Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-[i(l-piperydynylo)-alkilo]-arylo]car^ bonamidów i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, majacych zdolnosc przeciwdzialania wymiotom oraz wlasciwosci psy¬ chotropowe.Pewne N-[(ldwuallkiloamino)-alkiilo]-lbenzamidy, w tym równiez N-'[|(l^pip©rydynylo-alkilo]-,benzamidy i niektóre N-{i(2-piroilidynylo)-metylo]lbenza(midy, majace wlasciwosci farmakologiczne, sa znane z li¬ teratury (patrz CA., 59113S8c; CA., Tl, F8;1413c i opis patentowy St. Zjednoczonych Ameryki nr 3'342 826), Przykladem tych znanych zwiazków jest 4-amino-5-chloro-N- [2-i(dwuetyloamino)-etylo] -2- metoksyfoenzamid, znany pod nazwa cmetoikfkpra- mid i stosowany jako srodek przeciwko wymio¬ tom, jak równiez 5-aminosulfonylo-N-[(l-etylo-2- pirolidy:nylo)-imeitylo]-2Hmetoksybenzamid, znany pod nazwa sulpirid i stosowany przeciwko wymio¬ tom oraz jako srodek neuroleptyczny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe N^[< 1-piperydynylo) -alkilo]-arylokanbonamidy o ogólnym wzorze 1, w [którym Ar oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylowy, 2-furanylowy, pirydynylo- wy i l-m©tylo-2ipirolilowy albo rodnik fenylowy zawierajacy 1, 2 lub 3 (podstawniki jednakowe lub rózne,' takie jak atomy chlorowców, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkiloksylowe, grupy trój¬ fluorometylowe, nitrowe, hydroksylowe, aminowe lub nizsze grupy alkilokarfoonyloksylowe albo alki- lokartbonyloaminowe, przy czym jezeli sa 2 lub 3 podstawniki, to tylko jeden z nich imoze oznaczac grupe hydroksylowa, aminowa, nizsza grupe alki- lokarbonyloksylowa lub nizsza grupe alkilokarlbo- nyloaiminowa, R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, n oznacza licztoe calkowita 2 1* 3, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze rod¬ niki alkilowe albo rodniki trójfluorometylowe, albo czlon o wzorze '2 oznacza igruipe o wzorze 4, w którym R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze rod¬ niki alkilowe lub rodniki trójfluorometylowe, M oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, niz¬ szy rodnik alkilokarbonylowy lub rodnik 2-cyijano- eitylowy, Y oznacza atom tlenu lub siarki albo nizsza grupe alkilokarbonyloiminowa, a przerywa¬ na linia oznacza, ze (pomiedzy atomami wegla w pozycjach 3 i 4 pierscienia piperydynowego moze byc ewentualnie wiazanie podwójne, przy czyni wówczas Y oznacza atom tlenu, a M oznacza atom wodoru, albo czlon o wzorze 2 onacza grupe o wzorze 5, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo tez czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, R6 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lufo rodnik (trójfluorometylowy. 102 727l08 7 3 Stosowane tu okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, 1-metyloetylowy, butylowy lufo pentylo- wy, a okreslenie „chlorowiec" oznacza chlorowce o 5 ciezarze atomowym mniejszym niz 127, mianowicie fluor, cMor, brom i jod.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ar i czlon o wzorze 2 maja wyzej podane znaczenie, R ozna¬ cza altom wodoru i n oznacza liczbe 2, to jest zwiaz- 10 ki p wzorze la, wedlug wynalazku wytwarza sie w ten sposób, ze podstawiona 1-aroiloazyrykiyne o ogólnym wzorze 1, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna piperydy¬ ny o ogólnym wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 15 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak nizszy alkanol, np. metanol, e- tanol proponol i butanol, aromatyczny weglowodór, np. benzen, metylobenzen, dwumetylofoenezn, keton, 20 np. 4-metylopentanon-2, eter, np. 1,4-dioksan i eter dwumetylowy, albo takim jak N,N-dwumetylofor- mamid lub nitrobenzen albo mieszaniny tych roz¬ puszczalników. Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej temperaturze, zwlaszcza w tempera¬ turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Produkt wyodrebnia sie i ewentualnie o- czyszcza znanymi sposobami.IZwiazki o wzorze 1, w którym Ar i czlon o wzo¬ rze 2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza 30 nizszy rodnik alkilowy i n oznacza liczbe 3, wytwa¬ rza sie przez reakcje estru o wzorze 9, w którym Ar, R i n maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca, grupe metanosulfonylowa lub 4-metylolbenzenosulfonylowa, z pochodna piperydy- 35 ny o wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym, np. takim jak NjN-dwumetyloformamid, ^-N-dwumetyloacetamid, 4-metylopentanon-2, pro- 40 panol-2, metanol, etahol i propanon-2. Korzystnie jest tez stosowac dodatek srodka wiazacego kwas powstajacy podczas reakcji, nip. weglanu albo wo¬ doroweglanu metalu alkalicznego lufo metalu ziem alkalicznych. Reakcje te prowadzi sie korzystnie 45 w temperaturze podwyzszonej, zwlaszcza w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wy- 50 nalazkiem wytwarza sie równiez przez reakcje zwiazku o wzorze 1*0, w którym Ar ma wyzej po¬ dane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, ze zwiazkiem o wzorze 11, w którym R, n i czlon o wzorze 2 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje 55 te korzystnie prowadzi sie utrzymujac skladniki reakcji w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. nizszy alkanol, zwlaszcza metanol, etanol, pro- panol i butanol, aromatyczny weglowodór, na 60 przyklad benzen, metylobenzen i dwumetylofoen- zen, keton na przyklad 4-metylopentanon-2, eter, na przyklad 1,4-diojksan, lub eter dwuetylowy, albo (N,N-dwumetyloformamid lub nitrobenzen. Mozna stosowac mieszanine tych rozpuszczalników. 65 4 Zwiazki o wzorze 1, w którym Ar oznacza rod¬ nik fenylowy majacy grupe aminowa sama lub z innymi podstawnikami, mozna tez wytwarzac re¬ dukujac grupe nitrowa w zwiazkach analogicz¬ nych do znanych sposobów wytwarzania grup ami¬ nowych z grup nitrowych przez redukcje, np. przez katalityczne uwodornienie w obecnosci niklu Ra- ney'a, palladu na weglu drzewnym lub dwutlenku platyny, albo dzialajac na zwiazek nitrowy zela¬ zem w chlorku amonu lub cynkiem w kwasie oc¬ towym.Zwiazki o wzorze 1, w którym Ar oznacza rod¬ nik fenylowy majacy jako podstawnik nizsza gru¬ pe alkilokarbonyloaminowa lufo alkilokarbonylo- ksylowa, mozna latwo wytwarzac z odpowiednich analogów, majacych jako podstawniki grupy ami¬ nowe lufo hydroksylowe, acylujac je np. halogen¬ kiem lufo bezwodnikiem odipowiedniego, nizszego kwasu alkilokarboksylowego. Proces acylowania prowadzi sie korzystnie za poomea bezwodnika niz¬ szego kwasu alkilokarboksylowego w wodzie.Zwiazki o wzorze lfo, w którym Ar, R, n, czlon o wzorze 2, R8, R4 i Alk maja wyzej podane zna¬ czenie, mozna wytwarzac przez acylowanie zwiaz¬ ków o wzorze lc, np. za pomoca srodków acylu- jacych, pochodzacych od odipowiedniego nizszego kwasu alkilokarboksylowego, np. halogenku lub bezwodnika kwasu. Reakcje te prowadzi sie ko¬ rzystnie za pomoca bezwodnika kwasu w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku organicznym, np. takimi jak benzen, toluen, ksylen.Zwiazki o wzorze lc mozna tez wytwarzac ze zwiazków o wzorze Id przez S-alkilowanie