CS214887B2 - Method of preparation of new dihydrobenzopyranoxantheno - Google Patents

Method of preparation of new dihydrobenzopyranoxantheno Download PDF

Info

Publication number
CS214887B2
CS214887B2 CS78793A CS79378A CS214887B2 CS 214887 B2 CS214887 B2 CS 214887B2 CS 78793 A CS78793 A CS 78793A CS 79378 A CS79378 A CS 79378A CS 214887 B2 CS214887 B2 CS 214887B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dimethyl
benzopyrano
compound
formula
mixture
Prior art date
Application number
CS78793A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael E Flaugh
David A Hall
Richard E Heiney
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/800,674 external-priority patent/US4082627A/en
Priority claimed from US05/800,673 external-priority patent/US4081458A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Priority to CS792143A priority Critical patent/CS214888B2/cs
Publication of CS214887B2 publication Critical patent/CS214887B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/25—Reduction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Androgeny jsou steroidní hormonální látky. Po· nějakou dobu bylo1 obvyklé snažit se regulovat účinek androgenu podáváním ji2 ných steroidů. Avšak ačkoli podávání těchto steroidů může být pro· snížení účinku androgenů účinné, obvykle je spojeno· s jinými nežádoucími vedlejšími účinky, které jejich uždečncist snižují. Tak například acetát cyproteronu je účinným steroidním antiandrčgenem. I když byla prokázána klinická · účinnost této látky jak proti benigní hypertrofii prostaty, tak proti rakovině prostaty, běžně se ho· v humánním lékařství nepoužívá pro jeho hormonální vedlejší účinky. Bylo publikováno, že potlačuje funkci nadledvinek a · že · má silné progestacionální vedlejší účinky.
Je proto vysoce žádoucí objevit látky s nesteroidní strukturou, které by měly ' silný antiandrogenní účinek. Vynález se týká takové třídy sloučenin. Až dosud je znám jen velmi malý počet neisse-roidních antiandrogenů. V patentu USA č. 3 857 953 je popsána třída 'arylidencykiancnových sloučenin. Tyto· látky nema í steroidní strukturu a mají antiandrogenní účinek. Vynález se týká nové třídy nesteroidních antiandrogenů.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových dihydrobenzcpyranoxanthencnových sloučenin obecného vzorce I,
R vodík, hydroxy-, Ci—Cáalkyl-, Ci—Cáalkoxy-, kyan- nebo halogenskupinu, přičemž obě skupiny R Jsou identické a Jsou umístěny symetricky,
Ri Ci—Сз alkylskupinu a
R2 měthylskupinu, nebo
Ri a R2 dohromady představují skupinu (CHžJn, kde n představuje celé číslo od 4 do 6, a
Xc a Xd představují atomy vodíku, přičemž Xc, Xd a Ri Jsou všechny v «-konfiguraci, vyznačený tím, že se 2-hydroxybenzaldehyd o-
kde
R má shora uvedený význam, s tím rozdílem, že nepředstavuje hydroxyskuplnu, nechá reagovat s 2,5-cyklohexadienem obecného vzorce III,
kde
Ri a R2 mají shora uvedený význam, v přítomnosti pyrrolidinu nebo pyrrolidinu mononebo disubstituovaného chlorem, bromem nebo Cl—Сз alkylskupinami, Ci—C7 karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotě 0 až 65 °C za vzniku dihydrobenzopyranoxanthenonu obecného vzorce IV,
kde
R, Ri a R2 mají shora uvedený význam, ale R nepředstavuje hydroxyskupinu, a
Xc a Xd Jsou buď v «,«-, nebo v a,Д-konfiguraci; v případě, že Xc a Xd Jsou v a,Д-konfiguraci, převede se výsledná sloučenina na biologicky aktivní sloučeninu, kde Xc a Xd jsou v a,«-konfiguraci, zahřátím na teplotu 20: až 100 °C, a v případě, že R má být hydroxysikupina, působí se na výslednou sloučeninu, kde R představuje Ci—Ci alkoxyskupinu, bromidem boritým při teplotě 0 až 20 °C v inertním rozpouštědle.
Ve sloučeninách obecného vzorce I doplňuje atom uhlíku v poloze 6 C5—C7 spirokruh nebo Je substituován jak methylem (R2], tak skupinou Ri, kterou je Cl—Сз alkyl. Pod pojmem „Ci—Сз alkylskupina“ se rozumí methyl-, ethyl-, n-propyl- nebo isopropylskupina. Přednostně představuje Ri methylskupinu a když je tomu tak, jde samozřejmě o 6,6-dimethylsloučeninu.
Když však Ri představuje Ci—Сз alkylskupinu jinou než methylskupinu, jsou substituenty na atomu uhlíku v poloze 6 různé a může proto existovat více než jeden išomer. V těchto případech jsou sloučeninami podle vynálezu ty sloučeniny, ve kterých je methylskupina (Ř2) v poloze obecně axiální vzhledem ke kruhu, zatímco skupina Ri je v poloze obecně ekvatoriální vůči kruhu.
V předcházejících vzorcích znamená skupina R vodík, Ci—Ci alkyl-, Ci—C4 alkoxy-, hydroxy-, kyan- nebo halogenskupinu. Pod označením „Ci—Ci alkylskupina“ se rozumí methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.butyl- a t-butylskupina. Pod označením ,,Ci—Ci alkoxyskupina“ se zde rozumí methoxy-, ethoxy-, η-ргороху-, i•sopropoxy-, η-butoxy-, isobutoxy-,· sek.butoxy- a t-butoxyskupina. Pod pojmem ,.halogen“ se zde rozumí chlor, fluor a brom. Ze shora uvedených skupin představuje R přednostně vodík, methoxy-, ethoxy- nebo kyanskupinu.
V každé ze sloučenin podle tohoto vynálezu se skupina R vyskytuje na dvou místech. U všech sloučenin podle vynálezu jsou tyto skupiny na obou místech molekuly totožné a znamenají stejnou skupinu. Kromě toho· jsou u všech sloučenin podle vynálezu umístěny tyto- skupiny symetricky, a Jsou tedy v polohách 2 a 10, 3 a 9 neboi 4 a 8.
U dihydrobenzopyranoxanthenonů obecného vzorce I je jak v poloze 5a, tak v poloze 6a vodík. Aby měla sloučenina antiandrogenní účinek, je důležité, aby vzájemná stereokonfigurace těchto vodíkových atomů byla cis, tj. aby oba byly umístěny na stejné straně vzhledem к hlavní rovině molekuly. Jinými slovy, oba vodíky musí být v «-poloze.
Dihydrobenzopyranoxanthenony obecného vzorce IV, ve kterých mají 5a- a 6a-vodíky vzájemnou konfiguraci trans, tj. ty sloučeniny, ve kterých jeden vodík je v «-poloze a druhý v ^-poloze, nejsou účinné jako antiandrogeny. Mohou se však snadno epimerizovat na účinné dihydrobenzopyranoxanthenony zahřátím na teplotu nad teplotou místnosti. Tyto sloučeniny jsou proto meziprodukty pro přípravu biologicky aktivních dihydrobenzopyranoxanthenonů.
Kromě shora uvedených omezení, vztahujících se ke stereokonfiguraci sloučenin obecného vzorce I, existuje další omezení. Skupina Ri může představovat Ci—C3 alkylskupinu. V případě, že Ri představuje methylskupinu, jde se o 6,6-dime'thylsloučemnu a. nedochází k dalšímu rozrůznění s ohledem na stereokonfiguraci. Když však Ri představuje jinou skupinu než methylskupinu, . jde •o 6-methyl-i6-ethyl-, 6-methyl-6-n-propyl- nebo 6-methyl-6-isopropylsloučeninu. Všechny tyto . sloučeniny mají strukturu odpovídající vzorci I, ale do . rozsahu definice sloučenin , obecného· vzorce I spadají jen ty sloučeniny, které mají takovou stereokonfiguraci, že Ri je v poloze ekvatoriální vůči struktuře kruhu a methylskupina (Rz ] v poloze axiální vůči struktuře kruhu. Jinými slovy, ze sloučenin, ve kterých Ri představuje C1—C3 alkylškupinu jinou než methylskupinu, jsou sloučeninami podle vynálezu ty, ve kterých jsou . ' 5aa 6a-vodíky a Ri skupina všechny v «-poloze.
