Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6a-fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy-21-hydroksy- -4-pregnen-3,20-dionu o wzorze 1, który stanowi produkt posredni w syntezie cennych leków przeciwzapalnych, takich jak 16,17-acetonid 6a,9a-dwufluoro-l l]3,16a,17a?21-czterohydroksy-l,4-pregnadien-3,20-dion czyli aceto- nid fluocinolonu oraz jego 21-octanowa pochodna czyli fluocininid, z 5a,21-dwubromo-60-fluor0-30,16a,17a- trójhydroksypregnan-20-onu o wzorze 2.Znany jest z opisu patentowego polskiego nr 78903 sposób wytwarzania 21-acetoksy-6a-fluoro-16a,17a-izo- propylidenodwuoksy- 4-pregnen-3,20-dionu (a wiec 21-octanowej pochodnej zwiazku o wzorze 1) z 5a,21-dwu- bromo-6|Mluoro-30, 16a,17a-trójhydroksypregnan-20-onu o wzorze 2, polegajacy na poddawaniu tej pochodnej najpierw reakcji wymiany bromu w pozycji 21 na grupe acetoksylowa, prowadzonej za pomoca octanu metalu alkalicznego w srodowisku nizszego ketonu alifatycznego lub nizszego alkoholu alifatycznego, w wyniku której otrzymuje sie 21-acetoksy-5a-bromo-60-fluoro- 3/3,16a,17a-trójhydroksypregnan-20-on o wzorze 3, który w celu przeprowadzenia ukladu 16a,17a-dwuhydroksylowego w uklad 16a,17a-izopropylidenodwuoksylowy poddaje sie dzialaniu acetonu wobec silnego kwasu mineralnego jako katalizatora, po czym wytworzony 21-acetoksy-5a- bromo-60-fluoro-16a,17a- izopropylidenodwuoksy-30- hydroksypregnan-20-on o wzorze 4 utlenia sie za pomoca zwiazków chromu szesciododatniego w srodowisku rozpuszczalnika organicznego i otrzymuje sie 21-acetoksy-5a- -bromo-60- fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksypregnan-3,20-dion o wzorze ,5, który nastepnie w celu prze¬ prowadzenia równoczesnie reakcji dehydrobromowania w pozycji 4, 5 i izomeryzacji fluoru o konfiguracji 0 w pozycji 6 poddaje sie dzialaniu chlorowcowodoru lub jego roztworu w kwasie octowym w srodowisku rozpusz¬ czalnika organicznego i otrzymuje sie 21-acetoksy-6a-fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy- 4-pregnen-3,20-di- on o wzorze 7 czyli 21-octanowa pochodna zwiazku o wzorze 1. Laczna wydajnosc powyzszych pieciu reakcji prowadzonych w czterech etapach wynosi 38,8% wydajnosci teoretycznej.Znany jest równiez z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3107240 sposób otrzymywania zwiazku o wzorze 1 z jego 21-octanowej pochodnej o wzorze 7. Autorzy powyzszego opi¬ su reakcji hydrolizy grupy acetoksylowej w pozycji 21 prowadza w ogólnie znany sposób a mianowicie za pomoca 1% metanolowego roztworu wodorotlenku potasowego z tym, ze nie podaja ani wydajnosci109984 reakcji, ani wlasciwosci otrzymanego produktu, mimo ze nie jest on znany w zadnej innej publikacji. Wedlug znanych sposobów reakcje hydrolizy grupy acetoksylowej w pozycji 21 w zwiazkach steroidowych prowadzi sie przy uzyciu wodnego lub alkoholowego roztworu eglanu, wodoroweglanu lub wodorotlenku metalu alkaliczne¬ go lub kwasu mineralnego, zwlaszcza kwasu solnego, uzyskujac 21-hydroksylowa pochodna z wydajnoscia wy¬ noszaca na ogól okolo 80% wydajnosci teoretycznej (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3174963; J. Fried, E. Sabo, J.Am.Chem.Soc. 79, 1130 (1957); Mettox, Kendall, J.Biol.Chem. 188, 287 (1951)). Tak wiec, uwzgle¬ dniajac powyzsza wydajnosc hydrolizy grupy 21-acetoksylowej w zwiazku o wzorze 7 oraz wydajnosc otrzymy¬ wania zwiazku o wzorze 7 ze zwiazku o wzorze 2 sposobem wedlug polskiego opisu patentowego nr 78903 (38,8%), laczna wydajnosc otrzymywania zwiazku o wzorze 1 wynosi okolo 31%. " Natomiast z publikacji P. Crabbe' i wspólautorów (BulLSoc.Chim.Belg. 70, 271 (1961)) znany jest frag¬ ment wyzej opisanej drogi syntezy dotyczacy otrzymywania ukladu 6a-fluoro-A4-3-ketonowego z 5a-bromo-60- fluoro-3/Miydroksylowego. Autorzy cytowanej publikacji opracowali sposób otrzymywania 21-acetoksy-6a-flu- oro-16a,17a- izopropylidenodwuoksy-4-pregnen-3,20-dionu o wzorze 7 (21-octanowej pochodnej zwiazku o wzo¬ rze 1) z 21-acetoksy-5a-bromo-6|S-fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy- 30-hydroksypregnan-2O-onu o wzo¬ rze 4, który najpierw poddaje sie reakcji utleniania za pomoca odczynnika Jonesa w acetonie otrzymujac 21-ace- toksy-5a-bromo-60-fluoro- 16a,17a-izopropylidenodwuoksypregnan-3,20-dion o wzorze 5 z wydajnoscia 