sposo¬ bami analogicznymi ido znanych, na przyklad dzia¬ lajac na zwiazek o wzorze Id nizszym chlorowco- aDkanem lufo nizszym siarczanem dwualkilowyirnr.Wyjsciowe zwiazki o wzorze Id wytwarza sie przez zamkniecie pierscienia w dwuaminach o wzorze 12, stosujac odpowiedni srodek cyklizujacy zawieraja¬ cy siarke, na przyklad dwusiarczek wegla, tiomocz¬ nik, dwuchlorek sulfonylu, tiocyjanian amonu itp.Zwiazki o wzorze 7, stosowane zgodnie z wy¬ nalazkiem jako produkty wyjsciowe, sa czesciowo zwiazkami znanymi i mozna je wytwarzac zna¬ nymi sposobami, np. przez reakcje zwiazków o wzorze 10 z ozyrydyna o wzorze 13, w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. w obecnosci wodoro¬ weglanu sodowego, w srodowisku ukladu rozpu¬ szczalników, ,np. wody i chloroformu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 9, których czesc stanowi zwiazki znane, wytwarza sie korzystnie np. przez aroilowanie przy atomie azotu odpo¬ wiednich alkoholi o wzorze 14 znanymi sposobami za pomoca halogenku aroilu o wzorze 10 lub niz¬ szego arenokarfooksylanu alkilu o wzorze 15, a na¬ stepnie przeprowadzenie grupy hydroksylowej w bocznym lancuchu alkilowym otrzymanego zwiazku o wzorze 16 w zdolna do reakcji grupe estrowa.Halogenki mozna wytwarzac za pomoca znanych srodków, takich jak np. fosgen, chlorek sulfinylu, chlorek sulfurylu, pieciochlorek lufo pieciobromek fosforu, tlenochlorek fosforu itp. Jezeli jako zdol¬ ny do reakcji ester stosuje sie jodek, to korzystnie wytwarza sie go z odpowiedniego chlorku lufo bromku przez wymiane tego chlorowca na jod. In- /5 ne zdalne do reakcji estry, /takie jak metanosulfo- niany i 4-metylobenzenosulifoniany, otrzymuje sie prze* reakcje alkoholu z odpowiednim halogen¬ kiem sulfonylu, rop. chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem 4-metylo(benzenosulfonylu.Zwiazki o wzorze 9, w którym X oznacza atom chlorowca, mozna tez wytwarzac w jednoetapowej reakcji odpowiedniego halogenku aroilu o wzorze z chlorowcoalkanoamma o wzorze 17 w od¬ powiednim rozpuszczalniku, np. w dwumetylofor- mamidzie lulb dwumetyloacetamidzie, korzystnie w obecnosci zasady, nip. dwuetyloaminy. Jezeli reak-. cje te prowadzi sie w srodowisku alkalicznym i stosuje zwiazek o wzorze 17, w którym R oznacza atcm wodoru i n oznacza liczbe 2, to otrzymuje sie odpowiednie azyrydyny o wzorze 7.Zwiazki o wzorze 11 mozna wytwarzac w ten sposób, ze nizszy N-chlorowcoalkilokarbaminian al¬ kilowy o wzorze 18 poddaje sie reakcji z pochodna piperydyny ó wzorze 8, stosujac znane sposoby po¬ stepowania, np. ogrzewajac skladniki reakcji w obojetnym rozpuszczalniku orgarucsnym, takimi jak nizszy alkanol, n|p. metanol lufo etanol, a nastepnie poddajac otrzymany karbaminian o wzorze 19 pro¬ cesowi alkalicznej lub kwasnej hydrolizy, polaczo¬ nej z dekarboksylacja. Do alkalicznej hydrolizy ko¬ rzystnie stosuje sie wodorotlenki medali, np. wo¬ dorotlenek sodowy lub potasowy. Do hydrolizy kwasnej stosuje sie mocne kwasy mineralne, np. kwas solny, bromowcdorowy, siarkowy i fosforo¬ wy.Przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 11, w któ¬ rym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o 'wzorze 2fo, korzystnie jest zamiast zwiazku o wzorze 18 sto¬ sowac odpowiedni karbaminian fenyioimetylowy i wówczas proces idekarboksylacji mozna prowadzic przez katalityczne uwodornianie w obecnosci kata¬ lizatora, np. palladu na weglu. Zwiazki o wzorze 11 sa zwiazkmi nowymi.Zwiazki o wzorze 12 wytwarza sie dogodnie wprowadzajac lancuch aroiloaminoalkilowy do N- -(2-nitrofenylo)-4-piperydynoaminy o wzorze 21 przez reakcje tej aminy z azyrydyna o wzorze 7 albo estrem o wzorze 9, a -nastepnie redukcje gru¬ py nitrowej do aminowej w otrzymanym zwiazku o wzorze 22. Redukcje te prowadzi sie znanymi sposobami.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, lulb grupe o wzorze 4, w którym R8? R* i M imaja wyzej po¬ dane znaczenie, a Y oznacza atom tlenu, jak tez i zwiazki o wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 6, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobami podanymi w opisach patentowych St.Zjedn. Am. nr nr 3 238 216, 3101645, 3 5118 276 i 3 575 990 oraz w belgijskim opisie patentowym nr 830 403.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym (R8 i R4 moja wyzej podane znaczenie, M oznacza atom wodoru, i Y oznacza atom siarki oraz zwiaz¬ ki o wzorze 8, w którym czloh o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 5, w (którym R* i R4 maja wyzej 12 727 6 ' podane znaczenie, mozna wytwarzac z N-(2-ami- nofenylo)-4-piperydynyoaminy o wzorze 23, w któ¬ rym Alk, R3 i R4 imaja wyzej podane znaczenie.W pierwszym z tych procesów zwiazek o wzorze 123 poddaje sie cyklizacji za pomoca odpowiedniego srodka cyklizujacego, np. dwusiarczku wegla, po czym z otrzymanego zwiazku o wzorze 24 odszcze- |pia sie nizsza grupe alkildksykarbonylowa na dro¬ dze alkalicznej hydrolizy. W drugim z tych proce- io sów zwiazek o wzorze 24 -poddaje sie alkilowaniu przy atomie siarki, jak to opisano wyzej przy oma¬ wianiu wytworzenia zwiazków o wzorze le ze zwiazków o wzorze Id, po czym w otrzymanym: zwiazku o wzorze 25, w którym R3 i R4 i Alk maja wyzej podane znaczenie, droga alkalicznej hydro¬ lizy odszczepia sie nizsza grupe alkiloksykaribony- lowa.Zwiazki o wzorze 23, których wiele jest znanych, wytwarza sie sposobami podanymi w opisie pa¬ so .tentowym St. Zjedn. Am. nr 3 910 930 i w belgij¬ skim opisie patentowym nr 830 403.Zwiazki o wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R8 i R4 maja 'wyzej podane znaczenie, M oznacza atom wodoru, a Y oznacza nizsza grupe alkdlokarbonyloiminowa, Imozna wytwarzac w ten sposób, ze N-i(2-aminofe- nylo)-l-(fenylometylo-4-piperydynoamine o wzorze l26 poddaje* sie znanemu procesowi cyklizacji zapo- Imoca np. cyjanamidu i otrzymany zwiazek o wzorze so 27 acyluje sie nizszym kwasem alkilokarboksylo- 'wym, np. halogenkiem lub bezwodnikiem takiego jkwasu i z otrzymanego produktu przejsciowego o wzorze 28 odszczepia sie grupe fenylometylowa iprzez 'katalityczne uwodornienie, np. w obecnosci 55 (palladu na weglu.(Proces ten mozna tez prowadzic w ten sposób* ze zwiazek o wzorze 26 poddaje sie cyklizacji w sposób anakygiczny do stosowanego przy wytwa¬ rzaniu 2-benzimidazolokarbaminianów z 1,2-lben- 40 zenodwuamin, np. za pomoca iminometoksymetylo- karbaminianu nizszego alkilu o wzorze 29 i na* stejpnie dekarboksylacje otrzymanego zwiazku 0 wzorze 30. Otrzymany w wyniku tej dekarboksy- laoji zwiazek o wzorze 27 przerabia sie dalej w 45 sposób wyzej opisany.