První stupeň syntézy těchto sloučenin · zahrnuje reakci sloučenin obecných vzorců II a III. Když se reakce provádí při . teplotě 0kolí nebo při teplotě nižší, je výsledný produkt převážně tvořen směsí 5a«-, 6a=/á- a 5а0, · 6a«-optických isomerů obecného· vzorce IV. Tyto látky jsou užitečnými inermediárními produkty. Když se zahřejí na teplotu nad teplotou · místnosti, dojde k přesmyku na 5a.a,6aa-isomer obecného' vzorce I, který je silným anti-androgenem.
Když se 'kondenzace 2-hydroxybenzaldehydu se 4-substituovaným 2,5-cyklohexadienonem · provádí při teplotě nad teplotou okolí, obvykle při teplotě 55 až 65 °C, přímo se z reakční směsi izoluje 5aa,6aa-isom.er.
Jak je zřejmé, je nutno pro získání reakčních produktů při shora uvedené kondenzaci použít 2-hydroxybenzaldehydu a . 4-substituovaného 2,5-cyklohexadienonu ve vzájemném molárním poměru alespoň 2 : 1.
Kondenzaci lze .obvykle provádět v jakémkoli rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám a ve kterém j’sou reakční složky dostatečně rozpustné. V případě, že má dojít též k epimerizaci umožňující přímou izolaci 5aa,6a«-isomeru, musí se použít rozpouštědla, které má teplotu varu dostatečně vysokou, aby bylo možno. epimerizaci provést, tj. teplota varu musí být vyšší, než je teplota místnosti, pracuje-li se za normálního- tlaku.
Jako příklady typických rozpouštědel, kterých lze použít, se mohou uvést aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen apod., a ethery, jako tetrahydrofuran.
Ci—C7-karboxylové kyseliny se používá obvykle v množství alespoň molárně ekvivalentním množství použitého aldehydu. Typickými karboxylovýml kyselinami, kterých lze použít, jsou kyselina octová, propionová, máselná a. benzoová. Přednostní kyselinou je kyselina octová. Kromě toho se používá pyrrolidinu nebo substituovaného· pyrrolidinu. Jako příklady substituovaných pyrrolidinů lze uvést 2-methylpyrrolidin, 3-chlorpyrrolidin, 2r3-dibwynpyiToliclin a 3-propylpyrrolidin. Přednostním aminem je pyrrolidinu.
Při provádění kondenzace se reakční složky smísí ve zvoleném rozpouštědle. Pořadí přidávání reakčních složek nemá rozhodující význam, cyklohexadienon se však obvykle přidává poslední. Směs se pak nechá reagovat . při zvolené reakční teplotě a produkt . se . izoluje běžným způsobem.
Výchozími látkami pro sloučeniny . podle vynálezu jsou salicylaldehyd nebo. substituovaný salicylaldehyd obecného vzorce . II a 4-substituovaoý-2,5-cyklohexadier^on obecného vzorce III.
Salicylaldehyd, stejně jako 3-, 4-, nebo. 5-substituované salicylaldehydy, jsou dostupné dobře známými technologiemi. Mohou .se připravit například Reimer-Tiemannovou ποakcí, která se provádí tak, že se na vhodně substituovaný fenol působí chloroformem ' a hydroxidem alkalického kovu, zejména- ' hydroxidem sodným. ..... Dienon je dostupný jednou ze dvou poměrně složitých reakčních sekvencí. . Tvorba
4-substituovaných-cyklohexanonů z methyl- ’ vinylketonu a vhodného aldehydu je dobře . známa z E. L. Eliel a C. Lukách, J. Am. Chem. Soc. 79, 5986 (1957), X. . Chán a W. .W. Epstein, Org. . Syn. 33, 48 (1973), C. H. Heathcock a další Tetrahedron Letters, 4995 (197.1).
Kondenzace methylvinylketonu s aldehydem se snadno kontroluje. Obvykle se používá ekvimolárních množství methylvinylketonu a aldehydu nebo mírného přebytku, až asi do 10 . % aldehydu, a pracuje se přednostně za kyselých podmínek. Kondenzace je exotermická.
Konverze 4-substituovaného cyklohexanonu na požadovaný produkt se může provést jedním ze dvou následujících postupů. Přímá konverze zahrnuje dehydrogenaci za použili dichlondikyanchinonu, Η. E. Zimmerman a další, J. Am. Chem. . Soc. 93, 3653 (1971). Alternativně se konverze může provést nepřímo za použití reakční sekvence, kterou . popsal H. Plieninger a další, Chem. Ber. 94, 2115 (1961). Při tomto sledu reakcí se na 4-substituovaný cyklohexanon působí propen-2-ylacetátem· za kyselých podmínek, za vzniku . 2-acetoxy-5-substituovaného-l,3-cyklohexadienu, na který se působí N-bromsukcinimidem za vzniku 4-substituovaného-6-bnoιmcyklohex-2-enonu, který se pak dehydrobromuje na požadovaný cyklohexadienon za použití hexamethylfosfortriamidu.
Jako příklady dihydrobenzopynanoxanthenonů obecného vzorce IV, které jsou užiteč214.8 8 7 nými meziprodukty při přípravě antiandrogenů, lze uvést:
(5aa,6a/i- 65/}a-diyydro-e,:6-dimethyl-5аНД®Н- (1 )benzopyrano( 3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6a;3)-6,6a-dihy dro-4,8-dimethyl-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1 Jbenzopyrano (3,2-b )xanthen-13-on, (5aa,6a/3) -6,66-dihydro-3,9-diethyl-6,6-ciimehyl-SaíHjlSH-(1 )benzopyrano( 3,2-b jxanthen-13-on, (бaα,6a|('),-6,6a-dl.hhdco-2,l1-6C-n-pгopyl-6,66dimethy6-5aH,13H6 (1 Jbenzopyrano (3^2-lb ) xanthen-1i3-on, (5aa, 6a/ЗJ-'6,6a-dihydro.-2,10-di-t-butyl-6,66 6di:methy--5aH,13H- (1 Jbeňzopyrano· (3,2-b) xanthen-13-on, ^aa^a^^^a-dihydro-^.O-dimethoxy-,,,-dimethyl-5aH;l^i33^-(l. Jbenzopyrano (3,2-b )xanthen-13-on, {5aa,'6a)ϊ))6,ι6a-dihhdco-6,8-diethΌxy-6,6-di6 methyl-5aH,1.3H-) - (1) benzopyr ano>( 3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aj3-6,6a-di.hydro-4,8-diisopropoxy-6,6-ϋηΐθ№γ1-53|Η,13Ή- (Ί Jbenzopyrano· (3,2-b)xanthen-13-on, (5a.a,6<a3J -6,6a1dihydro-3,9-di-n1butoxy16,61 -dlmethyl-5aH,13H- (1) benzopyrano (3,2- b) xanthen-^-on, (5aa,€aj£) -6,;6a-dihydro-3,9-dikyan-6,6(dimethyl-5aH,13H- (1 ] benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-on, (-aa^a^Jj-.Ba-dihydro^.S-dich-or^^-dimeithyl-SaHilSH- (1 )benzopyrano(.3,21b)xanthen-13-on, (5aa,6a/S) -6,6acdihy dro-4,8-dif -uDr-B^-dime^--53^1,13^(1 )benzopyra-no( 3,2-b) xanthen-13-on, (5a.a,6aιď')-6,ι6a-6ihydгo-2,10-dibrom-6,6-di1 methyl-aa.H.lSH- (1) benzopyrano (3,2-b)xanthen-13-on, (5a-a,6a3 )-6,6a-dihydrospiro· [ 5aH,13H- (1 )benzopyrano (3,2-b -xanthen-6,Γ(Cykiopen6 tan]-13-on, (5aa,6a(3-6,6a-dihydro-4,8-dimethylspiro6 [ 5aH,13H- (1) benzopyrano! 3,2-b) xanthen-'6,Γ1Cyklohexan]-131O;n, (5aa,6aj3)-6ι,|6a-6ihydro-3,9-diethylspiro[ 5aH,(13H-'(;l Jbenzopyrano (3,2-b ) xanthen-6:l‘-cyklohepta®i]'^1^6^-on, (!5aa,6a-(Í ))6,6a-dihydro-2,10-di-n-propylspiro-[ 5aH,'13íH- (I) benzopyrano; (3,2-b) xanthen16,l‘-cýklO'pentan] -13-on, (:5a.fa6aβ))6,66-diiiydr013,9-diInethoxyspiro[ '5aH,13H- (1) benzopyr ano( 3,2-b Jxanthen-B.r-cyklohexanJ-U-on, (5aa,6a;<3)6'6,6a-dihydr014,8-diethoxyspiro[ SaH^H- (1 Jbenzopyrano' (3,2-b )xanthe.n-
16,Γ1Cylklopenta,n]-13-on, (5aa,6a(()-6,6a-diiiiydr o^S-dihydrospiro[ '5aH,13H- (1 jbenzopyrano· (3,2-b )xanthen^.r-cyklohexanl-lš-on.
