CS214887B2

CS214887B2 - Method of preparation of new dihydrobenzopyranoxantheno

Info

Publication number: CS214887B2
Application number: CS78793A
Authority: CS
Inventors: Michael E Flaugh; David A Hall; Richard E Heiney
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1977-05-26
Filing date: 1978-02-07
Publication date: 1982-06-25
Also published as: ES466756A1; SU793395A3; IT1092577B; IE46392B1; PT67611B; AU515424B2; IT7820058A0; PL110214B1; PL204508A1; RO74948A; ATA85178A; AT361920B; NZ186387A; JPS53147099A; PT67611A; GB1593643A; DE2804682A1; HU180230B; FR2392026A1; SU818485A3

Description

Androgeny jsou steroidní hormonální látky. Po· nějakou dobu bylo¹ obvyklé snažit se regulovat účinek androgenu podáváním ji2 ných steroidů. Avšak ačkoli podávání těchto steroidů může být pro· snížení účinku androgenů účinné, obvykle je spojeno· s jinými nežádoucími vedlejšími účinky, které jejich uždečncist snižují. Tak například acetát cyproteronu je účinným steroidním antiandrčgenem. I když byla prokázána klinická · účinnost této látky jak proti benigní hypertrofii prostaty, tak proti rakovině prostaty, běžně se ho· v humánním lékařství nepoužívá pro jeho hormonální vedlejší účinky. Bylo publikováno, že potlačuje funkci nadledvinek a · že · má silné progestacionální vedlejší účinky.Androgens are steroid hormones. · After some time it was ^one customary to try to regulate the effect of the administration of androgen steroids JI2. However, although administration of these steroids may be effective in reducing the effect of androgens, it is usually associated with other undesirable side effects that reduce their severity. For example, cyproterone acetate is a potent steroid antiandrogen. Although its clinical efficacy has been shown both against benign prostatic hypertrophy and prostate cancer, it is not commonly used in human medicine for its hormonal side effects. It has been reported to suppress adrenal function and · to have strong progestational side effects.

Je proto vysoce žádoucí objevit látky s nesteroidní strukturou, které by měly ' silný antiandrogenní účinek. Vynález se týká takové třídy sloučenin. Až dosud je znám jen velmi malý počet neisse-roidních antiandrogenů. V patentu USA č. 3 857 953 je popsána třída 'arylidencykiancnových sloučenin. Tyto· látky nema í steroidní strukturu a mají antiandrogenní účinek. Vynález se týká nové třídy nesteroidních antiandrogenů.It is therefore highly desirable to find non-steroidal structures having a potent antiandrogenic effect. The invention relates to such a class of compounds. To date, only a very small number of non-sulfide antiandrogens are known. U.S. Pat. No. 3,857,953 discloses a class of arylidencykianin compounds. These substances do not have a steroid structure and have an antiandrogenic effect. The invention relates to a new class of non-steroidal antiandrogens.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových dihydrobenzcpyranoxanthencnových sloučenin obecného vzorce I,The present invention provides a process for the preparation of the novel dihydrobenzopyranoxanthencene compounds of formula (I):

R vodík, hydroxy-, Ci—Cáalkyl-, Ci—Cáalkoxy-, kyan- nebo halogenskupinu, přičemž obě skupiny R Jsou identické a Jsou umístěny symetricky,R is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, cyano or halogen, both R being identical and positioned symmetrically,

Ri Ci—Сз alkylskupinu aR 1 is C 1-6 alkyl and a

R2 měthylskupinu, neboR2 is methyl, or

Ri a R2 dohromady představují skupinu (CHžJn, kde n představuje celé číslo od 4 do 6, aR 1 and R 2 together represent a group (CH 2 J n where n is an integer from 4 to 6, and

Xc a Xd představují atomy vodíku, přičemž Xc, Xd a Ri Jsou všechny v «-konfiguraci, vyznačený tím, že se 2-hydroxybenzaldehyd o-X c and X d are hydrogen atoms, wherein X c, X d and R 1 are all in the «-configuration, characterized in that 2-hydroxybenzaldehyde o-

kdewhere

R má shora uvedený význam, s tím rozdílem, že nepředstavuje hydroxyskuplnu, nechá reagovat s 2,5-cyklohexadienem obecného vzorce III,R is as defined above, except that it is not hydroxy, reacted with 2,5-cyclohexadiene of formula III,

kdewhere

Ri a R2 mají shora uvedený význam, v přítomnosti pyrrolidinu nebo pyrrolidinu mononebo disubstituovaného chlorem, bromem nebo Cl—Сз alkylskupinami, Ci—C7 karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotě 0 až 65 °C za vzniku dihydrobenzopyranoxanthenonu obecného vzorce IV,R 1 and R 2 are as defined above, in the presence of a pyrrolidine or pyrrolidine mono- or disubstituted with chlorine, bromine or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 7 carboxylic acid in an inert solvent at 0 to 65 ° C to form the dihydrobenzopyranoxanthenone of formula IV

kdewhere

R, Ri a R2 mají shora uvedený význam, ale R nepředstavuje hydroxyskupinu, aR, R1 and R2 are as defined above, but R is not hydroxy, and

Xc a Xd Jsou buď v «,«-, nebo v a,Д-konfiguraci; v případě, že Xc a Xd Jsou v a,Д-konfiguraci, převede se výsledná sloučenina na biologicky aktivní sloučeninu, kde Xc a Xd jsou v a,«-konfiguraci, zahřátím na teplotu 20: až 100 °C, a v případě, že R má být hydroxysikupina, působí se na výslednou sloučeninu, kde R představuje Ci—Ci alkoxyskupinu, bromidem boritým při teplotě 0 až 20 °C v inertním rozpouštědle.Xc and Xd are either in the «,« -, or in the α, Д-configuration; in the case where Xc and Xd are in the α, D-configuration, the resulting compound is converted to a biologically active compound wherein Xc and Xd are in the «-configuration, by heating to 20: 100 ° C, and when R is to be hydroxy, treating the resulting compound wherein R is C 1 -C 1 alkoxy with boron tribromide at 0 to 20 ° C in an inert solvent.

Ve sloučeninách obecného vzorce I doplňuje atom uhlíku v poloze 6 C5—C7 spirokruh nebo Je substituován jak methylem (R2], tak skupinou Ri, kterou je Cl—Сз alkyl. Pod pojmem „Ci—Сз alkylskupina“ se rozumí methyl-, ethyl-, n-propyl- nebo isopropylskupina. Přednostně představuje Ri methylskupinu a když je tomu tak, jde samozřejmě o 6,6-dimethylsloučeninu.In the compounds of formula I, the carbon atom at the 6-position complements the C5-C7 spiro ring or is substituted by both methyl (R2) and R1, which is C1-C8 alkyl. Preferably R 1 is methyl and, if so, it is of course a 6,6-dimethyl compound.

Když však Ri představuje Ci—Сз alkylskupinu jinou než methylskupinu, jsou substituenty na atomu uhlíku v poloze 6 různé a může proto existovat více než jeden išomer. V těchto případech jsou sloučeninami podle vynálezu ty sloučeniny, ve kterých je methylskupina (Ř2) v poloze obecně axiální vzhledem ke kruhu, zatímco skupina Ri je v poloze obecně ekvatoriální vůči kruhu.However, when R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group other than a methyl group, the substituents on the carbon atom at the 6-position are different and therefore more than one isomer may exist. In these cases, the compounds of the invention are those in which the methyl group (R 2) is in a position generally axial to the ring, while the R 1 group is in a position generally equatorial to the ring.

V předcházejících vzorcích znamená skupina R vodík, Ci—Ci alkyl-, Ci—C4 alkoxy-, hydroxy-, kyan- nebo halogenskupinu. Pod označením „Ci—Ci alkylskupina“ se rozumí methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.butyl- a t-butylskupina. Pod označením ,,Ci—Ci alkoxyskupina“ se zde rozumí methoxy-, ethoxy-, η-ргороху-, i•sopropoxy-, η-butoxy-, isobutoxy-,· sek.butoxy- a t-butoxyskupina. Pod pojmem ,.halogen“ se zde rozumí chlor, fluor a brom. Ze shora uvedených skupin představuje R přednostně vodík, methoxy-, ethoxy- nebo kyanskupinu.In the foregoing formulas, R is hydrogen, C 1 -C 1 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, cyano, or halo. The term "C 1 -C 1 alkyl" refers to methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and t-butyl. The term "C 1 -C 1 alkoxy" as used herein refers to methoxy-, ethoxy-, η-butoxy, η-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and t-butoxy. The term "halogen" as used herein refers to chlorine, fluorine and bromine. Among the above, R is preferably hydrogen, methoxy, ethoxy or cyano.

V každé ze sloučenin podle tohoto vynálezu se skupina R vyskytuje na dvou místech. U všech sloučenin podle vynálezu jsou tyto skupiny na obou místech molekuly totožné a znamenají stejnou skupinu. Kromě toho· jsou u všech sloučenin podle vynálezu umístěny tyto- skupiny symetricky, a Jsou tedy v polohách 2 a 10, 3 a 9 neboi 4 a 8.In each of the compounds of this invention, the R group occurs at two sites. For all compounds of the invention, these groups are identical at both sites of the molecule and represent the same group. In addition, these compounds are located symmetrically in all compounds according to the invention and are thus in positions 2 and 10, 3 and 9 or 4 and 8.

U dihydrobenzopyranoxanthenonů obecného vzorce I je jak v poloze 5a, tak v poloze 6a vodík. Aby měla sloučenina antiandrogenní účinek, je důležité, aby vzájemná stereokonfigurace těchto vodíkových atomů byla cis, tj. aby oba byly umístěny na stejné straně vzhledem к hlavní rovině molekuly. Jinými slovy, oba vodíky musí být v «-poloze.In the dihydrobenzopyranoxanthenones of formula I, both the 5a and 6a positions are hydrogen. For the compound to have an antiandrogenic effect, it is important that the stereoconfiguration of these hydrogen atoms is cis, i.e. both are located on the same side with respect to the major plane of the molecule. In other words, both hydrogens must be in the " -position ".

Dihydrobenzopyranoxanthenony obecného vzorce IV, ve kterých mají 5a- a 6a-vodíky vzájemnou konfiguraci trans, tj. ty sloučeniny, ve kterých jeden vodík je v «-poloze a druhý v ^-poloze, nejsou účinné jako antiandrogeny. Mohou se však snadno epimerizovat na účinné dihydrobenzopyranoxanthenony zahřátím na teplotu nad teplotou místnosti. Tyto sloučeniny jsou proto meziprodukty pro přípravu biologicky aktivních dihydrobenzopyranoxanthenonů.The dihydrobenzopyranoxanthenones of formula IV in which the 5α-and 6α-hydrogens have a trans configuration, i.e., those compounds in which one hydrogen is in the β-position and the other in the β-position, are not effective as antiandrogens. However, they can be easily epimerized to the active dihydrobenzopyranoxanthenones by heating to a temperature above room temperature. These compounds are therefore intermediates for the preparation of biologically active dihydrobenzopyranoxanthenones.

Kromě shora uvedených omezení, vztahujících se ke stereokonfiguraci sloučenin obecného vzorce I, existuje další omezení. Skupina Ri může představovat Ci—C3 alkylskupinu. V případě, že Ri představuje methylskupinu, jde se o 6,6-dime'thylsloučemnu a. nedochází k dalšímu rozrůznění s ohledem na stereokonfiguraci. Když však Ri představuje jinou skupinu než methylskupinu, . jde •o 6-methyl-i6-ethyl-, 6-methyl-6-n-propyl- nebo 6-methyl-6-isopropylsloučeninu. Všechny tyto . sloučeniny mají strukturu odpovídající vzorci I, ale do . rozsahu definice sloučenin , obecného· vzorce I spadají jen ty sloučeniny, které mají takovou stereokonfiguraci, že Ri je v poloze ekvatoriální vůči struktuře kruhu a methylskupina (Rz ] v poloze axiální vůči struktuře kruhu. Jinými slovy, ze sloučenin, ve kterých Ri představuje C1—C3 alkylškupinu jinou než methylskupinu, jsou sloučeninami podle vynálezu ty, ve kterých jsou . ' 5aa 6a-vodíky a Ri skupina všechny v «-poloze.In addition to the above limitations on the stereoconfiguration of the compounds of Formula I, there are other limitations. R 1 can be C 1 -C 3 alkyl. When R 1 is methyl, it is a 6,6-dimethyl compound and there is no further variation with respect to stereoconfiguration. However, when R 1 is other than methyl,. it is a 6-methyl-6-ethyl-, 6-methyl-6-n-propyl- or 6-methyl-6-isopropyl compound. All these . the compounds have the structure corresponding to formula I, but do. within the scope of the definition of the compounds of formula I, only those compounds having such a stereoconfiguration that R 1 is in the position equatorial to the ring structure and the methyl group (R 2) in the position axial to the ring structure are included. C 3 alkyl groups other than methyl are those compounds of the invention wherein the 5a and 6a-hydrogens are and the R1 group is all in the '-position'.