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 26 mozna wytwa¬ rzac znanymi sposobami, np. przez kondensacje 1- -(fenyflometylo)-4-piperydynoamdny z chlorowco- nitrobenzenem o wzorze 31 i katalityczna redukcje grupy nitrowej do grupy aminowej w otrzymanym zwiazku o wzorze 312. Redukcje te prowadzi sie korzystnie przez uwodornianie w obecnosci katali¬ zatora, np. niklu Reney'a. 55 Podstawowe produkty wyjsciowe we wszystkich tych procesach sa zwiazkami znanymi i moga byc wytwarzane znanymi sposobami.Jest rzecza oczywista, ze zwiazki o wzorze 1, w którym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzo- 60 rze 6, w którym R5 oznacza rodnik metylowy, ma 2 niesymetryczne atomy wegla, totez zwdazki te moga wystepowac w "postaci róznych stereoizome- rów i izomerów optycznie czynnych. W zaleznosci od polozenia rodnika metylowego i grupy hydro- 65 ksylowej w stosunku do plaszczyzny pierscienia7 piperydynowego zwiazki te maja konfiguracje cis allbo trans i kazda z tych ipostaci ma 2 izomery op¬ tyczne. Wynalazek obejmuje wytwarzanie wszy¬ stkich tych izomerów, przy czym izomery te moz¬ na rozdzielac znanymi sposobami. Izomery cis i trans tych zwiazków i ich prekursorów mozna roz¬ dzielac metodami fizycznymi, np. przez selektywna ¦krystalizacje, przy czym niezaleznie od ich fak¬ tycznej konfiguracji przestrzennej izomer otrzy¬ many jako pierwszy jeist w opisie Okreslany jako izomer A, zas pozostaly jako izomer B.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug w^na- Tablica 1 L* Ar M * 1 2 3 4 6 7 8 9 U 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 fenyl p-fluorofenyl o-chlorofenyl o-bromofenyl pnmetoksyfenyl o-metylofenyl o-amino-p- -fluorofenyl p-fluorofenyl o-chloro-p- -fluorofenyl o-nitro-p- -fluorofenyl o-hydroksyfenyl o-nitrofenyl 2-tienyl o-chlorofenyl n-chlorofenyl o-fluorofenyl p-chlorofenyl o-chloro-p- -nitrofenyl o-nftro-p- -fluorofenyl o-amino-p- -fluorofenyl o-chloro-p- -fluorofenyl 2-furyl o-aminofenyl wzór 33 wzór 34 R1 3 H H H H H H H 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F H * 4-F H H H H H 4-F H 4-F 4-F 4-F Postac zwiazku l * zasada chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek zasada chlorowo-* dorek HC1-H20 chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek zasada chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek zasada zasada zasada HC1-H20 chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek zasada chlorowo¬ dorek ED5a 1 mg/kg *~1 0,10 0,06 0,06 0,25 0,50 0,10 0,004 0,015 0,002 0,03 0,20 0,12 0,45 0,004 0,63 0,25 0,80 0,63 0,25 : 0,0012 0,015 0,63 0,008 0,25 1727 8 lazku maja wlasciwosci zasadowe, totez do roz¬ dzielania izomerów eis i trans na izomery optyczne mozna stosowac optycznie czynne kwasy. w Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- ku mozna przeksztalcac w ich farmakologicznie uzyteczne sole addycyjne z kwasami, dzialajac na te zwiazki kwasami nieorganicznymi, np. takimi jak kwas solny, .bromowodorowy, siarkowy, azo¬ towy lub fosforowy, albo kwasami organicznymi, io takimi jak nip. kwas octowy, propionowy, 2-hy- droksyoctowy, 2^hydroksypropionowy, 2-ketopro- pionowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fu¬ marowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoeso¬ wy, metanosulfonowy, etanosuiLfonowy, foenzenosul- i5 fonowy, 4-metylolbenzenosuifonowy, cyfcloheksano- sulfonowy i salicylowy. Odwrotnie tez, dzialajac na sole alkaliami mozna otrzymywac wolne zdsa- dy o wzorze 1.Stwierdzono, ze zwiazki 6 wzorze 1 i ich farma- kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami silnie przeciwdzialaja wymiotom. Wlasci¬ wosci te stwierdzono w badaniach na psach, u któ¬ rych wywolywano wymioty za pomoca apomorfiny.Badania 'te prowadzono metoda P.A. J. Janssen i C. J. E. Niemegeers, Arzneim.-ForsCh. (iDrug Res.), 9, 756—767 (1959). Badane zwiazki podawano psom gonczym podskórnie w róznych dawkach i po uplywie 1 godziny wstrzykiwano podskórnie ty¬ powa dawke apomorfiny w ilosci 0,3H mg/kg.W tablicy 1 podano wartosci ED50 znalezione dla róznych zwiazków o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atdm wodoru, n oznacza liczbe 2, Ar ma zna¬ czenie podane w tablicy 1, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 ma znaczenie podane w tabli¬ cy 1. Wartosci ED50 stanowia ilosci zwiazków, któ¬ re po podaniu podskórnym chronia psy przed wy¬ miotami.W tablicy 2 podano wartosci ED50 dlo zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe 2, Ar ma znaczenie podane w ta- Tablica 2 Lp. 1 26 27 28 29 31 32 33 34 36 37 38 39 Ar 2 fenyl o-fluorofenyl p-fluorofenyl o-metylofenyl o-nitro-p- -fluorofenyl p-fluorofenyl d-chloro-p- -fluorofenyl o-amino-p- -fluorofenyl o-chlorofenyl o-aminofenyl o-aminofenyl wzór 34 wzór 34 o-nitro-p- -fluorofenyl' R,8 3 H H H H H -Cl -Cl H H -Cl H H -Cl S-ci Postac zwiazku 4 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada •V*H20 zasada - zasada chlorowo¬ dorek ED50 mg/kg 0,20 0,50 0,12 0,25 0,50 0,08 0,03 - 0,03 ¦ ¦1,5 ' 0,45 0,10 0,04 0,06 0,25 -102 721 9 bllcy 2, a czlon o wzorze 2. oznacza grupe 4, w iktórym Y oznacza atom tlenu, M oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, pomiedzy ato¬ mami wegla w pozycjach 3—4 pierscienia pipery- dylowego jest wiazanie pojedyncze, a R* ma zna¬ czenie podane w tablicy 2.Wartosc ED50 Oznaczona w sposób wyzej opisa¬ ny dla zwiazku o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe o-amino-p-fluorofenylowa, R oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe 2, a czlon o wzorze 2 oznacza gru'pe o wzorze 6, w którym R5 i R7 ozna¬ czaja atomy wodoru, a R6 oznacza atom chloru w pozycji 4, wynosi 0,70 mg/kg. Badaniom pod¬ dawano dwuchlorowodorek tego zwiazku.W tablicy 3 podano oznaczone w opisany wyzej sposób wartosci ED50 dla zwiazków wymienionych w tablicy 3.Tablica 3 Lp. , 40 41 42 Badany zwiazek zwiazek o wzorze 35 zwiazek o wzorze 36 zwiazek o wzorze 37 Postac zwiazku zasada zasada zasada EDc0 mg/kg 0,50 0,63 0,25 | W celu porównania sily dzialania i czasu trwa¬ nia przedluzonego dzialania zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku oraz znanych leków przeciwwymiotnych, przeprowadzono na psach 'test polegajacy na wstrzymywaniu wymio¬ tów wywolanych podaniem apomorfiny.Jako zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zastosowano N-{2-[4-(5-chloro-2,3-dw-u- wodoro-2-keto-l-H-benzimidazolilo-l) 1-piperydyny- lo]-etylo}-4-fluorobenzamid o temperaturze top¬ nienia 239,6°C (okreslany symbolem R 34 301), na¬ tomiast znanymi lekami byly 5-aimino-sulfonylo-N- -[•(l-etylo-2-pirolidynylo)-metylo] -2-metoksyibenza- mid (sulpirid) i 4-amino-5-ichloro-'N-[2- mino) - etylo] - 2 - metoksybenzamid (metoklopra- mid). Doroslym psom gonczym tworzacym gru ipo 6 zwierzat podano pojedyncze dawki badanych zwiazków, a nastepnie po uplywie 1 godziny i 4 godzin podano im podskórnie typowe dawki apo¬ morfiny w ilosci 1,25 mg/kg. Dawka taka u kon¬ trolnej grupy psów wywolala wymioty w l<00°/o.W celu okreslenia stopnia wstrzymania wymio¬ tów wywolanych podaniem apomorfiny obliczono wartosci ED50 (w mg/kg) odpowiadajace wstrzy¬ maniu wymiotów w 50°/o.Wyniki prób, przedstawionych w tablicy 4 wska¬ zuja na fakt, ze zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku jest o wiele skuteczniejszv od znanych leków uzytych w próbach.Zwiazki o wzorze 1 sa silnie dzialajacymi srod¬ kami psychotropowymi i moga byc stosowane do leczenia zaburzen umyslowych, np. zaburzen oso¬ bowosci i schizofrenii. Wlasciwosci psychotropowe tych zwiazków wykazano doswiadczalnie za po¬ moca testu apomorfinowego na szczurach. Test ten prowadzono w ten sposób, ze samcom szczura Wi- star o masie cialo 240 g +10 g po mocnym prze- glodzeniu wstrzykiwano podskórnie wodny roz¬ twór badanego zwiazku w ilosci 1 ml/100 g, po czym umieszczono zwierzeta pojedynczo w klat¬ kach obserwacyjnych. Po uplywie 30 minut * Tablica 4 Zwiazefc- R 34 301 sulpirid metoklo- pramid R 34 301 sulpirid metoklo- pramid Okres cza¬ su imiedzy podaniem badanego zwiazku i apomcrfiny 1 godzina 4 godziny ED50. 