Jako příklady dihldrobenzoplranoxan,thenonů obecného vzorce I, které jsou užlteč nými antiandrogeny, lze uvést:
(5aa,6aa)-66>-^-^с!1111^с1 ro-6,6-diethy--5iHí,12H- (1) benzopyrano (3,2^-э) xanthen-13-on, (5aa-6aa--6,6a-dihldro-63--neťhyl-6a-ethyi-5aH,13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen(5a«,6aa)-6,6a-dihldro-6^-methll-6a-n-propyl-5aH,1:^l^-(l )benzopyrano( 3,2-b )xanthen-13-on, (l5aa,6aa:-(6,6a(dihydгo-6líl·methy(-6αiiso6 propy-^a^UH- (1) benzopyrano· (3,2-b) xanthen-13-on, (l5aa,6atf-(!6,6a-dihldlΌ-4,8(dim·ethyl-6,6-dimethyl-5aH',13H-(1) benzopyrano (-:3,2--,) xanthen-13-on, (5aa,6aa·)-6,6a-dihydrc-3,9(diethyl-6,6-dimethy6-·5aιH,13H6 (1) benzopyrano( 3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aa(--6,6a-dihldro-2,10-di-n-prΰpyl-6,6(1) benzopyrano! 3,2-b) xan'then-13-on, (5aα,6aa--'6-6a(dihydro-2,10-d(t6-buly--63-methyl-6a(-ethy(-5aH,13H- (1) benzopyrano( 3,2-b)xanthen-13-on, (5a-a,6aa ] -6,6a-dihldгo-3,9(dimethoxy-6,6-dim'ethyl-5aH,13H- (1) benzopyrano! 3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aa--,6,6a-dihydro-4,8-diethO'Xy-63-methyl(6a(isopropyl-5aH,13H( (1) benzopyrano(3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aa) -6,6a-dihydro-4,8-diisopropoxy-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) benzopyrano( 3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aa) (C,6a-dihydro-.3,6-d(-n-butoxy-63-imethyl-6a-n-propyl-5aH,13H- (1) benzopyrano· (3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6a«) -6,6a-dihydro-4^dihydroxy-6,6-dimethyl-5aH,l 3H- (1) benzopyrano (3 ,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aa) -a^a-di-hydíO^Q-dikyan-a^-methyl-6a-ethyl-:5aH,13H- (1 ) benzopyrano (3,2-bjxanthen-13-on, ' (5a«[6aa )-6,6 a-dihydro-4[8-dichlor-6^-methyl-6--lsopropyl·5a,H,.13H- (1) benzopyrano(3,2-b) xanthen-13-on, (5aa[3?«)-C6řií^--dih^(^kra-4)8-difluo-r-6[6-dime•thyl-5aH,13H- [ 1 )benzopyrano( 3,2-b )xanthen-13-on, (5aa,6aa) -a,6a-dihydroιspiroι[5aH,13Hc (1) benzopyrano (3,2-b )xanthen-6,r-cyklohexarij-13-on[ (5aa[a-a)-6[aa-dihydгo-4[8-dimethyl·spiro[ 5aH,13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-a,l‘-cy·klo·pentan J-13-on, (5aa[6aa]^6a-dihydro--3,(9diethylspiro[ 5aH,13H- (1) benzopyranof 3,2-b) xantlien-6,l‘-cykloheptan--'13-on, [5a.α[ΰa-ř)-6,6a-dihydro-3,9-dimetho·xyspiro[ 5aH,13H- (1 )benzopyrano( 3,2-b jxanthen^r-cyklohexan ] -13-on, (5aa[a.aa)-6,aa-dihydro-4(8cdiethoxyspiгo'[ 5aH,13H- [ 1) benzopyranof 3,2-b) xanthen6[1l.‘-cyklopentan]’1^3^-on[, (Saa^aa^^a-dihydrcM^-dihydroxyspiro[ 5aiH,13H- [1)benzopyrano (3,2-b) xanthen-B,Γ-cyklohexanL]-13cOn[ (5aa(6a-)c6 aa-dihydro-2[10!cdibro·m-a[acdiin?thyL5aH,13H- {1) benzopyrano (3,2-b )xanthen-13-on.
5aa 6aacdihydropyranoxanthenony obecného vzorce I vykazují antiandrogenní odezvu při podání v dávce od 0,05 mg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Jsou proto užitečné při léčení nebo zmírňování stavů způsobených androgeny .nebo závislých na androgenech, jako je benigní hypertrofie prostaty, ákne, rakovina prostaty apod.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně ve formě tablet, kapslí, elixírů apod. Lze je rovněž podávat ve formě parenterálních injekcí. Kromě toho je lze podávat ve formě čípků a omývacích roztoků. Když se účinné látky zpracovávají na tablety, mohou se mísit s inertními farmaceutickými nosiči, . které popřípadě obsahují vhodné pojivo, jako· jsou například pryskyřice, škroby a cukry. Mohou se rovněž zavádět do želaťnových kapslí nebo zpracovávat na elixíry, které mají tu výhodu, že Je lze ochutit přísadou standardních přírodních nebo syntetických ' ochucovadel. Sloučeniny se mohou rovněž podávat ve formě vodných parenterálních suspenzí.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují antiandrogenní účinek při denní dávce 0,05 mg až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Lékové formy jsou upraveny ták, aby jednotková dávkovači forma obsahovala 1 až 500 mg účinné sloučeniny. Obzvlášť výhodné jednotkové dávkovači formy obsahují 50 až 250· mg účinné látky. Přednostně se sloučeniny podávají orálně.
Antiandrogenní účinek sloučenin podle vynálezu · lze demonstroval standardním· testem na krysách in vivo, za použití vykastrovaných · nedospělých krysích samců. Standardní test se provádí na nedospělých samcích krys obvykle 21 dnů starých, kteří byli oboustranně vykastrováni a ponecháni bez ošetření po dobu 3 dnů. Tato doba postačuje pro metabolismus .endogenních androgenů a pro začátek atrofie sekundárních pohlavních orgánů. Vykastrované krysy se pak rozdělí alespoň do tří skupin, jimž se poskytuje různé ošetření. Deseti krysám se subkutánně injektuje jednou denně 0·,02 mg prop-onátu testos'eronu (IP), suspendovaného v kukuřičném olep. Tyto krysy slouží jako kontrolní, androgenem· stimulovaná skupina. Další skupině pěti krys se jednou denně injektuje subkutánně vehiculum z kukuřičného oleje a tato skupina slouží jako kontrolní skupina vykastrovaných krys. · Pět krys tvořících třetí skupinu dostává denně 0,02 mg TP subkutánně a zkoušenou sloučeninu jednou denně buď orálně, nebo subkutánně. Pro· každou s'oučcninu a pro každou zkoušenou dávku se používá zvláštní skupiny krys. Všechna zvířata se ošetřují po dobu sedmi po sobě jdoucích dnů. Osmého dne se všechny krysy, nyní 28 dnů sx.aré, usmrtí a pitvají. · Při p'tvě se vyjmou semenné váčky [SV) a ventrální prostata (VP) a zváží se.
Hmotností SV a VP kontrolní skupiny vykastrovaných krys se odečtou od hmotností žláz androgenem stimulované skupiny, aby se určila stimulace androgenem dosažená exo^i^]^n^’m podáním TP. Pak se odečtou hmotnosti SV a VP žláz každé z experimentálních skupm [krysy, které obdržely jak TP, tak zkoušenou látku.) od hmotností žláz krys androgenem· stimulované skupiny a rozdíl se dělí přírůstkem hmotnosti orgánů dosaženým při . podání pouze TP. Tyto rozdíly se vyjádří jako procenta inlrbice.