První stupeň syntézy těchto sloučenin · zahrnuje reakci sloučenin obecných vzorců II a III. Když se reakce provádí při . teplotě 0kolí nebo při teplotě nižší, je výsledný produkt převážně tvořen směsí 5a«-, 6a=/á- a 5а0, · 6a«-optických isomerů obecného· vzorce IV. Tyto látky jsou užitečnými inermediárními produkty. Když se zahřejí na teplotu nad teplotou · místnosti, dojde k přesmyku na 5a.a,6aa-isomer obecného' vzorce I, který je silným anti-androgenem.The first step of the synthesis of these compounds involves the reaction of compounds of formulas II and III. When the reaction is carried out at. at or below ambient temperature, the resulting product is predominantly a mixture of 5α -, 6α - / α - and 5α, 6α - optical isomers of formula IV. These substances are useful inermedia products. When heated to a temperature above room temperature, a rearrangement occurs to the 5α, 6α and 6α-isomers of Formula I, which is a potent anti-androgen.

Když se 'kondenzace 2-hydroxybenzaldehydu se 4-substituovaným 2,5-cyklohexadienonem · provádí při teplotě nad teplotou okolí, obvykle při teplotě 55 až 65 °C, přímo se z reakční směsi izoluje 5aa,6aa-isom.er.When the condensation of 2-hydroxybenzaldehyde with 4-substituted 2,5-cyclohexadienone is carried out at a temperature above ambient temperature, usually at 55 to 65 ° C, the 5aa, 6aa-isomer is isolated directly from the reaction mixture.

Jak je zřejmé, je nutno pro získání reakčních produktů při shora uvedené kondenzaci použít 2-hydroxybenzaldehydu a . 4-substituovaného 2,5-cyklohexadienonu ve vzájemném molárním poměru alespoň 2 : 1.As is apparent, 2-hydroxybenzaldehyde a must be used to obtain the reaction products in the above condensation. 4-substituted 2,5-cyclohexadienone in a molar ratio of at least 2: 1 to each other.

Kondenzaci lze .obvykle provádět v jakémkoli rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám a ve kterém j’sou reakční složky dostatečně rozpustné. V případě, že má dojít též k epimerizaci umožňující přímou izolaci 5aa,6a«-isomeru, musí se použít rozpouštědla, které má teplotu varu dostatečně vysokou, aby bylo možno. epimerizaci provést, tj. teplota varu musí být vyšší, než je teplota místnosti, pracuje-li se za normálního- tlaku.The condensation may conveniently be carried out in any solvent which is inert to the reactants and in which the reactants are sufficiently soluble. If epimerization is also to be possible to allow direct isolation of the 5aa, 6a-isomer, a solvent having a boiling point high enough to be possible must be used. The boiling point must be higher than the room temperature when operating under normal pressure.

Jako příklady typických rozpouštědel, kterých lze použít, se mohou uvést aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen apod., a ethery, jako tetrahydrofuran.Examples of typical solvents that may be used are aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like, and ethers such as tetrahydrofuran.

Ci—C7-karboxylové kyseliny se používá obvykle v množství alespoň molárně ekvivalentním množství použitého aldehydu. Typickými karboxylovýml kyselinami, kterých lze použít, jsou kyselina octová, propionová, máselná a. benzoová. Přednostní kyselinou je kyselina octová. Kromě toho se používá pyrrolidinu nebo substituovaného· pyrrolidinu. Jako příklady substituovaných pyrrolidinů lze uvést 2-methylpyrrolidin, 3-chlorpyrrolidin, 2_r3-dibwynpyiToliclin a 3-propylpyrrolidin. Přednostním aminem je pyrrolidinu.The C 1 -C 7 -carboxylic acid is usually used in an amount at least molar equivalent to the amount of aldehyde used. Typical carboxylic acids that can be used are acetic, propionic, butyric and benzoic acids. The preferred acid is acetic acid. In addition, pyrrolidine or substituted pyrrolidine is used. Examples of substituted pyrrolidines may be mentioned 2-methylpyrrolidine, 3-chloropyrrolidine, 2 _r 3 dibwynpyiToliclin and 3-propylpyrrolidine. A preferred amine is pyrrolidine.

Při provádění kondenzace se reakční složky smísí ve zvoleném rozpouštědle. Pořadí přidávání reakčních složek nemá rozhodující význam, cyklohexadienon se však obvykle přidává poslední. Směs se pak nechá reagovat . při zvolené reakční teplotě a produkt . se . izoluje běžným způsobem.To conduct the condensation, the reactants are mixed in the selected solvent. The order of addition of the reactants is not critical, but cyclohexadiene is usually added last. The mixture is then allowed to react. at the selected reaction temperature and product. se. isolates in the usual way.

Výchozími látkami pro sloučeniny . podle vynálezu jsou salicylaldehyd nebo. substituovaný salicylaldehyd obecného vzorce . II a 4-substituovaoý-2,5-cyklohexadier^on obecného vzorce III.Starting materials for compounds. according to the invention are salicylaldehyde or. substituted salicylaldehyde of general formula. II and the 4-substituted-2,5-cyclohexadien-4-one of formula III.

Salicylaldehyd, stejně jako 3-, 4-, nebo. 5-substituované salicylaldehydy, jsou dostupné dobře známými technologiemi. Mohou .se připravit například Reimer-Tiemannovou ποakcí, která se provádí tak, že se na vhodně substituovaný fenol působí chloroformem ' a hydroxidem alkalického kovu, zejména- ' hydroxidem sodným. ..... Dienon je dostupný jednou ze dvou poměrně složitých reakčních sekvencí. . TvorbaSalicylaldehyde, as well as 3-, 4-, or. 5-substituted salicylaldehydes are available by well known technologies. They can be prepared, for example, by a Reimer-Tiemann reaction, which is carried out by treating a suitably substituted phenol with chloroform and an alkali metal hydroxide, in particular sodium hydroxide. Dienon is available through one of two relatively complex reaction sequences. . Creation

4-substituovaných-cyklohexanonů z methyl- ’ vinylketonu a vhodného aldehydu je dobře . známa z E. L. Eliel a C. Lukách, J. Am. Chem. Soc. 79, 5986 (1957), X. . Chán a W. .W. Epstein, Org. . Syn. 33, 48 (1973), C. H. Heathcock a další Tetrahedron Letters, 4995 (197.1).The 4-substituted-cyclohexanone from methyl vinyl vinyl ketone and the appropriate aldehyde is well. known from E. L. Eliel and C. Lukách, J. Am. Chem. Soc. 79, 5986 (1957); Chan and W.W. Epstein, Org. . Son. 33, 48 (1973), C. H. Heathcock et al. Tetrahedron Letters, 4995 (197.1).

Kondenzace methylvinylketonu s aldehydem se snadno kontroluje. Obvykle se používá ekvimolárních množství methylvinylketonu a aldehydu nebo mírného přebytku, až asi do 10 . % aldehydu, a pracuje se přednostně za kyselých podmínek. Kondenzace je exotermická.The condensation of methyl vinyl ketone with aldehyde is easily controlled. Usually, equimolar amounts of methyl vinyl ketone and aldehyde, or a slight excess, up to about 10% are used. % of the aldehyde, and is preferably operated under acidic conditions. Condensation is exothermic.

Konverze 4-substituovaného cyklohexanonu na požadovaný produkt se může provést jedním ze dvou následujících postupů. Přímá konverze zahrnuje dehydrogenaci za použili dichlondikyanchinonu, Η. E. Zimmerman a další, J. Am. Chem. . Soc. 93, 3653 (1971). Alternativně se konverze může provést nepřímo za použití reakční sekvence, kterou . popsal H. Plieninger a další, Chem. Ber. 94, 2115 (1961). Při tomto sledu reakcí se na 4-substituovaný cyklohexanon působí propen-2-ylacetátem· za kyselých podmínek, za vzniku . 2-acetoxy-5-substituovaného-l,3-cyklohexadienu, na který se působí N-bromsukcinimidem za vzniku 4-substituovaného-6-bno^ιmcyklohex-2-enonu, který se pak dehydrobromuje na požadovaný cyklohexadienon za použití hexamethylfosfortriamidu.Conversion of the 4-substituted cyclohexanone to the desired product can be accomplished by one of two methods. Direct conversion involves dehydrogenation using dichloro dicyanquinone, Η. E. Zimmerman et al., J. Am. Chem. . Soc. 93, 3653 (1971). Alternatively, the conversion can be carried out indirectly using the reaction sequence of which. described by H. Plieninger et al., Chem. Ber. 94, 2115 (1961). In this reaction sequence, the 4-substituted cyclohexanone is treated with propen-2-yl acetate under acidic conditions to form. 2-acetoxy-5-substituted-l, 3-cyclohexadiene, which is treated with N-bromosuccinimide to form a ^{4-substituted-6-ι} mcyklohex BNO-2-enone, which is then dehydrobrominated to the desired cyclohexadienone using hexamethylphosphoric triamide.

Jako příklady dihydrobenzopynanoxanthenonů obecného vzorce IV, které jsou užiteč214.8 8 7 nými meziprodukty při přípravě antiandrogenů, lze uvést:Examples of dihydrobenzopynanoxanthenones of general formula IV which are useful intermediates in the preparation of antiandrogens include:

(5aa,6a/i- 65/}a-diyydro-e,:6-dimethyl-5аНД®Н- (1 )benzopyrano( 3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6a;3)-6,6a-dihy dro-4,8-dimethyl-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1 Jbenzopyrano (3,2-b )xanthen-13-on, (5aa,6a/3) -6,66-dihydro-3,9-diethyl-6,6-ciimehyl-SaíHjlSH-(1 )benzopyrano( 3,2-b jxanthen-13-on, (бaα,6a|('),-6,6a-dl.hhdco-2,l1-6C-n-pгopyl-6,66dimethy6-5aH,13H6 (1 Jbenzopyrano (3^2-lb ) xanthen-1i3-on, (5aa, 6a/ЗJ-'6,6a-dihydro.-2,10-di-t-butyl-6,66 6di^:methy--5aH,13H- (1 Jbeňzopyrano· (3,2-b) xanthen-13-on, ^aa^a^^^a-dihydro-^.O-dimethoxy-,,,-dimethyl-5aH;l^i33^-(l. Jbenzopyrano (3,2-b )xanthen-13-on, {5aa,'6a)ϊ))6,ι6a-dihhdco-6,8-diethΌxy-6,6-di6 methyl-5aH,1.3H-) - (1) benzopyr ano>( 3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aj3-6,6a-di.hydro-4,8-diisopropoxy-6,6-ϋηΐθ№γ1-53|Η,13Ή- (Ί Jbenzopyrano· (3,2-b)xanthen-13-on, (5a.a,6<a3J -6,6a1dihydro-3,9-di-n1butoxy16,61 -dlmethyl-5aH,13H- (1) benzopyrano (3,2- b) xanthen-^-on, (5aa,€aj£) -6,;6a-dihydro-3,9-dikyan-6,6(dimethyl-5aH,13H- (1 ] benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-on, (-aa^a^Jj-.Ba-dihydro^.S-dich-or^^-dimeithyl-SaHilSH- (1 )benzopyrano(.3,21b)xanthen-13-on, (5aa,6a/S) -6,6acdihy dro-4,8-dif -uDr-B^-dime^--53^1,13^(1 )benzopyra-no( 3,2-b) xanthen-13-on, (5a.a,6aιď')-6,ι6a-6ihydгo-2,10-dibrom-6,6-di1 methyl-aa.H.lSH- (1) benzopyrano (3,2-b)xanthen-13-on, (5a-a,6a3 )-6,6a-dihydrospiro· [ 5aH,13H- (1 )benzopyrano (3,2-b -xanthen-6,Γ(Cykiopen6 tan]-13-on, (5aa,6a(3-6,6a-dihydro-4,8-dimethylspiro6 [ 5aH,13H- (1) benzopyrano! 3,2-b) xanthen-'6,Γ1Cyklohexan]-131O^;n, (5aa,6aj3)-6^ι,^|6a-6ihydro-3,9-diethylspiro[ 5aH,(13H-'(;l Jbenzopyrano (3,2-b ) xanthen-6:l‘-cyklohepta®i]'^1^6^-on, (^!5aa,6a-(Í ))6,6a-dihydro-2,10-di-n-propylspiro-[ 5aH,'13íH- (I) benzopyrano; (3,2-b) xanthen16,l‘-cýklO'pentan] -13-on, (^:5a.fa6aβ))6,66-diiiydr013,9-diInethoxyspiro[ '5aH,13H- (1) benzopyr ano( 3,2-b Jxanthen-B.r-cyklohexanJ-U-on, (5aa,6a;<3)6'6,6a-dihydr014,8-diethoxyspiro[ SaH^H- (1 Jbenzopyrano' (3,2-b )xanthe.n-(5aa, 6a (1-65)) α-diyydro-6-dimethyl-5α-(1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one, (5aa, 6a; 3) - 6,6a-dihyde-4,8-dimethyl-6,6-dimethyl-5aH, 13H- (1'-benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one, (5aa, 6a / 3) -6,66) -dihydro-3,9-diethyl-6,6-trimethyl-6H-lSH- (1) benzopyrano (3,2-bxanthen-13-one, (aa, 6a | ('), - 6,6a-dl.hhdco) -2,11-6C-n-p-propyl-6,66-dimethyl-6a, 13H6 (1'-benzopyrano (3'-2-1b) xanthene-1,3-one), (5aa, 6a / 6'-6,6a-dihydro.-2) 10-di-t-butyl-6,66,6di ^: methyl-5aH, 13H- (1-benzopyrano-3,2-b) xanthen-13-one; O-dimethoxy-dimethyl-5aH; 11,33,34- (1,1-benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one, (5aa, 6a)) 16,66a-dihdco- 6,8-diethoxy-6,6-di-6-methyl-5aH, 1,3H- (1) benzopyrrole (3,2-b) xanthen-13-one, (5aa, 6a, 3-6,6a-di); hydro-4,8-diisopropoxy-6,6-ηηθθγ1-53 | Η, 13Ή- (Ίbenzopyrano · (3,2-b) xanthen-13-one, (5a.a, 6 <a3J -6), 6a-dihydro-3,9-di-n-butoxy-16,61-dimethyl-5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-4-one, (5aa, 6a, 6) -6, 6a-dihydro- 3,9-dicyano-6,6 (dimethyl-5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one, (-aa) and (R) -Ba-dihydro-4S-dichloro-4'-dimethyl-SaHilSH- (1) benzopyrano (.3) (21b) xanthen-13-one, (5aa, 6a / S) -6,6-acylamino-4,8-dif-β-D-β-dimethyl-53- 1,13- (1) benzopyrano ( 3,2-b) xanthen-13-one, (5a.a, 6a ') - 6, 6a-6-hydroxy-2,10-dibromo-6,6-dimethyl-aa.H.SH- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthene-13-one, (5a-a, 6a3) -6,6a-dihydrospiro [5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b-xanthene-6, Γ (Cycliopen6) tan] -13-one, (5aa, 6a (3-6,6a-dihydro-4,8-dimethylspiro [5aH, 13H- (1) benzopyranol)); 3,2-b) xanthene-6,11Cyclohexane] -131O ^; n, (5aa, 6a3) -6 ^ι , ^| 6a-6ihydro-3,9-diethylspiro [5aH, (13H - '(; l benzopyran (3,2-b) xanthene-6: l-cyklohepta®i]' ^ 1 ^ 6 ^ -one ^(! 5aa 6a - (1) 6,6a-dihydro-2,10-di-n-propylspiro- [5aH, 13H- (1) benzopyrano; (3,2-b) xanthene 16,1'-cyclo-pentane] -13-one, ( ^: 5a.fa6aβ)) 6,66-dihydro-1,3,9,9-di-methoxyspiro [5aH, 13H- (1) benzopyrene (3,2-bxanthen-Br-cyclohexane) -U-one, (5aa) 6a; < 3 >