90,0%, a nastepnie otrzymany produkt w celu przeprowadzenia równoczesnego dehydrobromowania w pozycji 4,5 i izomeryzacji fluoru w pozycji 6 poddaja dzialaniu bezwodnego chlorowodoru w bezwodnym acetonie otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 7 z wydajnoscia 63%. Laczna wydajnosc powyzszych trzech reakcji wynosi 56,7%.W znanych sposobach 6a-fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy-21-hydroksy-4-pregnen-3,20-diono wzo¬ rze 1 otrzymuje sie z 5a,21-dwubromo-6j3-fluoro- 30,16a,17a-trójhydfoksy-2O-onu o wzorze 2 w wyniku szesciu reakcji prowadzonych wpieciu etapach, przy czym zawsze wyodrebnia sie posredni produkt reakcji utleniania o wzorze 5, który jest zwiazkiem nietrwalym i dlatego szczególnie niedogodnym przy otrzymywaniu w skali produkcyjnej. Przy przechowywaniu, jak tez przy suszeniu, nawet w temperaturze pokojowej i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem ulega on samoistnemu czesciowemu rozkladowi do zywicowatyeh substancji o zabarwieniu ciemnym co powoduje obnizenie wydajnosci zwiazku o wzorze 7 i 1.W znanych metodach reakcje równoczesnego dehydrobromowania w pozycji 4,5 oraz izomeryzacji fluoru o konfiguracji f$ w pozycji 6, a wiec reakcje prowadzace do otrzymywania zwiazku 7 ze zwiazku 5, prowadzi sie najczesciej za pomoca chlorowodoru, którym wysyca sie mieszanine substratu steroidowego o wzorze 5 i bezwo¬ dnego rozpuszczalnika organicznego, lub za pomoca dzialania na powyzsza mieszanine roztworem bromowodoru w kwasie octowym. Dla prawidlowego przebiegu powyzszych reakcji konieczne jest precyzyjne okreslenie para¬ metrów reakcji, glównie takich jak stezenie chlorowcowodoru w mieszaninie reakcyjnej, temperatury i czasu reakcji, bowiem przy stosowaniu zbyt lagodnych warunków uzyskuje sie niski stopien przereagowania 0-izomeru w a-izomer, natomiast przy stosowaniu zbyt ostrych warunków nastepuje rozklad substancji steroidowych, w szczególnosci lancucha bocznego przy Ci7. Przy stosowaniu roztworu bromowodoru w kwasie octowym latwo ustalic optymalne parametry reakcji jednak odczynnik ten jest trudno dostepny. Natomiast bezwodny gazowy chlorowodór jest niedogodnym odczynnikiem do ustalenia optymalnych parametrów omawianych rea¬ kcji, bowiem przy jego stosowaniu trudno uzyskac okreslony stopien wysycenia mieszaniny reakcyjnej i dlatego proces zachodzi w sposób niepowtarzalny, w wyniku czego uzyskuje sie produkty o róznej jakosci i z rózna wydajnoscia.Ponadto, przy prowadzeniu powyzszych reakcji w celu osiagniecia wysokiego stopnia przereagowania 0-izo- meru w a-izomer, wymagane sa bezwodne odczynniki, a zatem konieczne jest uprzednie odwadnianie zarówno chlorowodoru jak i rozpuszczalnika organicznego stosowanego jako srodowisko reakcji, co szczególnie przy pro¬ wadzeniu procesu w skali przemyslowej jest technicznie niedogodne.Okazalo sie, ze dzieki czesciowej zmianie drogi syntezy, wyeliminowaniu wyodrebniania nietrwalego produktu posredniego 3-keto-5a-bromo-6/3-fluorowej pochodnej o wzorze 5, zastosowaniu nie uzywanych do¬ tychczas kwasnych reagentów w reakcji izomeryzacji nowej 60-fluoro-A4-3-ketonowej pochodnej o wzorze 6 oraz opracowaniu warunków umozliwiajacych prowadzenie kilku reakcji bez wyodrebniania produktów posrednich, mozna otrzymac 6a-fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy-21-hydroksy-4-pregnen- 3,20-dion o wzorze 1 z 5a, 21-dwubromo-6j3-fluoro-3i3,16a,l'li-trójhydroksypregnan-20-onu o wzorze 2 w prostszy sposób, i ze znacznie wyz¬ sza wydajnoscia, niz przy stosowaniu znanych sposobów.Tak wiec lepsze efekty jakosciowe i ilosciowe uzyskuje sie przy prowadzeniu syntezy poprzez 21-acetoksy-6c- fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy4- pregncn-3,20-dion o wzorze 6 jako produkt posredni, którego spo¬ sób wytwarzania ani wlasnosci nie sa dotychczas opisane w literaturze. Jest to zwiazek trwaly, latwy do otrzy¬ mania w warunkach technicznych, stwierdzono bowiem, ze powstaje w prosty sposób przez bezposrednie dehy-109984 3 drobromowanic 3-kcto-5a-bromo-60-fluorowcj pochodnej o wzorze 5 o,bccnej w mieszaninie po reakcji utleniania i z,wysoka wydajnoscia wynoszaca okolo 90% w stosunku do 3^hydroksy-5a-bromo-60-f1uorowej - pochodnej o wzorze 4. Okazalo sie bowiem, ze jony chromowe zarówno szescio-, jak i dwu- i trójdodatnie obecne w miesza¬ ninie po utlenieniu 3/?