Oďnak podávaných sloučenin na ' stimulační účinek exogenního TP je pozitivní tehdy, když se hmotnost vážených endokrinních žláz nezvýší v · takové míře jako· . u krys stimulovaných TP, které neobdrží žádnou zkoušenou sloučeninu.
Androgen-inhibičm účinek sloučenin podle vynálezu ukazuje . následující . tabulka.
>
(Z)
еч
Д
Ф Ί3
ČO cd 4*5 > 'cd Q t>CDCOI>t\lOinCOC0ini>
(\СОНСТ)1>ЮО)Н[х(ГШ CDCDSCDN^TííCDinLnrx
Antiandrogenní účinek
cd
S ‘Ξ >8* s
o
Й
rl H H H H
Poznámky:
1. Číslem jsou označeny sloučeniny zkoušené při jednom konkrétním pokuse. Poněvadž citlivost tohoto stanovení při různých pokusech kolísá, měla by být účinnost každé sloučeniny porovnávána s účinností ostatních sloučenin ve stejném pokuse. Z tohoto důvodu se v každé zkoušené skupině používá jako· standardu 6,6aa,1.2,12aa,l-4-hexahydro-4,8-dimethoxy-6,6-dimethyl-5a^H,13H- (1) benzopyrano (3,2-b Jxanthen-13-onu.
2. s.c. = subkutánní
3. Směs hexahydroepimerů (a) 6aa,6aa,12a«, 13a« a (b) 5aa,6aa,12a/S,13a/3.
Následující příklady A až F ilustrují přípravu výchozích látek.
P ř í к 1 a d A
4;4-Dimethyl-2-cyklohexenon
Vyrobí se směs 743 ml (630 g, 8 molů) čerstvě předestilovaného methylvinylketonu a 1250 ml (940 g, 13,7 modu) rsobutyraldehydu v třílitrové baňce. Během dvou minut se ke směsi přidá 9 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se míchá magnetickým míchadlem a chladí se lázní z ledu a vody, aby se teplota uvnitř baňky udržovala na 45 až 50 stupních Celsia. Po jedné hodině se lázeň odstaví a směs se vaří pod zpětným chladičem s Dean-Starkovým odlučovačem vody po dobu 3 hodin. Pak se směs předestiluje přes krátkou Vigreuxovou kolonu za tlaku 2 kPa. Hlavní frakce s teplotou varu při 2 kPa 70 až 77 °C je v podstatě čistým produktem, který možná obsahuje malé množství isobutyraldehydu. Výtěžek 751 g (67 %). Po předestilování se získá produkt s ostřejší teplotou varu (teplota varu 74 až 79 °C při -kPa), který neobsahuje isobutyraldehyd.
Příklad В
4;4-D:methyl-2,5-cyklohexadienon
Metoda a): Za použití 2,3-dichlor-5,6-d;kyanbenzochinonu
К 1,5 1 toluenu se přidá 134,9 g (1,1 molu) 44-dlmethyl-2-cyklohexanonu a 249 g (1,21 molu) 2,3-dichlor-4,5-dikyanbenzochinonu (DDQ). Výsledná směs se 3,5 hodiny vaří v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem. Během této doby se z původně tmavočerveného roztoku usadí sraženina 2,3-dichlor-4,5-dlkyanhydrochincnu (DDH). Reakční směs se ochladí a DDH se odfiltruje. Hlavní část toluenu se odpaří v rotačním odpařovánu a výsledný zbytek se rozpustí v etheru. Etherický roztok se několikrát promyje 1 N hydroxidem sodným, až jsou promývací louhy čiré, a pak vodou. Po vysušení se etherický roztok zkoncentruje, čímž se získá surová titulní sloučenina. Předestilováním produktu se získá 82.6 g čisté titulní sloučeniny o teplotě varu 58 až 61 °C za tlaku 666 Pa.
Metoda b): Nepřímá sekvence reakcí
1. 2-Acetoxy-5,5-dimethyl-l,3-cyklohexadien
К roztoku 465 g (3,75 molu) 4,4-dimethyl-2-cyklohexanonu v 1,5 1 isopropenylacetátu se přidá 6 g p-toluensulfonové kyseliny. Aceton se ze směsi oddestiluje přes noc (asi 16 hodin) přes Vigreuxovu kolonu o délce 355 mm. Pak se teplota zvýší, aby se oddestilovala většina zbývajícího isopropenylacetátu. Výsledná směs se předestiluje za sníženého tlaku. Získá se 484 g surové titulní sloučeniny o teplotě varu 45 až 65 °C/533 Pa. Produkt se přečistí předestilováním. Získá se čistá Útulní stoučeírna o teplotě varu 80· až 84°C/933 Pa.
2. 6-Brom-4)4-dimethyl-2-cyklohexanon ?
К roztoku 484 g (2,9'2 molu) 2-ačeto.xy-5,5-dimethyl-l,3-cyklohexadiehu v 4 1 tetrachlormethanu se přidá 421 g (2,92 molu) N-bromsukcinimidu (NBS) a pak 0,5 g azo-bis-iso\ butyronitrilu (AIBN). Výsledná směs se míchá a vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se hlavní část tetrachlormethanu za vakua oddestiluje. Zbytek se pak rozpustí v etheru a etherický roztok se dvakrát promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Etherický roztok se pak vysuší síranem sodným á rozpouštědlo se za vakua oddestiluje. Výsledný zbytek se předestiluje a získá se 396 g (68 %) titulní sloučeniny o teplotě varu 90 až 10*2 °C/267 Pa.
3. 4,4-Dimethyl-2,5-cyklohexadienon
Roztok 2.18 g (1,09 molu) 6-brom-4,4-dimethyl-2-cyklohexanonu v 1000 ml suchého hexameithylfosfortriamidu (HMPT) se zahřívá při 8iO °C pod dusíkem po dobu 5 hodin. Po ochlazení se směs přidá do 3 litrů roztoku chloridu sodného·. Produkt se extrahuje 4 dávkami etheru. Etherické extrakty se promyjí dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Ether se za vakua oddestiluje a produkt se předestiluje. Teplota varu při 2 kPa je 83 až 87 ^C. Výtěžek je 86 g (65 °/o).
Příklade
4-Ethyl-4-methyl-2-cyklohexenon
Ke 200 ml benzenu se přidá 35,0 ml (30,8 gramu) methylvinylketonu (čerstvě předestilovaného při 40,oC/2O,66 kPa) a 50j0 ml (40,1 gramu] α-methylbutyraldehydu. Směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se pomalu zahřeje к varu pod zpětným chladičem během jedné hodiny a pak se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem v systému obsahujícím Dean-Starkův odlučovač vody. Směs se pak přidá do ledově chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje etherem. Etherický extrakt se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší síranem sodným. Ether se odstraní odpařením v rotačním odpařováku a zbytek se předestiluje za sníženého tlaku (800 Pa). Získá se 38,5 g (64,6 lO/o) titulní sloučeiíiny o teplotě varu 73 až 78 ЯС/933 Pa.
IC (CHCls) 1668 cm-1 (C=O),
A„,ax (MeOH) 228 nm (ω 16 050),
NMR (CDCI3) й
0,92 (t, J = 7Hz, 3H, Et),
1,12 (s, 3H, СНз),
1,51 (qt, J = 7Hz, 2H, Et),
1,85 (mult, 2ÍH, jS-CHz),
2,45 (t, J = 7Hz, 2H, а-СНг),
5,84 (d, J = 10Hz, 1H, j3-CH),
6,68 (d, J = 10 Hz, 1H, a-CH).
Analýza pro C9H14O:
vypočteno:
C 78,2:1, H 10,21 %;
nalezeno:
C 77,97, H 9,95 %.