16,Γ1Cy^lklopenta^,n]-13-on, (5aa,6a(()-6,6a-diiiiydr o^S-dihydrospiro[ '5aH,13H- (1 jbenzopyrano· (3,2-b )xanthen^.r-cyklohexanl-lš-on.16 Γ1Cy cyclopenta ^{^l,} n] -13-one (5aa, 6a (() - 6,6a-diiiiydr of ^ S-dihydrospiro [ '5aH, 13H- (1 benzopyran · (3,2-b) xanthene ^ 1'-cyclohexan-1-one-one.

Jako příklady dihldrobenzoplranoxan^,thenonů obecného vzorce I, které jsou užlteč nými antiandrogeny, lze uvést:Examples of dihldrobenzoplranoxane ^, thenones of formula I which are useful antiandrogens include:

(5aa,6aa)-66>-^-^с!1111^с1 ro-6,6-diethy--5iHí,12H- (1) benzopyrano (3,2^-э) xanthen-13-on, (5aa-6aa--6,6a-dihldro-63--neťhyl-6a-ethyi-5aH,13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen(5a«,6aa)-6,6a-dihldro-6^-^methll-6a-n-propyl-5aH,1:^l^-(l )benzopyrano( 3,2-b )xanthen-13-on, (^l5aa,6aa:-(6,6a(dihydгo-6_líl·methy(-6αiiso6 propy-^a^UH- (1) benzopyrano· (3,2-b) xanthen-13-on, (l5aa,6atf-(^!6,6a-dihldlΌ-4,8(dim·ethyl-6,6-dimethyl-5aH',13H-(1) benzopyrano (-:3,2--,) xanthen-13-on, (5aa,6aa·)-6,6a-dihydrc-3,9(diethyl-6,6-dimethy6-·5aιH,13H6 (1) benzopyrano( 3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aa(--6,6a-dihldro-2,10-di-n-prΰpyl-6,6(1) benzopyrano! 3,2-b) xan'then-13-on, (5aα,6aa--'6-6a(dihydro-2,10-d(t6-buly--63-methyl-6a(-ethy(-5aH,13H- (1) benzopyrano( 3,2-b)xanthen-13-on, (5a-a,6aa ] -6,6a-dihldгo-3,9(dimethoxy-6,6-dim'ethyl-5aH,13H- (1) benzopyrano! 3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aa--^,6,6a-dihydro-4,8-diethO'Xy-63-methyl(6a(isopropyl-5aH,13H( (1) benzopyrano(3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aa) -6,6a-dihydro-4,8-diisopropoxy-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) benzopyrano( 3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aa) (C,6a-dihydro-.3,6-d(-n-butoxy-63-ⁱmethyl-6a-n-propyl-5aH,13H- (1) benzopyrano· (3,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6a«) -6,6a-dihydro-4^dihydroxy-6,6-dimethyl-5aH,l 3H- (1) benzopyrano (3 ,2-b) xanthen-13-on, (5aa,6aa) -a^a-di-hydíO^Q-dikyan-a^-methyl-6a-ethyl-^:5aH,13H- (1 ) benzopyrano (3,2-bjxanthen-13-on, ' (5a«[6aa )-6,6 a-dihydro-4[8-dichlor-6^-methyl-6--lsopropyl·5a^,H,.13H- (1) benzopyrano(3,2-b) xanthen-13-on, (5aa[3?«)-C6řií^--dih^(^kra-4₎8-difluo-r-6[6-dime•thyl-5aH,13H- [ 1 )benzopyrano( 3,2-b )xanthen-13-on, (5aa,6aa) -a,6a-dihydroιspiroι[5aH,13Hc (1) benzopyrano (3,2-b )xanthen-6,r-cyklohexarij-13-on[ (5aa[a-a)-6[aa-dihydгo-4[8-dimethyl·spiro[ 5aH,13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-a,l‘-cy·klo·pentan J-13-on, (5aa[6aa]^6a-dihydro--3,⁽9diethylspiro[ 5aH,13H- (1) benzopyranof 3,2-b) xantlien-6,l‘-cykloheptan--'13-on, [5a.α[ΰa-ř)-6,6a-dihydro-3,9-dimetho·xyspiro[ 5aH,13H- (1 )benzopyrano( 3,2-b jxanthen^r-cyklohexan ] -13-on, (5aa[a.aa)-6,aa-dihydro-4(8cdiethoxyspiгo'[ 5aH,13H- [ 1) benzopyranof 3,2-b) xanthen6[₁l.‘-cyklopentan]’1^3^-on[, (Saa^aa^^a-dihydrcM^-dihydroxyspiro[ 5aiH,13H- [1)benzopyrano (3,2-b) xanthen-B,Γ-cyklohexanL]-13cOn[ (5aa(6a-)c6 aa-dihydro-2[10^!cdibro·m-a[acdiin?thyL5aH,13H- {1) benzopyrano (3,2-b )xanthen-13-on.(5aa, 6aa) -66- (11a) -11,6-di-6,6-diethyl-5H, 12H- (1) benzopyrano (3,2-y) xanthen-13-one, (5aa) -6aa - 6,6a-dihldro-63-methyl-6a-ethyl-5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthene (5a, 6aa) -6,6a-dihldro-6? - ^m ethll-6-n-propyl-5a, 1: ^ l ^ - (l) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one ^(L 5aa, 6a 6,6a :-( (dihydгo 6 _L IL · methyl (propylene -6αiiso6 ^ and ^ UH (1) · benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one (l5aa, 6atf- ^(! 6,6a-dihldlΌ-4,8 (dim · Ethyl-6,6-dimethyl-5aH ', 13H- (1) benzopyrano (-: 3,2-,) xanthen-13-one, (5aa, 6aa) -6,6a-dihydrc-3,9 (diethyl-6,6-dimethyl-6a-5H, 13H6 (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one), (5aa, 6aa (-6,6a-dihldro-2,10-di-n) -propyl-6,6 (1) benzopyranol 3,2-b) xan-then-13-one, (5aα, 6aa-6-6a (dihydro-2,10-d (t6-buly-63)) -methyl-6a (-ethyl (-5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one), (5a-a, 6aa) -6,6a-dihydro-3,9 (dimethoxy- 6,6-dimethyl-5aH, 13H- (1) benzopyranol 3,2-b) xanthen-13-one, (5aa, 6aa-- ^, 6,6a-dihydro-4,8-diethole-xy- 63-methyl (6α (isopropyl-5α H, 13 H ((1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one), (5aa, 6aa) -6,6a-dihydro-4,8-diisopropoxy-6,6-dimethyl-5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one, (5aa, 6aa) (C, 6a-dihydro-3, 6-d (-n-butoxy-63- ^i- methyl-6a-n-propyl-5aH, 13H- (1) benzopyrano) (3,2-b) xanthene-13- on, (5aa, 6a ') -6,6a-dihydro-4'-dihydroxy-6,6-dimethyl-5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one, (5aa, 6aa) -? -? - dihydroxy-6? -Dicyano-? 4-methyl-6? -Ethyl- ^: 5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-bxanthen-13-one) (5aa) [6aa] ) -6,6a-dihydro-4- [8-dichloro-6'-methyl-6-isopropyl-5a ^, H, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one, ( 5aa [3R-] - C6H4-dih4 (4-kra-4 ₎ 8-difluoro-6- [6-dimethyl-5aH, 13H- [1] benzopyrano (3,2-b) xanthene- 13-one, (5aa, 6aa) -α, 6a-dihydro-spiro [5aH, 13Hc (1) benzopyrano (3,2-b) xanthene-6, 1'-cyclohexari-13-one [(5aa [aa) -6 [ aa-dihydro-4 [8-dimethyl-spiro [5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthene-α, 1'-cyclo-pentane J-13-one, (5aa [6aa]) 6a-Dihydro-3, ⁽ 9diethylspiro [5aH, 13H- (1) benzopyranof 3,2-b) xantliene-6,1'-cycloheptan-13-one, [5a.alpha.] -. 6,6a-dihydro-3 9-dimethoxyspiro [5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-bxanthen-4'-cyclohexane) -13-one, (5aa [a.aa] -6, aa-dihydro-4 (8-diethoxyspiogo) [5aH, 13H- [1) benzopyrano 3,2-b) xanthen6 _[1 l .'- cyclopentane] -1-3-one [(Saa aa ^ ^^ ^ and-dihydro -dihydroxyspiro [5aiH, 13H- [1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-b, Γ-cyclohexan] -13cOn [(5aa (6.alpha.) aa C6-dihydro-2 ^[10! cdibro · ma [acdiinethyl15aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one.

5aa 6aacdihydropyranoxanthenony obecného vzorce I vykazují antiandrogenní odezvu při podání v dávce od 0,05 mg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Jsou proto užitečné při léčení nebo zmírňování stavů způsobených androgeny .nebo závislých na androgenech, jako je benigní hypertrofie prostaty, ákne, rakovina prostaty apod.5a and 6aacdihydropyranoxanthenones of formula I exhibit an antiandrogenic response when administered at a dose of 0.05 mg to 100 mg / kg body weight. They are therefore useful in the treatment or amelioration of conditions caused by androgens or androgen dependent, such as benign prostatic hypertrophy, acne, prostate cancer and the like.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně ve formě tablet, kapslí, elixírů apod. Lze je rovněž podávat ve formě parenterálních injekcí. Kromě toho je lze podávat ve formě čípků a omývacích roztoků. Když se účinné látky zpracovávají na tablety, mohou se mísit s inertními farmaceutickými nosiči, . které popřípadě obsahují vhodné pojivo, jako· jsou například pryskyřice, škroby a cukry. Mohou se rovněž zavádět do želaťnových kapslí nebo zpracovávat na elixíry, které mají tu výhodu, že Je lze ochutit přísadou standardních přírodních nebo syntetických ' ochucovadel. Sloučeniny se mohou rovněž podávat ve formě vodných parenterálních suspenzí.The compounds of the invention may be administered orally in the form of tablets, capsules, elixirs and the like. They may also be administered in the form of parenteral injections. In addition, they can be administered in the form of suppositories and lotions. When formulated as tablets, the active compounds may be mixed with inert pharmaceutical carriers. which optionally contain a suitable binder, such as resins, starches and sugars. They can also be incorporated into gelatin capsules or processed into elixirs, which have the advantage that they can be flavored by the addition of standard natural or synthetic flavorings. The compounds may also be administered in the form of aqueous parenteral suspensions.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují antiandrogenní účinek při denní dávce 0,05 mg až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Lékové formy jsou upraveny ták, aby jednotková dávkovači forma obsahovala 1 až 500 mg účinné sloučeniny. Obzvlášť výhodné jednotkové dávkovači formy obsahují 50 až 250· mg účinné látky. Přednostně se sloučeniny podávají orálně.The compounds of the invention exhibit antiandrogenic activity at a daily dose of 0.05 mg to 100 mg / kg body weight. The dosage forms are formulated so that the unit dosage form contains 1 to 500 mg of active compound. Particularly preferred unit dosage forms contain 50 to 250 mg of active ingredient. Preferably, the compounds are administered orally.

