PL102727B1 - Sposob wytwarzania nowych n-/(1-piperydynylo)-alkilo/arylokarbonamidow - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych n-/(1-piperydynylo)-alkilo/arylokarbonamidow Download PDF

Info

Publication number
PL102727B1
PL102727B1 PL19173876A PL19173876A PL102727B1 PL 102727 B1 PL102727 B1 PL 102727B1 PL 19173876 A PL19173876 A PL 19173876A PL 19173876 A PL19173876 A PL 19173876A PL 102727 B1 PL102727 B1 PL 102727B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
radical
lower alkyl
Prior art date
Application number
PL19173876A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/697,813 external-priority patent/US4031226A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL102727B1 publication Critical patent/PL102727B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-[i(l-piperydynylo)-alkilo]-arylo]car^ bonamidów i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, majacych zdolnosc przeciwdzialania wymiotom oraz wlasciwosci psy¬ chotropowe.Pewne N-[(ldwuallkiloamino)-alkiilo]-lbenzamidy, w tym równiez N-'[|(l^pip©rydynylo-alkilo]-,benzamidy i niektóre N-{i(2-piroilidynylo)-metylo]lbenza(midy, majace wlasciwosci farmakologiczne, sa znane z li¬ teratury (patrz CA., 59113S8c; CA., Tl, F8;1413c i opis patentowy St. Zjednoczonych Ameryki nr 3'342 826), Przykladem tych znanych zwiazków jest 4-amino-5-chloro-N- [2-i(dwuetyloamino)-etylo] -2- metoksyfoenzamid, znany pod nazwa cmetoikfkpra- mid i stosowany jako srodek przeciwko wymio¬ tom, jak równiez 5-aminosulfonylo-N-[(l-etylo-2- pirolidy:nylo)-imeitylo]-2Hmetoksybenzamid, znany pod nazwa sulpirid i stosowany przeciwko wymio¬ tom oraz jako srodek neuroleptyczny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe N^[< 1-piperydynylo) -alkilo]-arylokanbonamidy o ogólnym wzorze 1, w [którym Ar oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylowy, 2-furanylowy, pirydynylo- wy i l-m©tylo-2ipirolilowy albo rodnik fenylowy zawierajacy 1, 2 lub 3 (podstawniki jednakowe lub rózne,' takie jak atomy chlorowców, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkiloksylowe, grupy trój¬ fluorometylowe, nitrowe, hydroksylowe, aminowe lub nizsze grupy alkilokarfoonyloksylowe albo alki- lokartbonyloaminowe, przy czym jezeli sa 2 lub 3 podstawniki, to tylko jeden z nich imoze oznaczac grupe hydroksylowa, aminowa, nizsza grupe alki- lokarbonyloksylowa lub nizsza grupe alkilokarlbo- nyloaiminowa, R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, n oznacza licztoe calkowita 2 1* 3, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze rod¬ niki alkilowe albo rodniki trójfluorometylowe, albo czlon o wzorze '2 oznacza igruipe o wzorze 4, w którym R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze rod¬ niki alkilowe lub rodniki trójfluorometylowe, M oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, niz¬ szy rodnik alkilokarbonylowy lub rodnik 2-cyijano- eitylowy, Y oznacza atom tlenu lub siarki albo nizsza grupe alkilokarbonyloiminowa, a przerywa¬ na linia oznacza, ze (pomiedzy atomami wegla w pozycjach 3 i 4 pierscienia piperydynowego moze byc ewentualnie wiazanie podwójne, przy czyni wówczas Y oznacza atom tlenu, a M oznacza atom wodoru, albo czlon o wzorze 2 onacza grupe o wzorze 5, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo tez czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, R6 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lufo rodnik (trójfluorometylowy. 102 727l08 7 3 Stosowane tu okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, 1-metyloetylowy, butylowy lufo pentylo- wy, a okreslenie „chlorowiec" oznacza chlorowce o 5 ciezarze atomowym mniejszym niz 127, mianowicie fluor, cMor, brom i jod.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ar i czlon o wzorze 2 maja wyzej podane znaczenie, R ozna¬ cza altom wodoru i n oznacza liczbe 2, to jest zwiaz- 10 ki p wzorze la, wedlug wynalazku wytwarza sie w ten sposób, ze podstawiona 1-aroiloazyrykiyne o ogólnym wzorze 1, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna piperydy¬ ny o ogólnym wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 15 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak nizszy alkanol, np. metanol, e- tanol proponol i butanol, aromatyczny weglowodór, np. benzen, metylobenzen, dwumetylofoenezn, keton, 20 np. 4-metylopentanon-2, eter, np. 1,4-dioksan i eter dwumetylowy, albo takim jak N,N-dwumetylofor- mamid lub nitrobenzen albo mieszaniny tych roz¬ puszczalników. Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej temperaturze, zwlaszcza w tempera¬ turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Produkt wyodrebnia sie i ewentualnie o- czyszcza znanymi sposobami.IZwiazki o wzorze 1, w którym Ar i czlon o wzo¬ rze 2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza 30 nizszy rodnik alkilowy i n oznacza liczbe 3, wytwa¬ rza sie przez reakcje estru o wzorze 9, w którym Ar, R i n maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca, grupe metanosulfonylowa lub 4-metylolbenzenosulfonylowa, z pochodna piperydy- 35 ny o wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym, np. takim jak NjN-dwumetyloformamid, ^-N-dwumetyloacetamid, 4-metylopentanon-2, pro- 40 panol-2, metanol, etahol i propanon-2. Korzystnie jest tez stosowac dodatek srodka wiazacego kwas powstajacy podczas reakcji, nip. weglanu albo wo¬ doroweglanu metalu alkalicznego lufo metalu ziem alkalicznych. Reakcje te prowadzi sie korzystnie 45 w temperaturze podwyzszonej, zwlaszcza w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wy- 50 nalazkiem wytwarza sie równiez przez reakcje zwiazku o wzorze 1*0, w którym Ar ma wyzej po¬ dane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, ze zwiazkiem o wzorze 11, w którym R, n i czlon o wzorze 2 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje 55 te korzystnie prowadzi sie utrzymujac skladniki reakcji w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. nizszy alkanol, zwlaszcza metanol, etanol, pro- panol i butanol, aromatyczny weglowodór, na 60 przyklad benzen, metylobenzen i dwumetylofoen- zen, keton na przyklad 4-metylopentanon-2, eter, na przyklad 1,4-diojksan, lub eter dwuetylowy, albo (N,N-dwumetyloformamid lub nitrobenzen. Mozna stosowac mieszanine tych rozpuszczalników. 65 4 Zwiazki o wzorze 1, w którym Ar oznacza rod¬ nik fenylowy majacy grupe aminowa sama lub z innymi podstawnikami, mozna tez wytwarzac re¬ dukujac grupe nitrowa w zwiazkach analogicz¬ nych do znanych sposobów wytwarzania grup ami¬ nowych z grup nitrowych przez redukcje, np. przez katalityczne uwodornienie w obecnosci niklu Ra- ney'a, palladu na weglu drzewnym lub dwutlenku platyny, albo dzialajac na zwiazek nitrowy zela¬ zem w chlorku amonu lub cynkiem w kwasie oc¬ towym.Zwiazki o wzorze 1, w którym Ar oznacza rod¬ nik fenylowy majacy jako podstawnik nizsza gru¬ pe alkilokarbonyloaminowa lufo alkilokarbonylo- ksylowa, mozna latwo wytwarzac z odpowiednich analogów, majacych jako podstawniki grupy ami¬ nowe lufo hydroksylowe, acylujac je np. halogen¬ kiem lufo bezwodnikiem odipowiedniego, nizszego kwasu alkilokarboksylowego. Proces acylowania prowadzi sie korzystnie za poomea bezwodnika niz¬ szego kwasu alkilokarboksylowego w wodzie.Zwiazki o wzorze lfo, w którym Ar, R, n, czlon o wzorze 2, R8, R4 i Alk maja wyzej podane zna¬ czenie, mozna wytwarzac przez acylowanie zwiaz¬ ków o wzorze lc, np. za pomoca srodków acylu- jacych, pochodzacych od odipowiedniego nizszego kwasu alkilokarboksylowego, np. halogenku lub bezwodnika kwasu. Reakcje te prowadzi sie ko¬ rzystnie za pomoca bezwodnika kwasu w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku organicznym, np. takimi jak benzen, toluen, ksylen.Zwiazki o wzorze lc mozna tez wytwarzac ze zwiazków o wzorze Id przez S-alkilowanie sposo¬ bami analogicznymi ido znanych, na przyklad dzia¬ lajac na zwiazek o wzorze Id nizszym chlorowco- aDkanem lufo nizszym siarczanem dwualkilowyirnr.Wyjsciowe zwiazki o wzorze Id wytwarza sie przez zamkniecie pierscienia w dwuaminach o wzorze 12, stosujac odpowiedni srodek cyklizujacy zawieraja¬ cy siarke, na przyklad dwusiarczek wegla, tiomocz¬ nik, dwuchlorek sulfonylu, tiocyjanian amonu itp.Zwiazki o wzorze 7, stosowane zgodnie z wy¬ nalazkiem jako produkty wyjsciowe, sa czesciowo zwiazkami znanymi i mozna je wytwarzac zna¬ nymi sposobami, np. przez reakcje zwiazków o wzorze 10 z ozyrydyna o wzorze 13, w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. w obecnosci wodoro¬ weglanu sodowego, w srodowisku ukladu rozpu¬ szczalników, ,np. wody i chloroformu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 9, których czesc stanowi zwiazki znane, wytwarza sie korzystnie np. przez aroilowanie przy atomie azotu odpo¬ wiednich alkoholi o wzorze 14 znanymi sposobami za pomoca halogenku aroilu o wzorze 10 lub niz¬ szego arenokarfooksylanu alkilu o wzorze 15, a na¬ stepnie przeprowadzenie grupy hydroksylowej w bocznym lancuchu alkilowym otrzymanego zwiazku o wzorze 16 w zdolna do reakcji grupe estrowa.Halogenki mozna wytwarzac za pomoca znanych srodków, takich jak np. fosgen, chlorek sulfinylu, chlorek sulfurylu, pieciochlorek lufo pieciobromek fosforu, tlenochlorek fosforu itp. Jezeli jako zdol¬ ny do reakcji ester stosuje sie jodek, to korzystnie wytwarza sie go z odpowiedniego chlorku lufo bromku przez wymiane