzy temperatura otoczenia i 100 °C otrzymujac odpowiedni zwiazek o wzorze 5, w którym R ma znaczenie podane dla Ra, a Xc I Xj maj4 konfiguracje a, a.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 5, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, zwiazek o wzorze 4, w którym Ra oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla poddaje sie reakcji z trójbromklem boru w obojetnym rozpuszczalniku, otrzymujac odpowiedni zwiazek o wzofze 5, w którym R oznacza grupe hydroksylowa.W zwiazkach o wzorze 1, atom wegla w pozycji 6 uzupelnia pierscien spiranowy pomiedzy atomami wegla w pozycji 5 17 lub jest podstawiony grupa metylowa (R2) I grupa Ri oznaczajaca alkil o 1—3 atomach wegla.Okreslenie grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa lub izopropylowa.Korzystnie, RA oznacza grupe metylowa I w tym przypadku zwiazek jest pochodna 6,6-dwumetyIowa. Jesli natomiast Ri oznacza grups alkilowa Inna niz metylowa, podstaw¬ niki przy atomie wegla w pozycji 6 sa rózne i dlatego mo¬ zliwy jest wiecej niz jeden Izomer. W takich przypadkach do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza te, w których grupa metylowa R2 zajmuje zwykle pozycje aksjalna w stosunku do pierscienia, a grupa R± pozycje ekwatorialna.W powyzszych wzorach, podstawnik R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1^-4 atomach wegla, alkoksy¬ lowa o 1—4 atomach wegla, hydroksylowa, cyjanowa lub atom chlorowca.Okreslenie grupa alkilowa o 1—4 atoniach wegla oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylówa, Izopropylowa, n-butylowa, Izobutylowa, Il-rz.-butylowa I Ill-rz.-buty- lowa.Okreslenie grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla oznacza grupe metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, Izopropoksylowa, n-butoksylowa, Izobutoksylowa, Il-rz.- -butoksyloWa I Hl-rz.-butoksylówa.Okreslcrile chlorowiec oznacza atom chloru, fluoru I bro¬ mu. Z powyzszych grup, podstawnik R korzystnie oznacza atom wodoru, grupe metoksylowa, etoksylowa lub cyjanowa. ' W kazdym ze zwiazków wytwarzanych sposobem We*! dlug wynalkzku podstawnik ft wystepuje w dwóchpozycjach/ W kazdym poszczególnym zwiazku R w obu pozycjach '' ' * '/,. ,' ~ "¦'... czasteczki oznacza taka sama grupe* Ponadto,; w kazdym z poszczególnych zwiazków grupy fe .sa rozmieszczone symetrycznie i znajduja sie ^w pozycjach 2,1 vi0, 3 I 9 lub 4 i 8. 5 Dwuwodorobenzopiranoksantenony o wzorze 4, w któ¬ rych atomy wodoru w pozycji 5a I 6a znajduja sie wzgle¬ dem siebie w polozeniu trans, to znaczy takie, w których jeden atom wodoru ma polozenie a, a drugi atom wodoru ma polozenie ft ulegaja latwo epimeryzacji do dwuwodoro- 10 benzoplranoksantenonów o wzorze 5 na drodze prostego . ogrzewania w temperaturze wyzszej od temperatury po¬ kojowej.Szesclowodorobenzoplranoksantenony o ogólnym wzorze 1 róznia sie od zwiazków dwuwodoroWych uwodornieniem 15 podwójnych wiazan w pozycjach 12 I 13a. Uwodornione produkty o wzorze 1 zawieraja atomy wodoru w pozycjach 5a, 6a, 12, 12a, 13a I 14. Konfiguracja przestrzenna atomów wodoru w pozycjach 5a, 6a, 12a, 13a wzgledem siebie jest zasadniczym czynnikiem, okreslajacym przynaleznosc do 20 zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Dwie z róznych konfiguracji przestrzennych mozliwych dla powyzszych czterech.atomów, wodoru, -daja wytwarzane zwiazki.W zakres zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug 25 wynalazku wchodza zwiazki zawierajace ugrupowania o wzorach 6 I 7. Ze wzorów tych widac, ze do szesclowodo- robenzopiranoksantenonów o wzorze 1 naleza te zwiazki, w których (1) atomy wodoru w pozycjach 5a I 6a sa po- . v Jozone cis. w?gjedem siebie i (2) atomy wodoru w pozycjach 30 I2a i I3a sa równiez polozone cis wzgledem siebie.Oprócz powyzszych ograniczen, dotyczacych konfi¬ guracji przestrzennej zwiazków o wzorze 1, wystepuja takze Inne ograniczenia. Podstawnik Rt moze oznaczac grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla. 35 W przypadku, gdy Rj oznacza grupe metylowa, zwiazek jest pochodna 6,6-dwumetylowa I nie wystepuja wtedy inne problemy zwiazane z konfiguracja przestrzenna.Jednakze jesli R± oznacza grupe Inna niz metylowa, otrzy¬ muje sie pochodna 6-metylo-6-etylowa, 6-metylo-6-n- 40 -propylowa lub 6-metylo-6-izopropylowa.Wszystkie powyzsze pochodne reprezentuja zwiazek o ogólnym wzorze 1, z tym, ze ograniczaja sie one do takich w których Ri zajmuje polozenie ekwatoriaJne w stosunku do pierscienia, a: grupa metylowa R2 polozenie. aksjalne w stosunku do pierscienia. Innymi slowy, do zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku, w których Rx oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, inna niz metylowa* naleza takie, w których atomy wodoru w pozy¬ cjach 5a i 6a oraz grupa Rt maja polozenie a. 50 Pierwszym etapem syntezy zwiazków wyjsciowych jest reakcja pomiedzy zwiazkami o wzorze 2 1 3. Jesli reakqe prowadzi sie w temperaturze otoczenia lub nizszej, pro¬ duktem jest glównie mieszanina Izomerów optycznych __ 5aa, 6a/f oraz 5a/7,»6aa zwiazku o wzorze 4. Sa one uzytecz¬ nymi pólproduktami I po poddaniu dzialaniu temperatury wyzszej od temperatury otoczenia ulegaja przegrupowaniu do Izomeru 5aa, 6aa zwiazku o wzorze 5. ' W przypadku, gdy kondensacje 2-hydroksybenzaldehydu 63 z podstawionym W pozycji 4 cykloheksadIen-5,2-onem prowadzi sie w temperaturze wyzszej od temperatury oto¬ czenia, zwykle w zakresie 55—65°C, z mieszaniny -reak¬ cyjnej wyodrebnia sie bezposrednio Izomer-5ad, 6aa.Jak widac z produktów' otrzymywanych W powyzszej 65l reakqi stosunek molowy 2-hydróksybenzatóehydu * do *-ir; (-i i110 214 6 podstawionego w pozycji 4 cykloheksadien-2,5-onu powi¬ nien wynosic co najmniej 2:1. ,. . .Kondensacje mozna prowadzic w. dowolnym rozpusz¬ czalniku, obojetnym w stosunku do reagentów I zapewniaja¬ cym wystarczajaca ich rozpuszczalnosc. W przypadku, gdy pozadana jest eplmeryzacja pozwalajaca na bezposrednie wyodrebnianie izomeru. 5aa, 6aa, temperatura wrzenia rozpuszczalnika musi byc dostatecznie wysoka dla osiagnie¬ cia takiego wyniku, to znaczy temperatura wrzenia musi byc wyzsza od temperatury pokojowej, jesli stosuje sie cisnienie otoczenia. Do typowych stosowanych rozpuszczalników naleza weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i podobne oraz etery takie jak czterowodorofurah.W reakcji stosuje sie kwas karboksylowy o 1—7 atomach wegla, na ogól w Ilosci co najmniej równomólowej w sto¬ sunku do Ilosci aldehydu. Typowymi kwasami karboksy- lowymi sa takie jak kwas octowy, propionowy, maslowy i benzoesowy, przy czym korzystny jest kwas octowy.Poza tym w reakcji stosuje sie pirolidyne lub podstawiona plrylidyne taka jak 2-metylopIrolIdyna, 3-chloropIrolIdyna, 2,3-dwubromopirolidyna I 3-propylopirolidyna. Korzystna amina jest pirolidyna.W celu przeprowadzenia kondensacji, reagenty miesza sie w wybranym rozpuszczalniku. Kolejnosc dodawania reagentów nie ma zasadniczego znaczenia, jednakze zwykle cykloheksadienon dodaje sie ostatni. Reakcje prowadzi sie w ustalonej temperaturze I wyodrebnia produkt zwyklymi sposobami.Jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie aldehyd salicylowy lub podstawiony aldehyd salicylowy o wzorze 21 podstawiony w pozycji 4 cykloheksadlen-2,5-on o wzorze 3.Aldehyd salicylowy oraz aldehydy salicylowe podstawione w pozycji 3, 4 lub 5 otrzymuje sie znanymi sposobami.Mozna je na przyklad otrzymywac w reakcji Reimer- -Tlemanna, polegajacej na dzialaniu na odpowiednio pod¬ stawiony fenol chloroformem I wodorotlenkiem metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorotlenkiem sodu.Dienon mozna otrzymywac w jednej z dwóch stosunkowo zlozonych reakcji. Wytwarzanie podstawionych w pozycji 4 cykloheksanonów z ketonu metylowowlnylowego i od¬ powiedniego aldehydu jest znane 1 opisane przez E.L. Eliela I C. Lukacha w J. Am. Chem. Soc., 79, 5986 (1957).I. Chana I W. W. Epstelna w Org. Syn; 53y 48 (1973) I C.H. Heatheocka I wspólpracowników W Tetrahedron Letters, 4995 (1971).Kondensacja ketonu metylowowlnylowego jest latwa do kontrolowania. Na ogól stosuje sie równomolowe ilosci ketonu metylowowlnylowego i aldehydu lub umiarkowany nadmiar do okolo 10% aldehydu, przy czym proces korzyst¬ nie prowadzi sie w warunkach kwasnych. Kondensacja jest reakcja egzotermiczna.Przeksztalcenie podstawionego w pozycji 4 cykloheksa- nonu w zadany produkt mozna prowadzic dwoma metoda¬ mi. Bezposrednie przeksztalcenie polega na odwodornlanlu' za pomoca dwuchlorodwucyjanochinonu sposobem opisa¬ nym przez H. E. Zimmermana I wspólpracowników w J.Am. Chem. Soc., 93, 3653 (1971). Ewentualnie, przeksztal¬ canie mozna prowadzic metoda niebezposrednia w cyklu reakcji opisanych przez H. Plieningera I wspólpracowników w Chem. Ber., 94, 2115 (1961). Proces ten polega na tym, ze na podstawiony w pozycji 4 cykloheksenon dziala sie octanem propen-2-ylu w warunkach kwasnych, otrzymujac podstawiony w pozycji 5 2-acetoksycykloheksadien-l,3. Na zwiazek ten dziala sie. N-bromoimldem kwasu bursztyno¬ wego, otrzymujac podstawiony w pozycji 4 6-bromocyklo- heksen-2-onjt z którego odszczepla sie bromowodór za pomoca szesclometylotrójamidu kwasu fosforowego I otrzy¬ muje sie zadany cykloheksadienon.Zwiazki o wzorze 5, w. którym R oznacza grupe hydro- 5 ksylowa, wytwarza sie droga odmetylowania odpowied¬ nich zwiazków, w których R lub R* oznacza grupe metoksy- lowa. Odmetylowanle prowadzi sie dzialajac na pochodna dwumetyksylowa trójbromklem boru., W typowym przy¬ padku, do mieszaniny pochodnej dwumetoksylowej w pbo- 10 jetnym rozpuszczalniku dodaje sie trzy równowazniki molo¬ we trójbromku. boru. Dodawanie przeprowadza sie mozliwie jak najszybciej, utrzymujac temperature mieszaniny reak¬ cyjnej w granicach 0°C. Po zakonczeniu, dodawania, tem¬ perature doprowadza sie do pokojowej i pozostawia w tych 15 warunkach w ciagu 4—16 godzin. Wyodrebnianie produktu polega na tym, ze mieszanine dodaje sie do lodowato zimnej wody, a nastepnie ekstrahuje odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem, takim jak na przyklad chlorek metylenu lub octan etylu. 20 Zwiazki o wzorze 5, w którym R oznacza grupe alko- ksylowa mozna równiez otrzymywac ze zwiazków, w których R oznacza grupe hydroksylowa. Pochodne hydroksylowe poddaje sie reakcji z duzym nadmiarem weglanu potaso¬ wego i odpowiednim bromkiem alkilu, w obecnosci szescio- 25 metylotrójamidu kwasu fosforowego, który sluzy takze jako rozpuszczalnik. Reakcje prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej 50—100°C, w ciagu 1—20 godzin.Szesciowodorobenzopiranoksantenony o wzorze 1 wy¬ twarza sie nadrodze redukcji dwuwodorobenzopiranoksante- 30 nonów. Mozna stosowac redukcje katalityczna. Redukcje mozna na przyklad prowadzic w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, nad katalizatorem, takim jak nikiel Raneya, pallad na weglu, dwutlenekplatyny, platyna na weglu lub podobny.Redukcje prowadzi sie na ogól w temperaturze pokojowej lub 35 nieco podwyzszonej 25—50°C pod cisnieniem do okolo 2,1—4,2 atm. Redukcja katalityczne trwa zwykle od okolo 4 18 godzin, najczesciej 24 godziny. Redukcje mozna prowadzic pod cisnieniem atmosferycznym, ale wtedy czas jej trwania bardzo sie wydluza. 40 Redukcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika.Do typowych rozpuszczalników naleza etery, takie jak czterowodorofuran, estry, takie jak octan etylu, weglowo¬ dory, takie jak benzen i toluen, alkohole, takie jak metanol i etanol. Najbardziej korzystnym rozpuszczalnikiem jest 45 eter, zwlaszcza czterowodorofuran.Katalizator stosuje sie na ogól w Ilosci wynoszacej 10— —100% wagowych w stosunku do dwuwodorobenzoplrano- ksantenonu. Z reguly stosuje sie wieksza Ilosc niklu Raneya niz katalizatorów platynowych lub palladowych. 50 W procesie redukcji moze powstawac mieszanina epi- merycznych ketonów. Chociaz atomy wodoru przylaczone w pozycjach 12a I 13a zajmuja pozycje cis wzgledem siebie to moga one mlec konfiguracje zarówno a, jak I /? wzgledem atomów wodoru obecnych w pozycjach 5a I 6a. Jesli stosu- 55 je sie nikiel Raneya lub pallad, otrzymuje sie mieszanine eplmerów w stosunku wynoszacym w przyblizeniu 80:20, w której glównym skladnikiem jest Izomer 12aa, 13aa.Jesli jako katalizator stosuje sie platyne, produktem jest prawie wylacznie Izomer 12aa, 13a. 59 Podczas redukcji katalitycznej moze zachodzic co naj¬ mniej czesciowo redukcja grupy keto w pozycji 13 z wy¬ tworzeniem odpowiedniej pochodnej hydroksylowej. Otrzy¬ muje sie wiec rózne ilosci odpowiedniego alkoholu. W przy¬ padku stosowania niklu Raneya I palladu nadmierna redu- 05 keja zachodzi w okolo 30—50%. W przypadku katalizatorów110 214 i platynowych nadmienia redukcja jest jeszcze wyzsza i do¬ chodzi do prawie calkowitej przy stosowaniu jako katali¬ zatora dwutlenku platyny.Skladnik alkoholowy mieszaniny reakcyjnej utlenia sie z powrotem do zadanego zwiazku szesciowodorowego, stosujac C3 najmniej jeden równowaznik chlorochromlanu pirydynlowegó, dwuchromianu sodowego lub dwuchromianu potasowego. Takie utlenianie jest konieczne w przypadku stosowania w procesie redukcji dwutlenku platyny jako katalizatora. Chociaz korzystnie jest wyodrebniac alkohol przed poddaniem go utlenianiu, jednak nie ma to zasadni¬ czego znaczenia 1 mieszanine produktów mozna utleniac bezposrednio. Utlenianie prowadzi sie w temperaturze pokojowej, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub Inny z wyzej opisanych. Jesli stosuje sie chromochro- mlan plrydyniowy, utlenianie jest zakonczone po 24 godzi¬ nach. Szybciej, bo w ciagu okolo 1—4 godzin, zachodzi reakcja w przypadku stosowania dwuchromianu.Dwuwodorobenzoplranoksantenony mozna takze prze¬ ksztalcac w odpowiednie szesclowodorobenzopiranoksante- nony droga redukcji elektrolitycznej. Sposób ten jest do¬ statecznie selektywny tak, ze nie zachodzi opisana wyzej nadmierna