1 (mg/kgj) 0,09 9,14 0,26 0,056 0,58 1,77 1 Sila dzia¬ lania leku • 1 1 1/1,6 1/3,1 1 1/11 1/31 / l wstrzykiwano szczurom dozylnie po 1,25 mg/kg chlorowodorku apomorfiny i w ciagu 1 godziny obserwowano, czy wystepuja u zwierzat zwykle objawy powodowane apomorfina, mianowicie pod¬ niecenie i typowe zucie. Do badan stosowano zwiazki wymienione w tablicach 1—3 (numeracja kolejna) i w tablicy 5 podano uzyskane wartosci LED, to jest podskórnie dawki zwiazków w mg/kg powodujace skutki statystycznie odmienne od zao¬ bserwowanych u szczurów, którym nie wstrzyk¬ nieto badanych zwiazków (test metoda prawdo¬ podobienstwa wedlug Fischera).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- ku lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami moga byc stosowane jako srodki lecznicze przeciwdzialajace wymiotom i srodki psychotropowe w dawkach jednostkowych wynoszacych 1—200 mg, korzystnie 5—1O0 mg.Zwiazki te mozna stosowac w postaci zwyklych preparatów, ze znanymi nosnikami.Tablica5 " Dzialanie przeciwapomorfinowe u szczurów Numer badanego zwiazku z tablic 1—3 2 3 4 6 7 9 8 11 14 16 21 23 24 27 31 32 33 34 36 37 38 40 Wartosci LED mg/kg 0,31 2,5 2,5 2,5 0,63 ' °563 !525 2,5 2,5 1,25 io |1Ó2 727 11 Wynalazek zilustrowano w nastepujacych przy¬ kladach, w których, o ile nie zaznaczono inaczej, podane czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. Mieszanine 1,68 czesci l-(4-fluo- robenzoilo)azyrydyny, 2,5 czesci l-(4-fluorofenylo)- l,a,8-triazaspiro[4,5]dekanonu-4, 10,8 czesci benzenu i 1,6 czesci metanolu miesza sie i utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod .chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 go¬ dziny, po czym chlodzi sie i zakwasza nasyconym roztworem gazowego chlorowodoru w propanQlu-2.Osad chlorowodorku odsacza sie i przekrystalizo- wuje z mieszaniny . etanolu z wada (8:2 objetos¬ ciowo;, otrzymujac po wysuszeniu 2,4 czesci chlo¬ rowodorku 4-fluoro-N-{2- [l-(4-fluorofenylo)-4-keto- l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8]-etylo}-(benzamidu o temperaturze topnienia 279,6°C.Przyklad II. Mieszanine 0,74 czesci 1-benzo- ilo)-azyrydyny, 1,16 czesci l-fenylo-l,3,8-triazaspi- ro[4,5]deikanonu-4, 7,2 czesci (benzenu i 0,8 czesci metanolu miesza sie utrzymujac w stanie wrzenia ' Tablica 6 1 Ar i 4-Cl-CeH4 4-N02-C8B4 4h(OCH3)-C6H4 2,4-Cl2-C8H3 2-OC2H5)-C6H4 2-OCH3)-C6H4 2^0CH3)-4-N02C6-H3 2-Cl-4^N02-C6H3 2-tienyl 2-N02-4-F-C6H3 C6H5 4-F-C6H4 2-Cl-C6H4 4-CH3-C6H4 2-F-C6H4 2-Cl-4F-C6H3 2-Cl-4F-C6H3 2-Cl-C6H4 2-Br-CgH4 2-CH3-,Ce|H4 2-N02-C6H4 2-OH-C6H4 4-CH3-C6H4 4-F-C6H4 3-Cl-C6H4 3-CF3-C6H4 3-F-C6H4 3,4,5-(OCH3)3-C6H2 2,5-Cl2-C6H3 3-(OCH3)-C6H4 2,5-Cl2-'CgH3 2^(OCH3)-4F-C6H3 2^(OCH3)-4-N02-5-Cl-C6H2 3~CH3-CgH4 0-CH3—\JgH4 2-(OCH3)-5-Cl-C6H3 2-(OCH3)-4-N02-5Cl-C6H2 3-(OCH3)-C6H4 R1 2 H H H H H H H H H H H H H 4-F H H 4-F 4-F H H 4-F 4-F H 4-F H H H H 4-F 4-F H H H k ' 4-F 4-F 4-F H Zasada lub sól z kwasem 3 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada HC1 HC1 HC1 HC1 HCl HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 (COOH)2 , HO- HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 zasada HC1 • V22H20 • V2C2H5OH (COOH)2 (COOH)2- zasada HC1-V2H20 HC1 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 1 1 * 200,6 225,7 200,9 '5,7 205,8 195 205,8 190 194 160 259,4 266,4 256,6 261,2 242,8 263,8 269,8 252,6 260,6 251,9 267,2 27.9,4 • 229,8 271,3 263,4 262 248,5 271,6 234,8 243,2 249,8 193,8 176,5 225,3 . 225,6 242,2 226,2 251 | pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi, dodaje 1,1-oksybisetanu i ogrzewa do wrzenia z octanem etylu. Po ochlodzeniu odsacza sie wytracony osad przekrystalizowuje go z TO0/* etanolu i* suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 80°C, otrzymujac 0,67 czesci N-|(4- -keto-l-fenylo-l,3,8-triazaspiro [4,5] ^decylo-3)-ety- lo]-;benzamidu o temperaturze topnienia 198,4°C.Przyklad III. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie II i stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyj¬ sciowych, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ar ma znaczenie podane w tablicy 6, R ozna- czo atom wodoru, n oznacza 'liczbe 2, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R* oznacza atom wodoru, a R1 ma znaczenie podane w tablicy 6. Niektóre z tych zwiazków otrzymane w postaci zasad, a inne przeksztalcone w sole z kwasami podanymi w tablicy. W tatolicy podano %102 727 13 równiez temperature topnienia otrzymanych zwiaz¬ ków.Przyklad IV. Mieszanine 1,2 czesci N-(2- T3romoetylo)-2-nitrobenzamidu, 1,15 czesci 1-feny- lo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekanonu-4 i 45 czesci N,N- -dwumetyloformamidu miesza sie i utrzymauije w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin, po czym miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i na¬ stepnie odparowuje N,N-dwumetyloformamid w temperaturze 80°C, pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z mieszanina propanonu-2 i wody, odsacza sie przereagowane sulbstancje, przesacz odparowuje do polowy obje¬ tosci i dodaje propanolu-2. Po odsaczeniu i wysu¬ szeniu osadu otrzymuje sie 7 czesci bramowodorku 2-nitro-N-[2-(4-keto-l-fenylo-l;3,8-triazaspiro [4,5] decylo-8-etylo]-benzaimidu o temperaturze topnienia 259,4°C.Przyklad V. Mieszanine 6,9 czesci N-(2^c[hIo- roetylo)-2-fur$nokarlbonamidu, 9,2 czesci 1-fenylo- -l,3,8-,triazaspiro[4,5]dekanonu-4, 6,6 czesci jodku potasowego i 135 czesci N,N-dwumetylaformami- du miesza sie najpierw w ciagu 3 godzin w sta¬ nie wrzenia ipod chlodnica zwrotna, a nastepnie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje i pozostalosc rozpuszcza w wodzie, alkalizuje roztwór i ekstrahuje go 4^metylopenta- nonem-2. Wyciag suszy sie, przesacza i odparowuje.Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie, z ze¬ lu krzemionkowego, eluujac mieszanina trójchloro- metanu z metanolem (96:4 objetosciowo). Czyste frakcje odparowuje sie, pozostalosc krystalizuje z propanolu-2, odsacza i isuszy, Otrzymujac 1,9 czes¬ ci N-[2-(4^keto-l-fenylo-l,3,8-triazaspiro{4,5]decylo- -8)-etylo]-2-fura|nokarbonamidu o temperaturze top¬ nienia 196,3°C.Przyklad VI. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, przez reakcje N-i(2- -chloroetylo)-2-furanokarbonamidu z l-i(5-fluorofe- nylo)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekanonem-4 otrzymuje sie chlorowodorek N-{2-[l-<4-fluorofenylo)-4-iketo- -1,3,8-triazaspiro {4,5] decylo-8]etylo} -2-furanokar- bonamidu o temperaturze topnienia 254,2°C.Przyklad VII. Mieszanine 4,4 czesci N-(2- chloroetylo)-2-pirydynakarbonamidu, 13,8 czesci 1- -fenylo-l,,3,8-triazaspiro[4,5]dekanonu-4, 3,3, czesci jodku potasowego i 200 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym, odparo¬ wuje i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemienkowego, eluujac trójchlorometanem z metanolem (98:2 objetosciowo). Czyste frakcje od¬ parowuje sie i pozostalosc przeprowadza w chloro¬ wodorek w srodowisku propanolu-2. Po odsaczeniu i przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 1,1 czesci dwuchlorowodorku NJ[2-{4-keto-l-fenylo- 1,3,8-triazaspiro [4,5] decylo-a)-etylo] - 2 - pirydyno- karbonamidu o temperaturze 25»0,5°C.Przyklad VIII. Mieszanine 3,75 czesci N-(2- -chloroetylo)-l-metylo-lH-pirolo-2-karbonamidu, 5 czesci l^(4-f|uorolfenylo)-l,3,8-triazaspiro[4,5] deka- nonu-4, 1,7 czesci wodoroweglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego i 160 czesci 4nmetylopen- tanonu-2 miesza sie w stanie wrzenia pod chlod- 14 nica zwrotna w ciagu 48 godzin, po czym chlodzi i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc chroma¬ tografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac trójchlorometanem z metanolem <9l5:5/o(bje- tosciowo). Czyste frakcje odparowuje sie, pozosta¬ losc traktuje chlorowodorem w propanolu-2 i 2,2'- -oksybispropanie, odsacza produkt i przekrystali¬ zowuje go z metanolu, otrzymujac 0,8 czesci chlo¬ rowodorku N-{2-[l-(4-:ffluorofenylo)-4-keto-l,3,8- io -triazaspiro [4,5] -decylo-8]etylo}-lHmetyHo-lH-piro- lo-2-karlbonamidu o temperaturze topnienia 273,4°C» Przyklad IX. Mieszanine 8 czesci 4-fluoro-2- -nitro-N-[2-(4-keto-l-fenylo-l,3,8-triazaspiro [4,5] v decylo-8)-etylo]-benzamidu, 40 czesci metanolu i 90 czesci czterowodorofuranu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci 3 czesci niklu Raney'a. Po wchlonie¬ ciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i pozostalosc traktuje chloró- wodorem w propanolu-2. Po odsaczeniu i przekry¬ stalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 1 czesc wo- dzianu chlorowodorku 2-amino-4-fluoro-N-i[2-(4-ke- to-lr-fenylo-1,3,8- triazaspiro [4,5] decylo - 8) - etylo] benzamidu o temperaturze topnienia 167,3°C.Przyklad X. Mieszanine 8 czesci chlorowodor¬ ku 4-fluoro-N-{2-{l-<4Jfluorofenylo)-4-k^to-l,3,8- ^triazaspiro [4,5] decylo-8]-eltylo}-2-nitro(benzamlidu, 120 czesci metanolu i 25 czesci wody uwodarnia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze po¬ kojowej w Obecnosci 5 czesci niklu Raney'a. PO wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i pozostalosc . przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 1 czesc wodzianu chlorowodorku 2-amino-4-fluoro-iN-{z-[l- -C4-fluorofenylo)-4-keto-1,3,8,-triazaspiro[4,5] decylo- -8]etylo}^benzamidu o temperaturze topnienia 223,5°C.Przyklad XI. Mieszanine 6 czesci 5-chloro-2- 40 -metoksy-4-nitro- N - [2-(4-keto-l-fenylo-l,3,8-tria- zaspiro[4,5]decylo-8)-etylo]-benzamidu w 150 czes¬ ciach kwasu octowego uwodarnia sie pod normal¬ nym cisnieniem w temperaturze pokojowej, w obecnosci 1 czesci niklu Raney'a. Po wchlonieciu 45 obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz, pozostalosc rozpuszcza w wodzie i alkalizuje. wytracony osad odsacza sie i dwukrotnie przekrystalizowuje z etanolu, otrzymu¬ jac 1,7 czesci 4-amino-5-ohloro-2-metoksy-N-[2-(4- 50 keto-l-fenyio-lAS-triazaspiro [4,5] decylo-8)-etylo]- -benzamidu o temperaturze topnienia 247,4°C.Przyklad XII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XI, lecz stosujac jako produkt wyj¬ sciowy 5-chloro-N-{2-[l-i(4-fluorofenylo)»4nketo-l,3,8- triazaspiro [4,5] decylo-8]etylo-}2^metolksy-4-nitro- benzamid i przeprowadzajac otrzymany produkt w chlorowodorek, otrzymuje sie chlorowodorek 4- -amino^5-chloro-N- {2 - (l^(4-fluorofenylo)-4-keto- -l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8]-etylo} -2-metoksyben- zamidu o temperaturze topnienia 23I9,8°C.Przyklad XIII. Mieszanine 9 czesci chloro- " wodorku N-{2-(l-(4-fluorofenylo)-4-ketb-l,3,8-tria- zaspiro[4,5]decylo-8]-etylo}-2-nitrobenzamidu w 150 65 czesciach kwasu octowego uwodarnia sie pod not-102 727 malnym cisnieniem w temperaturze pokojowej wobec 2 czesci TO°/o palladu na weglu. !Po wchlo¬ nieciu olbliczonej ilosci wodoru odsacza sie katali¬ zator, przesacz odparowuje, pozostalosc rozpuszcza w wodzie, alkalizuje wodorotlenkiem amonu i 5 dwukrotnie ekstrahuje trójchlorometanem. Pola¬ czone wyciagi plucze sie 2 porcjami wody, suszy, przesacza i odparowuje. Stala pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia w propanolu-2, przesacza i pozosta¬ wia do krystalizacji. Po odsaczeniu i wysuszeniu 10 pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 5 czes¬ ci 2-amino-N-{2-[l-(4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8- -triazaspiro[4,5]decylo-8]-etylo}benzamidu o tempe¬ raturze topnienia 194,9°C.Przyklad XIV. Mieszanine 9 czesci 2-amino- 15 -5-fluoro-N- {2-[l- i(4-fluorofenylo)-44teto-l,3,8-tria- zaspiro^Sldecylo-^-etylo^benzamidu, 8,5 czesci bezwodnika octowego i 85 czesci wody miesza sie w ciagu 30 minut w kapieli wodnej o temperaturze okolo 80°C, po czym chlodzi, alkalizuje wodoro- 20 /tlenkiem amonu i ekstrahuje trdjchlorometanem.Wodna faze oddziela sie, ekstrahuje trójchlorome¬ tanem, polaczone wyciagi organiczne plucze sie trzykrotnie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z propanolu-2, otrzymujac 25 16 . po wysuszeniu 5r2 czesci 2-<(acetyloamino)-4-fluoro- -N- { 2 - [1 - (4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspiro [4,5]decylo-8]-etyio}-benzamidu o temperaturze topnienia 19f5,l°C.Przyklad XV. Mieszanine 1,68 czesci l-<4- -fluorobenzoilo)-azyrydyny, 2,53 czesci 5-chloro-1,3- -dwuwodoro-1 - <4-piperydynylo) - 2H-benzimidazo- lonu-2, 10,8 czesci benzenu i 1,6 czesci imetanolu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, odsacza* wydzielony produkt i przemywa go propanolem-2.Po przekrystalizowaniu z propanolu-2 i wysuszeniu otrzymuje sie 2,47 czesci N-{2-[4-(5-chloro-2,3- -dwuwodoro-2^keto-lH^benzimidazolilo- 1 (1-pipery- dynylo]-etylo}-4-fluorobenzamidu o temperaturze topnienia 239,6°C.Przyklad XVI. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XV i stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjs¬ ciowych, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe 2, Ar ma znaczenie podane w tablicy 7, a czlon o wzo¬ rze 2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym Y oznacza atom tlenu, M oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, pomiedzy atomami wegla Ar * \C^H5 2-(ÓC2H5)r 4-F-C6H4 2-Br-C6H4 2-F-C6H4 4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 4- 2i—CH3-CgH4 2-Cl-4-F-C6H3 2-(OCH3M-N02-C6H3 2-Cl-4-N02-C6H3 2.N02-4-F-C6H3 2-OH-C6H4 2-OH-C6H4 2-(OCH3)-4-F-C6H3 2-(OCH3)- 4-F-C6H3 . 