tego chlorowca na jod. In- /5 ne zdalne do reakcji estry, /takie jak metanosulfo- niany i 4-metylobenzenosulifoniany, otrzymuje sie prze* reakcje alkoholu z odpowiednim halogen¬ kiem sulfonylu, rop. chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem 4-metylo(benzenosulfonylu.Zwiazki o wzorze 9, w którym X oznacza atom chlorowca, mozna tez wytwarzac w jednoetapowej reakcji odpowiedniego halogenku aroilu o wzorze z chlorowcoalkanoamma o wzorze 17 w od¬ powiednim rozpuszczalniku, np. w dwumetylofor- mamidzie lulb dwumetyloacetamidzie, korzystnie w obecnosci zasady, nip. dwuetyloaminy. Jezeli reak-. cje te prowadzi sie w srodowisku alkalicznym i stosuje zwiazek o wzorze 17, w którym R oznacza atcm wodoru i n oznacza liczbe 2, to otrzymuje sie odpowiednie azyrydyny o wzorze 7.Zwiazki o wzorze 11 mozna wytwarzac w ten sposób, ze nizszy N-chlorowcoalkilokarbaminian al¬ kilowy o wzorze 18 poddaje sie reakcji z pochodna piperydyny ó wzorze 8, stosujac znane sposoby po¬ stepowania, np. ogrzewajac skladniki reakcji w obojetnym rozpuszczalniku orgarucsnym, takimi jak nizszy alkanol, n|p. metanol lufo etanol, a nastepnie poddajac otrzymany karbaminian o wzorze 19 pro¬ cesowi alkalicznej lub kwasnej hydrolizy, polaczo¬ nej z dekarboksylacja. Do alkalicznej hydrolizy ko¬ rzystnie stosuje sie wodorotlenki medali, np. wo¬ dorotlenek sodowy lub potasowy. Do hydrolizy kwasnej stosuje sie mocne kwasy mineralne, np. kwas solny, bromowcdorowy, siarkowy i fosforo¬ wy.Przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 11, w któ¬ rym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o 'wzorze 2fo, korzystnie jest zamiast zwiazku o wzorze 18 sto¬ sowac odpowiedni karbaminian fenyioimetylowy i wówczas proces idekarboksylacji mozna prowadzic przez katalityczne uwodornianie w obecnosci kata¬ lizatora, np. palladu na weglu. Zwiazki o wzorze 11 sa zwiazkmi nowymi.Zwiazki o wzorze 12 wytwarza sie dogodnie wprowadzajac lancuch aroiloaminoalkilowy do N- -(2-nitrofenylo)-4-piperydynoaminy o wzorze 21 przez reakcje tej aminy z azyrydyna o wzorze 7 albo estrem o wzorze 9, a -nastepnie redukcje gru¬ py nitrowej do aminowej w otrzymanym zwiazku o wzorze 22. Redukcje te prowadzi sie znanymi sposobami.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, lulb grupe o wzorze 4, w którym R8? R* i M imaja wyzej po¬ dane znaczenie, a Y oznacza atom tlenu, jak tez i zwiazki o wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 6, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobami podanymi w opisach patentowych St.Zjedn. Am. nr nr 3 238 216, 3101645, 3 5118 276 i 3 575 990 oraz w belgijskim opisie patentowym nr 830 403.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym (R8 i R4 moja wyzej podane znaczenie, M oznacza atom wodoru, i Y oznacza atom siarki oraz zwiaz¬ ki o wzorze 8, w którym czloh o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 5, w (którym R* i R4 maja wyzej 12 727 6 ' podane znaczenie, mozna wytwarzac z N-(2-ami- nofenylo)-4-piperydynyoaminy o wzorze 23, w któ¬ rym Alk, R3 i R4 imaja wyzej podane znaczenie.W pierwszym z tych procesów zwiazek o wzorze 123 poddaje sie cyklizacji za pomoca odpowiedniego srodka cyklizujacego, np. dwusiarczku wegla, po czym z otrzymanego zwiazku o wzorze 24 odszcze- |pia sie nizsza grupe alkildksykarbonylowa na dro¬ dze alkalicznej hydrolizy. W drugim z tych proce- io sów zwiazek o wzorze 24 -poddaje sie alkilowaniu przy atomie siarki, jak to opisano wyzej przy oma¬ wianiu wytworzenia zwiazków o wzorze le ze zwiazków o wzorze Id, po czym w otrzymanym: zwiazku o wzorze 25, w którym R3 i R4 i Alk maja wyzej podane znaczenie, droga alkalicznej hydro¬ lizy odszczepia sie nizsza grupe alkiloksykaribony- lowa.Zwiazki o wzorze 23, których wiele jest znanych, wytwarza sie sposobami podanymi w opisie pa¬ so .tentowym St. Zjedn. Am. nr 3 910 930 i w belgij¬ skim opisie patentowym nr 830 403.Zwiazki o wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R8 i R4 maja 'wyzej podane znaczenie, M oznacza atom wodoru, a Y oznacza nizsza grupe alkdlokarbonyloiminowa, Imozna wytwarzac w ten sposób, ze N-i(2-aminofe- nylo)-l-(fenylometylo-4-piperydynoamine o wzorze l26 poddaje* sie znanemu procesowi cyklizacji zapo- Imoca np. cyjanamidu i otrzymany zwiazek o wzorze so 27 acyluje sie nizszym kwasem alkilokarboksylo- 'wym, np. halogenkiem lub bezwodnikiem takiego jkwasu i z otrzymanego produktu przejsciowego o wzorze 28 odszczepia sie grupe fenylometylowa iprzez 'katalityczne uwodornienie, np. w obecnosci 55 (palladu na weglu.(Proces ten mozna tez prowadzic w ten sposób* ze zwiazek o wzorze 26 poddaje sie cyklizacji w sposób anakygiczny do stosowanego przy wytwa¬ rzaniu 2-benzimidazolokarbaminianów z 1,2-lben- 40 zenodwuamin, np. za pomoca iminometoksymetylo- karbaminianu nizszego alkilu o wzorze 29 i na* stejpnie dekarboksylacje otrzymanego zwiazku 0 wzorze 30. Otrzymany w wyniku tej dekarboksy- laoji zwiazek o wzorze 27 przerabia sie dalej w 45 sposób wyzej opisany.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 26 mozna wytwa¬ rzac znanymi sposobami, np. przez kondensacje 1- -(fenyflometylo)-4-piperydynoamdny z chlorowco- nitrobenzenem o wzorze 31 i katalityczna redukcje grupy nitrowej do grupy aminowej w otrzymanym zwiazku o wzorze 312. Redukcje te prowadzi sie korzystnie przez uwodornianie w obecnosci katali¬ zatora, np. niklu Reney'a. 55 Podstawowe produkty wyjsciowe we wszystkich tych procesach sa zwiazkami znanymi i moga byc wytwarzane znanymi sposobami.Jest rzecza oczywista, ze zwiazki o wzorze 1, w którym czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzo- 60 rze 6, w którym R5 oznacza rodnik metylowy, ma 2 niesymetryczne atomy wegla, totez zwdazki te moga wystepowac w "postaci róznych stereoizome- rów i izomerów optycznie czynnych. W zaleznosci od polozenia rodnika metylowego i grupy hydro- 65 ksylowej w stosunku do plaszczyzny pierscienia7 piperydynowego zwiazki te maja konfiguracje cis allbo trans i kazda z tych ipostaci ma 2 izomery op¬ tyczne. Wynalazek obejmuje wytwarzanie wszy¬ stkich tych izomerów, przy czym izomery te moz¬ na rozdzielac znanymi sposobami. Izomery cis i trans tych zwiazków i ich prekursorów mozna roz¬ dzielac metodami fizycznymi, np. przez selektywna ¦krystalizacje, przy czym niezaleznie od ich fak¬ tycznej konfiguracji przestrzennej izomer otrzy¬ many jako pierwszy jeist w opisie Okreslany jako izomer A, zas pozostaly jako izomer B.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug w^na- Tablica 1 L* Ar M * 1 2 3 4 6 7 8 9 U 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 fenyl p-fluorofenyl o-chlorofenyl o-bromofenyl pnmetoksyfenyl o-metylofenyl o-amino-p- -fluorofenyl p-fluorofenyl o-chloro-p- -fluorofenyl o-nitro-p- -fluorofenyl o-hydroksyfenyl o-nitrofenyl 2-tienyl o-chlorofenyl n-chlorofenyl o-fluorofenyl p-chlorofenyl o-chloro-p- -nitrofenyl o-nftro-p- -fluorofenyl o-amino-p- -fluorofenyl o-chloro-p- -fluorofenyl 2-furyl o-aminofenyl wzór 33 wzór 34 R1 3 H H H H H H H 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F H * 4-F H H H H H 4-F H 4-F 4-F 4-F Postac zwiazku l * zasada chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek zasada chlorowo-* dorek HC1-H20 chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek zasada chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek zasada zasada zasada HC1-H20 chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek zasada chlorowo¬ dorek ED5a 1 mg/kg *~1 0,10 0,06 0,06 0,25 0,50 0,10 0,004 0,015 0,002 0,03 0,20 0,12 0,45 0,004 0,63 0,25 0,80 0,63 0,25 : 0,0012 0,015 0,63 0,008 0,25 1727 8 lazku maja wlasciwosci zasadowe, totez do roz¬ dzielania izomerów eis i trans na izomery optyczne mozna stosowac optycznie czynne kwasy. w Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- ku mozna przeksztalcac w ich farmakologicznie uzyteczne sole addycyjne z kwasami, dzialajac na te zwiazki kwasami nieorganicznymi, np. takimi jak kwas solny, .bromowodorowy, siarkowy, azo¬ towy lub fosforowy, albo kwasami organicznymi, io takimi jak nip. kwas octowy, propionowy, 2-hy- droksyoctowy, 2^hydroksypropionowy, 2-ketopro- pionowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fu¬ marowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoeso¬ wy, metanosulfonowy, etanosuiLfonowy, foenzenosul- i5 fonowy, 4-metylolbenzenosuifonowy, cyfcloheksano- sulfonowy i salicylowy. Odwrotnie tez, dzialajac na sole alkaliami mozna otrzymywac wolne zdsa- dy o wzorze 1.Stwierdzono, ze zwiazki 6 wzorze 1 i ich farma- kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami silnie przeciwdzialaja wymiotom. Wlasci¬ wosci te stwierdzono w badaniach na psach, u któ¬ rych wywolywano wymioty za pomoca apomorfiny.Badania 'te prowadzono metoda P.A. J. Janssen i C. J. E. Niemegeers, Arzneim.