Příklad D
4-Ethyl-4-methyl-2,5-cyklohexadienon
Ke 300 ml toluenu se přidá 35,0 g (0,25 molu) produktu z příkladu C a 62',4 g (0,275 molu) 2,3-dichlor-4,5-dikyanbenzochínonu (DDQ). Výsledná směs se vaří 4 hodiny pod dusíkem pod zpětným chladičem. Pak se směs ochladí a 2,3-dichlor-4,5-dikyanhydrochinon (DDH), který vznikl, se odfiltruje. Filtrát se zpracovává v rotačním odpařováku, aby se odstranila hlavní část toluenu. Výsledný zbytek se pak rozpustí v etheru a etherický roztok se pak několikrát promyje 1 N hydroxidem sodným a pak vodou. Etherická vrstva se pak vysuší síranem sodným a ether se odstraní za použití rotačního odpařováku. Zbytek se předestiluje. Získá se 23,5 g (69 procent titulní sloučeniny) o teplotě varu 86· až 93 °C/93,3 Pa.
IC (CHCI3) 1667 (|C = O), 1627 cm’1 (C = C),
A,nax (MeOH) 237 nm (ε 13 900),
NMR (CDCI3) δ
0,61 (t, J = 7Hz, 3|H, Et),
1,25 (s, 3H, СНз),
1,69 (qt, J = 7Hz, 2H, Et), .6,28 (d, J = 10Hz, 2H, /Ž-CH),
6,80 (d, J = ΙΟΗ'ζ, 2H, |S-CH).
Analýza pro CaHi2O:
vypočteno:
C 79,37, H 8,88 %;
nalezeno:
C 79,65, H 8,66 %.
Příklad E
4-Cyklohexanspiro-2-cyklohexanon
Roztok 54,3 ml (0,5 molu) cyklohexankarboxaldehydu a 40,5 ml (0,5 molu) čerstvě předestilovaného methylvinylketonu ve 200 ml benzenu se míchá při teplotě místnosti a přidá se opatrně 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se postupně zahřeje к varu pod zpětným chladičem během 1 hodiny. Směs se refluxuje po dobu 3 hodin a voda se zachycuje v Dean-Starkově odlučovači vody. Pak se směs nechá zchladnout a promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Promývací louhy se extrahují etherem a spojená organická směs se vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbylý olej se předestiluje. Získá se 46,8 g titulní sloučeniny (56 %), teplota varu 122 až 126 °C/667 Pa.
IČ (СНС1з) 1670 cm-i (C = O),
NMR (CDCI3) β
1,52 [s, 1QH, (CH2)5],
1,90 (t, J = 7Hz, 2H, /З-СН2),
2,44 (t, J = 7Hz, 2H, а-СНг),
5,89 (d, J = 10Hz, 1H, /S-CH),
6,87 (d, J = 10Hz, 1H, a-CH).
Analýza pro C11H16O:
vypočteno:
C 80,44, H 9,82 %;
nalezeno:
C 80,18, H 9,99 %.
Příklad F
4-Cyklohexarispiro-2,5-cyklohexadienon
Směs 16,4 g (0,1 molu) produktu z příkladu E a 25 g (0,12 molu) DDQ ve 150 ml toluenu se 6 hodin vaří v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem. Výsledná směs se ochladí a přefiltruje. Hlavní podíl toluenu se odstraní z filtrátu za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se rozpustí v etheru. Roztok se promyje dvakrát 1 N hydroxidem sodným, jednou nasyceným vodným roztokem chlori214887 du . . sodného ', a vysuší síranem · sodným. Rozpouštědlo· se odstraní a zbytek se ' vykrystaluje z hexanu. Získá se 9,9 g (61 %) titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky, teplota tání je 86 až 88 °C.
IČ (CHCI3) 1663 (C = O), 1622 cm'-1 (C = C),
A(na.; (MeOH) 242·nm (ε 14.800),
NMR (CDCI3) 8
1,60- [s, 1OH, (CH2)5),
6,27 (d, J = 10Hz, 2H, /3-СН),
7,98 (d, J = 10Hz, 2H, a-CH).
Analýza pro C11H14O:
vypočteno:
C 81,44, H 8,70 %;
nalezeno: .
C 80,50·, H 8,32 %.
Následující příklady slouží k · bližšímu objasnění přípravy některých sloučenin obecného vzorce I. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a. v žádném směru rozsah vynálezu · neomezují.
Př řkla dl (5aa,6aa.) -6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) benzopyranoj 3,2-b) xanthen-13-on
K roztoku 30· g (0,25 molu) salicylaldehydu ve 150· ml benzenu se za chlazení pod · dusíkem přidá 26,25 g (0,37 molu) pyrrolidinu a pak 15 ml · (0,25 molu) kyseliny octové. Po 15 minutách při teplotě místnosti . se přidá 15 g (0,125 molu) 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadienonu a směs se zahřívá přes noc na 60. stupňů Celsia. Po ochlazení se směs vlije do velkého objemu ledové vody. Organická vrstva se oddělí a dvakrát promyje 1% vodnou kyselinou octovou a pak třikrát 1 M roztokem hydroxidu sodného. Po posledním promytí nasyceným roztokem chloridu sodného se organický roztok vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se překrystaluje· ze směsi benzen-hexan. Výtěžek po dvou překrystalováních je 18,6 g (46 %), teplota tání 211 až 213 °C.
IČ (CHC15) 1670 (C = O), 1623 cm1 (C = C),
Amax (MeOH) 242 nm (ε 14 800),
378 nm (ε 10Я00),
NMR (CDCI3) δ
1,19 (s, 3H, 6a-CH3),
1,49 (s, 3Ή, 6/З-СН3),
4,89 (d, J = 2, 3Hz, 2H, · 5a-H a 6a-H),
7,07 (m, 8Ή, Ar-H),
7,60 (d, j = 2, 3Hz, 2H, 12-H a 14-H).
Analýza pro· C22H18O3:
vypočteno:
C 79,98, H 5,49 %;
nalezeno:
C 79,76, H 5,69 %.
Příklad 2 (5aa,6aai)-6,6a-dihydro-2,10-dimethoxy-6,6-dimethyl-5a.H,13H- (1) benzopyranof 3,2-b) xanthen-13-on
K roztoku 12,5 g (82 mmolů) 5-methoxysalicylaldehydu ve 100· ml benzenu se za chlazení přidá 8,73 g (123 mmolů) pyrrolidinu a pak 4,92 g (82 mmolů) kyseliny octové. Reakční směs se několik minut míchá při teplotě · místnosti a přidá se 5,0 g (41 mmolů)
4,4--iih^e!tl2y^l-cy^-cohlxhdi^í^c^ien№u. Směs se přes noc zahřívá pod dusíkem na 60- °C a pak se přidá do ledové vody a výsledná organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se po sobě promyje zředěnou .•kyselinou · octovou, několikrát zředěným hydroxidem sodným a pak roztokem chloridu sodného. Pak se organická vrstva vysuší síranem sodným a rozpouštědlo· se odstraní. Zbytek se dvakrát překrystaluje ze směsi · benzenu a hexanu. Získá se 3,75 g (23 %) titulní sloučeniny o teplotě tání 219 až 220 °C.
IČ (CHCI3) 1663 (C = 0), 1620 cm-1 (C= C), Amax (EtOH) 221 (ε 36 200), 336 (ε 20· 400), 472 (ε 11,600·), 453 inflexe nm (ε 11400),
NMR (CDCI3) δ
1,18 (s, 3H, 6a-CH3),
1,48 (s, 3Ή, 6/S-CH3),
3,76 (s, 0H, OCH3),
4,83 (d, J = 2,1Hz, 2H, 5aH a 6a-H),
6,78 (m, · 6H, Ar-H),
7,55 (d, I = 2,1Hz, 12-H a 14-H).
Analýza pro C24H1-22O5:
vypočteno:
-C 73,83, H 5,68· %;
nalezeno:
C 73,95, H 5,88 %.
Příklad 3 (5ah,6ha)-6,6a-dihydro-3,9-dimetho.xy-6,6-dime,.thyí-5aH,l3H- (1) benzopyrano (-3,2-b) xanthen-13-on
Připraví se roztok 14,35 g · (94,4 mmolů)
4-methoxysalicylal4ehy4u ve 100· ml benzenu. Roztok se ochladí a přidá se k němu 10 gramů (141 mmolů) pyrrolidinu a 5,66 gra214887 mu (94,4 mmolu) kyseliny octové. Po několika minutách se přidá 5 g (41 mmolů) 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadionu. Pak se ' roztok pod dusíkem přes noc zahřívá na. 55 ^C. Výsledná reakční směs se přidá do· ledové vody a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se po sobě promyje zředěnou kyselinou .octovou, několikrát zředěným hydroxidem sodným a pak roztokem chloridu sodného. Pak se organická vrstva vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu a chromatografuje na křemičitanu hořečnatém. Eluce se provádí benzenem. Získá se 1,5 g titulní sloučeniny o teplotě tání 220 až 221 °C.