redukcja.Redukcje elektrolityczna prowadzi sie stosujac roztwór lub zawiesine dwuwodorobenzopiranoksantenonu w sro¬ dowisku organicznym lub w mieszaninie wodno-organlcz- nej. Mieszanina ta ma postac emulsji lub roztworu.Typowymi rozpuszczalnikami organicznymi sa takie, jak amidy, na przyklad N,N-dwumetyloformamId I N,N- -dwumetyloacetamld, nitryle, na przyklada .aeetonltryl, alkohole, na przyklad metanol I etanol, weglowodory aromatyczne, takie jak benzen I toluen, chlorowcoweglo- wodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform.Z organicznych rozpuszczalników w procesie elektrolizy sposobem wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie N,N- -dwumetyloformamid, acetonitryl 1 metanol, przy czym szczególnie korzystny jest metanol. Do mieszaniny dodaje sie ponadto elektrolit. Uzytecznymi elektrolitami sa sole, takie jak halogenki, p-toluenosulfoniany i nadchlorany metali alkalicznych, takich jak lit, sód I potas.Innymi uzytecznymi elektrolitami sa czwartorzedowe sole amoniowe, takie jak halogenki, nadchlorany. Naleza do nich sole czteroalklloamonlowe, trójalklloaryloamoniowe, dwualkilodwuaryloamonlowe lub alkllotrójaryloalklloamo- niowe, zawierajace lacznie 10—28 atomów wegla w reszcie kationowej. Korzystna sola jest sól czterobutyloamonlowa.Innymi elektrolitami sa sole trzeciorzedowych amin, takie jak halogenki, p-toluenosulfoniany I nadchlorany trójal- kiloamin, dwualkiloaryloalklloamin, alkilodwuaryloalkllo- amlny I trójaryloalkiloamln, zawierajace lacznie 7—21 ato¬ mów wegla w reszcie kationowej. Korzystna sola trzecio¬ rzedowej aminy jest sól trójbutyloamlny, zwlaszcza p- -toluenosulfbnian.Przykladami typowych elektrolitów sa nastepujace: nadchloran litowy, nadchloran potasowy, nadchloran sodowy, chlorek litowy, bromek potasowy, fluorek sodowy, jodek sodowy, jodek litowy, chlorek trójkaprylometyioamo- nlowy, chlorek benzylotrójbutyloamoniowy, bromek benzy- lotrójetyloamonlowy, chlorek benzylotrójetyloamoniowy, bromek benzylotrójmetyloamoniowy, bromek cetylotrój- metyloamoniowy, jodek metylotrójbutyloamoniowy, bro¬ mek mirystyiotrójmetyioamoniowy, bromek cztefobutylo- amoniowy, chlorek czterobutyloamonlowy, jodek cztero- butyloamonlowy, chlorek dwubenzylodwuetyloamoniowy, bromek dwubenzylódwupropyloamonlowy, chlorek fenylo- 8 etylotrójbutyloamonlowy, bromek dwufenylodwupenty^ loamonlowy, chlorek trójbenzyloetyloamonlowy, chlorek czteroheksyloamomowy, bromek trójheptylobenzyloamo- niowy, jodek trójpropylofenyloetyloamonlowy, chlorek 5 trójbutytofenyloetyloamonlowy, nadchloran N,N-dwuIzo- propylo-N-^tyloaminy, bromek trój-n-heksyloamlny, p-to- luenosulfonlan N-benzyló-N,N-dwuetyloamIny, bromek N-benzylo-N,N-dwubutyloaminy, nadchloran N,N-dwu- benzo-N-butyloamlny, chlorek N,N-dwubenzylo-N-etylo- 10 aminy, p-toluenosulfonlan trójbenzyloaminy I chlorek trój¬ butyloamlny.Poza tym, do srodowiska reakcji dostarcza sie zródla protonów. Najlepsze wyniki osiaga sie stosujac wzglednie slabe kwasy o wartosci pKa 2—6, takie jak kwas benzoesowy 15 I kwas octowy.W procesie redukcji elektrolitycznej dwuwodorobenzo- piranoksantenon o wzorze 5 stosuje sie zwykle w Ilosci 1—15 mg/ml. Elektrolit stosuje sie na ogól w Ilosci 0,01—1,0 20 mola, a kwas na ogól w ilosci okolo 1—5% wagowych w stosunku do objetosci medium. Redukcje elektrolityczna prowadzi sie zwykle w temperaturze 5—80 °C, zazwyczaj w zakresie 20—30 °C.Sporzadzona mieszanine zawierajaca dwuwodoroben- 25 zopiranoksantenon, zródlo protonów, elektrolit 1 rozpusz¬ czalnik organiczny lub wodno-organiczny, poddaje sie zetknieciu z katoda w elektrolizerze I przyklada potencjal odpowiadajacy punktowi podstawowemu wydzielania. Po¬ tencjal ten wyznacza sie z krzywej zaleznosci pradu od 30 potencjalu, sporzadzonej dla elektrody roboczej w danym srodowisku, przed rozpoczeciem elektrolizy. Nastepnie przepuszcza sie prad odpowiadajacy oznaczonemu potencja¬ lowi, w ilosci odpowiadajacej 1 do 2-krotnej ilosci kulombów potrzebnych dla czteroelektronowej redukcji. 35 Elektroliza jest szczególnie wygodnym procesem redukcji na katodzie, zachodzacym latwo w zwyklych aparatach do elektrolizy. Mozna ja na przyklad prowadzic w znanym elektrolizerze takim, jak opisany przez M.J.Allena w Organie Electrode Processes, Reinhol Publishing Corporation New 40 York, 1958. Elektrolizery te sa opisane na str. 33 powyzszej publikacji i zawieraja odpowiednia katode i anode, które sa oddzielone mostkiem. Katoda stosowana w procesie jest rtec. Materialem anodowym moze byc platyna i wegiel.Korzystnym materialem anodowym jest platyna, zwlaszcza w postaci drobnej siatki. Innym korzystnym materialem jest wegiel ze wzgledu na niska cene.Mostek laczacy katode I anode, moze byc zwyklym most¬ kiem zawierajacym sól, takim na przyklad jak 4% roztwór 50 wodny nasycony chlorkiem potasowym. Jako mostek mozna równiez stosowac odpowiednio porowata membrane, taka na przyklad, jak membrana z wymieniacza jonowego, membrana ceramiczna lub membrana ze szkla spiekanego o sredniej porowatosci. Mozna stosowac którakolwiek z mem- 55 bran opisanych w powyzszej publikacji M. J. Allena.Typowy elektrolizer sklada sie z oslonietego plaszczem cylindra szklanego stanowiacego przestrzen katodowa, w którym jest zanurzony równiez szklany cylinder bedacy przestrzenia anodowa, zawierajacy spiek szklany. 60 Na ogól katoda jest zbiornik rteci w ksztalcie pierscienia.Przestrzen anodowa zwykle stanowi cylinder z wkladka ze szkla spiekanego lub okragla rurka szklana dwuscienna, posiadajaca okragly spiek Szklany na dole.Anoda jest na ogól drut platynowy zanurzony w takie 65 samej mieszaninie organicznej lub wodno-organlczncj110 214 9 zawierajacej elektrolit, jaka znajduje sie w przestrzeni katodowej. Zazwyczaj elektrollzer zamykany jest przykryw¬ ka, przez która przechodzi rurka odpowietrzajaca ze spie¬ kiem, naczynie z odnosnikiem i termometr. Naczynie elektrody odniesienia sklada sie z rurki szklanej, zawiera¬ jacej wkladke laczaca, w której osadzona jest nasycona elektroda kalomelowa.W praktyce, w przestrzeni katodowej umieszcza sie odpowiednia mieszanine zawierajaca rozpuszczalnik orga¬ niczny lub wodno-organiczny, elektrolit I zródlo protonów.Do tej mieszaniny dodaje sie podczas mieszania wczesniej wyliczona ilosc dwuwodorobenzopiranoksantenonu (okolo 1—15 mg/ml) I nastepnie pomieszczenie anodowe zawiera¬ jace mieszanine organiczna lub wodno-organiczna z elek¬ trolitem umieszcza sie w odpowiedniej pozycji wzgledem katody. Nastepnie przez rurke odpowietrzajaca wprowadza sie do mieszaniny katodowej argon. Po zakonczeniu odpo¬ wietrzania (okolo 15 minut) rurke unosi sie ponad powierz¬ chnie roztworu katodowego I kontynuuje sie przepuszczanie argonu podczas elektrolizy. Do elektrollzera przyklada sie wczesniej ustalony potencjal I przepuszcza prad w ilosci odpowiadajacej w przyblizeniu podwójnej ilosci kulombów potrzebnej dla przeprowadzenia czteroelektronowej reduk¬ cji.Ilosc kulombów przepuszczanych przez uklad mozna obli¬ czyc za pomoca kulometru, a przebieg procesu mozna kon¬ trolowac za pomoca chromatografii cienkowarstwowej lub wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej. Kazda z tych metod daje moznosc oznaczenia postepu reakcji.Po zakonczeniu elektrolizy zbiera sie roztwór katolitu.Do przerobu mieszaniny reakcyjnej stosuje sie zwykle metody. Na ogól, najpierw wiekszosc rozpuszczalnika organicznego lub wodno-organicznego usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc o kon- systenq'I syropu rozpuszcza sie w octanie etylu. Roztwór octanowy przemywa sie kilkakrotnie równymi objetosclaml wody w celu usuniecia elektrolitu i zródla protonów.Roztwór octanowy suszy sie nad odpowiednim srodkiem suszacym, takim jak bezwodny siarczan magnezu, po czym saczy. Usuwa sie octan etylu, a pozostalosc suszy sie w ciagu kilku godzin w suszarce prózniowej, w temperaturze okolo 45 °C. Po krystalizacji z odpowiedniego ukladu roz¬ puszczalników otrzymuje sie zadany szesoiowodorobenzo- piranoksantenon.Rodzaj kationu w elektrolicie jest bardzo waznym czyn¬ nikiem podczas reakcji elektrolizy. Stwierdzono, ze konfi¬ guracja przestrzenna powstajacego szesclowodorobenzo- piranoksantenonu zalezy w duzym stopniu od rodzaju stosowanego elektrolitu. Jesli elektrolitem jest sól o katio¬ nie tworzacym silnie zwiazane pary jonowe, takim jak ka¬ tion litu, sodu lub potasu, glównym produktem jest szesclo- wodorobenzopiranoksantenon o konfiguracji 5aa, 6aa, 12aj9,13aj0.Jesli natomiast, elektrolitem jest zwiazek o kationie two¬ rzacym slabe pary jonowe, taki jak czwartorzedowa sól amonitowa lub sól aminy trzeciorzedowej, produkt sklada sie glównie z szesciowodorobenzopiranoksantenonu o kon¬ figuracji 5aa, 6aa 12aa, 13aa, Poniewaz z reguly izomer a, a, a, a jest bardziej aktywny przeclwandrogenowo niz izomer o, a, /?, /?, jako elektrolit korzystnie stosuje sie czwarto¬ rzedowa sól amoniowa lub sól aminy trzeciorzedowej.Przykladem dwuwodorobenzopirarioksantenonów ó wzo¬ rze 4, uzytecznych jako pólprodukty do wytwarzania zwiaz¬ ków o dzialaniu przeclwandrogenowym, sa nastepujace po¬ chodne: 10 (5aa, 6a/?) -6,6a-dwuwodoro-6,6-dwumetylo-5aH, 13H- (1 )benzop!rano (3,2-b)ksantenon-13, (5acr, 6a/?) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumetyJó-6,6-dwu- metylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13, 5 (5aa, 6a/?)-6,6a -dwuwodoro-3,9 -dwuetylo-6,6-dwu- metylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksantenon-13, (5aa, 6a/?) -6,6a-dwuwodoro-2,10 -dwu-n-propylo-6,6- -dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b)ksante- non-13, 10 (5aa, 6a^) -6,6a-dwuwodoro-2,l0 -dwu-III-rz.-buttylo- 6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-ksante- non-13, (5aa, 6a/?) -6,6a-dwuwodoro-3;9 -dwumetóksy-6,6-dwu- metylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b)ksantenon-13, 15 (5aa, 6a/?) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuetoksy-6,6-dwu- metylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b)ksantenon-l3, (5aa, 6a/?) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuIzopropoksy-6,6- -dwumetylo-5aH, 13H- (1) benzopirano (3,2-b) ksan¬ tenon-13, 20 (5aa, óaj?) -6,6a-dwuwodoro -3,9-dwu-n-butoksy-6,6- -dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b)ksante- non-13, (5aa, óajff) -6,6a-dwuwodoro -3,9-dwucyjano-6,6-dwu- metylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3;2-b) ksantenon-13, 25 (5aa, 6a/?) -6,6a-dwuwodoro -4,8-dwuchloro-6,6-dwu- metylo-5aH, I3H-(I) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13, (5aa, 6a/f) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwufluoro-6,6-dwume- tylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3^-b) ksantenon-13, (5aa, 6a^) -6,6a-dwiiwodorp-2,10-dwubromo-6,6-dwu- 30 metyk)-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,Z-b) ksantenon-13, (5aa, 6a/0 -6,6a-dwuwodorospiro [5aH, 13H-(l)ben- zopirano (3,2-b) ksanteno-6,r~cyklopetan] -onT13, (5aa, 6a^) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumetylospIro [5aH, 13H- (1) benzopirano (3,2-b) ksanteno-6,1'-cykloheksan] - 35 -on-13, (5aa, 6a/?) -6,6a-dwuwodoro-3,9-dwuetylospIro [5aH, 13l£ (1) benzopirano(3,2-b) ksanteno-6,r-cykloheptan] - -on-13, (5aa, 6a/?) -6,6a-dwuwodoro-2,10-dwu-n-propylbsplro 40 [5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksanteno-6,r-cyklopen- tan]-on-13, (5aa, 6a)9) -6,6a-dwuwodoro-3,9-dwumetoksyspiro [5aH, I3H-(1) benzopirano (3,2-b) ksanterio-6,r-cykloheksan]- -on-13, <5 (5aa, 6a/J) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuetoksyspiro [5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksanteno-6,r-cyklopentan] - -on-13, (5aa, 6a/?) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuhydroksyspIro [5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksanteno-6,r-cykloheksan] - 50 -on-13.Przykladem dwuwodorobenzopiranoksantenonów o wzo¬ rze 5 sa nastepujace zwiazki: (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-6,6-dwumetylo-5aH, 13H- - (l)benzopirano (3,2-b)ksantenon-13, 55 (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-6/?-metylo -6«-etylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13, • (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-6^-metylo-6a-n-propylo- -5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13, 60 (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-6/? -metylo-6a-izopropylo- -5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13, ' (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumetylo-6,6-dwu- metylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksantenon-13, ' (5aa, 6aa) -6,^a-dwuwodoro-3,9-dwuetylo-6,6-dwume- 65 tylo-5aH; 13n-(lbenzopirano (3,2-b) ksantenon-13, ft110 214 11 12 (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-2,10-dwu-n-propylo-6,6- -dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksantenon- -13/ (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-2,10-dwu-III-rz.-butylo-6/?- -metylo-6a-etylo -5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksan¬ tenon-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-3,9-dwumetoksy-6,6-dwu- metylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuetoksy-6/?-metylo- -6a-izopropylo -5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksante¬ non-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuizopropoksy-6,6- -dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksantenon- -13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-3,9-dwu-n-butoksy-6/?-me- tylo-6a-n-propylo-5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksan¬ tenon-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuhydroksy-6,6-dwu- metylo-5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksantenon-13, (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-3,9-dwucyjano-6/?