-hydroksy-5a-bromo-60-fluorowej pochodnej o wzorze 4 nic przeszkadzaja wprowadzeniu reakcji dehydrobromowania w pozycji 4,5 prowadzacej do otrzymania 6j3-fluoro-A4-3-ketonowej pochodnej o wzorze 6.Okazalo sie równiez, ze dzieJd zastosowaniu w reakcji izomeryzacji zwiazku o wzorze 6 dotychczas nie uzywanych w tym celu kwasnych reagentów mozna w latwy sposób ustalic optymalne parametry, umozliwiajace przeprowadzenie prawie jednokierunkowo reakcji izomeryzacji. Swiadczy o tym uzyskanie wysokiego stopnia konwersji 0-izomeru w a-izomer, wynoszacego 95-98%, jak tez niska zawartosc produktów ubocznych w suro¬ wym produkcie o wzorze 7.Ponadto przy stosowaniu tych kwasnych reagentów, które w zetknieciu z woda rozkladaja sie, np. przy stosowaniu chlorowcopochodnych fosforu, mozna stosowac jako srodowisko reakcji uprzednio nieodwadniane techniczne rozpuszczalniki organiczne.W konsekwencji zastosowania nowych kwasnych reagentów uzyskuje sie 21-acetoksy-6a-fluoro-16a,17a-iz- opropylidenodwuoksy -4-pregnen-3,20-dionu o wzoize 7 z odpowiedniej 60-fluorowej pochodnej o wzorze 6 w prosty technicznie sposób i z wysoka wydajnoscia wynoszaca okolo 90,0%.Z porównania wydajnosci fragmentu syntezy opisanej przez Crabbego i wspólpracowników, dotyczacej otrzymywania zwiazku o wzorze 7 ze zwiazku o wzorze 4 wynika, ze sposób wedlug wynalazku umozliwia znaczne zwiekszenie wydajnosci zwiazku o wzorze 7 (z 56,7% do 73-76%).Okazalo ste równiez, ze proces otrzymywania zwiazku o wzoize 1 ze zwiazku o wzorze 2 mozna znacznie skrócic, a mianowicie stwierdzono, ze poza reakcja utleniania i dehydrobromowania mozna prowadzic jednoeta¬ powe równiez inne reakcje, np. reakcje wymiany i acetoriidowania, jak tez reakcje izomeryzacji i hydrolizy. Przy uzyciu substancji wyjsciowej o wysokim stopniu czystosci oraz majac mozliwosc przeprowadzenia szybkiej i do¬ kladnej kontroli postepu poszczególnych reakcji, np. metoda chromatografii cienkowarstwowej, synteze zwia¬ zku 1 ze zwiazku o wzorze 2 skladajaca sie z 6 reakcji, mozna przeprowadzic tylko w dwóch etapach, a miano¬ wicie w pierwszym etapie cztery reakcje (wymiana, aceton idowanie, utlenianie i dehydrobromowanie), prowadza¬ ce do otrzymania zwiazku o wzorze 6 ze zwiazku ó wzorze 2, zas w drugim etapie dwie nastepne reakcje (izome¬ ryzacja i hydroliza), prowadzace do otrzymania zwiazku o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku mieszanine zawierajaca zwiazek o wzorze 3, uzyskana po reakcji wymiany bromu w zwiazku o wzorze 2 na grupe acetoksylowa, po oddzieleniu stalych substancji niesterydowych poddaje sie dzialaniu acetonu wobec znanego katalizatora, korzystnie kwasu mineralnego, zwlaszcza kwasu nadchloro¬ wego lub kwasu fluorowodorowego, lub trójchlorowcowej pochodnej fosforu, otrzymana mieszanine poreakcyjna zawierajaca zwiazek o wzorze 4, ewentualnie wyodrebniony z niej zwiazek o wzorze 4, poddaje sie dzialaniu znanych srodków utleniajacych, korzystnie zwiazków chromu szesciododatniego, otrzymana mieszanine porea¬ kcyjna zawierajaca zwiazek o wzorze 5, po ewentualnym zredukowaniu nadmiaru srodka utleniajacego, poddaje sie dzialaniu znanego alkalicznego reagenta, korzystnie acylanu metalu alkalicznego, z otrzymanej mieszaniny poreakcyjnej wyodrebnia sie nowy zwiazek o wzorze 6, który po ewentualnym oczyszczeniu poddaje sie dziala¬ niu kwasnego reagenta, po czym otrzymana mieszanine poreakcyjna zawierajaca zwiazek o wzorze 7, ewentualnie wyodrebniony z niej zwiazek o wzorze 7, poddaje sie hydrolizie, korzystnie za pomoca alkoholowego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, a uzyskany produkt wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób.Jako kwasny reagent stosuje sie chlorowcowodór, ewentualnie w postaci roztworu w rozpuszczalniku or¬ ganicznym, lub nie stosowany dotad zwiazek zawierajacy chlorowiec, taki jak chlorowcowa pochodna fosforu lub pochodna chlorowcotionylowa, roztwór tego zwiazku w rozpuszczalniku organicznym; mieszanine uzyskana w wyniku reakcji czerwonego fosforu z chlorowcem w rozpuszczalniku organicznym, mieszanine uzyskana z tych reagentów fwody uzytej w ilosci stechiometrycznej do wytworzonej w reakcji trójchlorowcowej pochodnej fos¬ foru lub roztwór powyzszych mieszanin w rozpuszczalniku organicznym. Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1, dzieki zastosowaniu czesciowo nowej drogi syntezy, eliminujacej równoczesnie wyodrebnianie labilnego produktu posredniego o wzorze 5, oraz dzieki uzyciu w reakcji izomery¬ zacji fluoru w nowym zwiazku o wzorze 6 dotychczas nie stosowanych w tym celu kwasnych reagentów,jak tez dzieki ustaleniu optymalnych ^parametrów reakcji, umozliwiajacych jednoetapowe prowadzenie kilku reakcji, poza skróceniem procesu z pieciu etapów do 2-4 etapów, zmniejszeniem kosztów aparaturowych, energetycznych oraz kosztów robocizny, pozwala na równoczesny^znaczny wzrost wydajnosci z okolo 30% do 48-57% w sto¬ sunku do substancji wyjsciowej o wzorze2. ^4 I099S4 Przyklad I. Mieszanine 5 g 5 75 ml acetonu i 5 g octanu potasowego ogrzew; we wrzeniu w czasie 1-2 godzin. Postep tej reakcji i naste¬ pnych kontrolowano metoda chromatografii cienkowaisiwowej. Po zakonczeniu reakcji wymiany bromu ha grupe acyloksylowa mieszanine przesaczono i odsaczone sole przemyto acetonem. Przesacz polaczono z przemy- wkami, schlodzono do temperatury 15-20 C ido powyzszej mieszaniny przy mieszaniu w atmosferze azotu dodano 0,8 ml roztworu uzyskanego w wyniku reakcji 1 g czerwonego fosforu z 1,9 ml bromu w 20 ml chloro¬ formu i odsaczenia nadmiaru fosforu. Calosc mieszano w temperaturze 15-20°C w czasie^ 1-2 godzin. Po zakon¬ czeniu reakcji acetonidowania mieszanine zobojetniono wodnym roztworem weglanu sodowego i wytracono produkt woda. Osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 4,9 g surowego 21-acetoksy-5a-bromo- 60-fluoro- 16a,17a«jzopropylidenodwuoksy-30,16a,17a-trójbydroksyprcgnan-20-onu o wzorze 4 (94,6% wydaj¬ nosci), z którego po krystalizacji z mieszaniny m-*anol-woda otrzymano 4,4 g czystego chromatograficznie zwiazku (84,9% wydajnosci w stosunku do zwiazku o wzorze 2). 4,4 g powyzszego zwiazku rozpuszczono*w ace¬ tonie, schlodzono roztwór do okolo 5°C i wkroplono powoli przy mieszaniu roztwór odczynnika Jones'a w ace¬ tonie (przygotowany z 3 ml odczynnika Jones*a i 6 ml acetonu) do chwili uzyskania brunatnego zabarwienia mieszaniny, po czym kontynuowano mieszanie w czasie 20 minut. Nastepnie do mieszaniny dodano 22 ml etanolu i 4,4 g octanu sodowego i calosc utrzymywano we wrzeniu w czasie 1 godziny, po czym dodano dwie objetosci wody w stosunku do objetosci mieszaniny i po schlodzeniu mieszaniny do okolo 10°C odsaczono wytracony osad, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 3,4 g produktu (wydajnosc 91,1%), z którego pó krystalizacji z acetonu wody otrzymano 3 g 21-acetoksy-6j3-fluoro-16a,17a-izopropylidenodwiioksy ^-gr^gnen^- ,20-dionu o wzorze 6 o temperaturze topnienia 192-195°C, A^raftC'1 232"234 nm' ^ ern^*6, fafe+ 44'6° (1%, CHCI3), który jest zwiazkiem nieopisanym w literaturze. Po rekrystalizacji z acetonu - etanolu uzyskano próbke analityczna powyzszego zwiazku o temperaturze topnienia 194-195°. X nia^s 232—234 nm, E J^ 299; [a]D +45,3°(1%,CMC13). * ; Analiza dla wzoru (^26^3506F Obliczono: C 67,51% H 7,63% Otrzymano: C 67,40% H 7,47% Do mieszaniny 3 g powyzszego zwiazku w 45 ml acetonu dodano 0,6 ml trójbromku fosforowego i calosc mieszano w temperaturze okolo 20°C w czasie 3 godzin, po czym mieszanine odpowietrzono azotem i dodano do niej 12 ml chloroformu. Nastepnie wkraplano do powyzszej mieszaniny 2% metanolowy roztwór wodorotlen¬ ku potasowego tak aby ptl mieszaniny w trakcie reakcji hydrolizy wynosilo 8-9 (mierzone papierkiem wskaz¬ nikowym). Reakcje prowadzono w temperaturze okolo 15°C w atmosferze azotu w czasie okolo 1 godziny, kontrolujac postep hydrolizy metoda chromatografii cienkowarstwowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine zo¬ bojetniono 50% kwasem octowym, odbarwiono weglem aktywnym, podgeszczono do okolo 10 ml i dodano 100 ml wody/Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 2,4 g surowego produktu o wzorze 1 (wydajnosc 87,9%), z którego po oczyszczeniu za pomoca tlenku glinowego 111° aktywnosci wedlug Brockmanna oraz wegla aktywnego i po krystalizacji z 75% etanolu otrzymano 1,9 g 6a-fluoro-16a,1 7a- izopropy1 s Jidenodwuoksy-21-hydroksy-4 prcgnen-3, 2(l-{Jionu (o wzorze 1), wydajnosc 69,6%, o temperaturze topnienia 254- 258°CXCH1?