IC (CHC13) 16£0> (C = O), 1608 cm’1 (C = C), Am«x (EtOH) · 213 (ε 38 400), 276 (e 16 900), 460· (ε 23 900), 446 inflexe nm (ε 22· 800),
NMR (CDC13) 8
1,18 (s, 3H, 6a-CH3),
1,49 (s, 3H, 6i3JC.H5),
3,82 (s, 6H, OCH3),
4,88 (d, J = 2,1Hz, . 2H, 5a-H a ба-H))..
6,44 (m, 4H, Ar-H),
7,10 (m, 2H, Ar-H),
7,55 (d, J = 2,1Hz, 2H, 12-H a 14-H).
Analýza pro C24H22O5:
vypočteno:
C 73,83, H 5,68 %;
nalezeno:
C 73,79, H 5,78 %.
Příklad 4 (5aa,6aa) -6,6a-dihydro-4,8-dímethoxy-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-on
K roztoku 100 g (0,66 molu) · 3-methoxysalicylaldehydu v 800 ml · benzenu se za chlazení pod dusíkem přidá nejprve 80 g (1,15 mmolu) pyrrolidinu a pak 60 g (1,0 molu) kyseliny octové. Po 15 minutách při teplotě místnosti se přidá 40 g (0,33 molu) 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadienonu a směs se zahřívá přes noc na 55 až 60 QC. Po ochlazení se směs vlije do· velkého^ objemu ledové vody. Organická vrstva. se promyje dvakrát 1% vodnou kyselinou octovou a pak třikrát 1 M roztokem · hydroxidu sodného. Po posledním promytí nasyceným roztokem chloridu sodného se organický roztok vysuší síranem · sodným. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu. Získá · se · 43 g (33%) titulní sloučeniny o teplotě tání 239 áž 241 °C.
IC (CHCI3) 1664 (C = O), 1619 cm-1 (C = C),
Amax (EtOH) 225 (ε 35 400), 358 (ε 18 300), 436 (ε 8 300), 464 inflexe nm (ε 6 500),
NMR (CDCI3) <5
1,26 (s, 3lH, · 6,®CH3),
1,61 (s, 3H, 6JCH3),
3,88 (s, 6H, OCH3),
4,94 (d, J = ''2,3Hz, 2H, 5a-H a 6a-H),
6,86 (s, 6H, Ar-H),
7.59 (d, J = 2,3Hz, 2H, 12-H a 14-H).
Analýza pro C24H22O5:
vypočteno:
C 73,83, H '5,68 %, nalezeno:
C 73,79, H 5,62%.
Příklad 5 (5aa,6aa) -6,6a-dihydro-6'/3-methyl-6a-ethyl-5aH,13H- (1) benzopyra.no(3,2-b)xanthen-13-on
K 220 ml benzenu se za chlazení ledovou lázní přidá 18,2 g (149 mmolů) salicylaldehydu, 13,3 g pyrrolidinu a 8,9 g kyseliny octové. K výslednému · roztoku se přidá 10,0' g (73,5 molu) 4-ethyl-4-methyl-2,5-cyklohexadienonu.
Výsledná směs se po dobu 5 dnů míchá pod dusíkem při 55 °C. Pak se směs ochladí a vlije do velkého objemu ledové vody. Výsledná organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje 1% vodnou kyselinou octovou, třikrát 1 N hydroxidem sodným a jednou nasyceným vodným · roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a benzenové rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce. Zbytek se přefiltruje ze směsi benzenu a hexanu. Získá · · se 4,6 g (18,2 % ' ) titulní sloučeniny o teplotě tání 189 až 190 ' stupňů 'Celsia.
IC (v suspenzi) 1665 (C = 0), 162,2 cm” (C = = C),
Amax (MeOH) 217 (ε 35 800), 257 (ε 11700), 32.4 (ε · 13 800), ·430 nm (ε 11 800),
NMR (CDC13) δ
1,03 (t, J = 7Hz, 3H, Et],
1,20 (s, 3H, CH3),
2,01 (qt, J = 7Hz, 2H, Et),
5,07 (d, J='2Hz, 2H, 5a-H a 6a-H),
7,08 (m, 8H, Ar-H),
7.60· (d, J = 2Hz, 2H, · 12-H a 14-H).
Analýza pro· C23H18O3:
vypočteno:
C · 80,21, H 5,85 %, nalezeno:
C 80,48, Η 6,13 %. <
Příklad 6 (5aa,6-aa) -6,6a-dlhydro-4,8-dimethoxy-6/>nmthyl-6čwethyl~5aH,13-H- (1) benzopyrano^ (3,2-b )xanthen-13-on
Ke 180 ml benzenu se za chlazení přidá ‘
18,10 g [119 mmolů) 3-methoxysalicylaldehydu, 10,64 g pyrrolidinu a 7,12 - g kyseliny octové. K výslednému roztoku - s.e '' přidá 8,00, g (58,6 mmolů) 4-ethyl-4-methyl-2,5-cyklohexadienonu. Výsledná směs se- dva dny míchá pod dusíkem při 53 - °C. Pak se směs -ochladí a vlije do velkého objemu ledové vody. Organická vrstva se oddělí a dvakrát promyje 1% vodnou kyselinou octovou, třikrát 1 N hydroxidem sodným a pak nasyceným vodným chloridem sodným. Organická- vrstva - se vysuší síranem sodným a benzen se odpaří v rotačním odpařováku. Zbytek se- chromatografuje na silikagelu. Získaný produkt se překrystaluje ze směsi chloroformu a - methanolu. - Získá se 2,18 g (9,2 %) titulní sloučeniny, teplota tání 203 až 205 °C.
IČ (CHCÍ3) 1668 (C = O), 1622 cm-1 (C=C),· Amax - (MeOH) 225' (ε 40- 800), - 356 - (ε -20- 400),. 430- inflexe nm (ε 9 340).
NMR (CDC13) δ ..
1,12 (t, J=7Hz, 3H, Et),
1,25 - (s, 3H, CH3),
2,11 (qt, J = 7Hz, 2H, Et),.
3.85 Js, 6H, - 0CH5),
5,05 (d, J = 2lHz, 2H, 5a-H a -6a-H),
6.86 (s, 6H, Ar-H),
7,58 (d, J-SEz, 211, 12-H a 14-H). ..
Analýza pro C25H24O5:
vypočteno:
C 74,24, H 5,98 %,.
nalezeno:
C 74,46, - H 5,97 %.
Příklad 7 (5aa,6aa) -6,6 a-dihydrospiro [ 5aH,13H- (1) benzopy.rano) 3,2-b) xanthen-e,!*-cyklohexan]-13-on
K 85 ml benzenu se přidá 7,52 g (61,6 mmolů) salicylaldehydu, 5,5 g pyrrolidinu a
3,7 g kyseliny octové. Směs se ochladí a přidá se - 5,00 g (30,8 mmolů) 4-cyklohexaspiro-2,5-cyklohexadienonu. Směs se 2 dny - míchá pod dusíkem při 55 °C, pak se· -ochladí -a vlije do· velkého- objemu ledové vody. Výsledná organická vrstva se- oddělí - a - dvakrát promyje 1% vodnou kyselinou octovou, třikrát 1N hydroxidem sodným a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným- a benzen se -odpaří v rotačním -odpařováku. Zbytek se překrystaluje z methanolu, značné množství produktu však zůstane v matečném louhu. Matečný louh se proto- zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití benzenu jako- elučního činidla. - Spojený produkt - (překrystalovaná a chromatografováná látka) se překrystaluje ze směsi chloroformu a methanolu. - Získá se 3,62 g (32%) titulní sloučenmy o - teplotě tání 162 až 163 °C.
IČ (CHCI3) 1671 (C = C), 16212' cm-1 - (C-C), Amax - (MeOH) 218 (ε 35 800;), 256 [ε 9 900), 322 (ε 13 100), 388 nm (ε - 12 900·),
NMR (CDCls) δ .