Antiandrogenní účinek sloučenin podle vynálezu · lze demonstroval standardním· testem na krysách in vivo, za použití vykastrovaných · nedospělých krysích samců. Standardní test se provádí na nedospělých samcích krys obvykle 21 dnů starých, kteří byli oboustranně vykastrováni a ponecháni bez ošetření po dobu 3 dnů. Tato doba postačuje pro metabolismus .endogenních androgenů a pro začátek atrofie sekundárních pohlavních orgánů. Vykastrované krysy se pak rozdělí alespoň do tří skupin, jimž se poskytuje různé ošetření. Deseti krysám se subkutánně injektuje jednou denně 0·,02 mg prop-onátu testos'eronu (IP), suspendovaného v kukuřičném olep. Tyto krysy slouží jako kontrolní, androgenem· stimulovaná skupina. Další skupině pěti krys se jednou denně injektuje subkutánně vehiculum z kukuřičného oleje a tato skupina slouží jako kontrolní skupina vykastrovaných krys. · Pět krys tvořících třetí skupinu dostává denně 0,02 mg TP subkutánně a zkoušenou sloučeninu jednou denně buď orálně, nebo subkutánně. Pro· každou s'oučcninu a pro každou zkoušenou dávku se používá zvláštní skupiny krys. Všechna zvířata se ošetřují po dobu sedmi po sobě jdoucích dnů. Osmého dne se všechny krysy, nyní 28 dnů sx.aré, usmrtí a pitvají. · Při p'tvě se vyjmou semenné váčky [SV) a ventrální prostata (VP) a zváží se.The antiandrogenic effect of the compounds of the invention can be demonstrated by a standard in vivo rat test using castrated juvenile male rats. The standard test is performed on juvenile male rats, usually 21 days old, who have been neutered and left untreated for 3 days. This time is sufficient for the metabolism of endogenous androgens and for the start of atrophy of the secondary genital organs. The castrated rats are then divided into at least three treatment groups. Ten rats were injected subcutaneously once daily with 0.02 mg testoserone prop-onate (IP) suspended in corn oleate. These rats serve as a control, androgen-stimulated group. Another group of five rats were injected subcutaneously once daily with corn oil vehicle and this group served as a control group of castrated rats. Five rats forming the third group receive daily 0.02 mg TP subcutaneously and test compound once daily either orally or subcutaneously. A separate group of rats is used for each compound and for each dose tested. All animals are treated for seven consecutive days. On day 8, all rats, now 28 days sx.aré, are sacrificed and autopsy. · When sung, the seminal vesicles [SV] and ventral prostate (VP) are removed and weighed.

Hmotností SV a VP kontrolní skupiny vykastrovaných krys se odečtou od hmotností žláz androgenem stimulované skupiny, aby se určila stimulace androgenem dosažená exo^i^]^n^’m podáním TP. Pak se odečtou hmotnosti SV a VP žláz každé z experimentálních skupm [krysy, které obdržely jak TP, tak zkoušenou látku.) od hmotností žláz krys androgenem· stimulované skupiny a rozdíl se dělí přírůstkem hmotnosti orgánů dosaženým při . podání pouze TP. Tyto rozdíly se vyjádří jako procenta inlrbice.The weights of SV and VP of the castrated rats are subtracted from the glands of the androgen-stimulated group to determine androgen stimulation achieved by exo administration of TP. Subsequently, the SV and VP gland weights of each of the experimental groups (rats receiving both TP and test substance) are subtracted from the rat gland weights of the androgen-stimulated group, and the difference is divided by the organ weight gain achieved at. administration of TP only. These differences are expressed as percent insertion.

Oďnak podávaných sloučenin na ' stimulační účinek exogenního TP je pozitivní tehdy, když se hmotnost vážených endokrinních žláz nezvýší v · takové míře jako· . u krys stimulovaných TP, které neobdrží žádnou zkoušenou sloučeninu.The attribute of the administered compounds to the stimulatory effect of exogenous TP is positive when the weight of the endocrine glands to be weighted does not increase as much as. in TP-stimulated rats that do not receive any test compound.

Androgen-inhibičm účinek sloučenin podle vynálezu ukazuje . následující . tabulka.The androgen-inhibiting effect of the compounds of the invention shows. following. table.

>>

(Z)(OF)

ечеч

ДД

Ф Ί3Ф Ί3

ČO cd 4*5 > 'cd Q t>CDCOI>t\lOinCOC0ini>The CD 4 * 5 CD 4 CD 10 CDINO COCO 4

(\СОНСТ)1>ЮО)Н[х(ГШ CDCDSCDN^TííCDinLnrx(\ СОНСТ) 1> ЮО) Н [х (ГШ CDCDSCDN ^ TíCDCDLnrx

Antiandrogenní účinekAntiandrogenic effect

cdCD

S ‘Ξ >8* sS ‘Ξ> 8 * p

oO

ЙЙ

rl H H H Hrl H H H H

Poznámky:Comment:

1. Číslem jsou označeny sloučeniny zkoušené při jednom konkrétním pokuse. Poněvadž citlivost tohoto stanovení při různých pokusech kolísá, měla by být účinnost každé sloučeniny porovnávána s účinností ostatních sloučenin ve stejném pokuse. Z tohoto důvodu se v každé zkoušené skupině používá jako· standardu 6,6aa,1.2,12aa,l-4-hexahydro-4,8-dimethoxy-6,6-dimethyl-5a^H,13H- (1) benzopyrano (3,2-b Jxanthen-13-onu.1. The number indicates compounds tested in one particular experiment. Since the sensitivity of this assay varies from experiment to experiment, the potency of each compound should be compared to that of other compounds in the same experiment. For this reason, 6,6aa, 1,2,12aa, 1-4-hexahydro-4,8-dimethoxy-6,6-dimethyl-5a, 4H, 13H- (1) benzopyrano (3) are used as standard in each test group. , 2-b Jxanthen-13-one.

2. s.c. = subkutánní2. s.c. = subcutaneous

3. Směs hexahydroepimerů (a) 6aa,6aa,12a«, 13a« a (b) 5aa,6aa,12a/S,13a/3.3. A mixture of hexahydroepimers (a) 6aa, 6aa, 12a ', 13a' and (b) 5aa, 6aa, 12a / S, 13a / 3.

Následující příklady A až F ilustrují přípravu výchozích látek.The following Examples A to F illustrate the preparation of the starting materials.

P ř í к 1 a d AExample 1 A d

4_;4-Dimethyl-2-cyklohexenon4 _; 4-Dimethyl-2-cyclohexenone

Vyrobí se směs 743 ml (630 g, 8 molů) čerstvě předestilovaného methylvinylketonu a 1250 ml (940 g, 13,7 modu) rsobutyraldehydu v třílitrové baňce. Během dvou minut se ke směsi přidá 9 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se míchá magnetickým míchadlem a chladí se lázní z ledu a vody, aby se teplota uvnitř baňky udržovala na 45 až 50 stupních Celsia. Po jedné hodině se lázeň odstaví a směs se vaří pod zpětným chladičem s Dean-Starkovým odlučovačem vody po dobu 3 hodin. Pak se směs předestiluje přes krátkou Vigreuxovou kolonu za tlaku 2 kPa. Hlavní frakce s teplotou varu při 2 kPa 70 až 77 °C je v podstatě čistým produktem, který možná obsahuje malé množství isobutyraldehydu. Výtěžek 751 g (67 %). Po předestilování se získá produkt s ostřejší teplotou varu (teplota varu 74 až 79 °C při -kPa), který neobsahuje isobutyraldehyd.A mixture of 743 mL (630 g, 8 mol) of freshly distilled methyl vinyl ketone and 1250 mL (940 g, 13.7 mode) of rsobutyraldehyde in a 3 L flask was made. 9 ml of concentrated sulfuric acid are added to the mixture over two minutes. The mixture was stirred with a magnetic stirrer and cooled with an ice-water bath to maintain the temperature inside the flask at 45-50 degrees Celsius. After one hour, the bath was removed and the mixture was refluxed with a Dean-Stark water trap for 3 hours. The mixture was then distilled through a short Vigreux column at 2 kPa. The main fraction boiling at 70 to 77 ° C at 20 mbar is a substantially pure product, possibly containing a small amount of isobutyraldehyde. Yield 751 g (67%). After distillation, a product with a sharper boiling point (bp 74-79 ° C at -kPa) is obtained which is free of isobutyraldehyde.

Příklad ВExample В

4_;4-D^:methyl-2,5-cyklohexadienon4 _; 4-D ^: methyl-2,5-cyclohexadienone

Metoda a): Za použití 2,3-dichlor-5,6-d^;kyanbenzochinonuMethod a): Using 2,3-dichloro-5,6-d ^; cyanobenzoquinone

К 1,5 1 toluenu se přidá 134,9 g (1,1 molu) 44-dlmethyl-2-cyklohexanonu a 249 g (1,21 molu) 2,3-dichlor-4,5-dikyanbenzochinonu (DDQ). Výsledná směs se 3,5 hodiny vaří v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem. Během této doby se z původně tmavočerveného roztoku usadí sraženina 2,3-dichlor-4,5-dlkyanhydrochincnu (DDH). Reakční směs se ochladí a DDH se odfiltruje. Hlavní část toluenu se odpaří v rotačním odpařovánu a výsledný zbytek se rozpustí v etheru. Etherický roztok se několikrát promyje 1 N hydroxidem sodným, až jsou promývací louhy čiré, a pak vodou. Po vysušení se etherický roztok zkoncentruje, čímž se získá surová titulní sloučenina. Předestilováním produktu se získá 82.6 g čisté titulní sloučeniny o teplotě varu 58 až 61 °C za tlaku 666 Pa.134.9 g (1.1 mol) of 44-dimethyl-2-cyclohexanone and 249 g (1.21 mol) of 2,3-dichloro-4,5-dicyanobenzoquinone (DDQ) are added to 1.5 l of toluene. The resulting mixture was refluxed for 3.5 hours under nitrogen. During this time, the 2,3-dichloro-4,5-dlcyanohydroincine (DDH) precipitate settles from the initially dark red solution. The reaction mixture was cooled and the DDH was filtered off. The bulk of the toluene was removed by rotary evaporation and the resulting residue was dissolved in ether. The ether solution was washed several times with 1 N sodium hydroxide until the washings were clear and then with water. After drying, the ether solution was concentrated to give the crude title compound. Distillation of the product yielded 82.6 g of pure title compound, bp 58-61 ° C under 1 mm Hg.

Metoda b): Nepřímá sekvence reakcíMethod b): Indirect reaction sequence

1. 2-Acetoxy-5,5-dimethyl-l,3-cyklohexadien1. 2-Acetoxy-5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene

К roztoku 465 g (3,75 molu) 4,4-dimethyl-2-cyklohexanonu v 1,5 1 isopropenylacetátu se přidá 6 g p-toluensulfonové kyseliny. Aceton se ze směsi oddestiluje přes noc (asi 16 hodin) přes Vigreuxovu kolonu o délce 355 mm. Pak se teplota zvýší, aby se oddestilovala většina zbývajícího isopropenylacetátu. Výsledná směs se předestiluje za sníženého tlaku. Získá se 484 g surové titulní sloučeniny o teplotě varu 45 až 65 °C/533 Pa. Produkt se přečistí předestilováním. Získá se čistá Útulní stoučeírna o teplotě varu 80· až 84°C/933 Pa.To a solution of 465 g (3.75 mol) of 4,4-dimethyl-2-cyclohexanone in 1.5 L of isopropenyl acetate was added 6 g of p-toluenesulfonic acid. Acetone was distilled from the mixture overnight (about 16 hours) through a 355 mm Vigreux column. The temperature was then raised to distill off most of the remaining isopropenyl acetate. The resulting mixture was distilled under reduced pressure. 484 g of crude title compound of b.p. 45-65 ° C / 533 Pa are obtained. The product is purified by distillation. A pure Cozy Rolling Mill is obtained having a boiling point of 80-84 ° C / 933 Pa.

2. 6-Brom-4₎4-dimethyl-2-cyklohexanon ^? The second _6-Bromo-4), ^{4-dimethyl-2-cyclohexanone?}

К roztoku 484 g (2,9'2 molu) 2-ačeto.xy-5,5-dimethyl-l,3-cyklohexadiehu v 4 1 tetrachlormethanu se přidá 421 g (2,92 molu) N-bromsukcinimidu (NBS) a pak 0,5 g azo-bis-iso\ butyronitrilu (AIBN). Výsledná směs se míchá a vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se hlavní část tetrachlormethanu za vakua oddestiluje. Zbytek se pak rozpustí v etheru a etherický roztok se dvakrát promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Etherický roztok se pak vysuší síranem sodným á rozpouštědlo se za vakua oddestiluje. Výsledný zbytek se předestiluje a získá se 396 g (68 %) titulní sloučeniny o teplotě varu 90 až 10*2 °C/267 Pa.To a solution of 484 g (2.9-2 moles) of 2-acetoxy-5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadieh in 4 L of carbon tetrachloride was added 421 g (2.92 moles) of N-bromosuccinimide (NBS) and then 0.5 g of azo-bis-iso-butyronitrile (AIBN). The resulting mixture was stirred and refluxed for 2 hours. After cooling, the major part of the carbon tetrachloride was distilled off under vacuum. The residue was then dissolved in ether and the ethereal solution was washed twice with aqueous sodium bicarbonate. The ether solution was then dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off in vacuo. The resulting residue was distilled to give 396 g (68%) of the title compound, b.p. 90-10 ° C.