ÓH 236nm; E \* 382 [a] D + 118° (1%, CIIC(3). n maks' , ¦ . " 1fui „ 1 ¦,. . . . "o rekrystalizacji z etanolu otrzymano próbke analityczna powyzszego zwiazku o temperaturze topnienia '255-256oC;X™£0H236 nrn.E^ 397; |«lu + 126,2° (1%, CHCI3) Laczna wydajnosc powyzszego zwiazku o wzorze 1 z substancji wyjsciowej o wzorze 2 wynosi 47,6% wydajnosci tepretycznej.Przykad II. Proces otrzymywania 6u-fluoro-l 6a,17a- izopropy1idenódwuoksy-21-hydroksy4-pre- gnen-3,20-dionu o wzorze 1 zlOg substancji wyjsciowej o wzorze 2 prowadzono analogicznie jak opisano w przykladzie 1 z tym, ze reakcje acetonidowania katalizowano 9 ml 65% kwasu fluorowodorowego. Otrzymano 3,9 g 6a-fluoro-I6a,17a-izopropylidenodwuoksy- 21-hydroksy-4-pregnen-3,20-dionu o wlasnosciach podobnych do podanych w przykladzie I y co stanowi 48,9% wydajnosci teoretycznej w stosunku do substancji wyjsciowej o wzorze 2.Przyklad III. Mieszanine 6 g substancji wyjsciowej ó wzorze 2, 3 g octanu potasowego i 120 ml acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 60-90 minut. Postep tej reakcji i nastepnych kontrolowano metoda chromatografii cienkowarstwowej. .Po zakonczeniu reakcji wymiany bromu na grupe acetoksyIowa mie¬ szanine przesaczono i odsaczone solc przemyto acetonem. Do przesaczu schlodzonego do okolo 15°C wkroplo¬ no przy mieszaniu 1,5 ml 70% kwasu nadchlorowego i reakcje acetonidowania prowadzono w temperaturze 15 20°C w czasie 40-60 minut. Nastepnie mieszanine zobojetniono 5% wodnym roztworem weglanu sodowego, odbarwiono weglem aktywnym i wytracono z niej produkt woda. Po schlodzeniu uzyskanej zawiesiny do okolo109984 5 10°C odsaczono osad przemylo go 30% wodnym "roztworem acetonu, potem woda i wysuszono. Otrzymano 5.0 g zawiazku o wzorze 4 (wydajnosc 8.8,5%), który rozpuszczono w acetonie w temperaturze 15°C. Do powyzszego roztworu wkroplono 36 ml odczynnika utleniajacego (przygotowanego z 10 g trójtlenku chromowego i miesza¬ niny 10 ml wody i 90 ml kwasu octowego). Reakcje utleniania prowadzono w powyzszej temperaturze w czasie 40-60 minut, po czym do mieszaniny dodano 5,6 g octanu sodowego i ogrzewano calosc przy mieszaniu w tem¬ peraturze wrzenia w czasie 1-2 godzin. Nastepnie do mieszaniny dodano dwie objetosci wody w stosunku do objetosci mieszaniny poreakcyjnej i po schlodzeniu jej do 10° C odsaczono osad,przemyto 30% wodnym roztwo¬ rem acetonem i woda. Po wysuszeniu otrzymano 4,2 g zwiazku o wzorze 6 (wydajnosc 88,5%), z którego po krystalizacji z acetonu-wody otrzymano 3,9 g (wydajnosc 82,2%) powyzszego zwiazku o temperaturze topnienia 192~194°C,E}% 286 XGH^°" 232-234 nm. 1 etn maks Otrzymany zwiazek rozpuszczono w 8,6 ml chloroformu i wkroplono do mieszaniny 1,5 ml roztworu przygotowanego z 0,2 ml trójbromku fosforowego i 2 ml chloroformu. Powyzsza mieszanine utrzymywano w temperaturze 15-20°C w czasie 2 godzin, po czym odpowietrzono ja azotem, dodano 40 ml chloroformu i po wymieszaniu wkroplono odpowietrzony 2% metanolowy roztwór wodorotlenku potasowego, tak aby pH mie¬ szaniny w trakcie reakcji hydrolizy wynosilo 8-9. Reakcje prowadzono w atmosferze azotu w temperaturze 15-20°C w czasie 40-90 minut kontrolujac jej postep metoda chromatografii cienkowarstwowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine zobojetniono 50% kwasem octowym, odbarwiono weglem aktywnym ipodgeszczono do okolo 10 ml. Nastepnie do mieszaniny dodano 60 ml 20% wodnego etanolu i zageszczono ja do okolo 50 ml.Uzyskana zawiesine pozostawiono na kilka godzin w lodówce, po czym osad odsaczono, przemyto woda i wysu¬ szono. Otrzymano 3,2 g surowego produktu (wydajnosc 90,3%), z którego po krystalizacji z acetonu - 65% etanolu uzyskano 2,5 g zwiazku o wzorze 1 o wlasnosciach podobnych do podanych w przykladzie I (wydajnosc - 70,55%).Laczna wydajnosc 6a-fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy-21- hydroksy-4-pregnen-3,20-dionu o wzo¬ rze 1 z 5a,21-dwubromo-6|3-fluoro-3j3, 16a,17a-trójhydroksypregnan-20-onu o wzorze 2 wynosi 52,2% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad IV. Z 10 g substancji wyjsciowej o wzorze 2 prowadzac prace w sposób opisany w przykla¬ dzie III otrzymano 7,1 g surowego produktu o wzorze 6 (wydajnosc 80,9%), z którego po krystalizacji otrzy¬ mano 6,6 g 21-acetoksy-6|3-fluoro- 