1,8 (široký m, 10H, CH2),
5,03 - - (d, J =- 2Hz, 2H, 5a-H a -6a-H),
7,1 - (m, 8H, Ar-H),
7,53 - (d,.J = 2Hz, 2H, 12-H a- 14-H).
Analýza pro C25H22O3:.
vypočteno:
C 81.06, H - 5,99 - - %, nalezeno:
C 81,13, H - 6,12- -%.
Příklad» .
(5a«,6aa) -6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH,13H-(l)benzopyrano(3,2-b )xanthen-13-on
Roztok 8,72 g (71,4 mmolů) salicylaldehydu - v -60- ml benzenu se ochladí a přidá sé - - k němu 8,2 g (115 mmolů) pyrrolidinu - a pak 4,7 g - (77 mmolů) - kyseliny - octové. Po 15 minutovém - míchání se přidá 4,36 g (3'5,7 mmolu) 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadienonu a roztok se přes noc - míchá pod dusíkem při 50 stupních - Celsia. Po - ochlazení - se -směs vlije do - ledové vody a -extrahuje benzenem. Extrakty se promyjí zředěným roztokem hydroxidu sodného a - pak roztokem chloridu sodného. - Po vysušení extraktu síranem sodným se- rozpouštědlo za vakua odstraní. Ze surového produktu se krystalizací ze směsi benzen-hexan získají celkem dva podíly 5aa,6aaisomeru -o- celkové hmotnosti 4,43 g. Matečný louh se odpaří do- sucha a chromatografuje na sloupci 1001 g silikagelu - stupně - aktivity I. Eluce se provádí benzenem. Ze sloupce se získají tři hlavní frakce. První frakce obsahuje dalších 0,18 g čistého 5aa,6aa-isomeru. Druhá - frakce obsahuje 0,97 g 1c 2- směsi 5aa,6aa-isomeru a titulní sloučeniny. Třetí frakce obsahuje 0,66 g čisté titulní sloučeniny. Tento produkt se nechá vykrystalovat z hexanu, teplota tání je 121 až 123- °C.
IC (CHCI3) 1670 (C = O), 1622 cm“1 (C=C),
NMR> (CDCI3) 5
1,32 (s, 6H, CH3),
4,79 (d, J=2Hz, 2H, 5a-H a 6a-H),
7,11 (m, 6H, Ar-H),
7,50 (d, J = 2Hz, 2H, 12-H a 14-H).
Analýza pro C22H18O3: vypočteno:
C 79,98, H· 5,49 %, nalezeno:
C 80,24, H 5,61 %.
Roztok 50· mg (5aa,6aa)-6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1 )beinzopyrano( 3,2-ib) xanthen-13-onu v 5 ml toluenu se pod dusíkem vaří přes noc pod zpětným chladičem. Analýza vzorku chromatografií v tenké vrstvě ukazuje, že konverze na titulní sloučeninu je úplná. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje v krátké silikagelové koloně. Jako elučního činidla se používá benzenu. Z benzenového eluátu se izoluje 48 mg produktu, který se překrystaluje ze směsi benzen-hexan. Získá se 45 mg (5a«,6aa )-6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH,13H- (ljbenzopyranoj 3,2-b )xanthen-13-onu o teplotě tání 183 až 184 °C. Produkt se znovu překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu a získá se čistá sloučenina o teplotě tání 211 až 212 °C.
Příklad 9 (5aai,6a/3')-6,6a-díhydro-4,8-dimethoxy-6,6-dimethyl-5aH,3ЗιH- (1 jbenzopyrano ( 3,2-b) xanthen-13-on
Roztok 100 g (0,66 molu) · 3rmethoxysalicylaldehydu v 800 ml toluenu se ochladí a přidá· se k · němu ·60 g (0,85 molu) pyrrolidinu a pak 39,4 · g (0,66 molu) kyseliny octové. Směs se ochladí na 0°C a přidá se 40· g (0,33 molu) 4i4-dimeth.yl-2,5-cyklohexadienonu. Směs se přes noc míchá pod dusíkem a pak se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Směs · se vlije do ledové vody. Organická vrstva se promyje postupně dvěma dávkami 1% kyseliny octové, třemi dávkami 1 M roztoku hydroxidu sodného, několika dávkami 1 M kyseliny chlorovodíkové (až do extrakce malého množství barvy), dalšími· třemi dávkami 1· M hydroxidu sodného· a jednou dávkou nasyceného roztoku chloridu sodného. Během těchto extrakcí se jako· pomocné· rozpouštědlo přidává methylenchlorid. Po vysušení organického roztoku síranem· sodným se rozpouštědla za vakua odpaří. Získaný krystalický zbytek váží po · promytí hexanem a usušení na vzduchu 14 g (11 %) a . má teplotu tání 175 až 180°C (má tendenci téměř ihned znovu ztuhnout). Spektrální analýzou se zjistí, že produkt je tvořen téměř čistou titulní sloučeninou, která je znečištěna méně než 5 % 5aa,6aa-isomeru. Pokusy odstranit tuto nečistotu opatrným překrystalováním ze směsi benzen-hexan byly neúspěšné.
IČ (CHCI3) 1665 (C = O) 1620 cm-1 (C = C),
Am,lx (EtOH) 223 (ε 45 400), 350 nm (ε 24 400),
NMR (CDC13) δ
1,39 (s, 6H, CH3),
3,86 (s, 6H, OCH3),
4,82 (d, J = 2Hz, 2H, 5a-H a 6a-H),
6,90 (s, 6H, Ar-H),
7,51 (d, J = 2Hz, 2H, 12-H a 14-H).
Analýza pro C24H22O5:
vypočteno:
C 73,83, H 5,68 °/o, nalezeno:
C 73,97, H 5,76 %.
Roztok 1OO mg (5aa,6aar]-6,6a-d'.hydrO-4,8-di<me,hoxy-6,6-di'methyl-5aH,13H- (1) benzopyrano( 3,2-b )xanthen-13-onu v 5 ml benzenu se přes noc vaří pod dusíkem pod zpětným chladičem. Analýza vzorku chromatografií v tenké vrstvě ukazuje, že reakce je úplná. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje v krátké silikagelové koloně za použití směsi 10 % ethylacetátu v benzenu, jako elučního činidla. Produkt (89 mg) se izoluje z eluátu a dvakrát překrystaluje ze směsi benzen-hexan. Získá se (5aa,6a«·)-6,6a-dihydro-4,8-dimethoxy-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) -benzopyrano (3,2-b Jxanthen-13-on Θ· teplotě tání 237 až 239 °C.
P ř (kladl o (5aa,6aa) -6,6a-d!hydro-3,9-dikyan-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1 Jbenzopyrano(3,2-b )xanthen-13-on
Postupuje se podle sledu reakcí popsaného v příkladu 1 a nechá se reagovat 4-kyansalicylaldehyd s 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadienonem · v přítomnosti pyrrolidinu · a kyseliny octové. Produkt se přečistí způsobem popsaným v příkladu 1. Požadovaný produkt se získá v dobrém výtěžku.
Příklad 11 (5aa,6aa) -6,6a-dihydro-3,9-diethyl-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-on
Postupuje se podle sledu reakcí popsaného v příkladu 1 a nechá se reagovat 4-ethylsalicylaldehyd s 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadienonem v přítomnosti pyrrolidinu a kyseliny
4 8 8 7 octové, pod atmosférou dusíku. Produkt se izoluje a suro-vý produkt se překrystaluje obecným způsobem popsaným v příkladu 1. Dosáhne se slušného výtěžku požadovaného produktu.