3. 4,4-Dimethyl-2,5-cyklohexadienon3. 4,4-Dimethyl-2,5-cyclohexadienone

Roztok 2.18 g (1,09 molu) 6-brom-4,4-dimethyl-2-cyklohexanonu v 1000 ml suchého hexameithylfosfortriamidu (HMPT) se zahřívá při 8iO °C pod dusíkem po dobu 5 hodin. Po ochlazení se směs přidá do 3 litrů roztoku chloridu sodného·. Produkt se extrahuje 4 dávkami etheru. Etherické extrakty se promyjí dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Ether se za vakua oddestiluje a produkt se předestiluje. Teplota varu při 2 kPa je 83 až 87 ^C. Výtěžek je 86 g (65 °/o).A solution of 2.18 g (1.09 mol) of 6-bromo-4,4-dimethyl-2-cyclohexanone in 1000 mL of dry hexameithylphosphoric triamide (HMPT) was heated at 80 ° C under nitrogen for 5 hours. After cooling, the mixture is added to 3 liters of sodium chloride solution. The product was extracted with 4 portions of ether. The ether extracts were washed twice with saturated sodium chloride solution. The ether was distilled off in vacuo and the product was distilled off. The boiling point at 20 mbar is 83-87 ° C. Yield: 86 g (65%).

PříkladeExample

4-Ethyl-4-methyl-2-cyklohexenon4-Ethyl-4-methyl-2-cyclohexenone

Ke 200 ml benzenu se přidá 35,0 ml (30,8 gramu) methylvinylketonu (čerstvě předestilovaného při 40^,oC/2O,66 kPa) a 50j0 ml (40,1 gramu] α-methylbutyraldehydu. Směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se pomalu zahřeje к varu pod zpětným chladičem během jedné hodiny a pak se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem v systému obsahujícím Dean-Starkův odlučovač vody. Směs se pak přidá do ledově chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje etherem. Etherický extrakt se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší síranem sodným. Ether se odstraní odpařením v rotačním odpařováku a zbytek se předestiluje za sníženého tlaku (800 Pa). Získá se 38,5 g (64,6 ^lO/o) titulní sloučeiíiny o teplotě varu 73 až 78 ^ЯС/933 Pa.To 200 ml of benzene was added 35.0 ml (30.8 grams) of methyl vinyl ketone (freshly distilled at 40 ^° C / 20 ^° C, 66 kPa) and 50 ml (40.1 grams) of α-methylbutyraldehyde, and the mixture was cooled in an ice bath. The mixture was slowly heated to reflux for one hour and then refluxed for 3 hours in a system containing a Dean-Stark water separator, then added to an ice-cold saturated solution. The ethereal extract was separated and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate, and the ether was removed by rotary evaporation and the residue was distilled under reduced pressure (800 Pa) to give 38.5 g. g (64.6 ^LB / o) of the title sloučeiíiny b.p. 73-78 ^{Я С} / 933 mbar.

IC (CHCls) 1668 cm^-1 (C=O),IC (CHCl 3) 1668 cm ^-1 (C = O),

A„,_ax (MeOH) 228 nm (ω 16 050), _Λ , λ (MeOH) 228 nm (ω 16 050),

NMR (CDCI3) йNMR (CDCl 3) δ

0,92 (t, J = 7Hz, 3H, Et),0.92 (t, J = 7 Hz, 3H, Et);

1,12 (s, 3H, СНз),1.12 (s, 3H, 2H),

1,51 (qt, J = 7Hz, 2H, Et),1.51 (qt, J = 7Hz, 2H, Et);

1,85 (mult, 2ÍH, jS-CHz),1.85 (mult, 2H, sS-CH2),

2,45 (t, J = 7Hz, 2H, а-СНг),2.45 (t, J = 7Hz, 2H, [alpha] -AG),

5,84 (d, J = 10Hz, 1H, j3-CH),5.84 (d, J = 10 Hz, 1H, [beta] -CH),

6,68 (d, J = 10 Hz, 1H, a-CH).6.68 (d, J = 10Hz, 1H, [alpha] -CH).

Analýza pro C9H14O:Analysis for C9H14O:

vypočteno:calculated:

C 78,2:1, H 10,21 %;C 78.2: 1, H 10.21%;

nalezeno:found:

C 77,97, H 9,95 %.C 77.97, H 9.95%.

Příklad DExample D

4-Ethyl-4-methyl-2,5-cyklohexadienon4-Ethyl-4-methyl-2,5-cyclohexadienone

Ke 300 ml toluenu se přidá 35,0 g (0,25 molu) produktu z příkladu C a 62',4 g (0,275 molu) 2,3-dichlor-4,5-dikyanbenzochínonu (DDQ). Výsledná směs se vaří 4 hodiny pod dusíkem pod zpětným chladičem. Pak se směs ochladí a 2,3-dichlor-4,5-dikyanhydrochinon (DDH), který vznikl, se odfiltruje. Filtrát se zpracovává v rotačním odpařováku, aby se odstranila hlavní část toluenu. Výsledný zbytek se pak rozpustí v etheru a etherický roztok se pak několikrát promyje 1 N hydroxidem sodným a pak vodou. Etherická vrstva se pak vysuší síranem sodným a ether se odstraní za použití rotačního odpařováku. Zbytek se předestiluje. Získá se 23,5 g (69 procent titulní sloučeniny) o teplotě varu 86· až 93 °C/93,3 Pa.To 300 ml of toluene was added 35.0 g (0.25 mol) of the product of Example C and 62 ', 4 g (0.275 mol) of 2,3-dichloro-4,5-dicyanobenzoquinone (DDQ). The resulting mixture was refluxed under nitrogen for 4 hours. The mixture was cooled and the 2,3-dichloro-4,5-dicyanohydroquinone (DDH) formed was filtered off. The filtrate is worked up in a rotary evaporator to remove the bulk of the toluene. The resulting residue was then dissolved in ether and the ether solution was washed several times with 1 N sodium hydroxide and then water. The ether layer was then dried over sodium sulfate and the ether removed using a rotary evaporator. The remainder was distilled. 23.5 g (69 percent of the title compound) of b.p. 86 DEG-93 DEG C./93 mm Hg are obtained.

IC (CHCI3) 1667 (|C = O), 1627 cm’¹ (C = C),IC (CHCl 3) 1667 (| C = O), 1627 cm ^-1 (C = C),

A,_nax (MeOH) 237 nm (ε 13 900),A, _nax (MeOH) 237 nm (ε 13,900),

NMR (CDCI3) δNMR (CDCl 3) δ

0,61 (t, J = 7Hz, 3|H, Et),0.61 (t, J = 7 Hz, 3 µH, Et),

1,25 (s, 3H, СНз),1.25 (s, 3H, 2H),

1,69 (qt, J = 7Hz, 2H, Et), .6,28 (d, J = 10Hz, 2H, /Ž-CH),1.69 (qt, J = 7Hz, 2H, Et); 6.28 (d, J = 10Hz, 2H, [beta] -CH),

6,80 (d, J = ΙΟΗ'ζ, 2H, |S-CH).6.80 (d, J = 2 ', 2H, S-CH).

Analýza pro CaHi2O:Analysis for CaHi 2 O:

vypočteno:calculated:

C 79,37, H 8,88 %;C 79.37, H 8.88%;

nalezeno:found:

C 79,65, H 8,66 %.C 79.65, H 8.66%.

Příklad EExample E

4-Cyklohexanspiro-2-cyklohexanon4-Cyclohexanebiro-2-cyclohexanone

Roztok 54,3 ml (0,5 molu) cyklohexankarboxaldehydu a 40,5 ml (0,5 molu) čerstvě předestilovaného methylvinylketonu ve 200 ml benzenu se míchá při teplotě místnosti a přidá se opatrně 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se postupně zahřeje к varu pod zpětným chladičem během 1 hodiny. Směs se refluxuje po dobu 3 hodin a voda se zachycuje v Dean-Starkově odlučovači vody. Pak se směs nechá zchladnout a promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Promývací louhy se extrahují etherem a spojená organická směs se vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbylý olej se předestiluje. Získá se 46,8 g titulní sloučeniny (56 %), teplota varu 122 až 126 °C/667 Pa.A solution of 54.3 ml (0.5 mol) of cyclohexanecarboxaldehyde and 40.5 ml (0.5 mol) of freshly distilled methyl vinyl ketone in 200 ml of benzene is stirred at room temperature and carefully treated with 0.5 ml of concentrated sulfuric acid. The resulting mixture was gradually heated to reflux for 1 hour. The mixture was refluxed for 3 hours and water was collected in a Dean-Stark trap. The mixture was allowed to cool and washed with dilute sodium bicarbonate solution. The washings were extracted with ether and the combined organic mixture was dried over sodium sulfate. The solvents were removed under reduced pressure and the remaining oil was distilled. 46.8 g of the title compound (56%), b.p. 122 DEG-126 DEG C./1 mm Hg, were obtained.

IČ (СНС1з) 1670 cm-i (C = O),IR (СНС1з) 1670 cm-i (C = O),

NMR (CDCI3) βNMR (CDCl 3) β

1,52 [s, 1QH, (CH₂)5],1.52 [s 1QH, _(CH2) 5]

1,90 (t, J = 7Hz, 2H, /З-СН2),1.90 (t, J = 7Hz, 2H, [eta] < 2 >),

2,44 (t, J = 7Hz, 2H, а-СНг),2.44 (t, J = 7Hz, 2H, [alpha] -AG),

5,89 (d, J = 10Hz, 1H, /S-CH),5.89 (d, J = 10 Hz, 1H, [beta] -CH);

6,87 (d, J = 10Hz, 1H, a-CH).6.87 (d, J = 10 Hz, 1H, [alpha] -CH).

Analýza pro C11H16O:Analysis for C11H16O:

vypočteno:calculated:

C 80,44, H 9,82 %;C 80.44, H 9.82%;

nalezeno:found:

C 80,18, H 9,99 %.C 80.18, H 9.99%.

Příklad FExample F

4-Cyklohexarispiro-2,5-cyklohexadienon4-Cyclohexarispiro-2,5-cyclohexadienone

Směs 16,4 g (0,1 molu) produktu z příkladu E a 25 g (0,12 molu) DDQ ve 150 ml toluenu se 6 hodin vaří v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem. Výsledná směs se ochladí a přefiltruje. Hlavní podíl toluenu se odstraní z filtrátu za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se rozpustí v etheru. Roztok se promyje dvakrát 1 N hydroxidem sodným, jednou nasyceným vodným roztokem chlori214887 du . . sodného ', a vysuší síranem · sodným. Rozpouštědlo· se odstraní a zbytek se ' vykrystaluje z hexanu. Získá se 9,9 g (61 %) titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky, teplota tání je 86 až 88 °C.A mixture of 16.4 g (0.1 mole) of the product of Example E and 25 g (0.12 mole) of DDQ in 150 mL of toluene was refluxed for 6 hours. The resulting mixture was cooled and filtered. The bulk of the toluene was removed from the filtrate under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ether. The solution was washed twice with 1 N sodium hydroxide, once with saturated aqueous sodium chloride solution. . and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the residue crystallized from hexane. 9.9 g (61%) of the title compound are obtained as a pale yellow solid, mp 86-88 ° C.

IČ (CHCI3) 1663 (C = O), 1622 cm'-¹ (C = C),IR (CHCl 3) 1663 (C = O), 1622 cm ^-1 (C = C),

A_(na._; (MeOH) 242·nm (ε 14.800),A _(na _.; (MeOH) 242 · nm (ε 14,800),

NMR (CDCI3) 8NMR (CDCl 3) δ

1,60- [s, 1OH, (CH2)5),1.60 - [s, 1OH, (CH 2) 5),

6,27 (d, J = 10Hz, 2H, /3-СН),6.27 (d, J = 10 Hz, 2H, [delta] -S),

7,98 (d, J = 10Hz, 2H, a-CH).7.98 (d, J = 10 Hz, 2H, [alpha] -CH).

Analýza pro C11H14O:Analysis for C11H14O:

vypočteno:calculated:

C 81,44, H 8,70 %;C 81.44, H 8.70%;

nalezeno: .found:.

C 80,50·, H 8,32 %.C 80.50, H 8.32%.

Následující příklady slouží k · bližšímu objasnění přípravy některých sloučenin obecného vzorce I. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a. v žádném směru rozsah vynálezu · neomezují.The following examples serve to illustrate the preparation of certain compounds of formula (I) in more detail. The examples are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention in any way.