-ForsCh. (iDrug Res.), 9, 756—767 (1959). Badane zwiazki podawano psom gonczym podskórnie w róznych dawkach i po uplywie 1 godziny wstrzykiwano podskórnie ty¬ powa dawke apomorfiny w ilosci 0,3H mg/kg.W tablicy 1 podano wartosci ED50 znalezione dla róznych zwiazków o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atdm wodoru, n oznacza liczbe 2, Ar ma zna¬ czenie podane w tablicy 1, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 ma znaczenie podane w tabli¬ cy 1. Wartosci ED50 stanowia ilosci zwiazków, któ¬ re po podaniu podskórnym chronia psy przed wy¬ miotami.W tablicy 2 podano wartosci ED50 dlo zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe 2, Ar ma znaczenie podane w ta- Tablica 2 Lp. 1 26 27 28 29 31 32 33 34 36 37 38 39 Ar 2 fenyl o-fluorofenyl p-fluorofenyl o-metylofenyl o-nitro-p- -fluorofenyl p-fluorofenyl d-chloro-p- -fluorofenyl o-amino-p- -fluorofenyl o-chlorofenyl o-aminofenyl o-aminofenyl wzór 34 wzór 34 o-nitro-p- -fluorofenyl' R,8 3 H H H H H -Cl -Cl H H -Cl H H -Cl S-ci Postac zwiazku 4 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada •V*H20 zasada - zasada chlorowo¬ dorek ED50 mg/kg 0,20 0,50 0,12 0,25 0,50 0,08 0,03 - 0,03 ¦ ¦1,5 ' 0,45 0,10 0,04 0,06 0,25 -102 721 9 bllcy 2, a czlon o wzorze 2. oznacza grupe 4, w iktórym Y oznacza atom tlenu, M oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, pomiedzy ato¬ mami wegla w pozycjach 3—4 pierscienia pipery- dylowego jest wiazanie pojedyncze, a R* ma zna¬ czenie podane w tablicy 2.Wartosc ED50 Oznaczona w sposób wyzej opisa¬ ny dla zwiazku o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe o-amino-p-fluorofenylowa, R oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe 2, a czlon o wzorze 2 oznacza gru'pe o wzorze 6, w którym R5 i R7 ozna¬ czaja atomy wodoru, a R6 oznacza atom chloru w pozycji 4, wynosi 0,70 mg/kg. Badaniom pod¬ dawano dwuchlorowodorek tego zwiazku.W tablicy 3 podano oznaczone w opisany wyzej sposób wartosci ED50 dla zwiazków wymienionych w tablicy 3.Tablica 3 Lp. , 40 41 42 Badany zwiazek zwiazek o wzorze 35 zwiazek o wzorze 36 zwiazek o wzorze 37 Postac zwiazku zasada zasada zasada EDc0 mg/kg 0,50 0,63 0,25 | W celu porównania sily dzialania i czasu trwa¬ nia przedluzonego dzialania zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku oraz znanych leków przeciwwymiotnych, przeprowadzono na psach 'test polegajacy na wstrzymywaniu wymio¬ tów wywolanych podaniem apomorfiny.Jako zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zastosowano N-{2-[4-(5-chloro-2,3-dw-u- wodoro-2-keto-l-H-benzimidazolilo-l) 1-piperydyny- lo]-etylo}-4-fluorobenzamid o temperaturze top¬ nienia 239,6°C (okreslany symbolem R 34 301), na¬ tomiast znanymi lekami byly 5-aimino-sulfonylo-N- -[•(l-etylo-2-pirolidynylo)-metylo] -2-metoksyibenza- mid (sulpirid) i 4-amino-5-ichloro-'N-[2- mino) - etylo] - 2 - metoksybenzamid (metoklopra- mid). Doroslym psom gonczym tworzacym gru ipo 6 zwierzat podano pojedyncze dawki badanych zwiazków, a nastepnie po uplywie 1 godziny i 4 godzin podano im podskórnie typowe dawki apo¬ morfiny w ilosci 1,25 mg/kg. Dawka taka u kon¬ trolnej grupy psów wywolala wymioty w l<00°/o.W celu okreslenia stopnia wstrzymania wymio¬ tów wywolanych podaniem apomorfiny obliczono wartosci ED50 (w mg/kg) odpowiadajace wstrzy¬ maniu wymiotów w 50°/o.Wyniki prób, przedstawionych w tablicy 4 wska¬ zuja na fakt, ze zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku jest o wiele skuteczniejszv od znanych leków uzytych w próbach.Zwiazki o wzorze 1 sa silnie dzialajacymi srod¬ kami psychotropowymi i moga byc stosowane do leczenia zaburzen umyslowych, np. zaburzen oso¬ bowosci i schizofrenii. Wlasciwosci psychotropowe tych zwiazków wykazano doswiadczalnie za po¬ moca testu apomorfinowego na szczurach. Test ten prowadzono w ten sposób, ze samcom szczura Wi- star o masie cialo 240 g +10 g po mocnym prze- glodzeniu wstrzykiwano podskórnie wodny roz¬ twór badanego zwiazku w ilosci 1 ml/100 g, po czym umieszczono zwierzeta pojedynczo w klat¬ kach obserwacyjnych. Po uplywie 30 minut * Tablica 4 Zwiazefc- R 34 301 sulpirid metoklo- pramid R 34 301 sulpirid metoklo- pramid Okres cza¬ su imiedzy podaniem badanego zwiazku i apomcrfiny 1 godzina 4 godziny ED50. 1 (mg/kgj) 0,09 9,14 0,26 0,056 0,58 1,77 1 Sila dzia¬ lania leku • 1 1 1/1,6 1/3,1 1 1/11 1/31 / l wstrzykiwano szczurom dozylnie po 1,25 mg/kg chlorowodorku apomorfiny i w ciagu 1 godziny obserwowano, czy wystepuja u zwierzat zwykle objawy powodowane apomorfina, mianowicie pod¬ niecenie i typowe zucie. Do badan stosowano zwiazki wymienione w tablicach 1—3 (numeracja kolejna) i w tablicy 5 podano uzyskane wartosci LED, to jest podskórnie dawki zwiazków w mg/kg powodujace skutki statystycznie odmienne od zao¬ bserwowanych u szczurów, którym nie wstrzyk¬ nieto badanych zwiazków (test metoda prawdo¬ podobienstwa wedlug Fischera).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- ku lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami moga byc stosowane jako srodki lecznicze przeciwdzialajace wymiotom i srodki psychotropowe w dawkach jednostkowych wynoszacych 1—200 mg, korzystnie 5—1O0 mg.Zwiazki te mozna stosowac w postaci zwyklych preparatów, ze znanymi nosnikami.Tablica5 " Dzialanie przeciwapomorfinowe u szczurów Numer badanego zwiazku z tablic 1—3 2 3 4 6 7 9 8 11 14 16 21 23 24 27 31 32 33 34 36 37 38 40 Wartosci LED mg/kg 0,31 2,5 2,5 2,5 0,63 ' °563 !525 2,5 2,5 1,25 io |1Ó2 727 11 Wynalazek zilustrowano w nastepujacych przy¬ kladach, w których, o ile nie zaznaczono inaczej, podane czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. Mieszanine 1,68 czesci l-(4-fluo- robenzoilo)azyrydyny, 2,5 czesci l-(4-fluorofenylo)- l,a,8-triazaspiro[4,5]dekanonu-4, 10,8 czesci benzenu i 1,6 czesci metanolu miesza sie i utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod .chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 go¬ dziny, po czym chlodzi sie i zakwasza nasyconym roztworem gazowego chlorowodoru w propanQlu-2.Osad chlorowodorku odsacza sie i przekrystalizo- wuje z mieszaniny . etanolu z wada (8:2 objetos¬ ciowo;, otrzymujac po wysuszeniu 2,4 czesci chlo¬ rowodorku 4-fluoro-N-{2- [l-(4-fluorofenylo)-4-keto- l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8]-etylo}-(benzamidu o temperaturze topnienia 279,6°C.Przyklad II. Mieszanine 0,74 czesci 1-benzo- ilo)-azyrydyny, 1,16 czesci l-fenylo-l,3,8-triazaspi- ro[4,5]deikanonu-4, 7,2 czesci (benzenu i 0,8 czesci metanolu miesza sie utrzymujac w stanie wrzenia ' Tablica 6 1 Ar i 4-Cl-CeH4 4-N02-C8B4 4h(OCH3)-C6H4 2,4-Cl2-C8H3 2-OC2H5)-C6H4 2-OCH3)-C6H4 2^0CH3)-4-N02C6-H3 2-Cl-4^N02-C6H3 2-tienyl 2-N02-4-F-C6H3 C6H5 4-F-C6H4 2-Cl-C6H4 4-CH3-C6H4 2-F-C6H4 2-Cl-4F-C6H3 2-Cl-4F-C6H3 2-Cl-C6H4 2-Br-CgH4 2-CH3-,Ce|H4 2-N02-C6H4 2-OH-C6H4 4-CH3-C6H4 4-F-C6H4 3-Cl-C6H4 3-CF3-C6H4 3-F-C6H4 3,4,5-(OCH3)3-C6H2 2,5-Cl2-C6H3 3-(OCH3)-C6H4 2,5-Cl2-'CgH3 2^(OCH3)-4F-C6H3 2^(OCH3)-4-N02-5-Cl-C6H2 3~CH3-CgH4 0-CH3—\JgH4 2-(OCH3)-5-Cl-C6H3 2-(OCH3)-4-N02-5Cl-C6H2 3-(OCH3)-C6H4 R1 2 H H H H H H H H H H H H H 4-F H H 4-F 4-F H H 4-F 4-F H 4-F H H H H 4-F 4-F H H H k ' 4-F 4-F 4-F H Zasada lub sól z kwasem 3 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada HC1 HC1 HC1 HC1 HCl HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 (COOH)2 , HO- HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 zasada HC1 • V22H20 • V2C2H5OH (COOH)2 (COOH)2- zasada HC1-V2H20 HC1 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 1 1 * 200,6 225,7 200,9 '5,7 205,8 195 205,8 190 194 160 259,4 266,4 256,6 261,2 242,8 263,8 269,8 252,6 260,6 251,9 267,2 27.9,4 • 229,8 271,3 263,4 262 248,5 271,6 234,8 243,2 249,8 193,8 176,5 225,3 . 225,6 242,2 226,2 251 | pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi, dodaje 1,1-oksybisetanu i ogrzewa do wrzenia z octanem etylu. Po ochlodzeniu odsacza sie wytracony osad przekrystalizowuje go z TO0/* etanolu i* suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 80°C, otrzymujac 0,67 czesci N-|(4- -keto-l-fenylo-l,3,8-triazaspiro [4,5] ^decylo-3)-ety- lo]-;benzamidu o temperaturze topnienia 198,4°C.Przyklad III. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie II i stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyj¬ sciowych, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ar ma znaczenie podane w tablicy 6, R ozna- czo atom wodoru, n oznacza 'liczbe 2, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R* oznacza atom wodoru, a R1 ma znaczenie podane w tablicy 6. Niektóre z tych zwiazków otrzymane w postaci zasad, a inne przeksztalcone w sole z kwasami podanymi w tablicy. W tatolicy podano %102 727 13 równiez temperature topnienia otrzymanych zwiaz¬ ków.Przyklad IV. Mieszanine 1,2 czesci N-(2- T3romoetylo)-2-nitrobenzamidu, 1,15 czesci 1-feny- lo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekanonu-4 i 45 czesci N,N- -dwumetyloformamidu miesza sie i utrzymauije w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin, po czym miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i na¬ stepnie odparowuje N,N-dwumetyloformamid w temperaturze 80°C, pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z mieszanina propanonu-2 i wody, odsacza sie przereagowane sulbstancje, przesacz odparowuje do polowy obje¬ tosci i dodaje propanolu-2. Po odsaczeniu i wysu¬ szeniu osadu otrzymuje sie 7 czesci bramowodorku 2-nitro-N-[2-(4-keto-l-fenylo-l;3,8-triazaspiro [4,5] decylo-8-etylo]-benzaimidu o temperaturze topnienia 259,4°C.Przyklad V. Mieszanine 6,9 czesci N-(2^c[hIo- roetylo)-2-fur$nokarlbonamidu, 9,2 czesci 1-fenylo- -l,3,8-,triazaspiro[4,5]dekanonu-4, 6,6 czesci jodku potasowego i 135 czesci N,N-dwumetylaformami- du miesza sie najpierw w ciagu 3 godzin w sta¬ nie wrzenia ipod chlodnica zwrotna, a nastepnie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje i pozostalosc rozpuszcza w wodzie, alkalizuje roztwór i ekstrahuje go 4^metylopenta- nonem-2. Wyciag suszy sie, przesacza i odparowuje.Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie, z ze¬ lu krzemionkowego, eluujac mieszanina trójchloro- metanu z metanolem (96:4 objetosciowo). Czyste frakcje odparowuje sie, pozostalosc krystalizuje z propanolu-2, odsacza i isuszy, Otrzymujac 1,9 czes¬ ci N-[2-(4^keto-l-fenylo-l,3,8-triazaspiro{4,5]decylo- -8)-etylo]-2-fura|nokarbonamidu o temperaturze top¬ nienia 196,3°C.Przyklad VI. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, przez reakcje N-i(2- -chloroetylo)-2-furanokarbonamidu z l-i(5-fluorofe- nylo)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekanonem-4 otrzymuje sie chlorowodorek N-{2-[l-<4-fluorofenylo)-4-iketo- -1,3,8-triazaspiro {4,5] decylo-8]etylo} -2-furanokar- bonamidu o temperaturze topnienia 254,2°C.Przyklad VII. Mieszanine 4,4 czesci N-(2- chloroetylo)-2-pirydynakarbonamidu, 13,8 czesci 1- -fenylo-l,,3,8-triazaspiro[4,5]dekanonu-4, 3,3, czesci jodku potasowego i 200 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym, odparo¬ wuje i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemienkowego, eluujac trójchlorometanem z metanolem (98:2 objetosciowo). Czyste frakcje od¬ parowuje sie i pozostalosc przeprowadza w chloro¬ wodorek w srodowisku propanolu-2. Po odsaczeniu i przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 1,1 czesci dwuchlorowodorku NJ[2-{4-keto-l-fenylo- 1,3,8-triazaspiro [4,5] decylo-a)-etylo] - 2 - pirydyno- karbonamidu o temperaturze 25»0,5°C.Przyklad VIII. Mieszanine 3,75 czesci N-(2- -chloroetylo)-l-metylo-lH-pirolo-2-karbonamidu, 5 czesci l^(4-f|uorolfenylo)-l,3,8-triazaspiro[4,5] deka- nonu-4, 1,7 czesci wodoroweglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego i 160 czesci 4nmetylopen- tanonu-2 miesza sie w stanie wrzenia pod chlod- 14 nica zwrotna w ciagu 48 godzin, po czym chlodzi i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc chroma¬ tografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac trójchlorometanem z metanolem <9l5:5/o(bje- tosciowo). Czyste frakcje odparowuje sie, pozosta¬ losc traktuje chlorowodorem w propanolu-2 i 2,2'- -oksybispropanie, odsacza produkt i przekrystali¬ zowuje go z metanolu, otrzymujac 0,8 czesci chlo¬ rowodorku N-{2-[l-(4-:ffluorofenylo)-4-keto-l,3,8- io -triazaspiro [4,5] -decylo-8]etylo}-lHmetyHo-lH-piro- lo-2-karlbonamidu o temperaturze topnienia 273,4°C» Przyklad IX. Mieszanine 8 czesci 4-fluoro-2- -nitro-N-[2-(4-keto-l-fenylo-l,3,8-triazaspiro [4,5] v decylo-8)-etylo]-benzamidu, 40 czesci metanolu i 90 czesci czterowodorofuranu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci 3 czesci niklu Raney'a. Po wchlonie¬ ciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i pozostalosc traktuje chloró- wodorem w propanolu-2. Po odsaczeniu i przekry¬ stalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 1 czesc wo- dzianu chlorowodorku 2-amino-4-fluoro-N-i[2-(4-ke- to-lr-fenylo-1,3,8- triazaspiro [4,5] decylo - 8) - etylo] benzamidu o temperaturze topnienia 167,3°C.Przyklad X. Mieszanine 8 czesci chlorowodor¬ ku 4-fluoro-N-{2-{l-<4Jfluorofenylo)-4-k^to-l,3,8- ^triazaspiro [4,5] decylo-8]-eltylo}-2-nitro(benzamlidu, 120 czesci metanolu i 25 czesci wody uwodarnia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze po¬ kojowej w Obecnosci 5 czesci niklu Raney'a. PO wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i pozostalosc . przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 1 czesc wodzianu chlorowodorku 2-amino-4-fluoro-iN-{z-[l- -C4-fluorofenylo)-4-keto-1,3,8,-triazaspiro[4,5] decylo- -8]etylo}^benzamidu o temperaturze topnienia 223,5°C.Przyklad XI. Mieszanine 6 czesci 5-chloro-2- 40 -metoksy-4-nitro- N - [2-(4-keto-l-fenylo-l,3,8-tria- zaspiro[4,5]decylo-8)-etylo]-benzamidu w 150 czes¬ ciach kwasu octowego uwodarnia sie pod normal¬ nym cisnieniem w temperaturze pokojowej, w obecnosci 1 czesci niklu Raney'a. Po wchlonieciu 45 obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz, pozostalosc rozpuszcza w wodzie i alkalizuje. wytracony osad odsacza sie i dwukrotnie przekrystalizowuje z etanolu, otrzymu¬ jac 1,7 czesci 4-amino-5-ohloro-2-metoksy-N-[2-(4- 50 keto-l-fenyio-lAS-triazaspiro [4,5] decylo-8)-etylo]- -benzamidu o temperaturze topnienia 247,4°C.Przyklad XII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XI, lecz stosujac jako produkt wyj¬ sciowy 5-chloro-N-{2-[l-i(4-fluorofenylo)»4nketo-l,3,8- triazaspiro [4,5] decylo-8]etylo-}2^metolksy-4-nitro- benzamid i przeprowadzajac otrzymany produkt w chlorowodorek, otrzymuje sie chlorowodorek 4- -amino^5-chloro-N- {2 - (l^(4-fluorofenylo)-4-keto- -l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8]-etylo} -2-metoksyben- zamidu o temperaturze topnienia 23I9,8°C.Przyklad XIII. Mieszanine 9 czesci chloro- " wodorku N-{2-(l-(4-fluorofenylo)-4-ketb-l,3,8-tria- zaspiro[4,5]decylo-8]-etylo}-2-nitrobenzamidu w 150 65 czesciach kwasu octowego uwodarnia sie pod not-102 727 malnym cisnieniem w temperaturze pokojowej wobec 2 czesci TO°/o palladu na weglu. !Po wchlo¬ nieciu olbliczonej ilosci wodoru odsacza sie katali¬ zator, przesacz odparowuje, pozostalosc rozpuszcza w wodzie, alkalizuje wodorotlenkiem amonu i 5 dwukrotnie ekstrahuje trójchlorometanem. Pola¬ czone wyciagi plucze sie 2 porcjami wody, suszy, przesacza i odparowuje. Stala pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia w propanolu-2, przesacza i pozosta¬ wia do krystalizacji. Po odsaczeniu i wysuszeniu 10 pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 5 czes¬ ci 2-amino-N-{2-[l-(4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8- -triazaspiro[4,5]decylo-8]-etylo}benzamidu o tempe¬ raturze topnienia 194,9°C.Przyklad XIV. Mieszanine 9 czesci 2-amino- 15 -5-fluoro-N- {2-[l- i(4-fluorofenylo)-44teto-l,3,8-tria- zaspiro^Sldecylo-^-etylo^benzamidu, 8,5 czesci bezwodnika octowego i 85 czesci wody miesza sie w ciagu 30 minut w kapieli wodnej o temperaturze okolo 80°C, po czym chlodzi, alkalizuje wodoro- 20 /tlenkiem amonu i ekstrahuje trdjchlorometanem.Wodna faze oddziela sie, ekstrahuje trójchlorome¬ tanem, polaczone wyciagi organiczne plucze sie trzykrotnie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z propanolu-2, otrzymujac 25 16 . po wysuszeniu 5r2 czesci 2-<(acetyloamino)-4-fluoro- -N- { 2 - [1 - (4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspiro [4,5]decylo-8]-etyio}-benzamidu o temperaturze topnienia 19f5,l°C.Przyklad XV. Mieszanine 1,68 czesci l-<4- -fluorobenzoilo)-azyrydyny, 2,53 czesci 5-chloro-1,3- -dwuwodoro-1 - <4-piperydynylo) - 2H-benzimidazo- lonu-2, 10,8 czesci benzenu i 1,6 czesci imetanolu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, odsacza* wydzielony produkt i przemywa go propanolem-2.Po przekrystalizowaniu z propanolu-2 i wysuszeniu otrzymuje sie 2,47 czesci N-{2-[4-(5-chloro-2,3- -dwuwodoro-2^keto-lH^benzimidazolilo- 1 (1-pipery- dynylo]-etylo}-4-fluorobenzamidu o temperaturze topnienia 239,6°C.Przyklad XVI. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XV i stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjs¬ ciowych, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe 2, Ar ma znaczenie podane w tablicy 7, a czlon o wzo¬ rze 2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym Y oznacza atom tlenu, M oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, pomiedzy atomami wegla Ar * \C^H5 2-(ÓC2H5)r 4-F-C6H4 2-Br-C6H4 2-F-C6H4 4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 4- 2i—CH3-CgH4 2-Cl-4-F-C6H3 2-(OCH3M-N02-C6H3 2-Cl-4-N02-C6H3 2.N02-4-F-C6H3 2-OH-C6H4 2-OH-C6H4 2-(OCH3)-4-F-C6H3 2-(OCH3)- 4-F-C6H3 . 2-tienyl 2-N02-C6H4 4-CH3 4-CH3-C6H4 2-(OCH9)-C6H4 3-F-C6H4 2,6- 3-CI-C6H4 3-CF3-C«H4 3,4,5-(OCH3)3-C6H2 2-(OCH3)-5-Cl-C6H3 3-CH3—CgH4 3-(OCH3)-C6H4 2,5-Cl2-C6H3 3-(OCH3)-C6H4 2-(OCH3)-4-N02-5-Cl-C6H2 2^(OCHa)-4-N02-5-Cl-C6H2 Tablica 7 R8 1 ^ H H H H H H H H . H -C1 H H ft H -C1 H -C1 H H -C1 H H H H H H H -C1 H H H -C1 H • 5-a Zasada lub sól z kwasem 1 3 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada• H20 zasada HO • V2CH3CHOHCH3 H01-1/2H20 zasada zasada zasada HCl (€OOH)2 (COOH)2 (COOH)2 zasada zasada zasada •C2H5OH zasada zasada zasada (COOH)2 (COOH)2 HCl HCl- zasada zasada Temperatura topnienia °C 4 223,9 192,8 231 204,4 197;3 236,9 196,4 259,2 217,2 )225 24S,8 208,8—209,9 196,8 206,2 296,6 197,3 227,3 300°C (rozklad) 263,6—265 230,9 227,6 217,4 226,3 208,1 2(26,5 225,7 248,1 241,8 228,8 220 245,6—250,2 236,3 266 223,6 . |102 727 17 w pozycjach 3—4 jest wiazanie pojedyncze, a R* ma znaczenie podane w tablicy 7. Niektóre z tych zwiazków otrzymano w postaci zasad, a niektóre przeksztalcono w sole z kwasami podanymi rów¬ niez w tej tablicy.Przyklad XVII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XV, przez reakcje {1-azyrydy- nylo)-(4-fluorofenylo)-metanolai z N-Dl,3-dwuwodo- T0-1- (4-piperydynylo) -2H-benzimidazol-2-ilideno]- -acetamMem otrzymuje sie N-[2L{4-[2-(acetyloimi- no) -2,3-dwuwodoro-lH-benzimidazolilo-l] -1-pipe- rydynylo}-etylo]-4^fluorobenzamid o temperaturze topnienia 216,9°C.Przyklad XVIII. Mieszanine 1,5 czesci N-(2- -bromoetylo)-2-nitrabenzamidu, 1,55 czesci 5-chlo- ro-l,3-dwuwodoro-l- (4^piperydynylo) -2H4enzimi- dazolonu-2 i 27 czesci N,N-dwu!metyIoformamidu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym od¬ parowuje sie i oleista pozostalosc przekrystalizo- wuje z etanolu. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 2,2 czesci (67% wydajnosci teoretycz¬ nej) pólwodzianu toromowodorku N-{2-i[4-<5-chloro- -2,3-dwuwodoro-24ceto-lH^benzimidazolilo-l) -1-pi- perydynylo]-etylo}-2-nitrobenzamidu o temperatu- Tze topnienia 273,2°C.Przyklad XIX. Mieszanine 8,7 czesci 4-fluo- ro-N- {2 - [4^(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimida- zoilo-l-)-l-pi1perydynylo]-etylo}-2-nitro(benzamidu i 120 czesci metanolu uwodarnia sie pod zwyklym ci¬ snieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci 2 czesci niklu Roney'a. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, przesacz od¬ parowuje i pozostalosc przelkrystalizowuje z mie¬ szaniny metanolu z propanolem-12. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 4,5 czesci 2-amino-N- -{ 2- [4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lHJbenzimidazolilo- -l)-l-piperydynyIo]-etylo}-4-fluorobenzamidu o temperaturze topnienia 229,3°C.Przyklad XX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XIX, przez, uwodornianie N-{2-[4-(5- -chloro-2,3-dwuwodoro-2^keto-lH - benzimidazolilo- -1 (-1-piperytdynylo] -etylo} -4-fluoro-2-nitrobenza- midu i przeksztalcenie produktu w chlorowodorek otrzymuje sie chlorowodorek 2-a|mino-N^{2-(4-(5- -chloro-2,3-dwuwodoro-2-keto-lH - benzimidazolilo- -l)-l-piperydynylo]-etylo}-4-fluorObenzamidu, któ¬ ry tworzy dwuwodzian o temperaturze topnienia 250°C.Przyklad XXI. Mieszanine 16 czesci N-{2-{4-(5- -chloro-2,3-dwuwodoro-2-keto-lH - benzimidazolilo- -l)-l-piperydynylo]-etylo}-2-nitrobenzamidu w 90 czesciach czterowodorofuranu i 40 czesciach meta¬ nolu irwodarnia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci 3 czesci nik¬ lu Raney'a i po wchlonieciu obliczonej ilosci wo¬ doru dodaje sie nasycony roztwór gazowego amo¬ niaku w metanolu i odsacza katalizator. Przesacz odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w zakwa¬ szonej wodzie, plucze 2 razy trójchlorometanem,* oddziela faze wodna i alkalizuje ija rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, a nastepnie ekstrahuje 2 porcjami trójchlorometanu. Polaczone wyciagi plucze sie 3 porcjami wody, suszy, prze¬ sacza i odparowuje. Produkt przekrystalizowuje sie 18 z etanolu z domieszka malej ilosci wody, otrzymu¬ jac 2 czesci 2-amino-N-{2-[4-(5-chloro-2,3-dwuwo- doro-^-keto-IH-ibenzimidazoililo-1 (-1-piperydynylo]- -etylo}-benzamidu o temperaturze topnienia 226,8°C.Przyklad XXII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XXI i stosujac odpowiednie nitrowe zwiazki wyjsciowe, otrzymu¬ je sie: wodzian 4-amino-N-{2-{4-<2,3-dwuwodoro- 2-keto-lH-benzimidazolilo-l) -1-piperydynylo] -ety- lo}-2^metofcsybenzamidu o temperaturze topnienia 220,6°C i pólwodzian 2-amino-N-{2-i[4-(2,3-dwuwo- doro-2-keto-l-H-benzimidazolilo -1) - 1-piperydyny¬ lo]-etylo}-benzamidu o temperaturze topnienia 219,2°C.Przyklad XXIII. Mieszanine 4,2 czesci 5- -chloro-N- (-2- (4-<2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzi- midazolilo-l)-l-piperydynylo]-etylo} -2-metoksy-4- -nitrobenzamidu w 150 czesciach Ikwasu octowego uwodarnia sie pod normalnym cisnieniem w po- kojowej temperaturze, wobec 1 czesci niklu Raney'a. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i po¬ zostalosc alkalizuje rozcienczonym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego. Nastepnie odsacza sie osad i przelkrystalizowuje go z metanolu, pozostawia¬ jac lug pokrystaliczny do dalszego przerobu. Po odsaczeniu produktu i wysuszeniu otrzymuje sie 0,8 czesci 4-amino-5-chloro-N-{2-<[4-!(2r3-dwuwodo- ro-2-keto-lH-benzimidazolilo - 1) - 1 - piperydynylo] etylo}-2-metoksytoenzamidu o temperaturze topnie¬ nia 230,1°C. Po stezeniu lugu macierzystego i kry¬ stalizacji otrzymuje sie jeszcze 1,6 czesci tego sa- •^ mego zwiazku o temperaturze topnienia 282,5°C.(Przyklad XXIV. Mieszanine 1,68 czesci l-<4- -fluorobenzoilo)-azyrydyny,. 2,16 czesci 1,3-dwuwo- doro-l-3,6-dwuwodoro-l- i(2H-pirydynylo) -2H-ben- zimidazolonu-2, 10,8 czesci benzenu i 1,6 czesci me¬ tanolu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po 40 czym chlodzi, odsacza i przemywa go propano- nem-2. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymu¬ je sie 1,76 czesci !N-{2-[4H(2,3^dwuwodoro-2-keto- -lH-benzimidazolilo-l)-3,6-dwuwodoro-l- <2H) piry- dynylo]-etylo}-4-fluorofoenzamidu o temperaturze 45 topnienia 202,7°C Przyklad XXV. Mieszanine 1,68 czesci 1^(4- -fluorobenzoilo)-azyrydyny, 3,07 czesci chlorowo¬ dorku nitrylu kwasu 2,3ndwuwodoro-2-keto-3-(4- -piperydynylo)-lH-benzimidazolopropionowego, 1,65 50 czesci N,N^dwuetyloetanoaminy, 10,8 czesci benze¬ nu i 1,6 czesci metanolu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym chlodzi i wlewa do wody, a na¬ stepnie ekstrahuje trój chlorometanem. Wyciag su- 55 szy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc prze-» krystalizowuje dwukrotnie z propaholu-2, otrzy¬ mujac 1 czesc N-[2-{4-[2-cyjanoetylo)-2,3-dwuwo- doro-2nketo-lHHbenzimidazolilo-l] nl-piperydynylo}- -etylo]-4-fluorobenzamidu o temperaturze topnie- 60 nia 172,2°C.Przyklad XXVI. Mieszanine 5,6 czesci N-<2- -chloroetylo) - 1 -metylo-lH-pirolo-2-karbonamidu, 6,52 czesci l,3-dwuwodoro-l-{4-piperydynylo)-2H- benzimidazolonu-2, 2,52 czesci wodoroweglanu so- 65 dowego, 0,01 czesci jodku potasowego i 240 czesci** 102 727 19 ^metylopentanonu-S utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6*2 godzin, po czym chlodzi i odparowuje rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym, eluujac trójchlorometanem z metanolem 5 (»5:'5 objetosciowo). Czyste frakcje odparowuje sie, pozostalosc przeprowadza w chlorowodorek w sro¬ dowisku etanolu, propanolu-2 i 2,2'-oksybispropanu i odsacza. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z 2,2,-oksybispropanem otrzymuje sie 0,6 10 czesci wodzianu chlorowodorku N-{2-i[4-{2,,3-dwu- wodoro-2T-ketó-lH-benzimidazolilo) - 1 - 1 - piperydy- ynlo]-etylo}-il-metylo-lH-«pirolo-2-lkorbonamidu o temperaturze topnienia 2i37,7°C.Przyklad XXVII. Postepujac w sposób analo- 15 giczny do opisanego w przykladzie XXVI, przez reakcje chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-pirydy- nokarbonamidu z 1,3-dwuwodóro-l-(4-piperydynylo)- -2H4enzimidazolanem-2 otrzymuje sie wodzian dwuchlorowodorku N-{2H[4-(2,3-dwuwodoro-2-keto- 20 -lHHbenzimidazoliIo-l(-l-piperydynylo]-etylo} -3-pi- rydynokarbonamidu o temperaturze topnienia 214,1°C, a przez reakcje N-(2-bromoetylo)-4-fluoro- -2-:nitrobenzamic]u z 5-chloro-l,3-dwuwodoro-l-(4- ^piperydynylo)-2H-benzimidazolonem-2 otrzymuje 25 sie N-{2^[4H(5-chloro-2,3-dwuwod9ro-2-keto-lH- -benzimidazolilo-1)-1-piperydynylo] -etylo} -4-fluo- ro-2-nitrobenzamid.Przyklad XXVIII. Mieszanine 16 czesci N- 30 H(2-ibromoetylo)-4-fluoro^2-nitrobenzamidu, 12,6 czesci 5-chloro-l,3-dwuwodoro-l-(4-piperydynylo)- -2H-benzimidazolonu-2 i 216 czesci N,N-dwumety- loformamidu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym odparowuje sie IN,N-dwumetyloformamid i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemion¬ kowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem (95:5 objetosciowo). Czyste frakcje od¬ parowuje sie, produkt przeprowadza w chlorowo¬ dorek w propanonie-2 z propanolem-2, odsacza i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 1,5 czesci chlorowodorku N-{2-i[4-'(5-chloro-2,3-dwuwo- doro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l) -1-piperydynylo]- -etylo}-4-fluoro-2-nitrobenzamidu o temperaturze topnienia 276,8°C, ' Przyklad XXIX. Mieszanine 2,2 czesci chlo¬ rowodorku N-(2-chloroetylo)-2-pirydynokarbonami- du, 6,6 czesci l,3-dwuwodoro-l^(4-piperydynylo)- -2H-benzimidazolonu-2, 1,66 czesci jodku potaso- 50 wego i 120 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym chlodzi, odsacza osad, rozpuszcza go w wodzie, zobojetnia wegla¬ nem sodowym i ekstrahuje 3 porcjami 4-metylo- 55 pentanonu-2. Polaczone wyciagi plucze sie woda, suszy, przesacza i odparowuje. Pozo&talosc oczy¬ szcza sie na kolumnie* z zelu krzemionkowego, elu¬ ujac mieszanina trój chlorometanu z metanolem (95:5 objetosciowo). Czyste frakcje odparowuje sie, 60 produkt przeprowadza w chlorowodorek w sro¬ dowisku propanolu-2 z propanolem-2, odsacza osad i przekrystalizowuje go z mieszaniny etanolu z 2,2'-oksybispropanem (1:1 objetosciowo), otrzy¬ mujac 2 czesci dwuwodzianu dwuchlorowodór- 65 ku N-{2-[4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazo- lilo-1) -1-piperydynylo] -etylo} -2-pirydynokarbona- midu o temperaturze topnienia 165,7°C.Przyklad XXX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIX, przez reakcje N-(2-chloroety- lo)-2-furanokanbonarnidu z l,3-dwuwodoro-l-{4- -piperydynylo)-2H^benzi:midazolonem-2 w srodowi- siku NjN^dwumetyloformamidu, otrzymuje sie N-{- -2- [4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-il;H-b€nzamidazolilo-l -piperydynylo]-etylo}-2-furanokartoonamid o tem¬ peraturze topnienia 231,7°C.Przyklad XXXI. Mieszanine 1 czesci 2-ami- no-N - (2 - [4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimida- zolilo-1)-1-piperydynylo]-etylo} -4-Huorobenzamidu,. 