Příklad 12 (5a«,6aa) -6,6a-dihydro-2,10-dichlor-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) benzopyranono( 3,2-b )xanthen-13-on
Na roztok 5-chlorsalicylaldehydu se působí pyrrolidlnem a kyselinou octovou a pak se provede reakce s 4,4-dimethyl-2,.5-cyklohexadienonem způsobem obecně popsaným v příkladu 1. Po izolaci a přečištění způsobem podle příkladu 1 se získá požadovaný produkt v dobrém výtěžku.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob přípravy nových dihydrobenzopyranoxanthenonových sloučenin obecného vzorce I, kde představuje Každý ze symbolů
    R vodík, hydroxy-, C1-C4 alkyl-, Ci-Cáalkoxy-, kyan- nebo halogenskupinu, přičemž obě skupiny R jsou identické a jsou umístěny symetricky,
    Ri C1-C3 alkylskupinu a
    R? methylskupinu, nebo
    Ri a R2 dohromady představují skupinu (CHzJn představuje celé číslo od 4 do 6, a
    Xc a Xd představují atomy vodíku, přičemž Xc, Xd a Ri jsou všechny v ^-konfiguraci, vyznačený tím, že se 2--hydroxybenzaldehyd obecného vzorce II, kde
    R má shora uvedený význam, s tím rozdílem, že nepředstavuje hydroxyskupinu, nechá reagovat s 2,5-cyklohexadienem obecného vzorce III, kde
    Ri a R2 mají shora uvedený význam, v přítomnosti pyrrolidinu nebo pyrrolidinu mononebo disubstituovaného chlorem, bromem nebo C1-C5 alkylskupinami, а C1-C7 karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotě O1 až 65, °C za. vzniku dihydrobenzopyranoxanthenonu obecného vzorce IV, kde
    R, Ri a R2 mají shora uvedený význam, ale R nepředstavuje hydroxyskupinu,
    Xc a Xd jsou buď v α,α-, nebo v a,^-konfiguraci; v případě, že Xc a Xd jsou v a,^-konfiguraci, převede se výsledná sloučenina na biologicky aktivní sloučeninu, kde Xc a Xd jsou v ^,α-konfiguraci, zahřátím na teplotu 20 až 100 °C, a v případě, že R má být hydro. xyskupina, působí se na výslednou sloučeninu, kde R představuje C1-C4 alkoxyskupinu, bromidem boritým při teplotě 0 áž 20 °C v inertním rozpouštědle.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III provádí při teplotě 20. až 65 °C, s výhodou 55 až 65 °C.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III provádí v benzenu, jako inertním rozpouštědle.
CS78793A 1977-05-26 1978-02-07 Method of preparation of new dihydrobenzopyranoxantheno CS214887B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS792143A CS214888B2 (cs) 1977-05-26 1979-03-30 Způsob přípravy nových liexahydrobenzopyraiioxanthenonů

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/800,674 US4082627A (en) 1977-05-26 1977-05-26 Electrolytic reduction of dihydrobenzopyranoxanthenones
US05/800,673 US4081458A (en) 1977-05-26 1977-05-26 Anti-androgen compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214887B2 true CS214887B2 (en) 1982-06-25

Family

ID=27122240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS78793A CS214887B2 (en) 1977-05-26 1978-02-07 Method of preparation of new dihydrobenzopyranoxantheno

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS53147099A (cs)
AR (1) AR225133A1 (cs)
AT (1) AT361920B (cs)
AU (1) AU515424B2 (cs)
BG (1) BG30020A3 (cs)
CS (1) CS214887B2 (cs)
DD (1) DD134766A5 (cs)
DE (1) DE2804682A1 (cs)
DK (1) DK52978A (cs)
ES (1) ES466756A1 (cs)
FR (1) FR2392026A1 (cs)
GB (1) GB1593643A (cs)
GR (1) GR69964B (cs)
HU (1) HU180230B (cs)
IE (1) IE46392B1 (cs)
IL (1) IL53990A (cs)
IT (1) IT1092577B (cs)
NL (1) NL7801392A (cs)
NZ (1) NZ186387A (cs)
PL (1) PL110214B1 (cs)
PT (1) PT67611B (cs)
RO (1) RO74948A (cs)
SE (1) SE7801419L (cs)
SU (3) SU793395A3 (cs)
YU (1) YU26378A (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
BG30020A3 (en) 1981-03-16
FR2392026B1 (cs) 1980-12-26
FR2392026A1 (fr) 1978-12-22
AU3302278A (en) 1979-08-16
ES466756A1 (es) 1979-10-01
GB1593643A (en) 1981-07-22
PT67611B (en) 1979-07-16
AT361920B (de) 1981-04-10
IT7820058A0 (it) 1978-02-07
YU26378A (en) 1983-02-28
DD134766A5 (de) 1979-03-21
SE7801419L (sv) 1978-11-27
NL7801392A (nl) 1978-11-28
ATA85178A (de) 1980-09-15
PL204508A1 (pl) 1979-01-02
GR69964B (cs) 1982-07-22
IT1092577B (it) 1985-07-12
AR225133A1 (es) 1982-02-26
DE2804682A1 (de) 1978-11-30
SU793395A3 (ru) 1980-12-30
SU927117A3 (ru) 1982-05-07
HU180230B (en) 1983-02-28
RO74948A (ro) 1980-10-30
SU818485A3 (ru) 1981-03-30
IE780232L (en) 1978-11-26
PT67611A (en) 1978-03-01
IE46392B1 (en) 1983-06-01
IL53990A (en) 1981-09-13
JPS53147099A (en) 1978-12-21
NZ186387A (en) 1979-06-08
DK52978A (da) 1978-11-27
PL110214B1 (en) 1980-07-31
AU515424B2 (en) 1981-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Micheli et al. Total syntheses of optically active 19-nor steroids.(+)-Estr-4-ene-3, 17-dione and (+)-13. beta.-ethylgon-4-ene-3, 17-dione
Hauser et al. Anthra [1, 2-b] pyran antibiotics: total synthesis of O-methylkidamycinone
Harvey et al. Synthesis of the dihydrodiol and diol epoxide metabolites of chrysene and 5-methylchrysene
Hajos et al. Stereocontrolled total synthesis of 19-norsteroids
Hansen Jr et al. A stereospecific total synthesis of the anthracyclinones (.+-.)-daunomycinone and (.+-.)-isodaunomycinone
Grieco et al. Synthesis of mono-and bifunctional. alpha.-methylene lactone systems as potential tumor inhibitors
Sangaiah et al. Synthesis of new cyclopenta-fused polycyclic aromatic hydrocarbon isomers of cata-annelated benzenoid systems
TADA et al. Sesquiterpenes of lauraceae plants. IV. Germacranolides from Laurus nobilis L.
Van et al. Synthesis of 6H-naphtho [2, 3-c] chromene-7, 12-diones via palladium-catalyzed intramolecular cyclization of 2-bromo-3-aryloxymethyl-1, 4-naphthoquinones
Hauser et al. Syntheses of. alpha.-and. beta.-sorigenin methyl ethers
Blouin et al. Regiospecific and highly stereoselective formation of benzisochroman-6, 9-quinones. Synthesis of (.+-.)-ventilagone and (.+-.)-ventiloquinone H
Pataki et al. An efficient synthesis of the highly tumorigenic anti-diol epoxide derivative of benzo [c] phenanthrene
Chexal et al. The biosynthesis of fungal metabolites. Part V. Structure of variecoxanthones A, B, and C, metabolites of Aspergillus variecolor; conversion of variecoxanthone A into (±)-de-C-prenylepishamixanthone
CS214887B2 (en) Method of preparation of new dihydrobenzopyranoxantheno
US4264510A (en) Intermediates in the production of anthracycline antibiotics
Kumar Synthesis of trans-10, 11-dihydroxy-10, 11-dihydrodibenz (a, h) acridine and its diastereomeric epoxides. Possible carcinogenic metabolites of dibenz (a, h) acridine
Abad et al. Enantioselective synthesis of herbertane sesquiterpenes: synthesis of (−)-α-formylherbertenol
KR810001936B1 (ko) 항안드로겐 화합물의 제조방법
Bleasdale et al. 2-Benzopyran-3-ones as synthetic building blocks; regioselective Diels–Alder additions with simple olefins leading to aromatic steroids
Caine et al. Total synthesis of dl-3-oxodiplophyllin and dl-yomogin
Sicherer‐Roetman et al. Investigations into the total synthesis of momilactones. Stereoselective preparation of (±)‐4, 4‐dinor‐9βH‐pimara‐7, 19‐diene
Harvey et al. Synthesis of the trans-3, 4-dihydrodiol metabolites of the steroid-related carcinogen 15, 16-dihydrocyclopenta [a] phenanthren-17-one and its 11-methyl derivative
KR810001975B1 (ko) 항 안드로겐 화합물의 제조방법
CA1113105A (en) Anti-androgen compounds
Young et al. Synthesis of the active dihydrodiol and diol epoxide metabolites of the steroid-related carcinogen 15, 16-dihydrocyclopenta [a] phenanthrene and its 11-methyl derivative