Př řkla dl (5aa,6aa.) -6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) benzopyranoj 3,2-b) xanthen-13-onExemplary dl (5aa, 6aa.) -6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH, 13H- (1) benzopyranoj 3,2-b) xanthen-13-one

K roztoku 30· g (0,25 molu) salicylaldehydu ve 150· ml benzenu se za chlazení pod · dusíkem přidá 26,25 g (0,37 molu) pyrrolidinu a pak 15 ml · (0,25 molu) kyseliny octové. Po 15 minutách při teplotě místnosti . se přidá 15 g (0,125 molu) 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadienonu a směs se zahřívá přes noc na 60. stupňů Celsia. Po ochlazení se směs vlije do velkého objemu ledové vody. Organická vrstva se oddělí a dvakrát promyje 1% vodnou kyselinou octovou a pak třikrát 1 M roztokem hydroxidu sodného. Po posledním promytí nasyceným roztokem chloridu sodného se organický roztok vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se překrystaluje· ze směsi benzen-hexan. Výtěžek po dvou překrystalováních je 18,6 g (46 %), teplota tání 211 až 213 °C.To a solution of 30 g (0.25 mol) of salicylaldehyde in 150 ml of benzene was added, while cooling under nitrogen, 26.25 g (0.37 mol) of pyrrolidine and then 15 ml (0.25 mol) of acetic acid. After 15 minutes at room temperature. 15 g (0.125 mol) of 4,4-dimethyl-2,5-cyclohexadienone are added and the mixture is heated at 60 degrees Celsius overnight. After cooling, the mixture was poured into a large volume of ice water. The organic layer was separated and washed twice with 1% aqueous acetic acid and then three times with 1 M sodium hydroxide solution. After the last wash with a saturated sodium chloride solution, the organic solution is dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the product was recrystallized from benzene-hexane. The yield after two recrystallizations was 18.6 g (46%), mp 211-213 ° C.

IČ (CHC15) 1670 (C = O), 1623 cm1 (C = C),IR (CHCl 15) 1670 (C = O), 1623 cm -1 (C = C),

A_max (MeOH) 242 nm (ε 14 800),A _ma x (MeOH) 242 nm (ε 14,800),

378 nm (ε 10Я00),378 nm (ε 10Я00),

NMR (CDCI3) δNMR (CDCl 3) δ

1,19 (s, 3H, 6a-CH3),1.19 (s, 3H, 6a-CH 3),

1,49 (s, 3Ή, 6/З-СН3),1.49 (s, 3Ή, 6 / Z-СН3),

4,89 (d, J = 2, 3Hz, 2H, · 5a-H a 6a-H),4.89 (d, J = 2.3Hz, 2H, 5a-H and 6a-H),

7,07 (m, 8Ή, Ar-H),7.07 (m, 8Ή, Ar-H),

7,60 (d, j = 2, 3Hz, 2H, 12-H a 14-H).7.60 (d, j = 2.3Hz, 2H, 12-H and 14-H).

Analýza pro· C22H18O3:Analysis for · C22H18O3:

vypočteno:calculated:

C 79,98, H 5,49 %;C 79.98, H 5.49%;

nalezeno:found:

C 79,76, H 5,69 %.C 79.76, H 5.69%.

Příklad 2 (5aa,6aai)-6,6a-dihydro-2,10-dimethoxy-6,6-dimethyl-5a.H,13H- (1) benzopyranof 3,2-b) xanthen-13-onExample 2 (5aa, 6aai) -6,6a-dihydro-2,10-dimethoxy-6,6-dimethyl-5a.H, 13H- (1) benzopyranof 3,2-b) xanthen-13-one

K roztoku 12,5 g (82 mmolů) 5-methoxysalicylaldehydu ve 100· ml benzenu se za chlazení přidá 8,73 g (123 mmolů) pyrrolidinu a pak 4,92 g (82 mmolů) kyseliny octové. Reakční směs se několik minut míchá při teplotě · místnosti a přidá se 5,0 g (41 mmolů)To a solution of 12.5 g (82 mmol) of 5-methoxysalicylaldehyde in 100 ml of benzene was added with cooling 8.73 g (123 mmol) of pyrrolidine and then 4.92 g (82 mmol) of acetic acid. The reaction mixture was stirred at room temperature for several minutes and 5.0 g (41 mmol) was added.

4,4--iih^e!tl2y^l-cy^-cohlxhdi^í^c^ien№u. Směs se přes noc zahřívá pod dusíkem na 60- °C a pak se přidá do ledové vody a výsledná organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se po sobě promyje zředěnou .•kyselinou · octovou, několikrát zředěným hydroxidem sodným a pak roztokem chloridu sodného. Pak se organická vrstva vysuší síranem sodným a rozpouštědlo· se odstraní. Zbytek se dvakrát překrystaluje ze směsi · benzenu a hexanu. Získá se 3,75 g (23 %) titulní sloučeniny o teplotě tání 219 až 220 °C.4,4-hexyl-2-yl-4-cyano-cohexaldehyde. The mixture was heated to 60 ° C under nitrogen overnight and then added to ice water and the resulting organic layer was separated. The organic layer was washed successively with dilute acetic acid, several times with dilute sodium hydroxide and then brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and the solvent was removed. The residue was recrystallized twice from a mixture of benzene and hexane. 3.75 g (23%) of the title compound of melting point 219 DEG-220 DEG C. are obtained.

IČ (CHCI3) 1663 (C = 0), 1620 cm-1 (C= C), Amax (EtOH) 221 (ε 36 200), 336 (ε 20· 400), 472 (ε 11,600·), 453 inflexe nm (ε 11400),IR (CHCl 3) 1663 (C = 0), 1620 cm -1 (C = C), Amax (EtOH) 221 (ε 36,200), 336 (ε 20 · 400), 472 (ε 11,600 ·), 453 inflection nm (ε 11400),

NMR (CDCI3) δNMR (CDCl 3) δ

1,18 (s, 3H, 6a-CH3),1.18 (s, 3H, 6a-CH 3),

1,48 (s, 3Ή, 6/S-CH3),1.48 (s, 3Ή, 6 / S-CH 3),

3,76 (s, 0H, OCH3),3.76 (s, 0H, OCH 3),

4,83 (d, J = 2,1Hz, 2H, 5aH a 6a-H),4.83 (d, J = 2.1 Hz, 2H, 5aH and 6a-H),

6,78 (m, · 6H, Ar-H),6.78 (m, 6H, Ar-H),

7,55 (d, I = 2,1Hz, 12-H a 14-H).7.55 (d, I = 2.1 Hz, 12-H and 14-H).

Analýza pro C24H1-22O5:Analysis for C24H1-22O5:

vypočteno:calculated:

-C 73,83, H 5,68· %;-C 73.83, H 5.68%;

nalezeno:found:

C 73,95, H 5,88 %.C 73.95, H 5.88%.

Příklad 3 (5ah,6ha)-6,6a-dihydro-3,9-dimetho.xy-6,6-^dime^,.^thyí-5aH^,l³H- (¹) ^benzo^pyrano ⁽-3,2-b⁾xanthen-13-onExample 3 (5AH, 6 ha) -6,6-dihydro-3,9-dimetho.xy-6,6- ^d ^IME. ^{^{ethylacetate-5a,}} l H ³ ⁽¹⁾ ^b enzo ^py rano ^{^(-3.2-b)} xanthen-13-one

Připraví se roztok 14,35 g · (94,4 mmolů)Prepare a solution of 14.35 g · (94.4 mmol)

4-methoxysalicylal4ehy4u ve 100· ml benzenu. Roztok se ochladí a přidá se k němu 10 gramů (141 mmolů) pyrrolidinu a 5,66 gra214887 mu (94,4 mmolu) kyseliny octové. Po několika minutách se přidá 5 g (41 mmolů) 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadionu. Pak se ' roztok pod dusíkem přes noc zahřívá na. 55 ^C. Výsledná reakční směs se přidá do· ledové vody a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se po sobě promyje zředěnou kyselinou .octovou, několikrát zředěným hydroxidem sodným a pak roztokem chloridu sodného. Pak se organická vrstva vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu a chromatografuje na křemičitanu hořečnatém. Eluce se provádí benzenem. Získá se 1,5 g titulní sloučeniny o teplotě tání 220 až 221 °C.Of 4-methoxysalicylalkylene in 100 ml of benzene. The solution was cooled and 10 grams (141 mmol) of pyrrolidine and 5.66 grams of acetic acid (94.4 mmol) were added. After a few minutes, 5 g (41 mmol) of 4,4-dimethyl-2,5-cyclohexadione are added. The solution was then heated under nitrogen overnight. 55 ^ C. The resulting reaction mixture was added to ice water and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with dilute acetic acid, several times with dilute sodium hydroxide and then brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and the solvent was removed. The residue was recrystallized from benzene / hexane and chromatographed on magnesium silicate. Elution is carried out with benzene. 1.5 g of the title compound of melting point 220-221 ° C is obtained.

IC (CHC13) 16£0> (C = O), 1608 cm’¹ (C = C), Am«x (EtOH) · 213 (ε 38 400), 276 (e 16 900), 460· (ε 23 900), 446 inflexe nm (ε 22· 800),IC (CHCl 3) 16 0 0 (C = O), 1608 cm ^-1 (C = C), λ max (EtOH) · 213 (ε 38 400), 276 (ε 16 900), 460 · (ε 23 900), 446 nm (ε 22 · 800),

NMR (CDC13) 8NMR (CDCl3) δ

1,18 (s, 3H, 6a-CH3),1.18 (s, 3H, 6a-CH 3),

1,49 (s, 3H, 6i3JC.H5),1.49 (s, 3H, 613JC.H5),

3,82 (s, 6H, OCH3),3.82 (s, 6H, OCH 3),

4,88 (d, J = 2,1Hz, . 2H, 5a-H a ба-H))..4.88 (d, J = 2.1 Hz, 2H, 5.alpha.-H and .alpha.-H).

6,44 (m, 4H, Ar-H),6.44 (m, 4H, Ar-H);

7,10 (m, 2H, Ar-H),7.10 (m, 2H, Ar-H);

7,55 (d, J = 2,1Hz, 2H, 12-H a 14-H).7.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H, 12-H and 14-H).

Analýza pro C24H22O5:Analysis for C24H22O5:

vypočteno:calculated:

C 73,83, H 5,68 %;C 73.83, H 5.68%;

nalezeno:found:

C 73,79, H 5,78 %.C 73.79, H 5.78%.

Příklad 4 (5aa,6aa) -6,6a-dihydro-4,8-dímethoxy-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-onExample 4 (5aa, 6aa) -6,6a-dihydro-4,8-dimethoxy-6,6-dimethyl-5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one

K roztoku 100 g (0,66 molu) · 3-methoxysalicylaldehydu v 800 ml · benzenu se za chlazení pod dusíkem přidá nejprve 80 g (1,15 mmolu) pyrrolidinu a pak 60 g (1,0 molu) kyseliny octové. Po 15 minutách při teplotě místnosti se přidá 40 g (0,33 molu) 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadienonu a směs se zahřívá přes noc na 55 až 60 ^QC. Po ochlazení se směs vlije do· velkého^ objemu ledové vody. Organická vrstva. se promyje dvakrát 1% vodnou kyselinou octovou a pak třikrát 1 M roztokem · hydroxidu sodného. Po posledním promytí nasyceným roztokem chloridu sodného se organický roztok vysuší síranem · sodným. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu. Získá · se · 43 g (33%) titulní sloučeniny o teplotě tání 239 áž 241 °C.To a solution of 100 g (0.66 mole) of 3-methoxysalicylaldehyde in 800 ml of benzene was first added 80 g (1.15 mmol) of pyrrolidine and then 60 g (1.0 mol) of acetic acid while cooling under nitrogen. After 15 minutes at room temperature, was added 40 g (0.33 mol) of 4,4-dimethyl-2,5-cyclohexadienone and heated overnight at 55 to 60 ^Q C. After cooling the mixture was poured into a large-volume · ice water. Organic layer. was washed twice with 1% aqueous acetic acid and then three times with 1 M sodium hydroxide solution. After the last wash with a saturated sodium chloride solution, the organic solution is dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated and the product was recrystallized from a mixture of benzene and hexane. 43 g (33%) of the title compound of m.p. 239 DEG-241 DEG C. were obtained.

IC (CHCI3) 1664 (C = O), 1619 cm-1 (C = C),IC (CHCl 3) 1664 (C = O), 1619 cm -1 (C = C),

Amax (EtOH) 225 (ε 35 400), 358 (ε 18 300), 436 (ε 8 300), 464 inflexe nm (ε 6 500),Amax (EtOH) 225 (ε 35,400), 358 (ε 18,300), 436 (ε 8,300), 464 inflection nm (ε 6,500),

NMR (CDCI3) <5NMR (CDCl3) < 5

1,26 (s, 3lH, · 6,®CH3),1.26 (s, 3H, · 6, ®CH 3),

1,61 (s, 3H, 6JCH3),1.61 (s, 3H, 6 JCH 3),

3,88 (s, 6H, OCH3),3.88 (s, 6H, OCH 3),

4,94 (d, J = ''2,3Hz, 2H, 5a-H a 6a-H),4.94 (d, J = 2.3 Hz, 2H, 5a-H and 6a-H),

6,86 (s, 6H, Ar-H),6.86 (s, 6H, Ar-H);

7.59 (d, J = 2,3Hz, 2H, 12-H a 14-H).7.59 (d, J = 2.3 Hz, 2H, 12-H and 14-H).

Analýza pro C24H22O5:Analysis for C24H22O5:

vypočteno:calculated:

C 73,83, H '5,68 %, nalezeno:C 73.83, H 5.68%, found:

C 73,79, H 5,62%.C 73.79, H 5.62%.