1 czesci bezwodnika octowego i 15 czesci wody miesza sie i utrzymuje w ciagu 30 minut w wod¬ nej kapieli o temperaturze 80—90°C, po czym chlodzi, alkalizuje roztworem wodorotlenku amo¬ nowego i ekstrahuje trójchlorometanem. (Wyciag suszy sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z 4-metylopentanonu-2 i po wysuszeniu otrzymuje sie 0,5 czesci 2-(acetyloami- no) -N -{2 - |[4- (2,3-dwuwodoro-2^keto-lH-benzimi- dazolilo-l)-l-piperydynylo]-etylo} -4-fluorobenzami- du o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad XXXII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXXI i stosujac jako produkt wyjsciowy 2-amino-N{-2-i[4^(5^chloro-2,3-dwuwodo- ro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l) - 1 - piperydynylo]-^ -etylo}-4-fluórobenzamid, otrzymuje sie 2-(acetylo- amino) -N- {2- -[4-(5-chloro-2,3-dwuwodoro-2-keto- -lH-benzimidazolilo-1- (1-piperydynylo] -etylo} -4- -fluorobenzamid o temperaturze topnienia 196,5°C.Przyklad XXXIII. Mieszanine 1,68 czesci chlorku 4-fluorobenzoilu, 4,22 czesci dwubromowo- dorku l-{l-i(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]l,3-dwu- wodoro-2H-benzimidazolonu-2, 4,83 czesci weglanu potasowego i 18 czesci N,N-dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu nocy w temperaturze 90°C, po czym chlodzi, przesacza z uzyciem pomocnicze¬ go srodka filtracyjnego i przemywa przesacz mala iloscia N,N-dwumetyloformamidu, a nastepnie od-* parowuje N,N-dwumetyloformamid pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wody, ekstrahuje trójchlorometanem, wyciag suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z propanolu-2, otrzymujac 2,5 czesci N-{2-[4-(2,3- -dwuwodoro-2-iketo-lH^benzimidazolilo-l) - 1-pipe- rydynylo]-etylo}-4-fluorobenzaimidu o temperaturze topnienia 23H°C.Przyklad XXXIV. Mieszanine 0,74 czesci 1- -(benzoilo)-azyrydyny, 1,06 czesci 4-(4-chlorofeny- lo)-4-piperydynolu, 5,4 czesci benzenu i 0,4 czesci imetanolu miesza sie i utrzymuje w stanie ^wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi, dodaje l,r-oksylbisetanu i odsacza wytra¬ cony produkt, otrzymujac po wysuszeniu 1,1 czes¬ ci N-{2-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-l-piperydy- nylo]-etylo}-benzamidu o temperaturze topnienia 169°C.Przyklad XXXV. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XXXIV i stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjsciowych otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R ozna- czo atom wodoru, n oznacza liczbe 2, Ar ma zna-'102 727 21 czenie podane w (tablicy 8, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R5 oznacza atom wodoru, a jeden z podstawników R6 i R? oznacza atom wodoru i drugi ma znaczenie poda¬ ne w tablicy 7 lub oba maja znaczenie podane w tablicy 8. Zwiazki te otrzymuje sie w postaci wol¬ nych zasad lub gako sole z kwasami podanymi w tablicy 8. 22 -(2-toromoetylo)-4-fluoro-2-nitrobenzamiidu z A^(±)- -4-i(4-chlorofenylo)-3^metylo-4-piperydynolem otrzy¬ muje sie chlorowodorek A-(±)-N-{2-[4-'(4-chlorofe- nylo). -4^hydroksy-3-metylo-ljpiperydynylo] -etylo}- -4-fluoro-2-nitrobenzamidu.Przyklad XXXIX. Mieszanine 2,8 czesci chlo¬ rowodorku A-<±)-N-{,2-i[4-<4-chlorofenylo)-4-hydrok- sy-3-metylo-l-piperydynylo] -etylo} -4-fluoro-2-ni- Tablica 8 Ar 4-F-C6H4 2- 2-tienyl 4-CH3-C6H4 2-N02-C6H4 2-N02-4-F-QH3 2-Br-CeH4 2-,(OCH3)-4-F-C6H3 2t6-*{CH3)2-C6^3 3-CH3-CgH4 2,5-Cl2-C6H3 3^(OCH3)-C6H4 2-(OCH3)-4-N02-5-0-C6H2 4-F-C6H4 R6,R7 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4<:i 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4<1 4-Cl 4-Cl 4<:i 4-Cl 3-CF3- 4-C1 Zasada lub sól z kwasem zasada zasada zasada HC1-H20 HC1 zasada zasada zasada cykloheksanosulfaminian (COOH)2 BC1-HlO ' (COOH)2 • V2CH3-CHOHCH3 CH3OH 2 czasteczki Ikwasu cyklohek- sanosulfaminowego Temperatura topnienia °C 168,7 171—173 153 232,6 174,1 144,3 120,6 156,7 236^280 (rozklad) 181,2 187,5 183,4 163,1 \ Przyklad XXXVI. Mieszanine 5,8 czesci 2- -amino-N- {2-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-1-pipe- rydynylo]-etyio}-4-fluorobenzamidu, 5,5 czesci bez¬ wodnika octowego i ifc czesci wody miesza sie i ogrzewa w kapieli wodnej o temperaturze okolo 80°C w tiagp. 30 minut, po czym chlodzi i alka-* lizuje wodorotlenkiem amonowym i ekstrahuje trójchlorometanem. Polaczone wyciagi organiczne iplucze sie 3 porcjami wody, suszy, przesacza i od¬ parowuje. Oleista pozostalosc przekrystalizowuje sie z 4-metylopentanonu-2, otrzymujac po wysu¬ szeniu 4,5 czesci 2-(acetyloamino)-N-{2-i[4-(4-chlo- rofenylo) - 4 - hydroksy-1-piperydynylo] - etylo} -4- fluorobenzamidu o temperaturze topnienia 175,1°C.Przyklad XXXVII. Mieszanine 10,6 czesci N- -(2^bromoetylo)-2-nitrobenzamidu, 9,2 czesci A(±)- -4-(4^chlorofeynlo)-3-metylo-4-piperydynolu i 270 czesci N,N-dwumetyloformamidu miesza sie i u- trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje do sucha.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem (95:5 objetosciowo). Czyste frakcje od¬ parowuje sie, produkt przeksztalca w chlorowodo¬ rek w srodowisku propanolu-2, przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu z 2,2'-oksybispropanu (1:1 objetosciowo) i suszy w ciagu nocy w temperatu¬ rze ku -metylo-l-piperydynylo]-etylo}-2-nitrobenzamidu o temperaturze topnienia 228°C. 0°C, otrzymujac 4,5 czesci chlorowodor- A-<±)-N-{2n[4-<4-chlorofenylo)-4-hydroksy-3- Przyklad XXXVIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXXVII, przez ^reakcje N- troibenzamidu w 160 czesciach metanolu uwodarnial sie pod normalnym cisnieniem w pokojowej tem¬ peraturze, w obecnosci 2 czesci niklu Raney'a. Pó :5 wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i pozostalosc przeprowadza w chlorowodorek w srodowisku propanonu 12 i propanolu-2. Po odsaczeniu sól kry;;talizowuje sie z propanolu-2, otrzymujac 1 40 czesc dwuchlorowodorku A-(±)-2-amino-N-{2-(4-{4- -chlorofenylo) - 4-hydroksy-3^metylo-l-pi'perydyny- lo]-etylo}-4-fluorotoenzamidu. Produkt krystalizuje z 2 czasteczkami propanolu-2 i ma temperature topnienia 186°C. 45 Przyklad XL. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXXIX, p.rzez uwodornienie A-(±)- - {2- [4 - (4-chlorofenylo) -4-hydroks^-3-metyld-l-pi- perydynylo]-etylo}-2-nitrobenzamidu otrzymuje sie dwuchlorowodorek A-(±)-2-amino-N-{2^[4-<4-chlo- fo rofenylo) -4-hydroksy-3-,metylo-l-piperydynyIo] -e- tylo}-benzamidu o temperaturze topnienia 190,5°C Przyklad XLI. Mieszanine 3,5 czesci chloro¬ wodorku N-{2-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydróksy-l-pi- perydynylo]-etylo}-2-nitrobenzarnidu, 90 czesci 55 czterowodorofuranu i 40 czesci' metanolu uwodar- nia sie pod normalnym cisnieniem, w temperatu¬ rze pokojowej, w obecnosci 0,2 czesci dwutlenku platyny. Po wchlonieciu obliczonej ijosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i po- 60 zostalosc przeprowadza w chlorowodorek w srodo¬ wisku propanolu-2 i 2,2'-oksybispropanu. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 2,6 czesci pólwó- dzianu dwuchlorowodorku 2-amino-N-{2-[4-<4- -chlorofenylo) -4-hydroksy-l-piperydynylo] -etylo}- 65 -benzamidu o temperaturze topnienia 195,7°C.102 727 23 Przyklad XLII. Mieszanine 4,5 czesci N-{2- -[4-(4-chlorofenylo) -4-hydroksy - 1 - piperydynylo]- -etylo}-4-fluoro-2-nitrofoenzamidu, 40 czesci metano¬ lu i 90 czesci czterowodorofuranu uwodarnia sie ipod normalnym cisnieniem, w temperaturze poko¬ jowej, w obecnosci 2 czesci niklu Raney'a. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i pozostalosc przeprowadza w chlorowodorek propanolu-2. Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 2 czesci dwuchlo- rowodorku 2-amino-N-{2- [4-(4-chlorofenylo)-4-hy- droksy-l-piperydynylo]-etylo}-4-fluoroibenzamidu ó temperaturze topnienia 210,7°C.Przyklad XLIII. Postepujac w sposób opisa¬ ny- w przykladzie XII i stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjsciowych, otrzy¬ muje sie nizej podane zwiazki o wzorze 1 w po¬ staci chlorowodorków: N-{2-{l-<4-chlorofenylo)-4-iketo-l,3,8-triazaspi- ro[4,l5]-decylo-8]-etylo}-4-:fluorobenzamid, N-{2-[l-i(4-chlorofenylo)-4^keto-l,3,8-triazaspi- ro[4,5]-decylo-8]-etylo}-benzamid, N-{2-[l-(4-bromofenylo)-4Hketo-l,3,8-triazaspi- ro[4,5]-decylo-8]-etylo}-4-fluorobenzamid, 2-chloro-N-{2-[l-<4-chlorofenylo)^-keto-l,3,8- -triazaspTro{4,5]-decylo-8]-etylo}-4-fluoro:benzamid, 2-amino-N-{241-<4-chlorofenylo)-4-keto-l,3,8- -triazaspiro[4,5]-decylo-8]-etylo}-4-fluorobenzamidi 2-amino-{2H[l-<4-ibro;mofenylo)-4-keto-l,3,8- -triazaspiro[4,5]-decylo-8]-etylo}-4-fluorobenzamid.Przyklad XLIV. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XV i stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjsciowych, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: N-{2-{4-(3-bromo-2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-ben- zimidazolilo-l)-l-piperydynylo]-etylo}-4-fluo- rotoenzamid, N-{2-{4-{2,3-dwuwodoro-5-:metylo-2-keto-lH-ben- zimidazolilo-l)-l-piperydynylo]-etylo}-4-fluo- rofoenzamid, N-{2^4-(5,6-dwuchloro-2,3-dwuwodoro-2-keto-lH- -benzimidazolilo-1) Jl-pip«rydynylo] -etylo) -4-fluo- robenzamid, 2-chloro^N-{2n[4-<5,6-dwuchloro-2,3-dwuwodoro- -2-teeto-lHHbenzimidazolilo-l)-l-piperydynylo]- -etylo}-4-fluorobenzamid, 2-amino-N-{2-[4-(54romo-2,3-dwuwodoro-2-keto- -lH-»benzimidazolilo-l)-l-piperydynylo]-etylo}-4- -4-fluorobenzamid, N-{2-[3,6-dwuwodoro-4^(2,3-dwuwodoro-2-keto- -lH-benzimidazolilo-l)-l-<2H)-pirydynylo]-ety- lo}-benzamid, 2-amino-N-{2-{3,6-dwuwodoro-4H(2,3-dwuwodo- ro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l)-M2H)-pirydy- nylo]-etylo}-4-fluorobenzamid, 2-chloro-N-{2-[3,6-dwuwodoro-4-i(2,3-dwuwodo- ro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l)-l-(2H)-pirydy- nylo]-etylo}-4-fluorobenzamid i N-{2-[-i(-chloro-2,3,dwuwodoro-2-keto-lH-toen- zimidazolilo-l)-lH(2H-pirydynylo]-etylo}-4-fluoro- benzamid.Przyklad XLV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XLIV stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjsciowych, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: 24 N-{2-{4-[4-chloro-3- hydroksy-l-piperydynylo}-etylo]-4-fluorobenzamid, 2-aminon[2-{4-[4^chloro-3-(trójfluorometylo)-fe- nylo-4-hydroksy-l-piperydynyllo}-etylo]-4-£luoro benzamid, 2-chloio- <[2-{4-[4-chloro-3- (trójfluorometylo) -fe- nylo]-4-hydroksy-l-piperydynolo-} -etylo] -4-fluo- robenzamid. N-{2J[4-(4-bromofenylo-4-hydroksy-l-piperydyny- lo]-etylo}-4-fluorobenzamid i 2-amino-N-{2-i[4-(4-bromofenylo)-4-hydroksy-l-pi- perydynylo]-etylo}-4-fluorobenzamid. PL