-metylo-6 a -etylo-5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksantenon-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuchloro-6£-metylo- -6a-izopropylo-5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksan¬ tenon-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwufluoro-6,6-dwume- tylo-5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksantenon-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodorospiro [5aH, 13H-(1) ben- zoplro (3,2-b) ksanteno-6,1'-cykloheksan] -on-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumetylospiro [5aH, 13H-(1) benzoplrano(3,2-b) ksanteno-6,l'-cyklopentan] - -on-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-3,9-dwuetylospiro [5aH, 13H- (1) benzoplrano (3,2-b) ksanteno-6,l'-cykloheptan] - -on-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-3,9-dwumetoksyspIro [5aH, 13H- (1) benzoplrano (3,2-b) ksanteno-6,1 '-cykloheksan] - -on-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuetoksyspiro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksanteno-6,1 '-cyklopentan] - -on-13, (5aa, 6ao) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuhydroksyspIro [5aH 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksnteno-6,1 '-cykloheksan] - -on-13, (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-2,10-dwubromo-6,6-dwu- metylo-5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksantenon-13.Przykladem szesciowodorobenzopiranoksantenonów o wzo¬ rze 1 sa nastepujace zwiazki: (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowo- doro-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzoplrano(3,2-b)ksan- tenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-6;9-metylo -6a-etylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesdo- wodoro-6^-metylo -6a-n-propylo-5aH, 13H-(1) benzopira¬ no (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-6^-metylo-6a-izopropylo-5aH, 13H(1) benzopira¬ no (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwumetylo-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) ben¬ zopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-3,9-dwuetylo-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzo¬ pirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-2,10-dwu-n-propylo -6,6-dwum?tylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 5 wodoro -2,10-dwu-III-rz.-butylo -6^-metylo-6a-etylo-5aH, 13H- (l)benzoplrano(3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-3,9-dwnmetoksy -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(^ben¬ zopirano (3,2-b)ksantenon-13, 10 (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwuetoksy -6j?-metylo-6a-etylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwuizopropoksy -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) 15 benzopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12a,a 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro -3,9-dwu-n-butoksy -6^-metylo-6a-Izopropylo-5aH, 13H-(l)benzopirano(3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 20 wodoro -4,8-dwuhydroksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescIo- wodoro-3,9-dwucyjano -6j5-metylo-6a-etylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b)ksantenon-13, 25 (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwuchloro -6/?-metylo-6a-izopropylo -5aH, 13H- (l)benzopirano(3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwufluoro-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) ben- 30 zDpirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-2,10-dwubromo-6,6 -dwumetylo-5aH, 13H-(l)ben- zopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12a& 13a^)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 35 wodoro -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12a& 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowo- doro-6/?,metylo-6a -etylo-5aH,13H-(l) benzopirano (3,2- -b)ksantenon-13, 40 (5aa, 6aa, 12a& 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-6/?-metylo-6a -n-propylo-5aH, 13H-(1) benzopira¬ no (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12a& 13aj0)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro -4,8-dwuetylo-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) ben- 45 zopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12a/?, 13a/?)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwumetylo 6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(l)ben- zopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12a& 13a^)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 50 wodoro-3,9-dwuetylo -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) ben¬ zopirano(3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12a& 13ajff)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-2,10-dwu-n-propylo -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12a/?, 13a/?)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-2,10-dwu-III-rz. -butylo-6/? -metylo-6a-etylo-5aH, 13H- (1)benzopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12a£, 13ajff)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 60 wodoro-3,9-dwumetoksy -6,6-dwumetylo-5aH, 13H- (1) ben¬ zopirano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aft 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescIo- wodoro-4,8-dwuetoksy-6/? -metylo-6a-etylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b)ksantenon-13, 65 (5aa, 6aa, 12a& 13a/?)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 55110ZU 13 14 wodoro-4,8 -dwuizopropoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzoplrano(3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12a& 13ajff)-6,6a, 12, i2a, 13a, 14-szescIo- wodoro -3,9-dwu-n-buroksy-6£-metylo -6a-izopropylo-5aH, 13H-(l)benzopIrano(3,2-b)ksantenon-13, 5 (5aa, 6aa, 12aj5, 13aj0)-Ó,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwuhydroksy -6,6-dwumetylo-5aH, l3H-(lj benzoplrano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12a& 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescIo- wodoro-3,9 -dwucyjano-6/f-motylo-6a-etylo-5aH, 13H-(1) io benzoplrano (3,2-b)ksantenon-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13£r,)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescIo- wodorospiro [5aH, 13H-(l)benzopIrano (3,2-b) ksanteno- -6,r-cykloheksan]-on-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 15 wodorospiro [5aH, 13H-(1) benzoplrano(3,2-b) ksanteno- -6,r-cyklopentan] -on-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescIo- wodoro -4,8-dwumetylospIro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b)ksanteno-6,l,-cykloheksan]-on-13, 23 (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescIo- wodoro-3,9 -dwumetoksyspiro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b)ksanteno-6,r-cykloheksan] -on-13, (5aa, 6act, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,9 -dwuetoksyspiro [5aH, 13H-(1) benzoplrano 25 (3,2-b)ksanteno-6,r-cykloheptan] -on-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescIo- wodoro-4,8-dwuhydroksyspiro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b)ksanteno-6,r-cykloheksan]-on-13, (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 30 wodoro -4,8-dwuchlorospIro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b)ksanteno-6,r-cyklopentan] -on-13, (5a«, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescIo- wodoro-2,10 -dwubromospiro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b)ksanteno-6,r-cykloheptan]-on-13, 35 (5aa, 6aa, 12aft 13a0)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesdo- wodorosplro [5aH, 13H-(1) benzoplrano(3,2-b) ksanteno- -6,r-cyklopentan] -on-13, (5aa, 6aa, 12a/7, 13a/0-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodorosplro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksanteno- 40 -6,r-cykloheksan]-on-13, (5aa, oaa, 12a£ 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro -4,8-dwumetylospIro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b)ksanteno-6,r-cykloheksan] -on-13, (5aa, oaa, 12a& 13a#)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 45 wodoro -3,9-dwuetylospIro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b)ksanteno-6,r-cyhloheptan] -on-13, (5aa, oaa, 12a& 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 13-szescio- wodoro -3,9-dwumetoksyspiro [5aH, 13H-(1) benzo¬ plrano (3,2-b)ksanteno-6,l,-cyklopentan]-on-13, 50 (5aa, 6aa, 12a& 13a/0-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro -4,8-dwuetoksyspiro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b)ksanteno-6,r-cykloheksan] -on-13, (5aa, oaa, 12aft 13a06,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwuhydroksysplro [5aH, 13H-(1) benzoplrano r5 (3,2-b)ksanteno-5,r-cykloheptan] -on-13, (5aa, 6aa, 12a& 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szcscio- wodoro-3,9-dwucyjanosplro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b)ksanteno-6,l,-cykkpentan] -on-13, (5aa, 6aa, 12a& 13a#)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 60 wodoro -4,8-dwuchlorospiro [5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b) ksanteno-6,r-cykloheksan] -on-13, (5aa, 6aa, 12a0, 13a#)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro -4,8-dwuchloro-6/?-metylo-6a-Izopropylo -5aH,13H -(l)benzopirano(3,2-b)ksantenon-13, 65 (5aa, óaa, 12a£, 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodbro -4,8-dwufluoro-6,6-dwumetylo -5aH, 13H-(i) ben- zopiranó (3,2-o;vfaantenon-13, (5aa, oaa, 12aft 13a£)-6,6a, 12,. 12a, 13a, 14-szescIo- wodoro -2,lÓ-dwubrdmo-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) ben¬ zoplrano(3,2-b)ksantenon-13.Szesclowodoroplranoksantenony o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeclwandrogenowe przy podawaniu w dawce wynoszacej 0,05—100 mg/kg ciezaru dala. Sa one tym samym uzyteczne w zwalczaniu wywolywanych przez androgeny lub zaleznych od androgenów schorzen, takich jak lagodny rozrost prostaty, nowotwór prostaty 1 podobne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac doustnie w postaci tabletek, kapsulek, eliksirów I podobnych. Mozna je równiez podawac pozajelitowo, droga iniekcji. Poza tym mozna je podawac w postaci czopków 1 plynów do przemywania. W postaci tabletek sa one mieszane z obojetnym nosnikiem farmaceutycznym, który moze zawierac odpowiednie substancje wiazace, takie jak gumy, skrobie i cukry. Mozna takze umieszczac w zelatynowych kapsulkach lub (porzadzic eliksiry, których zaleta jest mozliwosc nadawania im odpowiedniego smaku i zapachu poprzez dodawanie typowych naturalnych lub syntetycznych srodków smakowych I zapachowych. Po¬ dawac je takze mozna w postaci wodnych zawiesin do po¬ dawania pozajelitowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuja dzialanie przeclwandrogenowe przy podawaniu w Ilosci 0,05—100 mg/kg ciezaru dala dziennie. Korzystnie, pre¬ paraty sa tak przygotowane, by dawka jednostkowa wyno¬ sila od okolo 1 do okolo 500 mg zwiazku aktywnego. Szcze¬ gólnie korzystne dawki jednostkowe wynosza 50—250 mg.Korzystne jest podawanie doustne.Aktywnosc przeclwandrogenowa zwiazków wytwarza- nych sposobem wedlug wynalazku stwierdzono w typowym tescie In vivo na nledoroslych kastrowanych szczurach plci meskiej. Badania prowadzono w zwykly sposób, sto¬ sujac niedojrzale szczury plci meskiej, zazwyczaj 21-dniowe kastrowane obustronnie I pozostawione przez okres trzech dni przed badaniami. Jest to wystarczajacy okres czasu, by mógl sie zaczac rozwijac endogenny metabolizm I zanik drugorzednych organów plciowych. Kastrowane szczury dzielono na co najmniej trzy grupy. Dziesieciu szczurom wstrzykiwano podskórnie, jeden raz kazdego dnia, 0,02 mg proplonianu testosteronu (TP) zawieszonego w oleju kukurydzianym. Byla to grupa kontrolna z pobudzanym wytwarzaniem androgenów. Nastepnej grupie pieciu szczurów wstrzykiwano podskórnie, jeden raz w ciagu kazdego dnia, olej kukurydziany stanowiacy nosnik. Byla . to grupa kontrolna szczurów kastrowanych. Trzeciej grupie, skladajacej sie z pieciu szczurów, podawano jeden raz kazdego dnia, podskórnie 0,02 mg proplonianu testo¬ steronu i badany zwiazek, doustnie lub podskórnie. Od-* dzielna grupe doswiadczalna stosowano dla kazdego bada¬ nego zwiazku i kazdej wielkosci dawki. Wszystkim zwierze* tom podawano powyzsze preaparaty w ciagu kolenych siedmiu' dni. Ósmego dnia, wszystkie szczury, majace wtedy 28 dni, zabijano I wykonywano sekqe zwlok. Podczas sekcji Izolowano 1 wazono pecherzyki nasienne (SV) I brzuszne gruczoly krokowe (VP).Ciezary SV I VP kastrowanej grupy kontrolnej odejmo¬ wano od odpowiednich ciezarów w grupie, w której bylo pobudzane wytwarzanie androgenów. Mialo to na celu oznaczenie pobudzania wytwarzania androgenów w wyni¬ ku egzogennego podawania testosteronu. Ciezary SV i VP110 214 15 w kazdej grupie doswiadczalnej odejmowano od ciezarów z grupy, w której pobudzano wytwarzanie androgenów I róz¬ nice te dzielono przez wzrost ciezaru organu po podaniu tylko testosteronu. Wyniki przedstawiono w postaci wiel¬ kosci procentu hamowania.Wplyw podawanego zwiazku na dzialanie pobudzajace egzDgennego propionianu testoteronu wyraza sie brakiem wzrostu ciezaru wazonych gruczolów wenetrznych, w stopniu stwierdzanym dla pobudzanych podawaniem tes¬ tosteronu szczurów, które nie otrzymywaly zadnego z ba¬ danych zwiazków.W tablicy przedstawiono aktywnosc hamujaca androgeny zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. 