Příklad 5 (5aa,6aa) -6,6a-dihydro-6'/3-methyl-6a-ethyl-5aH,13H- (1) benzopyra.no(3,2-b)xanthen-13-onExample 5 (5aa, 6aa) -6,6a-dihydro-6 ', 3-methyl-6a-ethyl-5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one

K 220 ml benzenu se za chlazení ledovou lázní přidá 18,2 g (149 mmolů) salicylaldehydu, 13,3 g pyrrolidinu a 8,9 g kyseliny octové. K výslednému · roztoku se přidá 10,0' g (73,5 molu) 4-ethyl-4-methyl-2,5-cyklohexadienonu.18.2 g (149 mmol) of salicylaldehyde, 13.3 g of pyrrolidine and 8.9 g of acetic acid are added to 220 ml of benzene while cooling in an ice bath. To the resulting solution was added 4-ethyl-4-methyl-2,5-cyclohexadienone (10.0 g, 73.5 mol).

Výsledná směs se po dobu 5 dnů míchá pod dusíkem při 55 °C. Pak se směs ochladí a vlije do velkého objemu ledové vody. Výsledná organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje 1% vodnou kyselinou octovou, třikrát 1 N hydroxidem sodným a jednou nasyceným vodným · roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a benzenové rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce. Zbytek se přefiltruje ze směsi benzenu a hexanu. Získá · · se 4,6 g (18,2 % ' ) titulní sloučeniny o teplotě tání 189 až 190 ' stupňů 'Celsia.The resulting mixture was stirred under nitrogen at 55 ° C for 5 days. The mixture was cooled and poured into a large volume of ice water. The resulting organic layer was separated, washed twice with 1% aqueous acetic acid, three times with 1 N sodium hydroxide, and once with saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate and the benzene solvent was removed by rotary evaporation. The residue was filtered from a mixture of benzene and hexane. 4.6 g (18.2%) of the title compound of melting point 189 DEG-190 DEG C. are obtained.

IC (v suspenzi) 1665 (C = 0), 162,2 cm” (C = = C),IC (in suspension) 1665 (C = 0), 162.2 cm ”(C = C),

Amax (MeOH) 217 (ε 35 800), 257 (ε 11700), 32.4 (ε · 13 800), ·430 nm (ε 11 800),Amax (MeOH) 217 (ε 35,800), 257 (ε 11700), 32.4 (ε · 13,800), · 430 nm (ε 11,800),

NMR (CDC13) δNMR (CDCl 3) δ

1,03 (t, J = 7Hz, 3H, Et],1.03 (t, J = 7 Hz, 3 H, Et),

1,20 (s, 3H, CH3),1.20 (s, 3H, CH 3),

2,01 (qt, J = 7Hz, 2H, Et),2.01 (qt, J = 7Hz, 2H, Et);

5,07 (d, J='2Hz, 2H, 5a-H a 6a-H),5.07 (d, J = 2 Hz, 2H, 5a-H and 6a-H),

7,08 (m, 8H, Ar-H),7.08 (m, 8H, Ar-H);

7.60· (d, J = 2Hz, 2H, · 12-H a 14-H).7.60 · (d, J = 2Hz, 2H, 12-H and 14-H).

Analýza pro· C23H18O3:Analysis for · C23H18O3:

vypočteno:calculated:

C · 80,21, H 5,85 %, nalezeno:C, 80.21, H 5.85%, found:

C 80,48, Η 6,13 %. <C 80.48, Η 6.13%. <

Příklad 6 (5aa,6-aa) -6,6a-dlhydro-4,8-dimethoxy-6/>nmthyl-6čwethyl~5aH,13-H- (1) benzopyrano^ (3,2-b )xanthen-13-onExample 6 (5aa, 6-aa) -6,6a-dlhydro-4,8-dimethoxy-6H-methyl-6-ethyl-5aH, 13-H- (1) benzopyrano-4 (3,2-b) xanthene-13 -he

Ke 180 ml benzenu se za chlazení přidá ‘To 180 ml of benzene, add za

18,10 g [119 mmolů) 3-methoxysalicylaldehydu, 10,64 g pyrrolidinu a 7,12 - g kyseliny octové. K výslednému roztoku - s.e '' přidá 8,00, g (58,6 mmolů) 4-ethyl-4-methyl-2,5-cyklohexadienonu. Výsledná směs se- dva dny míchá pod dusíkem při 53 - °C. Pak se směs -ochladí a vlije do velkého objemu ledové vody. Organická vrstva se oddělí a dvakrát promyje 1% vodnou kyselinou octovou, třikrát 1 N hydroxidem sodným a pak nasyceným vodným chloridem sodným. Organická- vrstva - se vysuší síranem sodným a benzen se odpaří v rotačním odpařováku. Zbytek se- chromatografuje na silikagelu. Získaný produkt se překrystaluje ze směsi chloroformu a - methanolu. - Získá se 2,18 g (9,2 %) titulní sloučeniny, teplota tání 203 až 205 °C.18.10 g [119 mmol] of 3-methoxysalicylaldehyde, 10.64 g of pyrrolidine and 7.12 g of acetic acid. To the resulting solution was added 8.00 g (58.6 mmol) of 4-ethyl-4-methyl-2,5-cyclohexadienone. The resulting mixture was stirred under nitrogen at 53 ° C for two days. The mixture was then cooled and poured into a large volume of ice water. The organic layer was separated and washed twice with 1% aqueous acetic acid, three times with 1 N sodium hydroxide and then with saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate and the benzene was evaporated in a rotary evaporator. The residue is chromatographed on silica gel. The product obtained is recrystallized from a mixture of chloroform and methanol. 2.18 g (9.2%) of the title compound are obtained, m.p. 203-205 ° C.

IČ (CHCÍ3) 1668 (C = O), 1622 cm-1 (C=C),· Amax - (MeOH) 225' (ε 40- 800), - 356 - (ε -20- 400),. 430- inflexe nm (ε 9 340).IR (CHCl 3) 1668 (C = O), 1622 cm -1 (C = C), λ max - (MeOH) 225 '(ε 40-800), - 356 - (ε -20- 400) ,. 430- inflection nm (ε 9 340).

NMR (CDC13) δ ..NMR (CDCl3)?

1,12 (t, J=7Hz, 3H, Et),1.12 (t, J = 7 Hz, 3H, Et);

1,25 - (s, 3H, CH3),1.25 - (s, 3H, CH 3),

2,11 (qt, J = 7Hz, 2H, Et),.2.11 (qt, J = 7 Hz, 2H, Et).

3.85 Js, 6H, - 0CH5),3.85 Js, 6H, -OCH5),

5,05 (d, J = 2lHz, 2H, 5a-H a -6a-H),5.05 (d, J = 21 Hz, 2H, 5a-H and -6a-H),

6.86 (s, 6H, Ar-H),6.86 (s, 6H, Ar-H);

7,58 (d, J-SEz, 211, 12-H a 14-H). ..7.58 (d, J-SEz, 211, 12-H and 14-H). ..

Analýza pro C25H24O5:Analysis for C25H24O5:

vypočteno:calculated:

C 74,24, H 5,98 %,.C 74.24, H 5.98%.

nalezeno:found:

C 74,46, - H 5,97 %.C 74.46, H 5.97%.

Příklad 7 (5aa,6aa) -6,6 a-dihydrospiro [ 5aH,13H- (1) benzopy.rano) 3,2-b) xanthen-e,!*-cyklohexan]-13-onExample 7 (5aa, 6aa) -6,6a-dihydrospiro [5aH, 13H- (1) benzopyrano) 3,2-bxanthen-e, 1'-cyclohexane] -13-one

K 85 ml benzenu se přidá 7,52 g (61,6 mmolů) salicylaldehydu, 5,5 g pyrrolidinu aTo 85 ml of benzene is added 7.52 g (61.6 mmol) of salicylaldehyde, 5.5 g of pyrrolidine and

3,7 g kyseliny octové. Směs se ochladí a přidá se - 5,00 g (30,8 mmolů) 4-cyklohexaspiro-2,5-cyklohexadienonu. Směs se 2 dny - míchá pod dusíkem při 55 °C, pak se· -ochladí -a vlije do· velkého- objemu ledové vody. Výsledná organická vrstva se- oddělí - a - dvakrát promyje 1% vodnou kyselinou octovou, třikrát 1N hydroxidem sodným a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným- a benzen se -odpaří v rotačním -odpařováku. Zbytek se překrystaluje z methanolu, značné množství produktu však zůstane v matečném louhu. Matečný louh se proto- zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití benzenu jako- elučního činidla. - Spojený produkt - (překrystalovaná a chromatografováná látka) se překrystaluje ze směsi chloroformu a methanolu. - Získá se 3,62 g (32%) titulní sloučenmy o - teplotě tání 162 až 163 °C.3.7 g of acetic acid. The mixture was cooled and 4-cyclohexaspiro-2,5-cyclohexadienone (5.00 g, 30.8 mmol) was added. The mixture was stirred under nitrogen at 55 ° C for 2 days, then cooled and poured into a large volume of ice water. The resulting organic layer was separated - and - washed twice with 1% aqueous acetic acid, three times with 1N sodium hydroxide and then with a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate and the benzene was evaporated in a rotary evaporator. The residue is recrystallized from methanol, but a considerable amount of product remains in the mother liquor. The mother liquor was then concentrated and the residue was chromatographed on silica gel using benzene as eluent. The combined product (recrystallized and chromatographed) was recrystallized from a mixture of chloroform and methanol. 3.62 g (32%) of the title compound of melting point 162 DEG-163 DEG C. are obtained.

IČ (CHCI3) 1671 (C = C), 16212' cm-1 - (C-C), Amax - (MeOH) 218 (ε 35 800;), 256 [ε 9 900), 322 (ε 13 100), 388 nm (ε - 12 900·),IR (CHCl 3) 1671 (C = C), 16212 cm -1 (CC), Amax - (MeOH) 218 (ε 35,800;), 256 [ε 9,900], 322 (ε 13,100), 388 nm (ε - 12,900 ·)

NMR (CDCls) δ .NMR (CDCl 3) δ.

1,8 (široký m, 10H, CH2),1.8 (broad m, 10H, CH 2),

5,03 - - (d, J =- 2Hz, 2H, 5a-H a -6a-H),5.03 - (d, J = -2Hz, 2H, 5α-H and -6α-H),

7,1 - (m, 8H, Ar-H),7.1- (m, 8H, Ar-H);

7,53 - (d,.J = 2Hz, 2H, 12-H a- 14-H).7.53 - (d, J = 2 Hz, 2H, 12-H and -14-H).

Analýza pro C25H22O3:.Analysis for C 25 H 22 O 3:

vypočteno:calculated:

C 81.06, H - 5,99 - - %, nalezeno:C 81.06, H - 5.99 - -%, found:

C 81,13, H - 6,12- -%.C 81.13, H 6.12-%.

Příklad» .Example ».

(5a«,6aa) -6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH,13H-(l)benzopyrano(3,2-b )xanthen-13-on(5a, 6aa) -6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one

Roztok 8,72 g (71,4 mmolů) salicylaldehydu - v -60- ml benzenu se ochladí a přidá sé - - k němu 8,2 g (115 mmolů) pyrrolidinu - a pak 4,7 g - (77 mmolů) - kyseliny - octové. Po 15 minutovém - míchání se přidá 4,36 g (3'5,7 mmolu) 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadienonu a roztok se přes noc - míchá pod dusíkem při 50 stupních - Celsia. Po - ochlazení - se -směs vlije do - ledové vody a -extrahuje benzenem. Extrakty se promyjí zředěným roztokem hydroxidu sodného a - pak roztokem chloridu sodného. - Po vysušení extraktu síranem sodným se- rozpouštědlo za vakua odstraní. Ze surového produktu se krystalizací ze směsi benzen-hexan získají celkem dva podíly 5aa,6aaisomeru -o- celkové hmotnosti 4,43 g. Matečný louh se odpaří do- sucha a chromatografuje na sloupci 100¹ g silikagelu - stupně - aktivity I. Eluce se provádí benzenem. Ze sloupce se získají tři hlavní frakce. První frakce obsahuje dalších 0,18 g čistého 5aa,6aa-isomeru. Druhá - frakce obsahuje 0,97 g 1c 2- směsi 5aa,6aa-isomeru a titulní sloučeniny. Třetí frakce obsahuje 0,66 g čisté titulní sloučeniny. Tento produkt se nechá vykrystalovat z hexanu, teplota tání je 121 až 123- °C.A solution of 8.72 g (71.4 mmol) of salicylaldehyde - in -60 ml of benzene is cooled and 8.2 g (115 mmol) of pyrrolidine are added - followed by 4.7 g - (77 mmol) - acetic acid. After stirring for 15 minutes, 4.36 g (3.75 mmol) of 4,4-dimethyl-2,5-cyclohexadienone was added and the solution was stirred overnight under nitrogen at 50 degrees Celsius. After cooling, the mixture is poured into ice-water and extracted with benzene. The extracts were washed with dilute sodium hydroxide solution and then with sodium chloride solution. After drying the extract with sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. From the crude product was crystallized from benzene-hexane to obtain a total of two portions 5aa, -O- 6aaisomeru total weight of 4.43 g. The mother liquor was evaporated DO- dryness and chromatographed on a column of 100 ¹ g silica gel - Grades - Activity I. Elution carried out with benzene. Three main fractions were obtained from the column. The first fraction contained an additional 0.18 g of pure 5aa, 6aa-isomer. The second fraction contains 0.97 g of the 1c 2- mixture of the 5aa, 6aa-isomer and the title compound. The third fraction contained 0.66 g of pure title compound. The product is crystallized from hexane, m.p. 121-123 ° C.