16a,17a-izopropylidenodwuoksy-4-pregnen-3,20-dionu (wydajnosc 75,2%).Zwiazek powyzszy poddano reakcjom izomeryzacji i hydrolizy prowadzonym w nastepujacych warunkach: a) Mieszanine 6,6 g krystalizowanego zwiazku o wzorze 6, 52 ml acetonu i 13,2 ml odczynnika otrzyma¬ nego w wyniku reakcji 3,1 g czerwonego*, fosforu z 20 g bromu i 3,5 ml wody prowadzonej w srodowisku 110 ml kwasu octowego w temperaturze 15-20°C i odsaczenia nieprzereagowanego fosforu mieszano w temperaturze okolo 20°C w czasie 5 godzin. Nastepnie do mieszaniny dodano 104 ml 5% wodnego roztworu siarczynu sodo¬ wego, odsaczono wytracony osad, przemyto go woda i wysuszono. Otrzymano 6,35 g surowego produktu (wydaj¬ nosc 96,2%), z którego po maceracji acetonem uzyskano 5,75 g zwiazku o wzorze 7 (wydajnosc 87,1%). Z prze¬ saczu po wysuszeniu wyodrebniono II rzut produktu, który poddano powtórnie izomeryzacji i otrzymano do¬ datkowo 0,35 g zwiazku 7. Zawiesine otrzymana z 6,1 g powyzej otrzymanego zwiazku 7 i 64 ml 1% metanolo¬ wego roztworu wodorotlenku potasowego utrzymywano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu w czasie 1 godziny, po czym mieszanine zobojetniono 50% kwasem octowym, odbarwiono weglem aktywnym i do otrzy¬ manego roztworu dodano wode. Wytracony produkt odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 5g surowego produktu (wydajnosc 90,2%), z którego po oczyszczeniu za pomoca tlenku glinowego 111° aktywnosci wedlug Brockmanna i po krystalizacji z acetonu — heksanu otrzymano 4,05 g zwiazku o wzorze 1 (wydajnosc 73,0%) o wlasnosciach podobnych do podanych w przykladzie I.Laczna wydajnosc 6a-fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy- 21-liydroksy-4-pregnen-3,20-dionu z sub¬ stancji wyjsciowej o wzorze 2 wynosi 50,7% wydajnosci teoretycznej. b) Mieszanine 6,6 g krystalizowanego zwiazku o wzorze 6,99 ml acetonu i 1,3 ml trójbromku fosforowego mieszano w temperaturze 15-20°C w czasie 3 godzin, po czym do mieszaniny wkroplono 2% wodny roztwór siarczynu sodowego, wytracony osad odsaczono, przemyto woda, potem etanolem i wysuszono. Otrzymano 6,3 g surowego produktu o wzorze 7 (wydajnosc 95,5%), który rozpuszczono w metanolu i po odpowietrzeniu azotem wkraplano do mieszaniny 1% metanolowy roztwór wodorotlenku sodowego tak, aby pH mieszaniny w trakcie hydrolizy wynosilo 8-9. Reakcje prowadzono w atmosferze azotu, w temperaturze 15-20°C w czasie 60-90 mi¬ nut. Nastepnie mieszanine zobojetniono, odbarwiono weglem aktywnym, podgeszczono do okolo 20 ml i dor dano wode. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Po oczyszczeniu surowego produktu tlenkiem glinowym i po krystalizacji z chloroformu-etanoJu otrzymano 4,0 g zwiazku o wzorze 1 (wydajnosc 69,9%).6 109984 Laczna wydajnosc 6a-nuoro-lfa,17a-izopropy1idenodwuoksy-21-hydroksy- 4-prcgnen-3.20-dionu o wzo¬ rze 1 z substancji wyjsciowej o wzorze 2 wynosi 50% wydajnosci teoretycznej. c) Mieszanine 6,6 g krystalizowanego zwitku o wzorze 6, 13,2 nil chloroformu i 2,7 ml odczynnika przygotowanego z 0,4 ml chlorku tionylu rozpuszczonego w 3 ml chloroformu mieszano w temperaturze L0-15°C w czasie 2 godzin po czym do mieszaniny wkroplono 48 ml 75% etanolu i utrzymywano ja w temperaturze 5-10°C w czasie 20 minut. Nastepnie odsaczono osad, przemyto go woda i wysuszono. Otrzymano 5,75 g zwia¬ zku 7 (wydajnosc 87,1%). Z przesaczu po zageszczeniu wyodrebniono Jl-gi rzut produktu, z którego zregenero¬ wano w sposób opisany w punkcie a) 0,25 g zwiazku o wzorze 7. 6,0 g wyzej otrzymanego zwiazku 7 rozpusz¬ czono w 60 ml chloroformu, roztwór odpowietrzono azotem i wkraplano do niego przy mieszaniu 0,5% metano¬ lowy roztwór wodorotlenku potasowego, tak aby pH mieszaniny w trakcie reakcji wynosilo 8-9. Reakcje pro¬ wadzono w czasie 40 minut w temperaturze 15-20°C, po czvm mieszanine zobojetniono, odbarwiono weglem aktywnym, zageszczono do okolo 10 ml, dodano 100 ml 20% etanolu i zageszczono do okolo 80 ml. Uzy¬ skana zawiesine po schlodzeniu przesaczono, osad przemyto 2U% etanolem, potem woda i wysuszono. Po krystal¬ izacji powyzszego osadu z acetonu - benzyny o temperaturze wrzenia 40-60°C uzyskano 4,20 g zwiazku o wzov - rze 1 o wlasnosciach zblizonych do podanych w przykladzie I (wydajnosc 75,7%).Sumaryczna wydajnosc 6a-fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy-21-hydroksy* 4-pregnen-3,20-dionu o wzorze 1 z substancji wyjsciowej o wzorze 2 wynosi 52,6% wydajnosci teoretycznej.PrzykladV. 