10 16 Podane przyklady Ilustruja sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych oraz zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. A. 4,4-dwumetylocykloheksen-2-on.W kolbie o pojemnosci 3 litry sporzadza sie mieszanine 743 ml (630 g, 8 moli) swiezo destylowanego ketonu metylowowinylowego 11250 ml (940 g, 13,7 mola) aldehydu izomaslowego. Do mieszaniny wkrapla sie w ciagu 2 minut 9 ml stezonego kwasu siarkowego. Calosc miesza sie za pomoca mieszadla magnetycznego i chlodzi w lazni z lodem, tak by utrzymac temperature wewnetrzna w granicach 45—50°C. Po uplywie jednej godziny laznie odstawia sie I mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu trzech godzin, stosujac nasadke Dean-Starka. Nastepnie Tablica Zwiazki o wzorze 8 1 Zwiazek ~ Grupa testowa1 1 i 1 1 1 1 1 2 2 2 2 ' 2 3 3 4 4 5 5 5 5 R ¦ 2 H~ 2,10-dwu-OCH3 3,9-dwu-OCH3 4,8-dwu-OCH3 4,8-dwu-OH 4,8-dwu-OCH3 2,10-dwu-OCH3 3,9-dwu-OCH3 3,9-dwu-OCH3 4,8-dwu-OCH3 4,8-dwu-OCH3 4,8-dwu-OH 4,8-dwu-OCH3 4,8-dwU-OC2H5 4,8-dwu-OCH3 H 4,8-dwu-OCH3 H 4,8-dwii-OCH3 Ri 3 CH^ CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 QH5 —C5Hld CH3 R2 ~ CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Konfiguracja przestrzenna 5 szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13aa szesciowodoro3 szesciowodoro3 szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12a, 13a^ szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 12aa szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13ad szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13aa szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13a szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12a^, 13a£ szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13a/? szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13aa szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13aa szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13aa szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13aa szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13aa szesciowodoro; 5aa, 6aa, 13aa, 13ao szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13aa szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa^l3aa szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13aa Dawka mg/dzien2 6 0,03 (ps) 0,03 (ps) 0,03 (ps) 0,10 (ps) 0,10 (ps) 0,03 (ps) 0,03 (d) 0,03 (d) 0,03 (d) 0,03 (d) 0,03 (d) 0,03 (d) 0,03 (d) 0,03 (d) 0,03 (d) 0,03 (d) 0,03 (d) 0,03 (d) 0,03 (d) 1 Zmiana w % 1 VP 7 —80 —78 —83 —47 —26 —77 —14 —14 —20 + 6 —49 —58 —56 —40 - —50 —66 —58 —72 SV ~~8 —86 —87 —73 —44 —50 —74 —17 —18 —18 + 10 -4Q —60 —49 —44 —50 —34 —63 —45 —71 Uwaga: *) Okreslenie „grupa testowa" oznacza zwiazki badane w danej serii. Poniewaz czulosc oznaczen zmienia sie w kolej¬ nych seriach, aktywnosc danego zwiazku nalezalo porównac z aktywnoscia innych zwiazków tej samej serii. W tym celu jako standard w kazdej grupie testowej przyjeto 6,6aa, 12,12aa, 13aa, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwu- metylo-5aaH, 13H-(l)benzopirano(3,2-b)ksantenon-13. 2) Skrót „ps" oznacza podawanie podsk;óme^a skrót „d" podawanie doustne. 3) Mieszanina epimerów szesciowodorowych a) 5aa, 6aa, 12aa, 13aa i b) 5aa, 6aa, 12a/?, \3f}.110 214 17 18 mieszanine destyluje sie przez krótka kolumne Vigreaux, pod cisnieniem 15 mm. Glówna frakcja o temperaturze wrzenia 70—77°C/15 mm Hg, jest dosyc czystym produk¬ tem, prawdopodobnie zawierajacym mala Ilosc aldehydu izomaslowego. Wydajnosc 751 g (67%). Po redestylacjl otrzymuje sie produkt o ostrzejszej temperaturze wrzenia (74—79°C/15 mm Hg), wolny od aldehydu Izomaslowego.B. 4,4 -dwumetylocykloheksadien-2,5-on. Metoda a.Zastosowanie 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-chinonu.Do 1,5 litra toluenu dodaje sie 134,9 g (1,1 mola) 4,4- -dwumetylocykloheksen -2-onu i 249 g (1,21 mola) 2,3- -dwuchloro -4,5-dwucyjanobenzDchinonu (DDQ). Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod azotem w ciagu 3,5 godzin. W tym czasie z poczatkowo ciemnoczerwonego roztworu wypada osad 2,3-dwuchloro- 4,5-dwucyjanohydrochinDnu (DDH). Mieszanine ochladza sie wtedy I odsacza DDH. Wiekszosc toluenu usuwa sie stosujac wyparke obrotowa 1 pozostalosc rozpuszcza w ete¬ rze. Roztwór eterowy przemywa sie wielokrotnie In roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, do chwili uzyskiwania klarownego roztworu przemywajacego, a nastepnie woda.Roztwór eterowy suszy sie I zateza, otrzymujac surowy produkt. Po destylacji otrzymuje sie 82,6 g czystego zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 58—61°C/5 mm Hg.Metoda b. Wieloetapowa. 1) 2-acetoksy-5,5-dwumetylo- cykloheksadien-1,3.Do roztworu 465 g (3,75 mola) 4,4-dwumetylocyklo- heksen-2-onu W 1,5 litra octanu Izopropenylu dodaje sie 6 g kwasu p-toluenosulfonowego. Z mieszaniny powoli od- desrylowuje sie w ciagu nocy (okolo 16 godzin) aceton, przez kolumne Vlgreaux o dlugosci 35,6 cm. Nastepnie temperature podwyzsza sie w celu oddestylowania pozo¬ stalego octanu Izopropenylu. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 484 g surowego zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 45—65°C/4 mm Hg. Produkt ten oczyszcza sie poprzez redestylacje, otrzymujac czysty zwiazek tytulowy o temperaturze wrzenia 80—84°C/7 mm Hg. 2) 6-bromo -4,4-dwumetylocyklohek?en-2-on.Do roztworu 484 g (2,92 mola) 2-acetoksy-5,5-dwumety- locykloheksadlenu -1,3 w 4 litrach czterochlorku wegla, do¬ daje sie 421 g (2,92 mola) N-bromoImidu kwasu bursztyno¬ wego (NBS) I 0,5 g azo-bls-izobutyronitrylu (AIBN).Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu, wiekszosc czterochlorku wegla usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i roztwór eterowy przemywa sie dwukrotnie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, po czym suszy nad siarczanem sodowym I odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie, otrzymujac 396 g (68%) zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 90—102°C/2 mm Hg. 3) 4,4-dwumetylocykloheksadien-2,5-on.Roztwór 218 g (1,09 mola) 6-bromo-4,4-dwumetylo- cykloheksan-2jonu w 1000 ml bezwodnego szesciometylo- trójamidu kwasu fosforowego (HMPT) ogrzewa sie w tem¬ peraturze 90 °C, pod azotem, w ciagu 5 godzin. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine wylewa sie do 3 litrów roztworu chlorku sodowego i ekstrahuje produkt czterema porcjami eteru.Ekstrakty eterowe przemywa sie dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego i odparowuje eter pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymany produkt destyluje sie.Temperatura wrzenia 83—87°C/15 mm Hg. Wydajnosc 86 g (65%).C. (5aa, 6aa) -6,6a-dwuwodoro -6,6-dwumetylo-5aH, 13H- (l)beznoplrano (3,2-b)ksantenon-13.Do ochlodzonego roztworu 30 g (0,25 mola) aldehydu salicylowego w 150 ml benzenu dodaje sie pod azotem 5 26,25 g (0,37 mola) pirolldyny, a nastepnie 15 ml (0,25 mola) kwasu octowego. Po uplywie 15 minut w temperatu¬ rze pokojowej dodaje sie 15 g (0,125 mola) 4,4-dwumetylo- cykloheksadien-2,5-onu I calosc ogrzewa sie w ciagu nocy w temperaturze 60 °C. Po ochlodzeniu, mieszanine wlewa 10 sie do duzej objetosci wody; Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa dwukrotnie 1% roztworem wodnym kwasu octowego, a nastepnie trzyktotnle In roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym 15 i usuwa rozpuszczalnik. Pozostalosc rekrystallzuje sie z mieszaniny benzenu i heksanu. Po dwóch rekrystali¬ zacjach otrzymuje sie 18,6 g (46%) produktu o tempe¬ raturze topnienia 211—213 °C.IR (CHC13): 1670 (C=0), 1623 cm"1 (C=0): UV 20 (etanol): ^ 253 (e= 12.400), 119 (c=13.300), 378 nm (e=10.300); PMR (CDC13) (5:1,19 (s, 3H, 6o-CH3), 1,49 (s, 3H, 6£-CH3), 4,89 (d, J=2,3Hz, 2H, 5aH I 6aH), 7,07 (m, 8H, A-H), 7,60 (d, J=2,3Hz, 2H, 12-H i 14-H).Analiza elementarna dla QaH1803: 25 obliczono C-79,98, H-5,49 znaleziono C-79,76, H-5,69.D. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescIo- wodoro -6,6-dwumetylo-5Ha, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksantenon-13. 30 Roztwór 4,0 g (12,1 mllimola) produktu z etapu C w 500 ml octanu etylu uwodornia sie nad 4 g niklu Raneya, sporzadzonego wedlug sposobu A. W. Burgstahlera opisa¬ nego przez L. Flesera i M. Fiesera w Reagents for Organie Synthesls, 1, str. 729, John Wiley and Sons, Inc. (1967). 35 Proces prowadzi sie w temperaturze 40—60 °C, pod cis¬ nieniem 4,2 atm, w ciagu 5—12 godzin. Po przesaczeniu odparowuje sie rozpuszczalnik 1 rekrystallzuje produkt z etanolu i wody. Wydajnosc 2,45 g (61%), temperatura topnienia 205—207°C. 40 IR (CHC13):1732 cm-1 (C=0): UV (etanol): A^ 275 (e=4.300), 283 nm (przegiecie, e=3.500); PMR (CDC13) 3:1,37 (s, 3H, 6a-CH3), 1,56 (s, 3H, 6j3-CH3), 2,67 (po¬ szerzony q, J=7 i 17Hz, 2H, 12^-H I 14^-H), 3,24 (po¬ szerzony, q 2H, 12a-H I 13a-H), 3,34 (poszerzony d, 45 J=17Hz, 2H, 12a-H i 14a-H), 4,18 (d, J=2,8Hz, 2H, 5a-H i 6a-H), 6,87 (m, 8H, ArH).Analiza elementarna dla C^H^Oa: obliczono: C-79,02, H-6,63 znaleziono: C-78,76, H-6,63. 50 Przyklad II. A. (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-2,10- -dwumetoksy1 -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13.Roztwór 12,5 g (82 milimole) aldehydu 5-metoksy- salicylowego w 100 ml benzenu ochladza sie 1 dodaje 8,73 g 55 (123 milimole) pirolldyny, a nastepnie 4,92 g (82 milimole) kwasu octowego. Calosc miesza sie w ciagu kilkunastu minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 5,0 g (41 milimola) 4,4-dwumetylocykloheksadIen-2,5-onu. Mie¬ szanine ogrzewa sie pod azotem w ciagu nocy, w tempera- 60 turze 60°C, a nastepnie wlewa do lodowato zimnej wody i oddziela warstwe organiczia, przemywa rozcienczonym kwasem octowym, kilka razy rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i roztworem chlorku sodowego.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym 65 1 odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rekrystallzuje sie110 214 19 dwukrotnie z mieszaniny benzenu I heksanu. Otrzymuje sie 3,75 g (23%) zwiazku tytulowego o temperaturze • topnienia 219—220°C.IR (CHC13): 1663 (C=0), 1620 cm"1 (C=C); UV (etanol): Amax 221 (e=36.200), 336 (e=20.400), 572 (e= 11.600), 453 nm (przegiecie, e=11.400); PMR (CDC13)S: 1,18 (s, 3H, 6a-CH3), 1,48 (s, 3H, 6£-CH3), 3,76 (s, 6H, OCH3), 4,83 (d, J=2,lHz, 2H, 5a-H I 6a-H), 6,78 (m, 6H, Ar-H), 7,75 (d, J=2,lHz, 12-H I 14-H).Analiza elementarna dla C^H^Oj: obliczono: C-73,83, H-5,68 znaleziono: C-73,95, H-5,88.B. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, i2, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-2,10-dwumetoksy-6,6-dwumetylo -5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b)ksanttnon-13.Roztwór 1,0 g (2,56 milimDla) produktu z etapu A uwódarnia sie w octanie etylu nad niklem Raneya, w ciagu 24 godzin. Mieszanine saczy sie i przesacza odparowuje w celu usuniecia rozpuszczalnika. Pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny metanolu I wody. Po wysu¬ szeniu otrzymuje sie 0,59 (58%) produktu o temperaturze topnienia 174—178 °C.Analiza widma. PMR wykazuje, ze jest to mieszanina eplmerów zwiazku tytulowego I malej ilosci produktu zredukowanego do odpowiedniego alkoholu.Porcje powyzszego produktu (0,35 g) miesza sie w ciagu nocy w 10 ml chlorku metylenu, zawierajacego 0,3 g chlo- rpchromlanu pirydyniowego, pod azotem. Nastepnie dodaje sie 10 ml benzenu I calosc miesza sie dodatkowo w ciagu 1 godziny. Mieszanine saczy sie I osad starannie przemywa benzenem, który nastepnie dolacza sie do przesaczu.. Rozpuszczalniki odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór octanowy przepuszcza sie przez któtka kolumne z Florosllem. Rozpuszczalnik od¬ parowuje sie I pozostalosc rekrystalizuje z mieszaniny benzenu I rozpuszczalnika Skelly B. Otrzymuje sie po wysuszeniu 0,18 g (51%) nieco zanieczyszczonego pro¬ duktu tytulowego.Kolumne o dlugosci 1,823 m I srednicy 1,6 mm, przezna¬ czona do wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC), zaladowuje sie 150 g zelu krzemionkowego 0 wymiarach ziarna 10—20 //. Kolumne równowazy sie mie¬ szanina czterowodorofuranu i IzoOktanu. Okolo 30 mg omawianego uprzednio, nieco zanieczyszczonego produktu rozpuszcza sie w chlorku metylenu 1 wprowadza do kolumny.Calosc wynoszaca 173 mg przepuszcza sie przez kolumne w 7 porcjach. Po rekrystalizacji produktu z kolumny z he¬ ksanu otrzymuje sie 137 mg (30%) zwiazku o temperaturze topnienia 207—207,5°C.IR (CHCI3): 1727 cm-1 (C=0); UV (metanol): A^ 229 nm (e=13.800); PMR (CDC13)<5:1,37 (s, 3H, 6a-CH3) 1,52 (s, 3H, 6£-CH3), 2,68 (poszerzony q, J=7 I 17Hz, 2H, 12fi-H I 14^-H), 3,23 (poszerzony q, 2H, 12a-H 1 13a-H), 3,30 (poszerzony d, J=17Hz, 2H, 12a-H I 14«- -H), 3,67 (s, 6H, OCH3), 4,12 (d, J=l,7Hz, 2H, 5aH I 6a-H), 6,57 (m, 6H, Ar-H).Analiza elementarna dla C24H2205: obliczono: C-73,08, H-6,64 znaleziono: C-72,84, H-6,70.Przyklad ni. A. (5ao, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-3,9- -dwumetoksy -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzoplrano (3,2-b)ksanetenon-13.Do ochlodzonego roztworu 14,35 g (54,4 mlllmola) aldehydu 4-metoksysalIcylowego w 100 ml benzenu dodaje sie 10 g (141 mlllmoll) plrolidyny I 5,66 g (94,4 mlllmola) 20 kwasu octowego. Po kilkunastu minutach dodaje sie 5 g (41 milimoli) 4,4-dwumetylocykloheksadien-2,5-onu I ca¬ losc ogrzewa sie w ciagu nocy w temperaturze 55 °C, pod azotem. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do lodowato 5 zimnej wody i oddziela warstwe organiczna, przemywa rozcienczonym kwasem octowym, szereg razy rozcien¬ czonym roztworem wodorotlenku sodowego I roztworem chlorku sodowego, po czym suszy nad siarczanem sodowym I odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rekrystalizuje sie 10 z mieszaniny benzenu i heksanu i chromatografuje na zelu Florosll, stosujac do elucjl benzen. Otrzymuje sie 1,5 g zwiazku tytulowego ó temperaturze topnienia 220—221 °C.IR (CHC13): 1660 (C=0), 1608 cnr1 (C=0); UV (etanol): Xmax 213 (e=38.400), 276 (e=16.900), 460 15 (e=23.90Ó), 446 nm (przegiecie, e=22.800); PMR (CDC13) S: 1,18 (s, 3H, 6a-CH3), 1,49 (s, 3H, 6£-CH3), 3,82 (s, 6H, OCH3), 4,88 (d, J=2,lHz, 2H, 5a-H I 6a-H), 6,44 (m,4H, Ar-H), 7,10 (m,2H, Ar-H), 7,55 (d,J^2,lHz, 2H, 12-H I 14-H). 