2-tienyl 2-N02-C6H4 4-CH3 4-CH3-C6H4 2-(OCH9)-C6H4 3-F-C6H4 2,6- 3-CI-C6H4 3-CF3-C«H4 3,4,5-(OCH3)3-C6H2 2-(OCH3)-5-Cl-C6H3 3-CH3—CgH4 3-(OCH3)-C6H4 2,5-Cl2-C6H3 3-(OCH3)-C6H4 2-(OCH3)-4-N02-5-Cl-C6H2 2^(OCHa)-4-N02-5-Cl-C6H2 Tablica 7 R8 1 ^ H H H H H H H H . H -C1 H H ft H -C1 H -C1 H H -C1 H H H H H H H -C1 H H H -C1 H • 5-a Zasada lub sól z kwasem 1 3 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada• H20 zasada HO • V2CH3CHOHCH3 H01-1/2H20 zasada zasada zasada HCl (€OOH)2 (COOH)2 (COOH)2 zasada zasada zasada •C2H5OH zasada zasada zasada (COOH)2 (COOH)2 HCl HCl- zasada zasada Temperatura topnienia °C 4 223,9 192,8 231 204,4 197;3 236,9 196,4 259,2 217,2 )225 24S,8 208,8—209,9 196,8 206,2 296,6 197,3 227,3 300°C (rozklad) 263,6—265 230,9 227,6 217,4 226,3 208,1 2(26,5 225,7 248,1 241,8 228,8 220 245,6—250,2 236,3 266 223,6 . |102 727 17 w pozycjach 3—4 jest wiazanie pojedyncze, a R* ma znaczenie podane w tablicy 7. Niektóre z tych zwiazków otrzymano w postaci zasad, a niektóre przeksztalcono w sole z kwasami podanymi rów¬ niez w tej tablicy.Przyklad XVII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XV, przez reakcje {1-azyrydy- nylo)-(4-fluorofenylo)-metanolai z N-Dl,3-dwuwodo- T0-1- (4-piperydynylo) -2H-benzimidazol-2-ilideno]- -acetamMem otrzymuje sie N-[2L{4-[2-(acetyloimi- no) -2,3-dwuwodoro-lH-benzimidazolilo-l] -1-pipe- rydynylo}-etylo]-4^fluorobenzamid o temperaturze topnienia 216,9°C.Przyklad XVIII. Mieszanine 1,5 czesci N-(2- -bromoetylo)-2-nitrabenzamidu, 1,55 czesci 5-chlo- ro-l,3-dwuwodoro-l- (4^piperydynylo) -2H4enzimi- dazolonu-2 i 27 czesci N,N-dwu!metyIoformamidu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym od¬ parowuje sie i oleista pozostalosc przekrystalizo- wuje z etanolu. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 2,2 czesci (67% wydajnosci teoretycz¬ nej) pólwodzianu toromowodorku N-{2-i[4-<5-chloro- -2,3-dwuwodoro-24ceto-lH^benzimidazolilo-l) -1-pi- perydynylo]-etylo}-2-nitrobenzamidu o temperatu- Tze topnienia 273,2°C.Przyklad XIX. Mieszanine 8,7 czesci 4-fluo- ro-N- {2 - [4^(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimida- zoilo-l-)-l-pi1perydynylo]-etylo}-2-nitro(benzamidu i 120 czesci metanolu uwodarnia sie pod zwyklym ci¬ snieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci 2 czesci niklu Roney'a. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, przesacz od¬ parowuje i pozostalosc przelkrystalizowuje z mie¬ szaniny metanolu z propanolem-12. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 4,5 czesci 2-amino-N- -{ 2- [4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lHJbenzimidazolilo- -l)-l-piperydynyIo]-etylo}-4-fluorobenzamidu o temperaturze topnienia 229,3°C.Przyklad XX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XIX, przez, uwodornianie N-{2-[4-(5- -chloro-2,3-dwuwodoro-2^keto-lH - benzimidazolilo- -1 (-1-piperytdynylo] -etylo} -4-fluoro-2-nitrobenza- midu i przeksztalcenie produktu w chlorowodorek otrzymuje sie chlorowodorek 2-a|mino-N^{2-(4-(5- -chloro-2,3-dwuwodoro-2-keto-lH - benzimidazolilo- -l)-l-piperydynylo]-etylo}-4-fluorObenzamidu, któ¬ ry tworzy dwuwodzian o temperaturze topnienia 250°C.Przyklad XXI. Mieszanine 16 czesci N-{2-{4-(5- -chloro-2,3-dwuwodoro-2-keto-lH - benzimidazolilo- -l)-l-piperydynylo]-etylo}-2-nitrobenzamidu w 90 czesciach czterowodorofuranu i 40 czesciach meta¬ nolu irwodarnia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci 3 czesci nik¬ lu Raney'a i po wchlonieciu obliczonej ilosci wo¬ doru dodaje sie nasycony roztwór gazowego amo¬ niaku w metanolu i odsacza katalizator. Przesacz odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w zakwa¬ szonej wodzie, plucze 2 razy trójchlorometanem,* oddziela faze wodna i alkalizuje ija rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, a nastepnie ekstrahuje 2 porcjami trójchlorometanu. Polaczone wyciagi plucze sie 3 porcjami wody, suszy, prze¬ sacza i odparowuje. Produkt przekrystalizowuje sie 18 z etanolu z domieszka malej ilosci wody, otrzymu¬ jac 2 czesci 2-amino-N-{2-[4-(5-chloro-2,3-dwuwo- doro-^-keto-IH-ibenzimidazoililo-1 (-1-piperydynylo]- -etylo}-benzamidu o temperaturze topnienia 226,8°C.Przyklad XXII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XXI i stosujac odpowiednie nitrowe zwiazki wyjsciowe, otrzymu¬ je sie: wodzian 4-amino-N-{2-{4-<2,3-dwuwodoro- 2-keto-lH-benzimidazolilo-l) -1-piperydynylo] -ety- lo}-2^metofcsybenzamidu o temperaturze topnienia 220,6°C i pólwodzian 2-amino-N-{2-i[4-(2,3-dwuwo- doro-2-keto-l-H-benzimidazolilo -1) - 1-piperydyny¬ lo]-etylo}-benzamidu o temperaturze topnienia 219,2°C.Przyklad XXIII. Mieszanine 4,2 czesci 5- -chloro-N- (-2- (4-<2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzi- midazolilo-l)-l-piperydynylo]-etylo} -2-metoksy-4- -nitrobenzamidu w 150 czesciach Ikwasu octowego uwodarnia sie pod normalnym cisnieniem w po- kojowej temperaturze, wobec 1 czesci niklu Raney'a. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i po¬ zostalosc alkalizuje rozcienczonym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego. Nastepnie odsacza sie osad i przelkrystalizowuje go z metanolu, pozostawia¬ jac lug pokrystaliczny do dalszego przerobu. Po odsaczeniu produktu i wysuszeniu otrzymuje sie 0,8 czesci 4-amino-5-chloro-N-{2-<[4-!(2r3-dwuwodo- ro-2-keto-lH-benzimidazolilo - 1) - 1 - piperydynylo] etylo}-2-metoksytoenzamidu o temperaturze topnie¬ nia 230,1°C. Po stezeniu lugu macierzystego i kry¬ stalizacji otrzymuje sie jeszcze 1,6 czesci tego sa- •^ mego zwiazku o temperaturze topnienia 282,5°C.(Przyklad XXIV. Mieszanine 1,68 czesci l-<4- -fluorobenzoilo)-azyrydyny,. 2,16 czesci 1,3-dwuwo- doro-l-3,6-dwuwodoro-l- i(2H-pirydynylo) -2H-ben- zimidazolonu-2, 10,8 czesci benzenu i 1,6 czesci me¬ tanolu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po 40 czym chlodzi, odsacza i przemywa go propano- nem-2. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymu¬ je sie 1,76 czesci !N-{2-[4H(2,3^dwuwodoro-2-keto- -lH-benzimidazolilo-l)-3,6-dwuwodoro-l- <2H) piry- dynylo]-etylo}-4-fluorofoenzamidu o temperaturze 45 topnienia 202,7°C Przyklad XXV. Mieszanine 1,68 czesci 1^(4- -fluorobenzoilo)-azyrydyny, 3,07 czesci chlorowo¬ dorku nitrylu kwasu 2,3ndwuwodoro-2-keto-3-(4- -piperydynylo)-lH-benzimidazolopropionowego, 1,65 50 czesci N,N^dwuetyloetanoaminy, 10,8 czesci benze¬ nu i 1,6 czesci metanolu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym chlodzi i wlewa do wody, a na¬ stepnie ekstrahuje trój chlorometanem. Wyciag su- 55 szy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc prze-» krystalizowuje dwukrotnie z propaholu-2, otrzy¬ mujac 1 czesc N-[2-{4-[2-cyjanoetylo)-2,3-dwuwo- doro-2nketo-lHHbenzimidazolilo-l] nl-piperydynylo}- -etylo]-4-fluorobenzamidu o temperaturze topnie- 60 nia 172,2°C.Przyklad XXVI. Mieszanine 5,6 czesci N-<2- -chloroetylo) - 1 -metylo-lH-pirolo-2-karbonamidu, 6,52 czesci l,3-dwuwodoro-l-{4-piperydynylo)-2H- benzimidazolonu-2, 2,52 czesci wodoroweglanu so- 65 dowego, 0,01 czesci jodku potasowego i 240 czesci** 102 727 19 ^metylopentanonu-S utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6*2 godzin, po czym chlodzi i odparowuje rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym, eluujac trójchlorometanem z metanolem 5 (»5:'5 objetosciowo). Czyste frakcje odparowuje sie, pozostalosc przeprowadza w chlorowodorek w sro¬ dowisku etanolu, propanolu-2 i 2,2'-oksybispropanu i odsacza. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z 2,2,-oksybispropanem otrzymuje sie 0,6 10 czesci wodzianu chlorowodorku N-{2-i[4-{2,,3-dwu- wodoro-2T-ketó-lH-benzimidazolilo) - 1 - 1 - piperydy- ynlo]-etylo}-il-metylo-lH-«pirolo-2-lkorbonamidu o temperaturze topnienia 2i37,7°C.Przyklad XXVII. Postepujac w sposób analo- 15 giczny do opisanego w przykladzie XXVI, przez reakcje chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-pirydy- nokarbonamidu z 1,3-dwuwodóro-l-(4-piperydynylo)- -2H4enzimidazolanem-2 otrzymuje sie wodzian dwuchlorowodorku N-{2H[4-(2,3-dwuwodoro-2-keto- 20 -lHHbenzimidazoliIo-l(-l-piperydynylo]-etylo} -3-pi- rydynokarbonamidu o temperaturze topnienia 214,1°C, a przez reakcje N-(2-bromoetylo)-4-fluoro- -2-:nitrobenzamic]u z 5-chloro-l,3-dwuwodoro-l-(4- ^piperydynylo)-2H-benzimidazolonem-2 otrzymuje 25 sie N-{2^[4H(5-chloro-2,3-dwuwod9ro-2-keto-lH- -benzimidazolilo-1)-1-piperydynylo] -etylo} -4-fluo- ro-2-nitrobenzamid.Przyklad XXVIII. Mieszanine 16 czesci N- 30 H(2-ibromoetylo)-4-fluoro^2-nitrobenzamidu, 12,6 czesci 5-chloro-l,3-dwuwodoro-l-(4-piperydynylo)- -2H-benzimidazolonu-2 i 216 czesci N,N-dwumety- loformamidu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym odparowuje sie IN,N-dwumetyloformamid i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemion¬ kowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem (95:5 objetosciowo). Czyste frakcje od¬ parowuje sie, produkt przeprowadza w chlorowo¬ dorek w propanonie-2 z propanolem-2, odsacza i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 1,5 czesci chlorowodorku N-{2-i[4-'(5-chloro-2,3-dwuwo- doro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l) -1-piperydynylo]- -etylo}-4-fluoro-2-nitrobenzamidu o temperaturze topnienia 276,8°C, ' Przyklad XXIX. Mieszanine 2,2 czesci chlo¬ rowodorku N-(2-chloroetylo)-2-pirydynokarbonami- du, 6,6 czesci l,3-dwuwodoro-l^(4-piperydynylo)- -2H-benzimidazolonu-2, 1,66 czesci jodku potaso- 50 wego i 120 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym chlodzi, odsacza osad, rozpuszcza go w wodzie, zobojetnia wegla¬ nem sodowym i ekstrahuje 3 porcjami 4-metylo- 55 pentanonu-2. Polaczone wyciagi plucze sie woda, suszy, przesacza i odparowuje. Pozo&talosc oczy¬ szcza sie na kolumnie* z zelu krzemionkowego, elu¬ ujac mieszanina trój chlorometanu z metanolem (95:5 objetosciowo). Czyste frakcje odparowuje sie, 60 produkt przeprowadza w chlorowodorek w sro¬ dowisku propanolu-2 z propanolem-2, odsacza osad i przekrystalizowuje go z mieszaniny etanolu z 2,2'-oksybispropanem (1:1 objetosciowo), otrzy¬ mujac 2 czesci dwuwodzianu dwuchlorowodór- 65 ku N-{2-[4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazo- lilo-1) -1-piperydynylo] -etylo} -2-pirydynokarbona- midu o temperaturze topnienia 165,7°C.Przyklad XXX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIX, przez reakcje N-(2-chloroety- lo)-2-furanokanbonarnidu z l,3-dwuwodoro-l-{4- -piperydynylo)-2H^benzi:midazolonem-2 w srodowi- siku NjN^dwumetyloformamidu, otrzymuje sie N-{- -2- [4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-il;H-b€nzamidazolilo-l -piperydynylo]-etylo}-2-furanokartoonamid o tem¬ peraturze topnienia 231,7°C.Przyklad XXXI. Mieszanine 1 czesci 2-ami- no-N - (2 - [4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimida- zolilo-1)-1-piperydynylo]-etylo} -4-Huorobenzamidu,. 1 czesci bezwodnika octowego i 15 czesci wody miesza sie i utrzymuje w ciagu 30 minut w wod¬ nej kapieli o temperaturze 80—90°C, po czym chlodzi, alkalizuje roztworem wodorotlenku amo¬ nowego i ekstrahuje trójchlorometanem. (Wyciag suszy sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z 4-metylopentanonu-2 i po wysuszeniu otrzymuje sie 0,5 czesci 2-(acetyloami- no) -N -{2 - |[4- (2,3-dwuwodoro-2^keto-lH-benzimi- dazolilo-l)-l-piperydynylo]-etylo} -4-fluorobenzami- du o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad XXXII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXXI i stosujac jako produkt wyjsciowy 2-amino-N{-2-i[4^(5^chloro-2,3-dwuwodo- ro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l) - 1 - piperydynylo]-^ -etylo}-4-fluórobenzamid, otrzymuje sie 2-(acetylo- amino) -N- {2- -[4-(5-chloro-2,3-dwuwodoro-2-keto- -lH-benzimidazolilo-1- (1-piperydynylo] -etylo} -4- -fluorobenzamid o temperaturze topnienia 196,5°C.Przyklad XXXIII. Mieszanine 1,68 czesci chlorku 4-fluorobenzoilu, 4,22 czesci dwubromowo- dorku l-{l-i(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]l,3-dwu- wodoro-2H-benzimidazolonu-2, 4,83 czesci weglanu potasowego i 18 czesci N,N-dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu nocy w temperaturze 90°C, po czym chlodzi, przesacza z uzyciem pomocnicze¬ go srodka filtracyjnego i przemywa przesacz mala iloscia N,N-dwumetyloformamidu, a nastepnie od-* parowuje N,N-dwumetyloformamid pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wody, ekstrahuje trójchlorometanem, wyciag suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z propanolu-2, otrzymujac 2,5 czesci N-{2-[4-(2,3- -dwuwodoro-2-iketo-lH^benzimidazolilo-l) - 1-pipe- rydynylo]-etylo}-4-fluorobenzaimidu o temperaturze topnienia 23H°C.Przyklad XXXIV. Mieszanine 0,74 czesci 1- -(benzoilo)-azyrydyny, 1,06 czesci 4-(4-chlorofeny- lo)-4-piperydynolu, 5,4 czesci benzenu i 0,4 czesci imetanolu miesza sie i utrzymuje w stanie ^wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi, dodaje l,r-oksylbisetanu i odsacza wytra¬ cony produkt, otrzymujac po wysuszeniu 1,1 czes¬ ci N-{2-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-l-piperydy- nylo]-etylo}-benzamidu o temperaturze topnienia 169°C.Przyklad XXXV. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XXXIV i stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjsciowych otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R ozna- czo atom wodoru, n oznacza liczbe 2, Ar ma zna-'102 727 21 czenie podane w (tablicy 8, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R5 oznacza atom wodoru, a jeden z podstawników R6 i R? oznacza atom wodoru i drugi ma znaczenie poda¬ ne w tablicy 7 lub oba maja znaczenie podane w tablicy 8. Zwiazki te otrzymuje sie w postaci wol¬ nych zasad lub gako sole z kwasami podanymi w tablicy 8. 