Claims (20)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-[ 15 nylo)-etylo]-arylokanbonamidów o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, n ozna¬ cza liczbe 2, Ar oznacza rodnik 2-tienylowy, rod¬ nik fenylowy albo rodnik fenylowy zawierajacy w pozycji 2 lub w pozycjtM albo w pozycjach 2 i 4 20 podstawniki takie jak atom chlorowca, nizszy rod¬ nik alkilowy, nizszy rodnik alkoksylowy, grupe ni¬ trowa lub hydroksylowa, przy czym jezeli wyste¬ puja 2 podstawniki, to moga byc jednakowe lub rózne, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 25 3, w którym jeden z podstawników R1 i R2 ozna- czo atom wodoru, a drugi oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym M oznacza atom wo¬ doru, Y oznacza atom tlenu, a R8 i R4 sa jedna- 3o kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca lub nizsze rodniki alkilowe albo rod¬ niki trójfluorometylowe, zas linia przerywana oznacza, ze pomiedzy atomami wegla w pozycjach 3 i 4 pierscienia piperydynpwego moze byc ewen- 35 tualnie wiazanie podwójne, albo tez czlon o wzo¬ rze 2 oznacza grulpe o wzorze 6, w którym R5 onacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik trójfluorometylowy, a R7 oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, jak równiez farmakologicznie 40 dopuszczalnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, w którym czlon o wzorze 2 ma wyzej podane znaczenie, po 45 czym zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-i(4-fluorobenzoilo)-azyrydyne poddaje sie reakcji 50 z l-(4-fluorofenylo)l,3,8-triazaspiro[4,5]-dekanonem- -4, otrzymujac nowy 4-fluoro-N-{-2-[l-(4-fluorofe- nylo)-4-keto-l,3,8-triazaspiro [4,5] -decylo-8] -etylo}- -benzamid, który ewentualnie 'przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z 55 kwasem.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-i(2-chlorobenzoilo)azyrydyne poddaje sie reakcji z 1-(4-fluorofeoiylio)-l,3,8,-trd.azasipiirol[4,5 ldekanonem- -4, otrzymujac nowy 2-chloro-N-{2-{l-(4-fluorofe- 60 nylo) -4-)keto-l,3,8-triazaspiro (4,5 decylo-8] -etyló}- -benzamid, który ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 lH(2-chloro-4-fluorobenzoilo)-azyrydyne poddaje sie102^ 25 reakcji z l-(4^fluiarofeyn(k) -1,3,8-Wazaspiro [4,5J- dekanonem-4, otrzymujac 2-chloro-4-fluoro-N-{2- [l-(4-fluorofenyió) -4-keto- 1,3,8-triazaspiro [4, 5] decyao-8]-etyLo} -banzamid, który ewentualnie przeprowadza sie w iarmakologicznie dopuszczalna 5 sól addycyjna z kwasem.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-(4-fluorofoenzoilo)-azyrydyne poddaje sie reakcji z 5-chloro-l,3,-dwuwodoro-M4-piperydynylo)-2H- -foenzimidazolonem-2, otrzymujac nowy N-{2-,[4-{5- 10 chloro-2,3-dwuwodoro-2-keto- 1H -foenzimidazolilo- -1)-1-piperydynylo]-etylo}-4-fruorabenzamid, v który ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 l-(2-chloro-4-fluorobenzoilo)-azyrydyne poddaje sie reakcji z 5-chloro-l,3-dwuwodoro-l-{4-piperydyny- lo)-2H-benzimidazplonem-2, otrzymujac nowy 2- -chloro-N- {2- [4- (5-chloro-2,3-dwuwodoro-2-keto- -lH-benzimidazolilo-1) -1-piperydynylo] -etyló} -4- 20 -fluorobenzamid, który ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
  7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 1, w którym R, n i czlon 25 o wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Ar oznacza rodnik fenylowy zawierajacy jako podstawnik jedna lub dwie grupy nitrowe, grupe te lub grupy przeprowadza sie w znany sposób na drodze redukcji w grupe lub grupy aminowe. 30
  8. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze uwodarnia sie 2-nitro-4-fluoro-N-[2-(4-keto-l-feny- lo-1,3,8-triazaspiro [4,5] -decylo-8-)-etylo]-benzamid, otrzymujac nowy 2-amino-4-fluoro-N-[2-(4-keto-l- -fenylo-1,3,8-triazaspiro-[4,5] decylo-8)-etylo)-foenza- 35 mid, który ewentualnie przeprowodza sie w farma¬ kologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
  9. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze uwodarnia sie 2-nitro-N-{2-[4-(2-3-dwuwodoro-2- keto-lH-benzimidazolilo-1) - 1 - piperydynylo]-ety- «o lo}-4-fluorobenzamid, otrzymujac nowy 2-amino- -N- {-2- [4- (2,3-dwuwodoro-2-ketc-lH-foenzimidazo- lilo-1) -1-piperydynylo] -etylo} - 4-fluorobenzamid, który ewentualnie przeprowadza sie w farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 45
  10. 10. Sposób wytwarzania nowych N-[l-piperydy¬ nylo)-etylo]-arylokarfoonamidów o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, n ozna¬ cza^ liczjbe 2, Ar oznacza rodnik 2-tienylowy, rod¬ nik fenylowy albo rodnik fenylowy zawierajacy w 53 pozycji 2 lub w pozycji 4 albo w pozycjach 2 i 4 podstawniki takie jak atom chlorowca, nizszy rod¬ nik alkilowy, nizszy rodnik alkoksylowy, grupe ni¬ trowa, aminowa lub hydroksylowa, przy czym je- jezeli wystepuja 2 podstawniki, to moga byc jed- 55 nakowe lub rózne a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w ktdrym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo czlon o wzorze 2 ozna¬ cza grupe o wzorze 4, w którym M oznacza atom 60 wodoru, Y oznacza atom tlenu, a R8 i R4 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, ato¬ my chlorowca lub nizsze rodniki alkilowe albo rodniki trójfluorometylowe, zas linia przerywana oznacza, ze pomiedzy atomami wegla w pozycjach 65 26 3 i 4 pierscienia piperydynowego moze byc ewen¬ tualnie wiazanie podwójne, albo. tez czlon o wzo¬ rze 2 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik trójfluorometylowy, a R7 oznacza atom wodoru lub chlorowca, jak równiez farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 9, w którym R oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe 2, Ar ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, grupe metanosulfonylowa albo grupe 4- -metylofoenzenosulfonylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, w którym Czlon o wzorze 2 ma wyzej podane znaczenie, przy czym* reakcje te prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, korzystnie w obecnosci zasady i w podwyzszonej temperaturze, po czym zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w far¬ makologicznie dopuszczalna sól addycyjna z (kwa¬ sem.
  11. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 1, w którym R, n i czlon o wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 10, a Ar oznacza rodnik fenylowy zawierajacy jako ^ podstawnik jedna lub dwie grupy nitrowe, grupe te lub grupy przeprowadza sie w znany sposób na drodze redukcji w grupe lub grupy aminowe.
  12. 12. Sposób wytwarzania nowych N-[ nylo)-etylo]-arylokarfoonamidów o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, n ozna¬ cza liczbe 2, Ar oznacza rodnik 2-tienylowy, rod¬ nik fenylowy, albo rodnik fenylowy zawierajacy w pozycji 2 lufo w pozycji 4 albo w pozycjach 2 i 4 podstawniki takie jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkoksylowy, grupe nitrowa, aminowa Iw'-* hydroksylowa, przy czym je¬ zeli wystepuja 2 podstawniki, to moga one byc jednakowe lub rózne, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym jeden z podstawni¬ ków RM R2 oznacza atom wodoru, a drugi ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, albo czlon o wzo¬ rzec oznacza grupe o wzorze 4, w któryni M ozna¬ cza atom wodoru, Y oznacza atom tlenu, a R8 i R4 sa jednakowe lub rózne i onaczaja atomy wodoru, atcmy chlorowca lufo nizsze rodniki alkilowe albo rodniki trójfluorometylowe, zas linia przerywana oznacza, ze pomiedzy atomami wegla w pozycjach 3 i 4 pierscienia piperydynowego moze byc ewen¬ tualnie wiazanie podwójne, albo tez czlon o wzo¬ rze 2 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R5 oznacza atom wodoru, R6V oznacza atom wodoru lub rodnik trójfluorometylowy, a R7 oznacza atom wodoru lub chlorowca, jak równiez farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10, w któ¬ rym Ar ma wyzej podane znaczenie, a Hal ozna¬ cza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 11, w którym R oznacza atom wo¬ doru, n oznacza liczbe 2 a czlon o wzorze 2 ma' wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
  13. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 1, w którym R, ni czlon o wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 12, a Ar102 727 27 28 oznacza rodnik fenyIowy zawierajacy jako 'pod¬ stawnik jeiina lufo dwie grupy nitrowe, grupe te lufo grupy przeprowadza sie w znany sposób na drodze redukcji w grupe lub grupy aminowe.