23 Analiza elementarna dla C^H^Oj: obliczono: C-73,83, H-5,68 znaleziono: C-73,79, H-5,78.B. (5aa, 6aa, 12a& 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro -3,9-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) 25 benzopirano (3,2-b) ksantenon-13 i (5aa, 6aa, I2a«, 13aa)- 6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-3,9-dwumetoksy- -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksan¬ tenon-13. ¦ ...Stosujac postepowanie z przykladu II, 0,5 g (12,8 mili- 30 mola) (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-3,9-dwumetoksy-6,6- dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksantenonu -13 redukuje sie nad niklem Raneya w octanie etylu. Miesza¬ nine saczy sie i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Zóltawa pozostalosc rekrystalizuje sie dwukrot- 35 nie z mieszaniny etanolu i wody. Otrzymuje sie 0,31 g (61%) suchego produktu o temperaturze topnienia 217 °C.Analiza PMR suchego produktu wykazuje, ze jest on mie¬ szanina zwiazków tytulowych w stosunku okolo 1:4.Analiza elementarna dla C24H2605: 40 obliczono: C-73,08, H-6,64 znaleziono: C-73,23, H-6,40.Kolumne do wysokocisnieniowej chromatografii cie¬ czowej o dlugosci 1,823 m i srednicy 1,6 mm zaladowuje sie okolo 150 g suchego zelu krzemionkowego o wymiarach 45 ziarna 10—20u. Kolumne równowazy sie mieszanina 30:70 czterowodorofuranu i izooktanu. Mieszanine pro¬ duktów rozdziela sie, stosujac szybkosc przeplywu 5—6 ml/minute i cisnienie okolo 21,1 atn. Mieszanine podaje sie na kolumne w porcjach po okolo 10—15 mg, rozpuszczonych 50 w okolo 0,75 ml czterowodorofuranu. We wszystkich szesciu szarzach przerabia sie okolo 70 mg produktu. Oba oczyszczone skladniki krystalizuje sie z rozpuszczalnika Skelly B i suszy. Otrzymuje sie 15 mg (13%) izomeru «3 a A A o temperaturze topnienia 219 °C i 44 mg (38%) 55 izomeru a, a, a, a, o temperaturze topnienia 230—-231 °C.Izomer a, a, fi, fi-IR (CHC13): 1727 cm"1 (C=0); UV (metanol) A^, 283 (e=7.800), 289 nm (e=7.400); PMR (CDC13) S: 1,32 (s, 3H, 6a-CH3), 1,47 (s, 3H, 6£-CH3), 2,90 (m, 6H, 12-H, 12a-H, 13a-H i 14-H) 60 6,45 (d, J=2,5Hz, 2H, 4-H i 8-Hj, 3,54 (m, 2H, 5a-H i 6a-H), 3,77 (s, 6H, OCH3), 6,48 (q, J=2,5 i 9Hz, 2H, 2-H i 10-H), 7,02 (d, J=9Hz, 2H, 1-H i 11-H).Izomer a, a, a, a-IR (CHC13): 1727 cm"1 (C=0); UV (metanol): k^ 284 (e=6.500), 291 nm (5=6.000); 65 PMR (CDC13) 6: 1,39 (s, 3H, 6a-CH3), 1,55 (s, 3H,110 214 21 6J?-CH3), 2,63 (poszerzony q, J = 7 i 16Hz, 2H, 12jff- i 14£-H), 3,23 (poszerzony q, 2H, 12a-H i 13a-H), 3,69 (s, OCH3), 4,18 (d, J=2,8Hz, 2H, 15a-H i 16a-H), 3,26 (poszerzony d, J = 16Hz, 2H, 12a-H i 14a-H), 6,27 (d, J=2,5Hz, 2H, 4-H i 8-H), 6,36 (q, J=2,5 i 8,2Hz, 2-H i 10-H), 6,91 (d, J =8Hz, 2H, 1-H i 11-H).P r z y fc 1 a d IV. A. (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro- -4,8-dwuhydroksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopi- rano(3,2-b)ksantenon-13.Roztwór 5,0 g (12,8 milimola) (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwo- doro -4,8-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) ben- zopirano(3,2-b) ksantenonu-13 w 100 ml chlorku mety¬ lenu, miesza sie pod azotem i chlodzi w lazni z metanolem i suchym lodem. Nastepnie wkrapla sie w ciagu 10 minut 5 ml roztworu trójbromku boru. Laznie usuwa sie i otrzy¬ mana ciemnofioletowa mieszanine miesza sie w ciagu nocy, a nastepnie wlewa do lodowato zimnej wody, dodaje octanu etylu i silnie miesza w ciagu okolo 1 godziny. War¬ stwe organiczna odziela sie, a wodna ekstrahuje dwukrotnie nowa porcja octanu etylu. Polaczone ekstrakty saczy sie i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki usuwa sie i surowy produkt rekrystalizuje z octanem i wody. Otrzy¬ muje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 230°C (z rozkladem), z wydajnoscia 3,59 g (77%).IR (KBr): 1660 (C=0), 1613 cm"1 (C=0); UV (meta¬ nol): Amaj 223 (e=41.600), 363 (e=24.050), 433 (prze¬ giecie, e= 10.100), 455 nm (przegiecie, e=8.000); PMR (DMSO-c*) S: 1,14 (s, 3H, 6a-CH3), 1,61 (s, 3H, 6£-CH3), 4,98 (d, J=2,0Hz, 2H, 5a-H i 6a-H), 6,88 (s, 6H, Ar-H), 7,57 (d, J=2,0Hz, 2H, 12-H i 14-H), 9,27 (s, 2H, OH).Analiza elementarna dla C22H18Os: obliczono: C-72,92, H-5,01 znaleziono: C-72,66, H-5,23.B. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro -4,8-dwuhydroksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b)ksantenon-13.Roztwór 1,0 g produktu z etapu A w octanie etylu uwo¬ dornia sie nad 1 g swiezo przygotowanego niklu Raneya.Wodorolize prowadzi sie w ciagu jednej godziny, w tem¬ peraturze pokojowej, pod cisnieniem 4,2 atn. Mieszanine saczy sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z benzenu i octanu etylu, po czym rekrystalizuje tez z benzenu i octanu etylu. Otrzymuje sie 0,15 g (okolo 15%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 194— —198°C.IR (zawiesina): 3520 (OH), 1720 cm"1 (C=0); UV (metanol): Amax 277 (e=3.400), 283 nm (e=3,300); PMR (DMSO-d ) S: 1,48 (s, 3H, 6a-CH3), 1,66 (s, 3H, 6£-CH3), 2,86 (poszerzony q, J=7 i 13Hz, 12£-H i 14^-H), 3,36 (s, OH), 3,52 (szeroki m, 4H, 12a-H 13o-H i 14a-H), 4,26 (d, 2H, 5a-H i 6a-H), 6,59 (m, 6H, Ar-H).Analiza elementarna dla C22H2205: obliczono: C-72,12, H-6,05 znaleziono: C-71,91, H-5,86.Przyklad V. A. (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-4,8- -dwuetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2- -b)ksantenon-13.Do roztworu 1,0 g (2,76 milimola) (5aa, 6aa)-6,6a- -dwuwodoro-4,8 -dwuhydroksy-6,6 -dwumetylo-5aH, 13H- -(1) benzopirano(3,2-b) ksantenonu-13 w 25 ml bezwodne¬ go szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego (HMPT) dodaje rie 1 g (7,25 milimola) weglanu potasowego i 2 ml (2,9 g, 27 milimoli) bromku etylu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 70°C. pod azotem, w ciagu nocy. Po ochlodzeniu mieszanine wlewa sie do 200 ml zimnej wody. 22 Otrzymany produkt oddziel? sie i rekrystalizuje dwukrotnie z etanolu i wody. Otrzymuje sie 0,54 g (47%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 211—213°C.IR (CHC13): 1680 (C=0), 1635 cm"1 (C=C); UV (me- 5 tanol): Xm3iX 224 (e=41.200), 356 (e=19.800), 434 (e=9.100), 456 (przegiecia, £=7.200); PMR (CDC13) S: 1,26 (s, 3H, 6a-CH3), 1,42 (t, J=7Hz, 6H, OC2H5), 1,59 (s, 3H, 6^-CH), 4,06 (q, J=7Hz, 4H, OC2H5), 4,90 (d, J=2,3Hz, 2H, 5a-H i 6a-H), 6,87 (m, 6H, Ar-H), io 7,58 (d, J=2,3Hz, 2H, 12-H i 14-H).Anrliza elementarna dla C26H26Os: obliczono: C-74,62, H-6,26 znaleziono: C-74,92, H-6,51.B. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 15 wodoro-4,8-dwuetoksy -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) ben¬ zopirano (3,2-b)ksantenon-13.Roztwór 0,45 g produktu z etapu A w octanie etylu uwodarnia sie nad niklem Raneya w ciagu 24 godzin.Mieszanine saczy sie i przesacz odparowuje, otrzymujac 20 bladozólta stala pozostalosc. Surowy produkt rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu. Do roztworu dodaje sie 0,3 g chlorochromianu pirydyniowego i calosc miesza sie w ciagu nocy pod azotem. Mieszanine rozciencza sie 10 ml benzenu, miesza w ciagu jednej godziny i dekantuje. Roz- 25 puszczalniki usuwa sie i pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu i przesacza przez krótka kolumne z krzemianem magnezu.Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc jednej glównie substancji z bardzo malymi sladami dwóch 30 innych skladników. Produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny benzenu i heksanu. Otrzymany produkt suszy sie, otrzymu¬ jac 0,23 g (51%) zwiazku tytulowego o temperaturze to¬ pnienia 219—221 °C.Widmo IR (zawiesina): 1735 cm"1 (C=0); UV (meta- 35 nol): Am^ 277 (e=3.300), 282 nm (e=3.330), PMR (CDC13) d: 1,28 (t, 6H, J=7Hz, Oc2H5), 1,45 (s, 3H, 6a-CH3), 1,67 (s, 3H, 6£-CH3), 2,73 (J=8 i 17Hz, 2H, 12^-H i 14£-H), 3,32 (q, J=2,8 i 8Hz, 2H, 12a-H i 13a-H), 3,40 (d, J=17Hz, 2H, 12a-H i 14-H), 4,03 (m, 4H, OC^), 40 4,16 (d, J=2,8Hz, 2H, 5a-H i 6a-H), 6,68 (m, 6H, Ar-H).Analiza elementarna dla C26H30O5: obliczono: C-73,91, H-7,16 znaleziono: C-73,98, H-7,10.Przyklad VI. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 45 13a, 14-szesciowodoro -4,8-dwumetoksy -6,6-dwumetylo- -5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b)ksantenon-13.Mieszanine 200 g (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-4,8- -dwumetoksy -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenonu-13 w 3,7 litra czterowodorofuranu 50 uwodarnia sie pod poczatkowym cisnieniem wodoru wy¬ noszacym 3,5—4,2 atm i w temperaturze 50—60 °C, w ciagu 24 godzin, w obecnosci 100 g Pt02. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, odsacza katalizator i przemywa go dobrze chlorkiem metylenu. Chlorek metylenu z przemycia 55 dodaje sie do przesaczu i zateza razem pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc uciera sie z heksanem i otrzymuje pochodna szesciowodorowa, w której grupa karbonylowa w pozycji 13 zostala zredukowana do grupy hydroksylowej.Otrzymuje sie produkt w postaci surowego bezbarwnego 60 osadu. Po rekrystalizacji z toluenu i heksanu otrzymuje sie czysty zwiazek o temperaturze topnienia 180—181 °C.IR (CHC13): 3550 cm"1 (OH); PMR (CDC13) 6: 1,12 (s, 3H, 6a-CH3), 1,66 (s, 3H, 6£-CH3), 2,35 (poszerzony q, J=2 i 8Hz, 2H, 12a-H i 13a-H), 2,89 (d, J=17Hz, 2H, 65 12a-H i 14a-H), 3,19 (poszerzony q, J=8 i 17, Hz, 2H,110 214 23 12a-H i 140-H), 3,80 (szeroki s, 9H, OCH3, 5a-H, 6a-H i 13H), 6,70 (m, 6H, Ar-H).Analiza elementarna dla C24H28Os: obliczono: C-72,89, H-6,88 znaleziono: C-73,01, H-6,71.Do kolby o pojemnosci 12 litrów, zawieiajacej 3 litry chlorku metylenu dodaje sie 250 g (0,16 mola) chloro- chromianu pirydyniowego. Otrzymana zawiesine miesza sie silnie i dodaje szybko w pokojowej temperaturze i pod azotem, 250 g (0,63 mola) otrzymanego powyzej produktu.Calosc miesza sie w ciagu 24 godzin, po czym dodaje sie 3 litry toluenu i 300 g wegla aktywnego. Otrzymana mie¬ szanine saczy sie przez warstwe ziemi okrzemkowej. Prze¬ sacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przepuszcza przez kolumne o wymiarach 30x55 cm, za¬ wierajaca jeden kilogram zelu krzemionkowego, zaladowa¬ nego z chlorkiem metylenu. Do elucji stosuje sie równiez chlorek metylenu. Eluat zate&fr sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje surowy zwiazek tytulowy. Surowy produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu. Otrzymuje sie 62% wydajnoscia produkt w posta¬ ci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 208—209 °C IR (zawiesina): 1718 cm"1 (C=0); UV (etanol): Amax 275 (fi=3.660), 280 nm (c=3,630); PMR (CDC13) S: 1,34 (s, 3H, 6a-CH3), 1,65 (s, 3H, 6£-CH3), 2,68 (po¬ szerzony q, J = 7 i 17Hz, 2H, 12^-H i 14a-H), 3,26 (po¬ szerzony q, 2H, 12a-H i 13a-H), 3,37 (poszerzony d, J=17Hz, 2H, 12a-H i 14a-H), 3,77 (s, 6H, OCH3), 4,15 (d, J=2,8Hz, 2H, 5a-H i 6a-H), 6,68 (s, 6H, Ar-H).Analiza elementarna dla G^H^Osi obliczono: C-73,08, H-6,64 znaleziono: C-72,83, H-6,81.Przyklad VII. A. (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro- -4,8-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopira- no(3,2-b)ksantenon-13.Do ochlodzonego pod azotem roztworu 100 g (0,66 mo¬ la) aldehydu 3-metoksysalicylowego w 800 ml benzenu, dodaje sie 80 g (1,15 mola) piralidyny, a nastepnie 60 g (1,0 mol) kwasu octowego. Calosc pozostawia sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 40 g (0,33 mola) 4,4-dwumetylocykloheksadien-2,5-onu i ogrzewa sie w ciagu nocy w temperaturze 55—60°C.Mieszanine ochladza sie i wlewa do duzej objetosci lodo¬ wato zimnej wodv. Warstwe organiczna przemywa sie dwukrotnie 1% roztworem wodnym kwasu octowego, a nastepnie trzykrotnie In roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i w koncu nasyconym roztworem chlorku sodowego.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym, usuwa rozpuszczalnik i pozostalosc rekrystalizuje z miesza¬ niny benzenu i heksanu. Otrzymuje sie 43 g (33%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 239—241 °C.IR (CHC13): 1664 (C=0), 1619 cm"1 (C=0); UV (etanol): 225 (g=35.400), 358 (e= 18.300), 436 (e= =8.300), 454 nm (przegiecie, e=6.500); PMR (CDC13) S: 1,26 Am, 3H, 6a-CH3), 1,61 (s, 3H, 6£-3H3), 3,88 (s, 6H, OCH3), 4,94 (d, J=2,3Hz, 2H, 5a-H i 6a-H), 6,86 (s, 6H, Ar-H), 7,59 (d, J=2,3Hz, 2H, 12-H i 14rH).Analiza elementarna dla Ci4H2202: obliczono: C-73,83, H-5,68 znaleziono: C-73,79, H-5,62.B. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro -4,8-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksanetenon-13.Roztwór 10 g (25,6 milimpla) produktu z etapu A w 1 litrze octanu etylu uwodornia sie nad 10 g niklu. Ra- 24 neya, w temperaturze 60°C i pod cisnieniem 4,2 atu, w ciagu 2 godzin. Po przesaczeniu usuwa sie rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszcza w 200 ml chlorku metylenu.Calosc miesza sie w ciagu nocy pod azotem z f),0 g chloro- 5 chromianu pirydyniowego. Mieszanine rozciencza sie 200 ml benzenu i miesza w ciagu 30 minut, a nastepnie saczy pod zmniejszonym cisnieniem przez ziemie okrze¬ mkowa. Rozpuszczalniki usuwa sie i pozostalosc przepusz¬ cza przez krótka kolumn? z krzemianem magnezu, eluujac 10 benzen. Po rekrystalizacji z mieszaniny benzenu i heksanu otrzymuje sie 7,1 g mieszaniny, skladajacej sie zgodnie z wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC), z 70% (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwumetokl;y-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) be- 15 nzopirano (3,2-b) kscntenonu-13 (1), 19% (5aa, 6aa, 12a& 13a£) -6,6a, 12,12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksan- tenonu-13 (2) i 11% (5aa, 6aa, 12aa, 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4»8-dwuhietoksy-6,6-dwumetylo-5aH 20 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenonu-13 (3). Po dalszej rekrystalizacji otrzymuje sie mieszanine, zawierajaca 90% zwiazku (1) i 10% zwiazku (2), o temperaturze topnienia 206—210 °C.Przyklad VIII. (5aa, 6aa, 12ajff, 13a.S)-6,6a, 12, 25 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8 dwumetoksy-6,6-dwumctylo- 5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b)ksantenon-13.Lug macierzysty otrzymany z oczyszczania produktu z przykladu VII i wzbogacony w zwiazki (2) i (3) z tegoz przykladu, oczyszcza sie stosujac wysokocisnieniowa chro- 30 matografieciecz wa. Kolumne do HPLC o dlugosci 1,823 m i srednicy 1,6 mm zaladowuje sie okolo 150 g suchego zelu krzemionkowego o wymiarach ziarna 10—20//. 