IC (CHCI3) 1670 (C = O), 1622 cm“¹ (C=C),IC (CHCl 3) 1670 (C = O), 1622 cm ^-1 (C = C),

NMR> (CDCI3) 5NMR (CDCl 3) δ

1,32 (s, 6H, CH3),1.32 (s, 6H, CH 3),

4,79 (d, J=2Hz, 2H, 5a-H a 6a-H),4.79 (d, J = 2 Hz, 2H, 5a-H and 6a-H),

7,11 (m, 6H, Ar-H),7.11 (m, 6H, Ar-H);

7,50 (d, J = 2Hz, 2H, 12-H a 14-H).7.50 (d, J = 2 Hz, 2H, 12-H and 14-H).

Analýza pro C22H18O3: vypočteno:Analysis for C22H18O3: calculated:

C 79,98, H· 5,49 %, nalezeno:C 79.98, H · 5.49%, found:

C 80,24, H 5,61 %.C 80.24, H 5.61%.

Roztok 50· mg (5aa,6aa)-6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1 )beinzopyrano( 3,2-ib) xanthen-13-onu v 5 ml toluenu se pod dusíkem vaří přes noc pod zpětným chladičem. Analýza vzorku chromatografií v tenké vrstvě ukazuje, že konverze na titulní sloučeninu je úplná. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje v krátké silikagelové koloně. Jako elučního činidla se používá benzenu. Z benzenového eluátu se izoluje 48 mg produktu, který se překrystaluje ze směsi benzen-hexan. Získá se 45 mg (5a«,6aa )-6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH,13H- (ljbenzopyranoj 3,2-b )xanthen-13-onu o teplotě tání 183 až 184 °C. Produkt se znovu překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu a získá se čistá sloučenina o teplotě tání 211 až 212 °C.A solution of 50 mg (5aa, 6aa) -6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH, 13H- (1) beinzopyrano (3,2-ib) xanthen-13-one in 5 ml toluene is boiled under nitrogen overnight under reflux. TLC analysis of the sample indicated that conversion to the title compound was complete. The solvent was removed and the residue was chromatographed on a short silica gel column. Benzene is used as eluent. 48 mg of product are isolated from the benzene eluate which is recrystallized from benzene-hexane. 45 mg of (5a, 6aa) -6,6a-dihydro-6,6-dimethyl-5aH, 13H- (1H-benzopyrano 3,2-b) xanthen-13-one, m.p. 183-184 ° C, are obtained. The product was recrystallized from benzene / hexane to give the pure compound, mp 211-212 ° C.

Příklad 9 (5aaⁱ,6a/3')-6,6a-díhydro-4,8-dimethoxy-6,6-dimethyl-5aH,3ЗιH- (1 jbenzopyrano ( 3,2-b) xanthen-13-onExample 9 ⁽ⁱ 5aa, 6a / 3 ') - 6,6a-dihydro-4,8-dimethoxy-6,6-dimethyl-5a, 3ЗιH- (1 benzopyran (3,2-b) xanthen-13-one

Roztok 100 g (0,66 molu) · 3rmethoxysalicylaldehydu v 800 ml toluenu se ochladí a přidá· se k · němu ·60 g (0,85 molu) pyrrolidinu a pak 39,4 · g (0,66 molu) kyseliny octové. Směs se ochladí na 0°C a přidá se 40· g (0,33 molu) 4_i4-dimeth.yl-2,5-cyklohexadienonu. Směs se přes noc míchá pod dusíkem a pak se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Směs · se vlije do ledové vody. Organická vrstva se promyje postupně dvěma dávkami 1% kyseliny octové, třemi dávkami 1 M roztoku hydroxidu sodného, několika dávkami 1 M kyseliny chlorovodíkové (až do extrakce malého množství barvy), dalšími· třemi dávkami 1· M hydroxidu sodného· a jednou dávkou nasyceného roztoku chloridu sodného. Během těchto extrakcí se jako· pomocné· rozpouštědlo přidává methylenchlorid. Po vysušení organického roztoku síranem· sodným se rozpouštědla za vakua odpaří. Získaný krystalický zbytek váží po · promytí hexanem a usušení na vzduchu 14 g (11 %) a . má teplotu tání 175 až 180°C (má tendenci téměř ihned znovu ztuhnout). Spektrální analýzou se zjistí, že produkt je tvořen téměř čistou titulní sloučeninou, která je znečištěna méně než 5 % 5aa,6aa-isomeru. Pokusy odstranit tuto nečistotu opatrným překrystalováním ze směsi benzen-hexan byly neúspěšné.A solution of 100 g (0.66 mol) of 3-methoxysalicylaldehyde in 800 ml of toluene was cooled and treated with 60 g (0.85 mol) of pyrrolidine and then 39.4 g (0.66 mol) of acetic acid. The mixture was cooled to 0 ° C and added to 40 · g (0.33 mol) of 4 _and 4-dimeth.yl-2,5-cyclohexadienone. The mixture was stirred under nitrogen overnight and then allowed to warm gradually to room temperature. The mixture was poured into ice water. Wash the organic layer successively with two portions of 1% acetic acid, three portions of 1 M sodium hydroxide solution, several portions of 1 M hydrochloric acid (until a small amount of paint is extracted), three additional portions of 1 M sodium hydroxide and one portion of saturated solution. sodium chloride. During these extractions, methylene chloride is added as the · co-solvent. After drying the organic solution with sodium sulfate, the solvents were evaporated in vacuo. The crystalline residue obtained weighed 14 g (11%) and washed with hexane and air dried. it has a melting point of 175-180 ° C (it tends to solidify almost immediately). Spectral analysis revealed that the product was an almost pure title compound which was contaminated with less than 5% of the 5aa, 6aa-isomer. Attempts to remove this impurity by careful recrystallization from benzene-hexane were unsuccessful.

IČ (CHCI3) 1665 (C = O) 1620 cm-1 (C = C),IR (CHCl 3) 1665 (C = O) 1620 cm -1 (C = C),

A_m,_lx (EtOH) 223 (ε 45 400), 350 nm (ε 24 400),Λ _m , _1x (EtOH) 223 (ε 45,400), 350 nm (ε 24,400),

NMR (CDC13) δNMR (CDCl 3) δ

1,39 (s, 6H, CH3),1.39 (s, 6H, CH 3),

3,86 (s, 6H, OCH3),3.86 (s, 6H, OCH 3),

4,82 (d, J = 2Hz, 2H, 5a-H a 6a-H),4.82 (d, J = 2 Hz, 2H, 5a-H and 6a-H),

6,90 (s, 6H, Ar-H),6.90 (s, 6H, Ar-H);

7,51 (d, J = 2Hz, 2H, 12-H a 14-H).7.51 (d, J = 2 Hz, 2H, 12-H and 14-H).

Analýza pro C24H22O5:Analysis for C24H22O5:

vypočteno:calculated:

C 73,83, H 5,68 °/o, nalezeno:C 73.83, H 5.68 ° / o, found:

C 73,97, H 5,76 %.C 73.97, H 5.76%.

Roztok 1OO mg (5aa,6aar]-6,6a-d'.hydrO-4,8-di<me^,hoxy-6,6-di'methyl-5aH,13H- (1) benzopyrano( 3,2-b )xanthen-13-onu v 5 ml benzenu se přes noc vaří pod dusíkem pod zpětným chladičem. Analýza vzorku chromatografií v tenké vrstvě ukazuje, že reakce je úplná. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje v krátké silikagelové koloně za použití směsi 10 % ethylacetátu v benzenu, jako elučního činidla. Produkt (89 mg) se izoluje z eluátu a dvakrát překrystaluje ze směsi benzen-hexan. Získá se (5aa,6a«·)-6,6a-dihydro-4,8-dimethoxy-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) -benzopyrano (3,2-b Jxanthen-13-on Θ· teplotě tání 237 až 239 °C.A solution 1OO mg (5aa, 6aar] -6,6-d'.hydrO-4,8-di ^<Me -methoxy-6,6-di'methyl-5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b of xanthen-13-one in 5 ml of benzene was refluxed overnight under nitrogen. TLC analysis of the sample indicated the reaction was complete, the solvent was removed and the residue was chromatographed on a short silica gel column using 10% ethyl acetate. The product (89 mg) was isolated from the eluate and recrystallized twice from benzene-hexane to give (5aa, 6a ') -6,6a-dihydro-4,8-dimethoxy-6,6. -dimethyl-5aH, 13H- (1) -benzopyrano (3,2-bxanthen-13-one), m.p. 237-239 ° C.

P ř (kladl o (5aa,6aa) -6,6a-d!hydro-3,9-dikyan-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1 Jbenzopyrano(3,2-b )xanthen-13-onExample (5aa, 6aa) -6,6a-dihydro-3,9-dicyano-6,6-dimethyl-5aH, 13H- (1'-benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one)

Postupuje se podle sledu reakcí popsaného v příkladu 1 a nechá se reagovat 4-kyansalicylaldehyd s 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadienonem · v přítomnosti pyrrolidinu · a kyseliny octové. Produkt se přečistí způsobem popsaným v příkladu 1. Požadovaný produkt se získá v dobrém výtěžku.The reaction sequence described in Example 1 is followed and 4-cyansalicylaldehyde is reacted with 4,4-dimethyl-2,5-cyclohexadienone in the presence of pyrrolidine and acetic acid. The product is purified as described in Example 1. The desired product is obtained in good yield.

Příklad 11 (5aa,6aa) -6,6a-dihydro-3,9-diethyl-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-onExample 11 (5aa, 6aa) -6,6a-dihydro-3,9-diethyl-6,6-dimethyl-5aH, 13H- (1) benzopyrano (3,2-b) xanthen-13-one

Postupuje se podle sledu reakcí popsaného v příkladu 1 a nechá se reagovat 4-ethylsalicylaldehyd s 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadienonem v přítomnosti pyrrolidinu a kyselinyThe reaction sequence described in Example 1 is followed and 4-ethylsalicylaldehyde is reacted with 4,4-dimethyl-2,5-cyclohexadienone in the presence of pyrrolidine and an acid.

4 8 8 7 octové, pod atmosférou dusíku. Produkt se izoluje a suro-vý produkt se překrystaluje obecným způsobem popsaným v příkladu 1. Dosáhne se slušného výtěžku požadovaného produktu.4 8 8 7 acetic, under a nitrogen atmosphere. The product is isolated and the crude product is recrystallized according to the general procedure described in Example 1. A decent yield of the desired product is obtained.

Příklad 12 (5a«,6aa) -6,6a-dihydro-2,10-dichlor-6,6-dimethyl-5aH,13H- (1) benzopyranono( 3,2-b )xanthen-13-onExample 12 (5α, 6α) -6,6α-dihydro-2,10-dichloro-6,6-dimethyl-5αH, 13H- (1) benzopyranono (3,2-b) xanthen-13-one

Na roztok 5-chlorsalicylaldehydu se působí pyrrolidlnem a kyselinou octovou a pak se provede reakce s 4,4-dimethyl-2,.5-cyklohexadienonem způsobem obecně popsaným v příkladu 1. Po izolaci a přečištění způsobem podle příkladu 1 se získá požadovaný produkt v dobrém výtěžku.The 5-chlorosalicylaldehyde solution is treated with pyrrolidine and acetic acid and then reacted with 4,4-dimethyl-2,5-cyclohexadienone as generally described in Example 1. After isolation and purification according to Example 1, the desired product is obtained in good condition. yield.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of the novel dihydrobenzopyranoxanthenone compounds of the general formula I, wherein each represents a symbol

R is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, cyano or halogen, both R being identical and located symmetrically,

R 1 is C 1 -C 3 alkyl;

R? methyl, or

R 1 and R 2 together represent a group (CH 2 J 11 represents an integer from 4 to 6, and

X c and X d are hydrogen atoms, wherein X c, X d and R 1 are all in the β-configuration, characterized in that the 2-hydroxybenzaldehyde of formula II, wherein

R is as defined above, except that it is not hydroxy, reacted with 2,5-cyclohexadiene of formula III, wherein:

R, and R2 have the abovementioned meanings, in the presence of pyrrolidine or a pyrrolidine mono- or disubstituted by chlorine, bromine or C1-C5 alkyl groups, C1-C7 а carboxylic acid in an inert solvent at a temperature ¹ to 65 ° C per. to form a dihydrobenzopyranoxanthenone of formula IV wherein

R, R1 and R2 are as defined above, but R is not hydroxy,

Xc and Xd are either in the α, α-, or in the α, β-configuration; when Xc and Xd are in the .alpha. configuration, the resulting compound is converted to a biologically active compound wherein Xc and Xd are in the .alpha., .alpha. -configuration by heating to a temperature of 20 to 100 DEG C. and should be hydro. xyl, treating the resulting compound, wherein R is C 1 -C 4 alkoxy, with boron tribromide at 0 to 20 ° C in an inert solvent.

2. Process according to claim 1, characterized in that the reaction of the compound of the formula II with the compound of the formula III is carried out at a temperature of 20 to 65 ° C, preferably 55 to 65 ° C.

3. The process of claim 1 wherein the reaction of the compound of formula II with the compound of formula III is carried out in benzene as an inert solvent.