10 g substancji wyjsciowej ó wzorze 2 poddano procesowi w warunkach opisanych w przykladzie IVc z tym, ze mieszanine otrzymana po reakcji izomeryzacji ifluoro- zawierajaca zwiazek o wzo¬ rze 7 poddano bezposrednio reakcji hydrolizy. W tym celu mieszanine otrzymana po izomeryzacji odpowietrzono, dodano do niej 66 ml chloroformu i wkroplono 1% metanolowy roztwór wodorotlenku potasowego, tak aby pH mieszaniny wynosilo 8-9. Reakcje prowadzono w temperaturze 10-15°C, w atmosferze azotu w czasie 1-2 godzin kontrolujac postep reakcji hydrolizy metoda chromatografii cienkowarstwowej.,Po zakonczeniu reakcji, miesza¬ nine zobojetniono, odbarwiono weglem aktywnym, zageszczono i produkt^wytracono woda. Uzyskana zawiesine po schlodzeniu do 10°C przesaczono, osad przemyto woda i wysuszono. Po krystalizacji powyzszego osadu z acetonu —40% etanolu otrzymano 4,3 g zwiazku o wzorze 1 o wlasnosciach podobnych do podanych w przykladzie I.Sumaryczna wydajnosc 6a-fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy-21-hydroksy- 4-pregnen-3,20-dionu o wzorze 1 z substancji wyjsciowej o wzorze 2 wynosi 53,8% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. Proces otrzymywania zwiazku o wzorze Iz 10 g substancji wyjsciowej o wzorze 2 prowa¬ dzono analogicznie jak opisano w przykladzie V, z tym, ze w reakcji izomeryzacji 6,6 g zwiazku o wzorze 6 Stosowano 16,5 ml odczynnika otrzymanego w wyniku reakcji 1 g czerwonego fosforu z 1,9 ml bromu w 80 ml chloroformu prowadzonej w temperaturze 15—20°C i odsaczenia nadmiaru nieprzereagowanego fosforu, a w rea¬ kcji hydrolizy stosowano 2% metanolowy roztwór wodorotlenku potasowego. Otrzymano w ten sposób 4,32 g 6a-y fluoro-16a,17a-izopropylidcnodwuoksy-21-hydroksy-4-pregnen-3,20 dionu o wzorze 1 co stanowi 54% wydajno¬ sci teoretycznej w stosunku do substancji wyjsciowej o wzorze 2.Przyklad VII. Proces otrzymywania zwiazku o wzorze 1 prowadzono analogicznie jak w przykladzie YT-zrtym,ze reakcje izomeryzagi 6,6 g zwiazku o wzorze 6 prowadzono w 40 ml acetonu przy uzyciu 7 ml 7% ro¬ ztworu chlorowodoru w lodowatym kwasie octowym dodano w dwóch porcjach co godzine. Reakcje prowadzono w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin, po czym uzyskana zawiesine schlodzono do 15°Ci obecny w niej zwia¬ zek o wzorze 7 poddano hydrolizie w analogiczny sposób jak w przykladzie VI, z tym ze stosowano 3% metanolo¬ wy roztwór wodorotlenku potasowego. . • Otrzymano 3,90 g 6a-fluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy-21-hydroksy- 4-pregnen-3,20-dionu o wzo¬ rze 1, o wlasnosciach podobnych do podanych w przykladzie I. Stanowi to 48,8% wydajnosci teoretycznej w stosunku do substancji wyjsciowej o wzorze 2.' P r z y klad VIII! Mieszanine 5 g substancji wyjsciowej o wzorze 2, 75 ml acetonu i 2,5 g octanu po¬ tasowego ogrzewano we wrzeniu przy mieszaniu w czasie 1 godziny, po czym schlodzono mieszanine do 20-30°C, dodano do niej 225 ml wody i schlodzono do okolo 10°C. Uzyskana zawiesine przesaczono, osad przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 4,56 g zwiazku o wzorze 3 (wydajnosc 95,0%). Do mieszaniny powyz¬ szego zwiazku w 90 ml acetonu w temperaturze 15-20°C, w atmosfer/e azotu przy mieszaniu wkroplono 1,2 ml 70% kwasu nadchlorowego i kontynuowano mieszanie w czasie 40-60 minut (postep tej reakcji i nastepnych kontrolowano metoda chromatografii cienkowarstwowej), po czym do mieszaniny wkroplono 30 ml odczynnika utleniajacego przygotowanego w sposób opisany w przykladzie III i calosc mieszano w czasie 30-60 minut. Po zakonczeniu reakcji utleniania do mieszaniny dodano 2 g siarczynu sodowego oraz 4,6 g octanu sodowego i ogrzc-109984 7 warto ja we wrzeniu w czasie -60-90 minut. Nastepnie do mieszaniny dodano wode i oddestylowano aceton.Uzyskana zawiesine przesaczono, osad przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 3,64 g surowego produktu (wydajnosc 87,2%), z którego po krystalizacji z chloroformu — 75% etanolu otrzymano 3,4 g zwiazku o wzorze 6 (wydajnosc 81,5%), który poddano reakcji izomeryzacji i hydrolizy w sposób analogiczny jak podano w