100 mg mieszaniny produktów chromatografuje sie w 6 oddzielnych porcjach, stosujac do elucji mieszanine 30:70 czterowo- 35 dorofuranu i izooktanu. W ten sposób oddziela sie resztki zwiazku tytulowego z przykladu VII i inno sladowe sub¬ stancje. Frakcje zawierajace zwiazki (2) i (3) hromatogra- fuje sie powtórnie, stosujac do elucji mieszanine 10:90 czterowodorofuranu i izooktanu. Frakcje zawierajace 40 zwiazek tytulowy zbiera sie- i odparowuje. Pozostalosc przemywa sie heskanem i suszy w ciagu nocy pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 30 mg zwiazku tytulowego 6 temperaturze topnienia 272—273 °C.IR (KBr): 1720 cm-1 (C=0); UV (metanol): Amax 275 45 (e=3.500), 280 nm (przegiecie, e=3.300); PMR (CDC13) S: 1,40 (s, 3H, 6a-CH3), 1,57 (s, 3H, 6£-CH3), 2,97 (m, 6H, 12-H, 12a-H, 13a-H i 14-H), 3,54 (m, 2H, 5aH i 6a-H), 3,85 (s, 6H, OCH3), 6,76 (m, 6H, Ar-H).Analiza elementarna dla C24H2605: 50 obliczono: C-73,08, H-6,64 znaleziono: C-73,34, H-6,33.Przyklad IX. A. 4-etylo-4-mctylocy2doheksen-2-on.Do 200 ml benzenu dodaje sie 35,0 ml (30,8 g) ketonu metylowowinylowego swiezo destylowanego w tempera- 55 turze 40 °C (155 mm Hg) i 50,0 ml (40,1 g) aldehydu a-metylomaslowego. Mieszanine ochladza sie w'lazni lo¬ dowej i dodaje 0,5 ml stezonego kwasu siatkowego. Tem¬ perature mieszaniny podnosi sie powoli do temperatury wrzenia w ciagu jednej godziny i ogrzewa w tej tempera- 60 turze w ciagu 3 godzin, stosujac nasadke Dean-Starka.Mieszanine dodaje sie nastepnie do lodowato zimnego nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i ekstra¬ huje eterem. Ekstrakt eterowy oddziela sie i przemywa nasyconym Roztworem wodnym chlorku sodowego, po 55 czym suszy nad siarczanem sodowym. Eter odparowuje110 214 25 sie na wyparce obrotowej. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 38,5 g (64,6%) zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 73—78°C/7 mm Hg.IR (CHC13): 1668 cm-1 (C=0); UV (metanol): k^^ 228 nm (e= 16.050); PMR (CDC13) S: 0,92 (t, J= 7Hz, 3H, grupa etylowa), 1,12 (s, 3H, CH3), 1,51 (q, J=7Hz, 2H, grupa etylowa), 1,85 (m, 2H £-CH2), 2,45 (t, J=7Hz, 2H, a-CH2), 5,84 (d, J= 10Hz, 1H, 0-CH), 6,68 (d, J = 10Hz, 1H, a-CH).Analiza elementarna dla wzoru C9H140: obliczono: C-78,21, H-10,21 znaleziono: C-77,97, H-9,95, ^ B. 4-etylo-4-metylocykloh^sadien-2,5-on.Do 300 ml toluenu dodaje sie 35,0 g (0,25 mola) produktu z etapu A i 62,4 g (0,275 mola) 2,3-dwuchloro-4,5-dwu- cyjanobenzochinonu (DDQ). Otrzymana mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod azotem, w ciagu czterech godzin. Nastepnie mieszanine ochladza sie i odsacza wy¬ tworzony 2,3-dwuchloro-4,5-dwucyjanohydrochinon (DD H). Wiekszosc toluenu usuwa sie stosujac wyparke obro¬ towa, a pozostalosc rozpuszcza sie w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie kilkakrotnie In roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i woda. Warstwe eterowa suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje eter na wyparce obrotowej. Pozostalosc destyluje sie otrzymujac 23,5 g (69%) zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 86^93 °C/7mmHg.IR (CHC13): 1667 (C=0), 1627 cm-1 (C=C); UV (metanol): Amax 237 nm (e= 13.900); PMR (CDC13) S: 0,61 (t, J=7Hz, 3H grupa etylowa), 1,25 (s, 3H, CH3), 169 (q J =7Hz, 2H, grupa etylowa), 6,28 (d, J=10Hz, 2H, £-CH), 6,80 (d, J= 10Hz, 2H, fi-CH).Analiza elementarna dla C^H^O: obliczono: C-79,37, H-8,88 znaleziono: C-79,65, H-8,66.C. (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-6/?-metylo-6a-etylo-5aH, 13H-(l)benzopirano (3,2-b)ksantenon-13.Do 220 ml chlodzonego w lazni z suchym lodem ben¬ zenu dodaje sie 18,2 g (149 milimola) aldehydu salicylo¬ wego, 13,3 g pirolidyny i 8,9 g kwasu octowego. Do otrzy¬ manego roztworu dodaje sie 10,0 g (73,5 milimola) 4-ety- lo-4-metylocykloheksadien-2,5-onu. Calosc miesza sie pod azotem w temperaturze 55 °C, w ciagu pieciu dni. Miesza¬ nine ochladza sie i wlewa do duzej objetosci lodowato zimnej wody. Warstwe organiczna oddziela sie, przymywa dwukrotnie 1% roztworem wodnym kwasu octowego, trzykrotnie In roztworem wodnym kwasu octowego, trzykrotnie In roztworem wodorotlenku sodowego i jedno¬ razowo nasyconym roztworem Wodnym chlorku sodowego.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje benzen za pomoca wyparki obrotowej. Po¬ zostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny benzenu i heksanu.Otrzymuje sie 4,6 g (18,2%) zwiazku tytulowego o tempe¬ raturze topnienia 189—190 °C.IR (zawiesina): 1665 (C=0), 1622 cm"1 (C=C); UV (metanol): ;iw 217 (e=35.800), 257 (g= 11.700), 324 (6=13.800), 430 nm (e=11.800); PMR (CDC13) 3: 1,03 (t, J=7Hz, 3H, grupa etylowa), 1,20 (s, 3H, CH3) 2,01 (q, J=7Hz, 2H, grupa etylowa), 5,07 (d, J=2H 5a-H i 6a-H), 7,08 (m, 8H, Ar-H), 7,60 (d* J=2Hz, 2H, 12-H i 14H).Analiza elementarna dla C23H1803: obliczono: C-80,21, H-5,85 znaleziono: C-80,48, H-6,13. 26 D. (5aa, 6aa, 12a wodoro -6j5-metylo-6a-etylo-5aH, 13H-(1) benzopira- no(3,2-b)ksantenon-13.Roztwór 1,0 g (0,29 milimola) produktu z etapu C 5 w 49 ml czterowodorofuranu uwodarnia sie nad 0,5 g tlenku platyny pod cisnieniem 3,5 atm, w temperaturze pokojowej, w ciagu 32 godzin. Mieszanine saczy sie i prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac do 10 elucji benzen. Po krystalizacja z eteru otrzymuje sie 0,28 g (27%) zwiazku szesciowodorowego z grupa karbonylowa w pozycji 13 zredukowana do grupy hydroksylowej. Pro¬ dukt ma postac bezbarwnego osadu o temperaturze top¬ nienia 161—162°C. 15 Analiza elementarna dla C23H2603: obliczono: C-78,83, H-7,40 znaleziono: C-78,61, H-7,27. 0,27 g (0,76 milimola) powyzszego produktu rozpusz¬ cza sie i chlodzi w 5 ml kwasu octowego. Nastepnie dodaje 20 sie ochlodzona mieszanine 20 mg (0,5 milimola) dwuwo- dzianu dwuchromianu sodowego w 10 ml kwasu octowego.Calosc pozostawia sie i miesza w ciagu 4,5 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, po czym wlewa do okolo 100 ml lodowato zimnej wody. Wytracony osad odsacza sie, a reszte 25 produktu ekstrahuje z przesaczu chlorkiem metylenu.Otrzymany produkt oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac do elucji benzen. Po re¬ krystalizacji z mieszaniny benzenu i heksanu otrzymuje sie 55,7 mg (21%) zwiazku tytulowego o temperaturze top- 30 nienial38—140°C.IR (CHC13): 1730 cm-1 (C=0); UV (metanol): XmAX 276 (e=3.500), 283 nm (e=3.140); PMR (CDC135: 1,07 (t, J=7Hz, 3H, grupa etylowa), 1,52 (s, 3H, CH3), 1,84 (q, J=7Hz, 2H, grupa etylowa), 2,71 (poszerzony q, 35 J=7+17Hz, 2H, 12^-H i 14^-H), 3,24 (poszerzony q, J=2,5+7Hz, 2H, 12a-H i 13a-H), 3,35 (poszerzony d, J = 17Hz, 2H, 12a-H, i 14a-H), 4,26 (d, J=2,5Hz, 2H, 5aH-H i 6aH), 6,88 (m, 8H, Ar-H).Analiza elementarna dla C23H2203): 40 obliczono: C-79,28, H-6,94 znaleziono: C-79,22, H-6,70.Przyklad X. A. (5aa, óaa)-ó,6a-dwuwodoro-4,8- -dwumetoksy-6£-metylo -6a-etylo-5aH, 13H-(1) benzopi- rano(3,2-b)ksantenon-13. 45 Do 180 ml benzenu dodaje sie podczas chlodzenia 18,10 g (119 milimoli) aldehydu 3-metoksysalicylowego, 10,64 g pirolidyny i 7,12 g kwasu octowego. Do otrzyma¬ nego roztworu dodaje sie 8,00 g (58,6 milimoli) 4-etylo- -4-metylocykloheksadien-2,5-onu. Calosc miesza sie w ciagu 50 dwóch dni pod azotem, w temperaturze 53°C, po czym ochladza i wlewa do duzej objetosci lodowato zimnej wody.Watstwe organiczna oddziela sie i przemywa dwukrotnie 1% roztworem wodnym kwasu octowego, trzykrotnie In roztworem wodorotlenku sodowego i nasyconyja roztwo- 55 rem wodnym chlorku sodowego. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowymi odparowuje benzen zapomoca wyparki obrotowej. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym i otrzymuje zwiazek tytulowy. Po rekrystalizacji z mieszaniny chloroformu i metanolu otrzy- 60 muje sie 2,18 g (9,2%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 203—205°C.IR (CHC13): 1668 (C=0), 1622 cm"1 (C=0); UV (me¬ tanol): Itobk 225 (e=40.800), 356 (e=20.400), 430 nm (przegiecie, c=9.340); PMR (CDC13)£: 1,12 (t, J=7Hz, 65 3H, grupa etylowa), 1,25 (s, 3H, CH3), 2,11 (q, J=7Hz,110 214 27 2H, grupa etylowa), 3,85 (s, 6H, OCH3), 5,05 (d, J=2Hz, 2H, 5a-H, 6a-H), 6,86 (s, 6H, Ar-H), 7,58 (d, J=2Hz, 2H, 12-H i 14-H).Analiza elementarna dla C^H^O : obliczono: 074,24, H-5,98 znaleziono: C-74,46, H-5,97.B. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro -4,8-dwumetok8y-6^-metylo -^iiTetylo-SaH* 13Ht -(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13.Roztwór 1,0 g (0,25 milimola) produktu z etapu A w 49 ml czterowodorofuranu, uwodarnia sie nad 0,5 g tlenku platyny* pod wasnieniem 3,5 atm, w temperaturze pokojowej, w ciagu 16 godzin. Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny benzenu i hek¬ sanu, otrzymujac 0,41 g (40%) zwiazku szesciowodorowego, w którym grupa kartonylowa w pozycji 13 zostala zreduko¬ wana do grupy ^hydrol, .ylowcj. Temperatura topnienia 222—223°C.IR (CHC13): 3550 cm-1/(OH); UV (metanol): XttUiT 274 nm (c=2760).Analiza elementarna dla C2SH30O5: obliczono: C-73,15, H-7,37 znaleziono: C-72,91, H-7,53. 400 mg (0,98 milimola) powyzszego alkoholu dodaje sie do 6 ml kwasu octowego. Mieszanine chlodzi sie w lazni lodowej i dodaje ochlodzony roztwór 258 mg dwuwodzianu dwuchromianu sodowego w 13 ml kwasu octowego. Mie¬ szanine pozostawia sie w ciagu 4 godzin, a nastepnie wlewa do 150 ml zimnej wody. Otrzymuje sie osad zbyt drobny, by mozna go bylo saczyc i dlatego ekstrahuje sie go wieloma porcjami chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci octanu etylu i podaje na mala kolumne z krzemianem magnezu. Zebrany produkt nie krystalizowal i poddano go chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac do elucji benzen. Wyizolo¬ wany material rekrystalizowano z mieszaniny benzenu i heksanu, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 191—192°C.IR (CHCI3): 1733 cm-1 (C=0); UV (metanol): A,^ 276 (£=3070),, 281 nm (przegiecie, e=3030); PMR (CDCI3) Si 1,11 (t, J=7Hz, 3H, grupa etylowa), 1,64 (s, 3H, CH3), 1,90 (q, J=7Hz, 2H, grupa etylowa), 2,75 (poszerzony q, J=8 i 17Hz, 2H, 12fi-H i 14^-H), 3,31 (poszerzony q, J=8+2,5Hz, 2H, 12a-H i 13a-H), 3,39 (poszerzony d, J=17Hz, 2H, 12a-H i 14a-H), 3,78 (s, 6H, OCH,), 4£9 (d, J=2,5Hz, 2H, 5a-H i 6a-H), 6,68 (m, 6H, Ar-H).Analiza elementarna dla C35H3g05: obliczono: C-73,51, H-6,91 znaleziono; C-73,28, H-7,00, Przyklad XI. A. 4rcykloheksanospiro-cykloheksen- -2-on.Roztwór 54,3 ml (0,5 mola) cykloheksanokarboksyalde- hydu i 40,5 (0,5 mola) swiezo destylowanego ketonu me- tylowinylowego, w 200 ml benzenu, miesza sie w tempera¬ turze pokojowej i dodaje ostroznie 0,5 ml stezonego kwa¬ su siarkowego. Otrzymana .mieszanine ogrzewa sie powoli, w ciagu okolo jednej godziny, do temperatury wrzenia i ogrzewa w tej temperaturze w ciagu trzech godzin, zbiera¬ jac wode w nasadce Dean-Starka. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia i przemywa rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodowego. Roztwór weglanowy z przemy¬ wania ekstrahuje sie eterem. Polaczone ekstrakty organiczne 28 suszy sie nad siarczanem sodowym, pp czym usuwa rozpusz¬ czalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc destyluje sie otrzymujac 46,8 g (56%) zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 122—126°C/5 mm Hg. 5 IR (CHCI3): 1670 cm"1 (C=0); PMR (CDC13)<5: 1,52 (s, 10H, (CH2) ), 1,90 (t, J=7Hz 2H3 £tCH2), 2,44 (t, J=7Hz 2H, a-CH2), 5,89 (d, J=10Hz, 1H, £-CH), 6,87 (d, J=10Hz, 1H, a-CH).Analiza elementarna dla G^H1(jO: . . 10 obliczono: C-80,44, H-9,82 znaleziono: C-80,18 H,r9,99. .B. 4-cyklohcksanospiro-cykloheksadien-25-on.Mieszanine 16,4 g (0,1 mola) produktu z etapu A i 25 g (0,12 mola) DEQ w 150 ml toluenu, ogrzewa sie w tempe- 15 raturze wrzenia pod azotem, w ciagu 6 godzin. Otrzymana mieszanine ochladza sie i saczy. Wiekszosc toluenu od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie dwukrotnie In roztworem wodorotlenku sodowego, a nas- 23 tepnie jednokrotnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego i suszy nad siarczanem.sodowym; Roz¬ puszczalnik usuwa sie i pozostalosc rekrystalizuje z hek¬ sanu. Otrzymuje sie 9,9 g (61%) zwiazku tytulowego w postaci jasnozóltego osadu o temperaturze topnienia 25 86—88°C.IR (CHCI3): 1663 tanol): Xmtai 242 nm (e=14.800); PMR (CDC13) ó: 1,60 (s, 10H, (CH2)5), 6,27 (d, J=10Hz, 2H, £-CH), 7,98 (d, J=10Hz, 2H, a-CH). 30 Analiza elementarna dla CnH140: obliczono: C-81,44, H-8,70 znaleziono: C-80,50, H-8,32.C. (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodorospiro [5aH, 13H-(1) ben¬ zopirano(3,2-b)ksanteno-6,l'-cykloheksan] -on-13. 35 Do 85 ml benzenu dodaje sie 7,52 g (61,6 milimola) aldehydu salicylowego, 5,5 g pirolidyny i 3,7 g kwasu octowego. Caiosc chlodzi sie i dodaje 5,00 g (30,8 milimoli) 4-cykloheksanospiro -cykloheksadien-2,5-onu. Calosc mie¬ sza sie w ciagu dwóch dni w temperaturze 55 °G, pod azo- 40 tern, po czym ochladza i wlewa do duzej objetosci lodowato zimnej wody. Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa dwukrotnie 1% roztworem wodnym kwasu octowego, trzykrotnie In roztworem wodorotlenku sodowego i nasy¬ conym roztworem wodnym chlorku sodowego. Roztwór 45 organiczny suszy sie nad siarczanem sodowym, a nastepnie odparowuje benzen za pomoca wyparki obrotowej. Pozo¬ stalosc rekrystalizuje sie z metanolu, przy czym wiar^a czesc produktu pozostaje w lugach macierzystych, które zateza sie i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemion- 50 kowym, stosujac do eluqi benzen. Polaczone produkty (z rekrystalizacji i z kolumny) rekrystalizuje sie z miesza¬ niny chloroformu i metanolu. Otrzymuje sie 3,62 g (32%) zwiazku .tytulowego o temperaturze topnienia 162—163°C.IR (CHCI3): 1671 (C=C), 1622 cm-1 (C=C): A^ 55 (metanol): 218 (e=35.800), 256 (e=9900), 322 (e=13. 