PL102744B1 - Sposob wytwarzania 3-dezacetoksycefalosporyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-dezacetoksycefalosporyn o wzorze ogólnym 1. w którym R oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa, a R1 oznacza atom wodoru lub latwo odszczepial- na grupe chroniaca grupe karboksylowa, z 1-tlenków penicylin.

Przeksztalcanie penicylin w cefalosporyny jest przedmiotem wielu opisów patentowych. Jako katalizatory przemiany stosowano np. sole kwasu fosforowego z zasadami organicznymi (opis patentowy RFN nr 2065236), fosforany alkilowe (opis patentowy RFN nr 2065234), kwasy Lewisa (francuski opis patentowy nr 2133761). wymieniacze jonowe (polski opis patentowy nr 86419), pochodne benzenu (polski opis patentowy 86945, opis patentowy RFN nr 2320040), kompleksy siarczków organicznych z substancjami o charakterze kwasnym (opis patentowy RFN nr 2314040) i wiele innych.

Znany jest równiez z opisu patentowego nr 89003 sposób przeksztalcania penicylin w cefalosporyny. wedlug którego sulfotlenek benzylopenicyliny ogrzewa sie w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku z bezwod¬ nym kwasem, takim jak kwas pikrynowy, w obecnosci zwiazku zawierajacego krzem, takiego jak N,0-dwu/trójme- tylosililo/-acetamid, przy czym powstaje posrednio w mieszaninie reakcyjnej pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku benzylopenicyliny, która hydrolizuje sie in situ i ewentualnie wyodrebnia kwas A3 -7-acyloamidodez- acetoksycefalosporanowy. Jak podano w przykladzie wydajnosc takiego przeksztalcenia wynosi 47%, ale przy oznaczeniu produktu w roztworze poreakcyjnym za pomoca metody mikrobiologicznej. Jest oczywiste, ze wydajnosc produktu wydzielonego z roztworu bylaby,odpowiednio nizsza. Sposób ten jest o tyle klopotliwy, ze wymaga stosowania zwiazków krzemu, które moga zanieczyszczac produkt reakcji.

Kazdy ze stosowanych katalizatorów ma swoje zalety i wady. W zwiazku z tym trwaja dalsze poszukiwania nowych katalizatorów, które w najwiekszym stopniu odpowiadalyby takim wymaganiom, jak uzyskiwanie maksymalnej wydajnosci cefalosporyny, nie oddzialywanie na uklad 0-laktamowy, dostepnosc, latwosc usuwania z mieszaniny reakcyjnej, niskie koszty itp.

Powazna wada wielu stosowanych dotychczas katalizatorów jest mozliwosc zachodzenia pod ich wplywem reakcji ubocznej, w wyniku której powstaja zwiazki o charakterze izotiazolonu nie zawierajace ukladu 0-laktamo-2 102 744 wego. Jak wynika z prac wielu autorów, np. Morina i wspólpracowników i J. Mikolajczyka i wspólpracowników (materialy z sympozjum „Low Molecular Weight Sulfur Containing Natural Products" Warszawa lipiec 1976), 1-tlenek estru penicyliny moze pod wplywem wielu zwiazków ulegac przegrupowaniu w pochodna izotiazolono- wa, która ze zrozumialych wzgledów jest bezwartosciowa w reakcji powstawania dezacetoksycefalosporyn.

Oprócz oczywistego zmniejszenia calkowitej wydajnosci dezacetoksycefalosporyny powstaly w niepomyslnie przeprowadzonej reakcji izotiazolon wybitnie utrudnia wydzielanie czystej dezacetoksycefalosporyny. W cytowa¬ nej pracy J. Mikolajczyka i wspólpracowników stwierdzono, ze na powstanie izotiazolonów maja wplyw nawet produkty rozkladu penicylin, które maja katalizowac ten niepozadany kierunek przemiany. Reakcja prowadzaca do pochodnej izotiazolonowej w wielu przypadkach zachodzi równolegle do tworzenia dezacetoksycefalosporyn i dlatego istotny jest taki dobór warunków reakcji, aby niepozadany izotiazolon nie powstawal.