przy¬ kladach III, IVc, V, VI. Otrzymano 2,05 g fe-fluoro-1 (ki, 17a-izopropylidenodvvuoksy-214iydroksy- 4-prcgnen-3- ,20-djonu o wzorze 1 o wlasnosciach zblizonych do podanych w przykladzie I co stanowi 51,3-55,1% wydaj¬ nosci teoretycznej w stosunku do substancji wyjsciowej o wzorze 2.Przy klad IX. Mieszanine 10 g substancji wyjsciowej o wzorze 2, 200 ml acetonu i 5 g octanu potaso¬ wego ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 60-90 minut. Postep Jej reakcji i nastepnych kontrolowano metoda chromatografii cienkowarstwowej. Nastepnie mieszanine przesaczono i oddzielone solc przemyto aceto¬ nem. Do uzyskanego roztworu przy mieszaniu w temperaturze 15-20°C, w atmosferze azotu wkroplono powoli 3 ml 60% kwasu nadchlorowego i kontynuowano mieszanie w czasie 40-80 minut, po czym dodano 65 ml od¬ czynnika utleniajacego przygotowanego w sposób opisany w przykladzie HI i mieszano calosc w temperaturze okolo 20°C w czasie 40-60 minut. Nastepnie do -mieszaniny dodano 7 g siarczynu sodowego i 10g octanu sodowego i ogrzewano calosc przy mieszaniu w temperaturze wrzenia w czasie 1-2 godzin, po czym do miesza¬ niny dodano wode i oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem aceton/Wytracony osad odsaczono, przemyto -, woda i Miysuszono. Otrzymano 7,9 g surowego produktu (wydajnosc 88,8%), z którego po oczyszczeniu weglem aktywnym i krystalizacji z acetonu—wody otrzymano 6,84 g zwiazku o wzorze 6 (wydajnosc 77,0%), który poddano reakcji izomeryzacji i hydrolizy w sposób opisany w przykladach III, IV, V, VI. Otrzymano 4.15-4,5 g 6a-fluoro-16a,17a- izopropylidenodwuoksy-21-hydroksy-4-pregnen-33!20-dionu o wzorze 1, co stanowi 52-56,4% wydajnosci teoretycznej w stosunku do substancji wyjsciowej o wzorze 2.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6a-fluoro-16d,17a-izopropylidenodwuoksy-21- hydroksy-4-pregnen-3,20-dionu o wzorze l z 5a,21-dwubromo-6j(?-fluoro-3|3,16a, 17a-trójhydroksyprcgnan-20-onu o wzorze 2 przez wymiane bromu na grupe acetoksylowa, przeksztalcenie ukladu 16a,17a-diolowego w uklad 16a,17a-izopropylidenodwu- oksylowy, utlenianie grupy 30-hydroksylowej do grupy 3-ketonowej, dehydrobromowanie w pozycji 4,5 z równo¬ czesna izomeryzacja fluoru o konfiguracji 0 w pozycji 6 oraz hydrolize grupy 21-acetoksyiowcj ,zn amien nyi t y m, ze mieszanine zawierajaca zwiazek o wzorze 3, uzyskana po rekaeji wymiany bromu w zwiazku o wzorze2 na grupe acetoksylowa, po oddzieleniu stalych substancji niesterydowyeh poddaje sie dzialaniu acetonu wobec znanego katalizatora, otrzymana mieszanine poreakcyjna zawierajaca zwiazek o wzorze 4, ewentualnie wyodrebniony z niej zwiazek o wzorze 4, poddaje sie dzialaniu znanych srodków utleniajacych, otrzymana mieszanine poreakcyjna zawierajaca zwiazek o wzorze 5, po ewentualnym zredukowaniu nadmiaru srodka utleniajacego, poddaje sie dzialaniu znanego alkalicznego reagenta, korzystnie acylanu metalu alkalicznego, z otrzymanej mieszaniny poreakcyjnej wyodrebnia sie nowy zwiazek o wzorze 6, który po ewentualnym oczyszczeniu poddaje sie dzialaniu kwasnego reagenta, po czym mieszanine poreakcyjna zawierajaca zwiazek o wzorze 7, ewentualnie wyodrebniony z niej zwiazek o wzorze 7, poddaje sie hydrolizie, korzystnie za pomoca alkoholowego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, a uzyskany produkt wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, zamienny tym, ze jako kwasny reagent stosuje sie chlorowcowodór, ewentualnie w postaci roztworu w rozpuszczalniku organicznym, lub zwiazek zawierajacy chlorowiec, z którego w wyniku rozkladu zwlaszcza w zetknieciu z woda tworzy sie chlorowcowodór, taki jak chlorowcowa pochodna fosforu lub pochodna chlorówcotionyIowa, roztwór tego zwiazku w rozpuszczalniku organicznym, mieszanine uzyskana w wyniku reakcji czerwonego fosforu z chlorowcem w rozpuszczalniku organicznym, mieszanine uzyskana z tych reagentów i wody uzytej w ilosci stechiometrycznej do wytworzonej w reakcji trójcli lorowcowej pochodnej fosforu lub roztwór powyzszych mieszanin w rozpuszczalniku organicznym.109984 OU)H i * CO s£*** wzórH CH20Ac CH,Bt wzot5 CH2OAc CO -Ó^CH3 F W20T6 CH-OAC I * CO F wzdT 7 BtI W20T3 CH,OAc l z CO pjCt3L--0^C ftrF wzorA Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 8 Cena 45 zl PL