100), 388 nm (e=12.900); PMR (CDC13) S: 1,8 (szeroki m, 10H, CH2), 5,03 (d, J=2Hz, 2H, 5a-H i 6a-H), 7,1 (m, 8H, Ar-H), 7,53 (d, J=2Hz, 2H, 12-H i 14-H).Analiza elementarna dla C^H^Oai M obliczono: C-81,06, H-5,99 znaleziono: C-81,13, H-6,12.D. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodorospiro [5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksante- no-6,r-cykloheksan]-on-13. w Roztwór 2,0 g (0,55 milimola) produktu z etapu C110 214 29 w 97 ml czterowodorofuranu uwodarnia sie nad 1,0 g tlenku platyny, pod cisnieniem 3,5 atm, w temperaturze pokojowej, w ciagu 16 godzin. Katalizator odsacza sie i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaolsc rekrystalizuje sie z mieszaniny benzenu i heksanu. Otrzy¬ muje sie 1,10 g (54%) zwiazku szescrowodorowego, w któ¬ rym grupa karbonylowa w pozycji 13 zostala redukowana do grupy hydroksylowej. Temperatura topnienia 236— •—238°G.IR (CHC13): 3580 cm-1 (OH); UV (metanol): A^ 277 nm (i=4150).Analiza elementarna dla ^ti^Oa: obliczono: C-79,76, H-7,50 znaleziono: C-79,49, H-7,68.Do 20 ml kwasu octowego dodaje sie 1,00 g (2,66 mili¬ mola) otrzymanego powyzej alkoholu. Do ochlodzonej w lazni wodnej mieszaniny dodaje sie ochlodzony roztwór 0,70 g (1,75 milimola) dwuwodziami dwuchloromianu sodowego w 35 ml kwasu octqwego. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin, po czym powoli, wlewa do £00 ml zimnej wody. Wytracony osad odsacza sie, i osad rozpuszcza w malej ilosci octanu etylu i chromatografuje na krzemianie magnezu, stosujac; do elucji octan etylu. Zebrane frakcje octanowe odparowuje, sie i pozostalosc rekrystalizuje z mieszaniny benzenu i heksanu.Otrzymuje sie 385 mg (38%) zwiazku tytulowego o tempe¬ raturze topnienia 226 °C.IR (zawiesina): 1720 cm-1,; 4u (metanol): 274 (e= =3450), 282 nm (£=3450).Analiza elementarna dla. C25H2403: obliczono: C~80,18,. H-7,00 znaleziono; C-80,43, H-6,77.Przyklad XII. (5aa, 6a/?)-6,6a-dwuwodoro~6,6- -dwumetylo-5aH,, 13H-<1) benzopirano (3,2-b) ksan- tenon-13. «¦.,-.¦.„...Roztwór 8,72 g (71,4 milimola) aldehydu salicylowego w 60 ml benzenu ochladza sie i dodaje 8,2 g (115 milimoH) pirolidyny, a nastepnie 4,7 g (77 milimoli) kwasu octowego.Calosc miesza sie w ciagu 15 minut i dodaje 4,36 g (35,7 milimola) 4,4-dwumetylocykloheksadien-2,5-onu, po czym miesza pod azotem w ciagu nocy, w temperaturze 50 °C.Po ochlodzeniu mieszanine wlewa sie do zimnej wody i ekstrahuje benzenem. Ekstrakt przymywa sie rozcienczo¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego i roztworem chlorku sodowegoj po czym suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem.' Surowy produkt- rekrystalizuje sie z mieszaniny benzenu i heksanti, otrzymujac dwie szarze, lacznie 4,43 g, izomeru 5aa, 6aa. Lugi macierzyste odparowuje sie do sucha i chromatografuje na kolumnie zaladowanej 100 g zelu:krzemionkowego o aktywnosci I, stosujac do elucji benzen. Z kohimny zbiera sie glówne frakcje. Pierwsza frakcja zawiera 0,18 g czystego-izomeru 5a<2, 6a et. Druga frakcja zawiera 0,97 g mieszaniny 1:2 izomeru 5a i zwiazku tytulowego. Trzeciafrakcja zawiera 0,66 g zwiazku tytulowego. Po rekrystalizacji z heksanu temperatura top¬ nienia wynosi 121^123°G.IR (CHCI3): 16^0 (C=0), 1622 cm-1 (C=C); PMR (CDCl3)5: 1,32 (s, 6H, CH3), 4,79 (d, J=2Hz, 2H, 5a-H i 6a-H), 7,11 (m, 6H, Ar-H), 7,50 (d, J=2Hz, 2H, 12-H U4-H). ' ¦--¦' Analiza elementarna dla wzoru C22H1803: obliczono: C-79#8, H-5,49 znaleziono^ C-80,24, H-5,611 f 50 (5aa, óaaJ-ójóa-dwuwodoro^ójó-dwumetylo-SaH, 13H- (l)benzopirano(3,2-b)k$antenon-13.Roztwór 50 mg (5aa, 6ajff) -6,6a-dwuwodóro-6,6-dwu- riietylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksaritenonu-13 5 w 5 ml toluenu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, pod azotem, w ciagu nocy. Analiza cienkowarstwowa próbki wykazuje calkowita konwersja w zwiazek tytulowy. Roz¬ puszczalnik usuwa sie i pozostalosc chromatografuje na krótkiej kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac do 10 elucji benzen. Z duatu izoluje sie 48 mg produktu, który rekrystalizuje sie z mieszaniny benzenu i heksanu, otrzy¬ mujac 45 mg zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 183—184°C. Po powtórnej rekrystalizacji z mieszaniny benzenu i heksanu Otrzymuje sie czysty zwiazek o tempera- 15 tura topnienia 211—212°C. '•* (5aa, 6a.9) -6;6a-dwuwódoro-4,8-dwumetoksy-6,6*-dwu- metylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13.Roztwór 100 g (0,66 mola) aldehydu 3-rhetóksysalicylo- wego w 800 ml toluenu ochladza sie i dodaje 60 g (0,85 20 mola) pirolidyny, a nastepnie 39,4 g (0,66 mola) kwasu octowego: Mieszjmme ochladza sie do temperatury <0*C i dodaje 40 g (a,33^ndA) 4^4-dwUmetylocykloheksadien-2,5- -onti. Calosc rniesza sie;pcd aafctem w ciagu nocy; pozwa¬ lajac' by temperatura doszla stopniowo do pokojowej, 25 po czym wlewa do lodowato zimnej wody.Warstwe organicz¬ na przemywa sie kolejno dwoma porcjami 1 % kwasu octowego, trzemi porcjami lii roztworu wodorotlenku sodowego,' wieloma porcjami In kwasu solnego (az do uzyskania malo zabarwionego roztworu przemywajacego), 30 trzema dalszymi porcjami In wodorotlenku sodowego i jedna porcja nasyconego roztworu chlorku sodowego/ Podczas tych przemywan dodaje sie jako wspólczynnik chlorek metylenu. Roztwór organiczny suszy sie nad siarczanem sodowym 1 usuwa rozpuszczalnik 'pod zmniej- 35 szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 14 g (11%) krystalicz¬ nej pozostalosci po przemyciu heksanem i wysuszeniu na powietrzu. Temperatura topnienia' wynosi 175-^-180°C (produkt zestala sie powtórnie nieomal natychmiast).Badania spektralne wykazaly, ze jest to prawie czysty zwia- 40 zek, zanieczyszczony w mniej niz 5% izomerem 5a«, 6fta.Próby usuniecua tych zanieczyszczen za pomoca staranniej krystalizacji z benzenu i heksanu zakonczyly sie* niepo¬ wodzeniem.IR (CHCI3): 1665 (C=0), 1620 cnr1 (C=C)jUV 45 (ctanol): Jtmaj 223 (e=45.400), 350 nm' ( PMR (CDa3) d: 1,39 (s, 6H, CH3)j 3,86 (s, 6H, OCH3, 4,82 (d, J=2Hz, 2H, 5a-H i 6a-H), 6,90 (s, 6Hi Ar-H), 7,51 (d, J=2Hz, ZH, 12-H i 14-H).Analiza elementarna dla C^H^Os: 50 obliczono: C-73,83, H-5,68 znaleziono: C-73,97. H-5,76. (5acr, 6aa) -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwu- metyló-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b)ksantenon^l3.Roztwór 100 mg (5aa, 6aj(?)-6,6a-dwuwodoró-4,8^dwu- 55 metoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H- (1) benzopirano(3,2-b) ksantenonu-13 w 5 ml benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod azotem, w ciagunocy. Chromatografia cienko¬ warstwowa próbki wykazuje, ze reakcja zaszla calkowicie.Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc chromatogra- 6) fctje na krótkiej kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac do elucji' 10% roztwór octanu etylu w benzenie. Z ehiatu * wyodrebnia sie 89 mg produktu, który nastepnie rekrysta¬ lizuje sie dwukrotnie z mieszaniny benzenu i heksanu, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 65 237—239°C.110 214 31 (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH,13H-(1) ben¬ zopirano (3,2-b)ksantenon-13.Do 75 ml acetonitrylu zawierajacego 5% wody dodaje sie 15,0 g p-toluenosulfonianu trójbutyloaminy i 4,0 g kwasu benzoesowego oraz 1,0 g (5aa, 6aa)-6,6a-dwu- wodorp-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) ben¬ zopirano (3,2-b) ksantenonu-13. Rozpuszczalnosc sub- stratu w temperaturze 25 °G wynosi okolo 4—5 mg/ml i dlatego znajduje sie on w mieszaninie w zawiesinie.Mieszanine umieszcza sie w przestrzeni katodowej elektro- lizera, zawierajacego jako katode zbiorniczek z rtecia, a jako anode platyne. Do elektrolizera podaje sie potencjal —1,6 V (wzgledem nasyconej kalomelowej elektrody odniesienia) i prowadzi elektrolize do czasu stwierdzenia za pomoca chromatografii cienkowarstwowej) ze reakcja zaszla calkowicie. Mieszanine reakcyjna usuwa sie z elektro¬ lizera i odparowuje sie rozpuswafalnik. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w octanie etylu i przemywa roztwór kolejno trzy¬ krotnie In kwasem solnym, trzykrotnie nasyconym roz¬ tworem wodnym wodoroweglanu sodowego, trzykrotnie In kwasem solnym, znów dwukrotnie nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i jednokrotrie woda.Analiza produktu za pomoca wysokocisnieniowej chroma¬ tografii cieczowej (HPLC) wykazuje, ze powstaje okolo 65% (5aa, 6aa, 12aa, 13a)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) ben¬ zopirano(3,2-b) ksantenonu-13. Octan etylu usuwa sie i pozostalosc suszy. Produkt krystalizuje sie z mieszaniny metanolu i chloroformu, otrzymujac okolo 50% powyzszego zwiazku o czystosci okolo 90%.Przyklad XIII. (5aa, 6aa, 12a& 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumety- lo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13.Powtarzajac postepowanie z przykladu XII, przygo¬ towuje sie mieszanine zawierajaca 0,8 g nadchlorku lito¬ wego, 4 ml lodowatego kwasu octowego i 75 ml acetoni¬ trylu zawierajacego 5% wody. Do mieszaniny tej dodaje sie 1 g (5aa, 6aa)-6,6-dwuwodoro-4,8-dwumetoksy-6,6- -dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksante¬ nonu-13. Otrzymana mieszanine poddaje sie redukcji elektrolitycznej wobec cieklej katody rteciowej i anody platynowej, w temperaturze 25 °C i przy stalym potencjale —1,5 V (wzgledem nasyconej kalomelowej elektrody odniesienia). Po przerobie i rekrystalizacji z chloroformu i metanolu, otrzymuje sie z wydajnoscia okolo 65% (5aa, 6aa, 12aft 13a£)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8- -dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13 w postaci kremowych plytek. Czy¬ stosc produktu wynosi okolo 92%, temperatura topnienia 235—245 °C.Przyklad XIV. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dWumetoksy-6,6-dwume- tylo-5aH, 13H- (1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13.Stosujac sposób postepowania z przykladu XII, do mieszaniny 50 ml N,N-dwumetyloformamidu, zawieraja¬ cego 5% wody dodaje sie 2 g kwasu benzoesowego i nad¬ chloranu czterobutyloamoniowego w ilosci wystarczajacej do uzyskania stezenia wynoszacego 0,2 m. Nastepnie do otrzy¬ manej mieszaniny dodaje sie 100 mg (5aa, 6aa)-6,6a-dwu- wodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) ben¬ zopirano (3,2-b) ksantenonu-13. Mieszanine poddaje sie redukcji elektrolitycznej przy cieklej katodzie rteciowej, w temperaturze 25 °C i przy stalym potencjale — 1,6 V wzgledem nasyconej kalomelowej elektrody odniesienia. 32 Po obróbce i krystalizacji otrzymuje sie (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 121, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetok- sy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(19benzopirano)3,2-b (ksan¬ tenonu-13) z wydajnoscia w przyblizeniu 70%. 5 Przyklad XV. (5aa, 6aa, 12ao, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumety- lo-5aH, 13H- (l)benzopirano (3,2-b)ksantenon-13.Stosujac sposób postepowania z przykladu XII, do mieszaniny zawierajacej 60 ml metanolu i 4,8 ml lodowatego 10 kwasu octowego dodaje sie chlorek czterobutyloamoniowy w ilosci wystarczajacej do uzyskania stezenia 0,1 m. Naste¬ pnie do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 100 mg (5aez, 6aa)-6,6a -dwuwodoro-4,8-dwumetoksy -6,6-dwumetylo- -5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksantenon-13. Miesza- 15 nine poddaje sie redukcji elektrolitycznej przy katodzie rteciowej w temperaturze 25 °C i przy stalym potencjale — 1,4 V wzgledem nasyconej kalomelowej elektrody odnie¬ sienia. Po obróbce i krystalizacji otrzymuje sie (5aa, 6aa, 12aa, 13aa) -6,6a, 12,12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwu- 20 metoksy -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13 z wydajnoscia okolo 85%.Przyklad XVI. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy -6,6-dwumety- lo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13. 25 Stosujac sposób postepowania z przykladu XII sporzadza sie mieszanine zawierajaca 2,57 g nachloranu czterobutylo¬ amoniowego oraz 2,5 g kwasu benzoesowego w 50 ml toluenu i 25 ml metanolu. Do mieszaniny tej dodaje sie 300 mg (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumetoksy-6,6- 30 -dwumctylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksanteno- nu-13. Otrzymana mieszanine poddaje sie redukcji elektro¬ litycznej przy cieklej elektrodzie rteciowej, w temperaturze 25 °C i przy stalym potencjale — 1,6 V wzgledem nasyconej kalomelowej elektrody odniesienia. Po obróbce i krystali- 35 zacji otrzymuje sie (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy -6,6-dwumetylo- 5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13 z wydaj¬ noscia okolo 65%.Przyklad XVII. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 40 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwume- tylo-5aH, 13H- (1) benzopirano(3,2-b) ksantenon-13.Stosujac sposób postepowania z przykladu XII, do mieszaniny zawierajacej 75 ml acetonitrylu, 5% kwasu octowego i 5% wody dodaje sie chlorek cztero-n-heksylo- 45 amoniowy w ilosci wystarczajacej do uzyskania stezenia 0,1 m. Do mieszaniny tej dodaje sie nastepnie 200 mg (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumetoksy -6,6-dwume- tylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13. Otrzy¬ mana mieszanine poddaje sie redukcji elektrolitycznej przy eo cieklej katodzie rteciowej, w temperaturze 25°C i przy stalym potencjale — 1,7 V wzgledem nasyconej kalomelowej elektrody odniesienia. Wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa (HPCL) wykazuje obecnosc (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12,12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy- 55 -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksan¬ tenonu-13. Wydajnosc wynosi okolo 65—70%.Przyklad XVIII. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwume- tylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2-b) ksantenon-13. 60 Stosujac sposób postepowania z przykladu XII, do 75 ml acetonitrylu, zawierajacego 5% kwasu octowego dodaje sie chlorku metylotrójoktyloaminowego w ilosci wystarczajacej do uzyskania stezenia 0,1 m. Do mieszaniny tej dodaje sie 200 mg (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-4,8- 65 -dwumetoksy -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano110 214 33 (3,2-b) ksantenonu-13. Otrzymana mieszanine poddaje sie redukcji elektrolitycznej przy cieklej katodzie rteciowej, w temperaturze 25 °C i przy stalym potencjale — 1,6 V wzgledem nasyconej kalomelowej elektrody odniesienia.Wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa wykazuje obecnosc (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14- -szesciowodoro -4,8-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H- -(1) benzopirano(3,2-b) ksantenonu-13. Wydajnosc wy¬ nosi okolo 65—70%.Przyklad XIX. (5aa, 6ac, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro -4,8-dwumetoksy-6,6-dwumetylo- -5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13.Stosujac sposób postepowania z przykladu XII, do mieszaniny 67 ml acetonitrylu, zawierajacego 5% wody i 1,5% kwasu octowego dodaje sie p-toluenosulfonian N,N-dwuizopropyloetyloaminy w ilosci wystarczajacej do uzyskania stezenia 0,1 m. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 100 mg (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumctoksy- -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksan¬ tenonu-13. Otrzymana mieszanine poddaje sie redukcji elektrolitycznej przy cieklej katodzie rteciowej w tempera¬ turze 25 °C i przy stalym potencjale — 1,5 V wzgledem nasyconej kalomelowej elektrody odniesienia. Wysoko¬ cisnieniowa chromatografia cieczowa wykazuje obecnosc (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-4,8-dwurnetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H- (^ben¬ zopirano(3,2-b) ksantenonu-13. Wydajnosc wynosi okolo 60—65%.Przyklad XX. A. (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-3,9- -dwucyjano-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano(3,2- -b) ksantenon-13.Stosujac ogólny schemat procesu podany w przykladzie I, aldehyd 4-cyjanosalicylowy poddaje sie reakcji z 4,4- -dwumetylocykloheksadien-2,5-onem w obecnosci piroli- dyny i kwasu octowego. Produkt oczyszcza sie równiez sposobem z przykladu I i otrzymuje sie zadany produkt ze znaczna wydajnoscia.B. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio¬ wodoro -3,9-dwucyjano -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) ben¬ zopirano (3,2-b)ksantenon-13.Produkt z etapu A redukuje sie sposobami przedstawio¬ nymi w powyzszych przykladach i otrzymuje sie (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-3,9- -dwucyjano -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13 z zadowalajaca wydajnoscia.Przyklad XXI. A. (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-3,9- -dwuetylo-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2) ksantenon-13.Stosujac ogólny sposób przedstawiony w przykladzie I, aldehyd 4-etylosalicylowy poddaje sie reakcji z 4,4-dwu- metylocykloheksadien-2,5-onem w obecnosci pirolidyny i kwasu octowego, pod azotem. Po wyodrebnieniu surowy produkt poddaje sie rekrystalizacji sposobem z przykladu I, otrzymujac zadany produkt ze znaczna wydajnoscia.B. (5aa, 6aa, 12ao, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- wodoro-3,9-dwuetylo-6,6-dwumetylo-5aH, 13H- (1) ben¬ zopirano(3,2-b)ksantenon-13.Sposobami podanymi w powyzszych przykladach, re- 34 dukuje sie produkt z etapu A otrzymujac (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-3,9-dwuetylo- -6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksan¬ tenon-13 ze znaczna wydajnoscia. 5 Przyklad XXII. A. (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro -2,10-dwuchloro-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b)ksantenon-13.Roztwór aldehydu 5-chlorosalicylowego poddaje sie real:cji z 4,4-dwumetylocykloheksadien-2,5-onem w obec- 10 nosci pirolidyny i kwasu octowego wedlug ogólnego sche¬ matu z przykladu I. Wyodrebnianie i oczyszczanie prowadzi sie równiez sposobem przedstawionym w przykladzie I, otrzymujac zadany produkt z zadowalajaca wydajnoscia.B. (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szescio- 15 wodoro-2,10 -dwuchloro-6,6-dwumetylo-5aH, 13H- (1) ben¬ zopirano (3,2-b)ksantenon-13.Produkt z etapu A redukuje sie sposobami przedstawio¬ nymi w powyzszych przykladach, otrzymujac (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-2,10-dwu- 20 chloro-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych szesciowodoroben- 25 zopiranoksantenonów o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, hydroksylowa, cyjanowa lub atom chlorowca, przy czym obydwa podstaw¬ niki R sa identyczne i rozmieszczone symetrycznie, Rx 30 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe metylowa lub Rt i R2 tworza grupe o wzorze - (CH2)n-, w którym n oznacza liczbe calkowita 4—6 a Xa, Xt, Xc, Xd Va i Yb oznaczaja atom wodoru z tym, ze obydwa Xc i X£j maja konfiguracje a, obydwa Xa i Xb maja konfi- 35 guracje a lub /?, a Rx jesli oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, ma konfiguracje a, znamrcnny tym, ze redukuje sie nowy zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R, R13 R2, Xc i Xd maja wyzej podane znaczenie, przy czym w przypadku gdy redukcje prowadzi sie w obecnosci dwu- 40 tlenku platyny, produkt redukcji poddaje sie reakcji z chlo- rochromianem pirydyniowym, dwuchromianem sodowym lub dwuchromianem potasowym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 45 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwuetok°.y-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenonu-13, (5aa, 6aa)- -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H- (1) benzopirano(3,2-b) ksantenon-13 poddaje sie katality¬ cznemu uwodornieniu w obecnosci niklu Raneya. 50 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumety- lo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenonu-13, (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumctylo- 5a 55 H, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13 katalitycznie uwodarnia sie w obnonosci dwutlenku platyny, po czym otrzymany produkt poddaje sie reakcji z chlorochromianem pirydyniowym.110 214 13 Ya O Yb U \nfa II Ablu 1 wzór 1 O II wzór 2 o Ri R2 wzór 3 HpH XqAXd wzór 5 hf\H R1 R2 wzór 6 R HOH l i h/\h Ri R2 c wzór 7 wzór LDD Z-d 2, z. 445/1400/81, n. 105+20 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych szesciowodoroben- 25 zopiranoksantenonów o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, hydroksylowa, cyjanowa lub atom chlorowca, przy czym obydwa podstaw¬ niki R sa identyczne i rozmieszczone symetrycznie, Rx 30 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe metylowa lub Rt i R2 tworza grupe o wzorze - (CH2)n-, w którym n oznacza liczbe calkowita 4—6 a Xa, Xt, Xc, Xd Va i Yb oznaczaja atom wodoru z tym, ze obydwa Xc i X£j maja konfiguracje a, obydwa Xa i Xb maja konfi- 35 guracje a lub /?, a Rx jesli oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, ma konfiguracje a, znamrcnny tym, ze redukuje sie nowy zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R, R13 R2, Xc i Xd maja wyzej podane znaczenie, przy czym w przypadku gdy redukcje prowadzi sie w obecnosci dwu- 40 tlenku platyny, produkt redukcji poddaje sie reakcji z chlo- rochromianem pirydyniowym, dwuchromianem sodowym lub dwuchromianem potasowym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 45 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwuetok°.y-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenonu-13, (5aa, 6aa)- -6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuetoksy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H- (1) benzopirano(3,2-b) ksantenon-13 poddaje sie katality¬ cznemu uwodornieniu w obecnosci niklu Raneya. 503. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (5aa, 6aa, 12aa, 13aa)-6,6a, 12, 12a, 13a, 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumety- lo-5aH, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenonu-13, (5aa, 6aa)-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumctylo- 5a 55 H, 13H-(1) benzopirano (3,2-b) ksantenon-13 katalitycznie uwodarnia sie w obnonosci dwutlenku platyny, po czym otrzymany produkt poddaje sie reakcji z chlorochromianem pirydyniowym.110 214 13 Ya O Yb U \nfa II Ablu 1 wzór 1 O II wzór 2 o Ri R2 wzór 3 HpH XqAXd wzór 5 hf\H R1 R2 wzór 6 R HOH l i h/\h Ri R2 c wzór 7 wzór LDD Z-d 2, z. 445/1400/81, n. 105+20 egz. Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
PL1978204508A 1977-05-26 1978-02-08 Method of producing new hexahydrobenzopyranoxanthenones PL110214B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/800,673 US4081458A (en) 1977-05-26 1977-05-26 Anti-androgen compounds
US05/800,674 US4082627A (en) 1977-05-26 1977-05-26 Electrolytic reduction of dihydrobenzopyranoxanthenones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL204508A1 PL204508A1 (pl) 1979-01-02
PL110214B1 true PL110214B1 (en) 1980-07-31

Family

ID=27122240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978204508A PL110214B1 (en) 1977-05-26 1978-02-08 Method of producing new hexahydrobenzopyranoxanthenones

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS53147099A (pl)
AR (1) AR225133A1 (pl)
AT (1) AT361920B (pl)
AU (1) AU515424B2 (pl)
BG (1) BG30020A3 (pl)
CS (1) CS214887B2 (pl)
DD (1) DD134766A5 (pl)
DE (1) DE2804682A1 (pl)
DK (1) DK52978A (pl)
ES (1) ES466756A1 (pl)
FR (1) FR2392026A1 (pl)
GB (1) GB1593643A (pl)
GR (1) GR69964B (pl)
HU (1) HU180230B (pl)
IE (1) IE46392B1 (pl)
IL (1) IL53990A (pl)
IT (1) IT1092577B (pl)
NL (1) NL7801392A (pl)
NZ (1) NZ186387A (pl)
PL (1) PL110214B1 (pl)
PT (1) PT67611B (pl)
RO (1) RO74948A (pl)
SE (1) SE7801419L (pl)
SU (3) SU793395A3 (pl)
YU (1) YU26378A (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
IE780232L (en) 1978-11-26
GR69964B (pl) 1982-07-22
GB1593643A (en) 1981-07-22
FR2392026B1 (pl) 1980-12-26
PT67611B (en) 1979-07-16
IT7820058A0 (it) 1978-02-07
NZ186387A (en) 1979-06-08
IL53990A (en) 1981-09-13
JPS53147099A (en) 1978-12-21
IE46392B1 (en) 1983-06-01
SU927117A3 (ru) 1982-05-07
IT1092577B (it) 1985-07-12
AR225133A1 (es) 1982-02-26
DE2804682A1 (de) 1978-11-30
HU180230B (en) 1983-02-28
PL204508A1 (pl) 1979-01-02
AT361920B (de) 1981-04-10
ATA85178A (de) 1980-09-15
BG30020A3 (en) 1981-03-16
AU3302278A (en) 1979-08-16
ES466756A1 (es) 1979-10-01
PT67611A (en) 1978-03-01
DK52978A (da) 1978-11-27
SU818485A3 (ru) 1981-03-30
FR2392026A1 (fr) 1978-12-22
DD134766A5 (de) 1979-03-21
RO74948A (ro) 1980-10-30
NL7801392A (nl) 1978-11-28
YU26378A (en) 1983-02-28
SE7801419L (sv) 1978-11-27
SU793395A3 (ru) 1980-12-30
CS214887B2 (en) 1982-06-25
AU515424B2 (en) 1981-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Partridge et al. Vitamin D3 Metabolites I. Synthesis of 25‐hydroxycholesterol
House et al. Perhydroindan derivatives. XII. 6-Methoxyindanone and its derivatives
US3728363A (en) Quinone derivatives
Cohen et al. Steroid total synthesis. X. Optically active estrone precursors and racemic equilenin methyl ether
Pettit et al. Bufadienolides. 11. Bufalin and resibufogenin
Marchand et al. Syntheses of pentacyclo [5.4. 0.02, 6.03, 10.05, 9] undecane-4, 8, 11-trione, pentacyclo [6.3. 0.02, 6.03, 10.05, 9] undecane-4, 7, 11-trione (D3-trishomocubanetrione), and 4, 4, 7, 7, 11, 11-hexanitropentacyclo [6.3. 0.02, 6.03, 10.05, 9] undecane (D3-hexanitrotrishomocubane)
PL110214B1 (en) Method of producing new hexahydrobenzopyranoxanthenones
Lichtfouse et al. Synthesis of triaromatic steroid hydrocarbons methylated at position 2, 3 or 6: molecular fossils of yet unknown biological origin
Paryzek Tetracyclic triterpenes. Part 2. A synthetic approach to cucurbitacins
Huffman et al. Synthesis of (.+-.)-isocelorbicol
Ellis et al. Pentacyclic triterpene synthesis. 6. Synthesis of a bicyclic intermediate corresponding to rings D and E of. beta.-amyrin
JP2017535596A (ja) Ｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間体の合成
Faul et al. Side-chain transformations and deuterium labeling in the steroidal sapogenin series
US4081458A (en) Anti-androgen compounds
France et al. Total synthesis of modified steroids. II. 8. beta.-Methyl-D-homoestranes
EP0201196A2 (en) Benzoquinone derivatives, their production and use
Waters et al. Irradiation studies and novel sodium borohydride reduction of 1, 4-cholestadien-3-one
Alcaide et al. Polycyclic analogues of trans-decalones. Part 6. Synthesis, optical resolution and circular dichroism of trans-transoid-trans-perhydrophenanthren-1-one and trans-transoid-trans-perhydrophenanthren-2-one
Dalzell et al. Synthesis of ring-C aromatic steroids
EP0235510B1 (de) 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Wintersteiner et al. On the Structure of Jervine: Diacetyl-7-Ketojervine
Hayashi Steroid Series. XVIII. Acid-Catalysed Rearrangement Product of 3α, 5α-Cyclo-6, 19-dioxosteroid and its Conversion to 19-Nor-A-homotestosterone
Kumar et al. Synthesis of the phenolic derivatives of highly tumorigenic trans-7, 8-dihydroxy-7, 8-dihydrobenzo [a] pyrene
Greenland et al. The photochemistry of 2-acetoxynaphthalen-1 (2 H)-ones
Davis et al. Dienone–phenol type rearrangements. Part III. para-Quinols