Nieoczekiwanie okazalo sie, ze wymaganiom tym w duzym stopniu odpowiadaja sole kwasu pikrynowego z odpowiednimi zasadami organicznymi lub jego kompleksy z wielopierscieniowymi weglowodorami aromatycz¬ nymi. Powyzsze zwiazki moga sluzyc jako katalizatory przemiany 1-tlenków penicyliny w 3-dezacetoksycefalo- sporyny, nie powodujac zauwazalnego rozkladu ukladu 0-laktamowego, przy czym proces przeksztalcenia zachodzi w sposób prosty ze srednia wydajnoscia 30-60% wydajnosci produktu, niekiedy przekraczajaca 75%.

Jest faktem znanym, ze kwas pikrynowy tworzy zwiazki typu soli z wieloma zasadami organicznymi. Wsród tych zasad przykladowo mozna wymienic takie, jak pirydyna, chinolina, izochinolina, 8-hydroksychinolina, 4-hydroksypirydyna, N,N-dwumetyloanilina, pirydyna, pirolidyna, szesciometylenoimina, N-metylomorfolina i podobne.

Kwas pikrynowy tworzy równiez kompleksy z wielopierscieniowymi weglowodorami aromatycznymi, takimi jak naftalen fenantren, antracen itp.

Otrzymywanie soli i kompleksów kwasu pikrynowego, okreslonych w opisie jako pikryniany, jest procesem znanym i opisanym w wieli- monografiach i podrecznikach chemii organicznej,' takich jak np. A.I. Vogel, „Preparatyka Organiczna", WNT, Warszawa, 1964, str. 429 i 526.

Sposobem wedlug wynalazku 1-tlenek penicyliny ogrzewa sie w obecnosci 0,1-1 mola, korzystnie okolo 0,2 moli soH lub kompleksu kwasu pikrynowego, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, najlepiej w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym produkt wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób.

Jako sole kwasu pikrynowego stosuje sie pikryniany trzeciorzedowych zasad organicznych, takich jak pirydyna, pirolidyna, morfolina, chinolina, izochinolina, N,Ndwumetyloanilina, 8-hydroksychinolina, N-metylo¬ morfolina, szesciometylenoimina i inne.

Jako kompleksy kwasu pikrynowego stosuje sie pikryniany wielopierscieniowych weglowodorów aroma¬ tycznych, takich jak naftalen, fenantren, antracen i inne.

Jako rozpuszczalniki mozna stosowac dowolne, obojetne w warunkach reakcji rozpuszczalniki organiczne o temperaturze wrzenia okolo 80^150°C, takie jak ketony, etery, estry, weglowodory, chlorowcoweglowodory itp.

Czas reakcji zalezy od typu 1-tlenku penicyliny, katalizatora, rodzaju rozpuszczalnika, temperatury w jakiej prowadzi sie proces itd. Np. czas reakcji bedzie znacznie dluzszy dla estru 1-tlenku penicyliny niz dla wolnego kwasu. W poszczególnych przypadkach czas reakcji ustala sie doswiadczalnie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.

Wynalazekjest ilustrowany ponizszymi przykladami.

Przyklad I. Mieszanine 12,0 g (0,025 mola) estru trójchloroetylowego 1-tlenku kwasu 6-fenyloaceta- midopenicylanowego i 1,5 g (0,005 mola) pikrynianu pirydyny ogrzewano wciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia w 200 ml ketonu metylowoizobutylowego. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej, przemyto 3x100 ml wody i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpusz¬ czalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 7,3 g (63%) czystego estru trójchloroetylowego kwasu 7-fenyloacetamido-3-dezacetoksycefalosporanowego o tempera¬ turze topnienia 164-165°C.

Widmo NMR wykonane w CDCl3-5=2 18 (s, 3H); 3,35 (a2HrT=18 c/s); 3,64 (s,2H); 4,87-5,12/m,3H); ,7-5,95 (q,lH); 7,35 (s,5H).

Powtarzajac powyzsze postepowanie, ale stosujac jako zwiazek wyjsciowy ester trójchloroetylowy 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego, otrzymano czysty ester trójchloroetylowy kwasu 7-fenoksyacetami- do-3-dezacetoksycefalosporanowego z wydajnoscia 75,6%, o temperaturze topnienia 160-162°C.

Widmo NMR wykonane w CDC13H& = 2,2 (s, 3H); 3,4 (q, 2H); 4,45 (s, 2H); 4,8-5,1 (m, 3H); 5,7-6,0 (q, 1H); 6,7-7,5 (m 5H).

