PL105482B1 - Sposob wytwarzania nowych 4-metylopirazolo-/3,4-d/-pirymidyn - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.12.1979 105 482 CZYfaiNIA Uo«A» Paktowego Int. Cl.* C07D 487/04 Twórcy wynalazku: Zdzislaw Machón, Anna Dlugosz, Marian Mordarski Uprawniony z patentu: Akademia Medyczna, Wroclaw (Polska) Sposób wytwarzania nowych 4-metylo-pirazolo-[3,4-dJ-pirymidyn Przedimiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych biologicznie czynnych 4-imetylo-pira- zolo-I3,4-ti]Hpdrymidyn o wzorze ogólnym 1, w któ- rym R oznacza atorm wodoru, rodnik fenylowy, lub benzylowy. iNowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja silne dzialanie przeciw- nowofcworowe i przeciwzapalne i sa przeznaczone do stosowania w medycynie i weterynarii.

Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych biologicznie czynnych 4HmeltyiloHpairaziol'OH[3>4Hd]-pi- rymddyn o wzorze ogólnylm 1, (w którym R ozna¬ cza atom wodoru, rodnik fenylowy lub benzylowy, polega na tym, ze ester etylowy kwasu 2-hydiroik- sy-4-(tdoLo-€^meitylopirymidyno»-i5Hkairboksylowego . o wzorze 2, poddaje sie (reakcji z hydrazyna lub jej aromatycznymi pochiodnymd, korzystnie wodzianem hydrazyny, bezwodna hydrazyna, fenylohydrazyna lub benzyiohydrazyna.

(Korzystne jesit prowadzenie realkcji w obecnosci rozpuszczalników, najlepiej z giirupy alkoholi alifa¬ tycznych takich jak alkohole: metylowy, etylowy, propylowy i izopropylowy.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku o wzorze % gdizie R oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy, wyjkaeuga aktywnosc przeciwza¬ palna i przeciiwoowotworowa.

Aktywnosc przetciwzaipalna badana w tescie ka- rageninowym, przy podawaniu zwiazków w daw¬ kach Va, LD51, przejawiala sie z wyraznym za¬ pobieganiem obrzekowi lapy szczura, przy czym przyrost objejtosci konczyny wystepowal z opóznie¬ niem i nie przekraczal 2W» wartosci wyjsciowej.

Aktywnosc przeciwzapalna badana w tescie ziarninowania wykazywala dzialanie zwiazków proporcjonalnie do dawki. Po daiwce 2/2o LD^ sred¬ nia wartosc powstalego zdarmdndaka stanowila mg, podczas gdy w grupie zwderrzajt kontrolnych wartosc ziarninialka wynosila 11® mg. Podobne wy¬ niki uzyskfilwane byly w innych testach, np. tescie* tuiberkuHiniowym oraz tesciie hamowania biosyntezy prostaglandyn.

Aktywnosc przecriwnowotworiowa zwiazków otrzy¬ mywanych sposobem: wedlug wynalazku badano w warunkach in vi/tro i in vivo. W -badaniach in vitro badano hamowanie dehydrogenaz na nowo¬ tworach Ehriichai i NJC Lyn^phoma. Wszystkie ^wiazki wykazuja] aktywnosó: wi stezeniach agAnl, co wedlug przyjetych ocen kiwa/lrifikuje je do badan in vivo. W badaniach in vivo na my¬ szach Balb/c zwiajzlki hamowaly roziwój przeszcze- pialnych nowotworów od 01°/» do 76V» na dwóch typach nowotworów: Ehrfch asciltes carcinoma (Oa) i NK Lympioma (Ly) w dawkach 50 mg/kg.

(Nastepuj a)ce przyklady wyjasniaja blizej jak mnoz¬ na stosowac sposób wedlug wyna/lazku.

(Przyklad I. Do 10 g estru etylowego kwasu 2-hydrctay-4-ltiolOH4>^me^^ ksylowego dodaje sie 300 ml bezwodnego etanolu i 12 ml bezwodnej hydrazyny. Calosc ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu 5 godz. Wydzielony osad od- 105 482105 482 3 sacza sie i krystalliizuje z dwumetylosulfotlenku.

Dtrizytmjutje slie 8 g 4-smeitytlo)piiiraizolo-l[!3,4-d]Hpiiiryiml- dynodionu-i3,|6 a temperaturze topnienia 330°C z rozkladem. Wydajnosc 7'7,4!0/o.

[Przyklad II. Do 10 g esitru etyllówego kwasu 2-hy(dirok(sy^4^tWa-6-mieityiLo-[piirymidyno-5-kairibc>- ksylowieigo dodaje sie 300 ml bezwodnego etanolu i 3,6 ml 40l°/o wodizianu hydrazyny. Calosc ogrzewa sie we wirzeniiu w ciagu 5 godz. Wydzielony osad odsacza sie i krystalizuje z dwUKmeltyllosiulfoltlelnku.

Otirzylmuje sie 8 g 4^eltylopi:razolo-;[3,4-d]-piiryni!i- dynodionu-l3,ft o temperaturze topnienia 330°C z rozkladam. Wydajnosc 77,'4J°/o. przyklad UH. Do 10 g esitru etylowego kwasu 2~hydroksy-14^tii'Olo-i6-ime!tydio-pi:ry(miidyino-5-karbo- ksyiloiwego dodaje sie \I6 ml wodzianu hydrazyny.

Mieszanine ogirzeiwa sie w temperaturze illiO—1120°€ w cliafeu 2 godz. Po ochlodzeniu stop ogrzewa sie z 1'5:0 ml metanolu, przesacza. sie i osad krystalizuje sie z dwulmdtylosulfotlenfcu. Otrzymuje sie 5,5 g monohydratu 4-metylbpara!zolo-i|!3,5-d]-piirymidyno^ dionu-J3,i6 o temperaturze topnienia 3130°C z roz¬ kladem. Wydajnosc 64y3fVo.

Przyklad IV. Do 2 g astir-u etylowego kwasu 2nhydrofksy^-tilc>lo^6-imety^ sylowego dodaje sie 3,6 g benzyilohydraizyny i mie¬ szanine ogirzeiwa sie w temparaitiuirze 1110—Jl;li5°C przez 1J5 godóimy. Po ochlodzenliU sltop wygotowuje sde z eterem, osad odsacza i krystalizuje z meta¬ nolu. Gtrzyimulje sie 2 g l-lbenizylo-4Hmie|tyliO(pi!rai2o- lo-(3,4-d]-plirylmidynodionu^3;6 o /temperaturze top- nielnia 3'fl2H3a5°e z rozkladem. Wydajnosc 84%.

Przyklad V. Analogicznie otrzyrnwije ¦sie. zwia¬ zek o wzorze ii, gdzae R oznaicza riodniik fenyilowy.

Temperatura topnienia 330°iC z rozkladem. Wydaj¬ nosc ®1,0%>.

Claims (1)

1. Zastrzezen ii a (patentowe 11. Sposób wyftwarzania nowych 4-nnetylio-piirazo- lo-i[3,4-d]-pliryimiidyn o wlz^rze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wiodoru, rodniilk fenylowy lub ben¬ zylowy, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu 2-hydroksy-4^ilolo46-metylopirymidynio-i5-karbo- ksy/lowego o iwzorze 2, poddaje sie reakcji z ewen¬ tualnie podstawiona hydraizyfaa. 12. Splosób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalni¬ ków, korzystnie z grupy a.ikohio>M alifatycznych. Hzorl OCiHg Hiór2 LZGraf. Z-d Nr 2 — 1689/79 100 egz. A4 Cena 45 zl