22 -(2-toromoetylo)-4-fluoro-2-nitrobenzamiidu z A^(±)- -4-i(4-chlorofenylo)-3^metylo-4-piperydynolem otrzy¬ muje sie chlorowodorek A-(±)-N-{2-[4-'(4-chlorofe- nylo). -4^hydroksy-3-metylo-ljpiperydynylo] -etylo}- -4-fluoro-2-nitrobenzamidu.Przyklad XXXIX. Mieszanine 2,8 czesci chlo¬ rowodorku A-<±)-N-{,2-i[4-<4-chlorofenylo)-4-hydrok- sy-3-metylo-l-piperydynylo] -etylo} -4-fluoro-2-ni- Tablica 8 Ar 4-F-C6H4 2- 2-tienyl 4-CH3-C6H4 2-N02-C6H4 2-N02-4-F-QH3 2-Br-CeH4 2-,(OCH3)-4-F-C6H3 2t6-*{CH3)2-C6^3 3-CH3-CgH4 2,5-Cl2-C6H3 3^(OCH3)-C6H4 2-(OCH3)-4-N02-5-0-C6H2 4-F-C6H4 R6,R7 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4<:i 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4<1 4-Cl 4-Cl 4<:i 4-Cl 3-CF3- 4-C1 Zasada lub sól z kwasem zasada zasada zasada HC1-H20 HC1 zasada zasada zasada cykloheksanosulfaminian (COOH)2 BC1-HlO ' (COOH)2 • V2CH3-CHOHCH3 CH3OH 2 czasteczki Ikwasu cyklohek- sanosulfaminowego Temperatura topnienia °C 168,7 171—173 153 232,6 174,1 144,3 120,6 156,7 236^280 (rozklad) 181,2 187,5 183,4 163,1 \ Przyklad XXXVI. Mieszanine 5,8 czesci 2- -amino-N- {2-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-1-pipe- rydynylo]-etyio}-4-fluorobenzamidu, 5,5 czesci bez¬ wodnika octowego i ifc czesci wody miesza sie i ogrzewa w kapieli wodnej o temperaturze okolo 80°C w tiagp. 30 minut, po czym chlodzi i alka-* lizuje wodorotlenkiem amonowym i ekstrahuje trójchlorometanem. Polaczone wyciagi organiczne iplucze sie 3 porcjami wody, suszy, przesacza i od¬ parowuje. Oleista pozostalosc przekrystalizowuje sie z 4-metylopentanonu-2, otrzymujac po wysu¬ szeniu 4,5 czesci 2-(acetyloamino)-N-{2-i[4-(4-chlo- rofenylo) - 4 - hydroksy-1-piperydynylo] - etylo} -4- fluorobenzamidu o temperaturze topnienia 175,1°C.Przyklad XXXVII. Mieszanine 10,6 czesci N- -(2^bromoetylo)-2-nitrobenzamidu, 9,2 czesci A(±)- -4-(4^chlorofeynlo)-3-metylo-4-piperydynolu i 270 czesci N,N-dwumetyloformamidu miesza sie i u- trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje do sucha.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem (95:5 objetosciowo). Czyste frakcje od¬ parowuje sie, produkt przeksztalca w chlorowodo¬ rek w srodowisku propanolu-2, przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu z 2,2'-oksybispropanu (1:1 objetosciowo) i suszy w ciagu nocy w temperatu¬ rze ku -metylo-l-piperydynylo]-etylo}-2-nitrobenzamidu o temperaturze topnienia 228°C. 0°C, otrzymujac 4,5 czesci chlorowodor- A-<±)-N-{2n[4-<4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3- Przyklad XXXVIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXXVII, przez ^reakcje N- troibenzamidu w 160 czesciach metanolu uwodarnial sie pod normalnym cisnieniem w pokojowej tem¬ peraturze, w obecnosci 2 czesci niklu Raney'a. Pó :5 wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i pozostalosc przeprowadza w chlorowodorek w srodowisku propanonu 12 i propanolu-2. Po odsaczeniu sól kry;;talizowuje sie z propanolu-2, otrzymujac 1 40 czesc dwuchlorowodorku A-(±)-2-amino-N-{2-(4-{4- -chlorofenylo) - 4-hydroksy-3^metylo-l-pi'perydyny- lo]-etylo}-4-fluorotoenzamidu. Produkt krystalizuje z 2 czasteczkami propanolu-2 i ma temperature topnienia 186°C. 45 Przyklad XL. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXXIX, p.rzez uwodornienie A-(±)- - {2- [4 - (4-chlorofenylo) -4-hydroks^-3-metyld-l-pi- perydynylo]-etylo}-2-nitrobenzamidu otrzymuje sie dwuchlorowodorek A-(±)-2-amino-N-{2^[4-<4-chlo- fo rofenylo) -4-hydroksy-3-,metylo-l-piperydynyIo] -e- tylo}-benzamidu o temperaturze topnienia 190,5°C Przyklad XLI. Mieszanine 3,5 czesci chloro¬ wodorku N-{2-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydróksy-l-pi- perydynylo]-etylo}-2-nitrobenzarnidu, 90 czesci 55 czterowodorofuranu i 40 czesci' metanolu uwodar- nia sie pod normalnym cisnieniem, w temperatu¬ rze pokojowej, w obecnosci 0,2 czesci dwutlenku platyny. Po wchlonieciu obliczonej ijosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i po- 60 zostalosc przeprowadza w chlorowodorek w srodo¬ wisku propanolu-2 i 2,2'-oksybispropanu. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 2,6 czesci pólwó- dzianu dwuchlorowodorku 2-amino-N-{2-[4-<4- -chlorofenylo) -4-hydroksy-l-piperydynylo] -etylo}- 65 -benzamidu o temperaturze topnienia 195,7°C.102 727 23 Przyklad XLII. Mieszanine 4,5 czesci N-{2- -[4-(4-chlorofenylo) -4-hydroksy - 1 - piperydynylo]- -etylo}-4-fluoro-2-nitrofoenzamidu, 40 czesci metano¬ lu i 90 czesci czterowodorofuranu uwodarnia sie ipod normalnym cisnieniem, w temperaturze poko¬ jowej, w obecnosci 2 czesci niklu Raney'a. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i pozostalosc przeprowadza w chlorowodorek propanolu-2. Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 2 czesci dwuchlo- rowodorku 2-amino-N-{2- [4-(4-chlorofenylo)-4-hy- droksy-l-piperydynylo]-etylo}-4-fluoroibenzamidu ó temperaturze topnienia 210,7°C.Przyklad XLIII. Postepujac w sposób opisa¬ ny- w przykladzie XII i stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjsciowych, otrzy¬ muje sie nizej podane zwiazki o wzorze 1 w po¬ staci chlorowodorków: N-{2-{l-<4-chlorofenylo)-4-iketo-l,3,8-triazaspi- ro[4,l5]-decylo-8]-etylo}-4-:fluorobenzamid, N-{2-[l-i(4-chlorofenylo)-4^keto-l,3,8-triazaspi- ro[4,5]-decylo-8]-etylo}-benzamid, N-{2-[l-(4-bromofenylo)-4Hketo-l,3,8-triazaspi- ro[4,5]-decylo-8]-etylo}-4-fluorobenzamid, 2-chloro-N-{2-[l-<4-chlorofenylo)^-keto-l,3,8- -triazaspTro{4,5]-decylo-8]-etylo}-4-fluoro:benzamid, 2-amino-N-{241-<4-chlorofenylo)-4-keto-l,3,8- -triazaspiro[4,5]-decylo-8]-etylo}-4-fluorobenzamidi 2-amino-{2H[l-<4-ibro;mofenylo)-4-keto-l,3,8- -triazaspiro[4,5]-decylo-8]-etylo}-4-fluorobenzamid.Przyklad XLIV. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XV i stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjsciowych, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: N-{2-{4-(3-bromo-2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-ben- zimidazolilo-l)-l-piperydynylo]-etylo}-4-fluo- rotoenzamid, N-{2-{4-{2,3-dwuwodoro-5-:metylo-2-keto-lH-ben- zimidazolilo-l)-l-piperydynylo]-etylo}-4-fluo- rofoenzamid, N-{2^4-(5,6-dwuchloro-2,3-dwuwodoro-2-keto-lH- -benzimidazolilo-1) Jl-pip«rydynylo] -etylo) -4-fluo- robenzamid, 2-chloro^N-{2n[4-<5,6-dwuchloro-2,3-dwuwodoro- -2-teeto-lHHbenzimidazolilo-l)-l-piperydynylo]- -etylo}-4-fluorobenzamid, 2-amino-N-{2-[4-(54romo-2,3-dwuwodoro-2-keto- -lH-»benzimidazolilo-l)-l-piperydynylo]-etylo}-4- -4-fluorobenzamid, N-{2-[3,6-dwuwodoro-4^(2,3-dwuwodoro-2-keto- -lH-benzimidazolilo-l)-l-<2H)-pirydynylo]-ety- lo}-benzamid, 2-amino-N-{2-{3,6-dwuwodoro-4H(2,3-dwuwodo- ro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l)-M2H)-pirydy- nylo]-etylo}-4-fluorobenzamid, 2-chloro-N-{2-[3,6-dwuwodoro-4-i(2,3-dwuwodo- ro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l)-l-(2H)-pirydy- nylo]-etylo}-4-fluorobenzamid i N-{2-[-i(-chloro-2,3,dwuwodoro-2-keto-lH-toen- zimidazolilo-l)-lH(2H-pirydynylo]-etylo}-4-fluoro- benzamid.Przyklad XLV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XLIV stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjsciowych, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: 24 N-{2-{4-[4-chloro-3- hydroksy-l-piperydynylo}-etylo]-4-fluorobenzamid, 2-aminon[2-{4-[4^chloro-3-(trójfluorometylo)-fe- nylo-4-hydroksy-l-piperydynyllo}-etylo]-4-£luoro benzamid, 2-chloio- <[2-{4-[4-chloro-3- (trójfluorometylo) -fe- nylo]-4-hydroksy-l-piperydynolo-} -etylo] -4-fluo- robenzamid. N-{2J[4-(4-bromofenylo-4-hydroksy-l-piperydyny- lo]-etylo}-4-fluorobenzamid i 2-amino-N-{2-i[4-(4-bromofenylo)-4-hydroksy-l-pi- perydynylo]-etylo}-4-fluorobenzamid. PL