Przyklad II. Powtarzajac postepowanie z przykladu I, ale stosujac 12 g estru trójchloroetylowego* 1-tlenku kwasu 6-fenyloacetamidopenicylanowego otrzymano czysty ester trójchloroetylowy kwasu 7-fenyloace- tamido-3-dezacetoksycefalosporanowego z wydajnoscia 51,2% o temperaturze topnienia 164-165°C.102 744 3- - Przyklad III. Powtarzajac postepowanie opisane w przykladzie I ale stosujac 12 g estru trój :hloroety- lowego 1-tlenku kwasu 6-fenyloacetamidopenicylanowego oraz 1,8 g kompleksu kwasu pikrynowego z naftale¬ nem otrzymano czysty ester trójchloroetyIowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-dezacetoksycefalosporanowego o temperaturze topnienia 164—165°C, z wydajnoscia 30,3%.

Przyklad IV. Mieszanine 1,0 g (0,02 mola) 1-tlenku kwasu 6-fenyloacetamidopenicylanowego i 1.25 g (0 004 mola) pikrynianu pirydyny ogrzewano wciagu 1 godziny w 120ml ketonu metylowoizohutylowego w temperaturze wrzenia. Mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej, przemyto 3 x 40 ml wody. po czym ekstrahowano 3 x 30 ml In roztworu wodoroweglanu sodowego. Polaczone ekstrakty weglanowe przemyto 5x20 ml octanu etylu i 20 ml eteru etylowego. Ekstrakt weglanowy rozcienczono 2 objetoscia ii wody, a nastepnie po ochlodzeniu do temperatury okolo 3°C zakwaszono 10% kwasem siarkowym do pH 2,3-3.0 podczas silnego mieszania. Zawiesine wytraconego osadu przemyto dobrze woda az do uzyskania odczynu obojetrego. Osad wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 2,67 g (+0,1%) czystego kwasu 7-fenyloacetamido-3-dezacetoksycefalosporanowego o temperaturze topnienia 158—159°C.

Widmo NMR wykonane w CDCl3-5=2,05 (s, 3H); 3,47 (q, 2H, J=18 c/s); 3,6 (s, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,65 (q,lH);7,35(s,5H).

Przyklad V. Powtarzajac postepowanie z przykladu IV, ale stosujac 7,0 g 1-tlenku kwasu 6-fenylo- acetamidopenicylanowego i 1,25 g pikrynianu piperydyny, otrzymano czysty kwas 7-fenyloacetamido-3-dezace- toksycefalosporanowy z wydajnoscia 35,3%, o temperaturze topnienia 160—161°C.

Przyklad VI. Powtarzajac postepowanie z przykladu IV, ale stosujac 7,0 g 1-tlenku kwasu 6-fenylo- acetamidopenicylanowego i 1,6 g pikrynianu naftalenu, otrzymano czysty kwas 7-fenyloacetamido-3-dezaceto- ksycefalosporanowy z wydajnoscia 24,7% o temperaturze topnienia 160-161°C.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 3-dezacetoksycefalosporyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa, a R1 oznacza atom wodoru lub latwo odszczepialna grupe chroniaca grupe karboksylowa, z 1-tlenku penicyliny o wzorze ogólnym 2, w którym R iR1 maja podane wyzej znaczenie, znamienny tym, ze 1-tlenek penicyliny ogrzewa sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w obec¬ nosci soli lub kompleksu kwasu pikrynowego, po czym produkt wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako sole kwasu pikrynowego stosuje sie pikryniany trzeciorzedowych zasad organicznych, takich jak pirydyna, piperydyna, pirolidyna, morfolina. chonolina, izochinolina, N,N-dwumetyloanilina, 8-hydroksychinolina, 4-hydroksypirydyna, N-metylomorfolina, szesciome- tylenoimina.

3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako kompleksy kwasu pikrynowego stosuje sie pikryniany wielopierscieniowych weglowodorów aromatycznych, takich jak naftalen.fenantren, antracen.

4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze sole i kompleksy kwasu pikrynowego stosuje sie w ilosci 0,1-1 mola, korzystnie okolo 0,2 mola na 1 mol 1-tlenku penicyliny. R-C0-NH 0 cootf1 mto\ 0 R-CO-NHj-t^YcI!] wzór 2