  14. 14. Sposób wytwarzania nowych N-[(l-piperydy- 5 nylo)-alkilo]-arylokanbonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, Ar oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylbwy, 2-fura- nylowy, pirydynylowy i l-metylo-2-pirO'lilowy albo rodnik fenylowy zawierajacy 1, 2 lulb 3 podstaw- 10 niki jednakowe lub rózne, takie jak atomy chlo¬ rowców, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkoksylowe, grupy trójfluorametylowe, nitrowe, •hydroksylowe, aminowe luib nizsze grupy alkilo- kanbonyloksylowe albo alkilokarbonyloaminowe, 15 przy czym jezeli sa 2 lulb 3 podstawniki, to tylko jeden z nich moze oznaczac grupe 'hydroksylowa, aminowa, nizsza grupe alkilokarbonyloksylowa lulb nizsza grupe alkilokarbonyloaminowa,' n oznacza liczbe 3, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzo- 20 rze 3, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, niz¬ sze rodniki alkilowe albo rodniki trójfluorometylo- we, albo czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzo¬ rze 4, w którym R8 i R4 sa jednakowe lulb rózne , 25 i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, niz¬ sze rodniki* alkilowe lub rodniki trójfluorometylo- we, M oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilo¬ wy, nizszy rodnik alkilokarbonylowy lub rodnik 2-cyjanoetylowy, Y oznacza atom tlenu lub siarki 30 albo nizsza grupe alkilokarbonyloiminowa, a prze¬ rywana linia oznacza, ze pomiedzy atomami wegla w pozycjach 3 i 4 pierscienia piperydynowego mo¬ ze byc ewentualnie wiazanie podwójne, przy czym wówczas Y oznacza atom tlenu, /'a M oznacza 35 atom wodoru, albo czlon o wzorze 2 oznocza gru¬ pe o wzorze 5, w którym Rs i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Alk oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, albo tez czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R5 oznacza atom wodoru ^ lub rodnik metylowy, R6 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R7 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, nizszy rodnik alkilowy albo rodnik trój- fluorometylowy, jak równiez farmakologicznie_do- puszczalnych soli tych zwiazków z kwasami, zna- 45 mienny tym, ze w celu otrzymania zwiazku o wzo¬ rze 1, w którym R, n Ar i czlon o wzorze 2 maja wyzej 'podane znaczenie, zwiazek o wzorze 8, w którym grupa o wzorze 2 ma wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji z estrem o wzorze 9, w 50 którym Ar, R i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, grupe metanosulfo- nylowa lulb grupe 4-metylobenzenosulfonylowa, przy czym reakcje te prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w obecnosci zasady i 55 w podwyzszonej temperaturze, po czym zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farma¬ kologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
  15. 15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 1, W którym R, n i czlon 60 o wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 14, a Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa nitrowa i ewentualnie innymi podstawnikami, te grupe nitrowa przeprowadza sie w znany sposób na drodze redukcji w grupe aminowa. 65
  16. 16. Sposób wytwarzania nowych NJ[l-pipery^ dynylo)-al^ilo]arylokarbonamidów o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy, Ar oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylowy, 2- -furanylowy, pirydynylowy i l-metylo-2-pirolilowy allbo rodnik fenylowy zawierajacy 1, 2 lub 3 pod¬ stawniki jednakowe lub rózne, takie jak atdtmy chlorowców, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkoksylowe, grupy trójfluorometylowe," nitrowe, hydroksylowe, aminowe lulb nizsze grupy alkilokar- bonyloksylowe allbo alkilokarbonyloaminowe, przy czym jezeli sa 2 lub 3 podstawniki, to tylko jeden z nich moze oznaczac grupe hydroksylowa, amino¬ wa, nizsza grupe alkilokarbonyloksylowa lub niz¬ sza grupe alkilokarbonyloaminowa, n oznacza cal¬ kowita liczbe 2 albo 3, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R1 i R* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlo¬ rowca, nizsze rodniki alkilowe albo rodniki trój- fluorometylowe, albo czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 4, w którym Rs i R4 sa jednako¬ we lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze rodniki alkilowe lub rodniki trój- fluorometyiowe, M oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkilokarbonylowy lub rodnik .2-cyjanoetylowy, Y oznacza atom tlenu lub siarki albo nizsza grupe alkilokarbonyloknino- wa, a przerywana linia oznacza, ze pomiedzy ato¬ mami wegla w pozycjach 3 i 4 pierscienia pipery¬ dynowego moze byc ewentualnie wiazanie podwój¬ ne, przy czym wówczas Y oznacza atom tlenu, a M oznacza atom wodoru, albo czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 5, w którym Rs i R4 ma¬ ja .wyzej podane znaczenie, a Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo tez czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R5 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, R6 oznacza atom wo¬ doru lufo chlorowca, a R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy albo rod¬ nik trójfluorometyIowy, jak równiez farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków z kwa¬ sami, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiaz¬ ku o wzorze 1, w którym Ar, R, n i czlon o wzorze 2 maja wyzej podane znaczenie, zwiazek o wzo¬ rze 10, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego i korzystnie w podwyzszonej temperaturze reakcji ze zwiazkiem o wzorze 11, w którym R, n i czlon o wzorze 2 maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem.
  17. 17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny ty;m„ ze w zwiazku o wzorze 1 w którym R, n i czlon o wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 16, a Ar oznacza rodnik fenylowy 'podstawiony grupa nitrowa i ewentualnie innymi podstawnikami, te grupe nitrowa przeprowadza sie w znany sposób na drodze redukcji w grupe aminowa.
  18. 18. Sposób wytwarzania nowych N-[i(l-piperydy- nylo)-alkilo]-arylokarbonamidów o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy, Ar oznacza rodnik fenylowy, nizsza, grupe al¬ kilokarbonyloksylowa lub nizsza grupe alkilokarbo-nyloaminowa, n oznacza ea&owita liczbe 2 albo 3, a czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznacza- *czaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze rod¬ niki alkilowe albo rodniki trójfluorometylowe, albo 5 czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 4, w któ¬ rym R8 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze rodniki al¬ kilowe lub rodniki trójfluorometylowe, M oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rod- 10 nik alfcilokarbonylowy lub rodnik 2-cyjanoetylowy, Y oznacza atom tlenu lub siarki albo nizsza gru¬ pe alkilokarbonyloiminowa, a przerywana , linia oznacza, ze pomiedzy atomami wegla w pozycjach 3 i 4 pierscienia piperydynowego moze byc ewen- 15 tualnie wiazanie podwójne, przy czym wówczas Y oznacza atom tlenu, a M oznacza atom wodoru, albo czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 5, s w którym R* i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo tez 20 czlon o wzorze 2 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R^ oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, R6 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niz¬ szy rodnik alkilowy, albo rodnik trójfluoromety- 25 Iowy, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym Ar, R, n i czlon o wzorze 2. maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie znanymi sposobami odpo- 30 wiednie zwiazki o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa aminowa albo hydroksylowa, po czym zwiazek o- wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w farmakologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem, 35
  19. 19. Sposób wytwarzania nowych N-[1-piperydy¬ nylo)-alkilo]-arylokarbonamidów o ogólnym wzo- • rze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, Ar oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylowy, 2-fura- nylowy, pirydynyIowy i l-metylo-2-pirolilowy al¬ bo rodnik fenylowy zawierajacy 1, 2 lub 3 pod¬ stawniki jednakowe lub rózne, takie jak atomy chlorowców, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rod¬ niki alkoksylowe, grupy trójfluorometylowe, nitro¬ we, hydroksylowe, aminowe luib nizsze grupy al- kilokarbonyloksylowe allbo alkilokarbonyloaminowe, przy czym jezeli sa 2 lulb 3 podstawniki, to tylko 30 jeden z nich moze oznaczac grupe hydroksylowa, aminowa, nizsza grupe alkilokarbonyloksylowa lub nizsza grupe alkilokarbonyloaminowa, n oznacza calkowita liczbe 2 albo 3, a czlon o wzorze 2 ozna¬ cza grupe o wzorze 4, w którym R8 i R4 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodOTU, ato-* my chlorowca, nizsze rodniki alkilowe lub rodniki trójfluorometylowe, M oznacza nizszy rodnik alki- lokanbonylowy, Y oznacza atom tlenu, jak rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze lc w którym Ar, R, n, R8 i R4 . maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie srodkiem acylujacym, pochodzacym od nizszego kwasu al- kilokarfooksylowego, po czym zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
  20. 20. Sposób wytwarzania nowych N-[1-piperydy¬ no)- alkilo]-arylokarbonamidów o ogólnym wzorze le, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, Ar oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylowy, 2-fura- nylowV, pirydynylowy i l-metylo-2-pirolilowy albo rodnik fenylowy zawierajacy 1, 2 lub 3 podstaw¬ niki jednakowe lub rózne takie jak atomy chlo¬ rowców, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkoksylowe, grupy trójfluorometylowe, -nitrowe, hydroiksylowe, aminowe lub nizsze grupy alkilokar- bonyloksylowe albo alkilokarbonyloaminowe, przy czym jezeli sa 2 lub 3 podstawniki nich moze oznaczac grupe hydroksylowa, aminowa, nizsza grupe alkilokarbonyloksylowa lub nizsza gru¬ pe alkilokarbonyloaminowa, n oznacza calkowita liczbe 2 albo 3, R8 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja .atomy wodoru, atomy chlorowca, niz¬ sze rodniki alkilowe lub rodniki trójfluorometylo¬ we, a Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy jak rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze Id, w którym Ar, R, n, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie znanymi spo¬ sobami przj^ atomie siarki, po czym otrzymane zwiazki o wzorze le, w postaci wolnych zasad ewentualnie przeprowadza sie w ich sole z far¬ makologicznie dopuszczalnymi kwasami i/albo roz¬ dziela na poszczególne izomery cis-trans lub, izo¬ mery optyczne, po czym zwiazek o wzorze le ewen¬ tualnie przeprowadza sie w farmakologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem. / \102 727 O R Ar-C-N-(CH2)n-N3\ Wzór 1 Ar-C-NH-CH2-CH2-N A ttzór 1a O R ,H ? Ar_C_N-,CH,,„-0^N_?_Alk Hzórlo O R H 0 Ar-C-N-ICH^-N^ | Wzór 1c102 727 0 R Ar-C-N-(CH2)n-N H S WzóMd R3 A ja R* m rAik N N Wzór 5 II | r^M ?~Alk Ar-C-N-(CH2,-N^(Hi If %N Wzórle )—/ R1 R Ar-C-N<] Wzór 7 ~NC _NC A _s Wzór 2 0 OT I 4 * Wzór3 R^^R* Y li /—\ A Wzór4 M R4 0 R Ar-C-^-(CH2)n-X Wzór 9 R HN-(CH,)n-N3 Wzór 11 0 R Ar-Ó-N-(CH2)n-r(j H NH ISH- H .HN\ WzOr 73 0 Ar-C-0 Wzor 15 R HN- (CH2 R HN- -Alk Ar- )n- Hal Wzór!7 0 II II -c- Yizór 12 • -(CH^n-0H Wzór 14 4 R i -N-(CH2)n-0H Hzor 16102 727 O R Alk-0-C-N-(CH,)n-HQl Wzór /8 • O R ^ Alk-0-C-N-(CH^n-NJ^ Iflzór 19 JH o N-C-Alk mor20 y\ nCX H R5 NH N0a R' o II ril S—Alk Alk-0-C-N^}^ I Wzór 25 R3 0 R li I Ar-C-N-(CH2)n-N Hzór 22 VH y \ NH U02 o II Alk-O-C-N Wzór23 Alk-O-C-N Hzór 24 H NH NH2 R3^y^.R4 h t A *-0 N-C-Alk Wzór 28 N NH -. ,H OCH,-0< NH NH, W Wzór 26 j^A^y\ R* Och.-n^ NH, Wzór 27 R* NH 0 II II CH30-C-NH-C-0-Alk Wzór 29 nQnh /T A H N-C-0-Alk Wzór 30 R3-^=^R*102 727 Cl N02 K Wzór 31 o«.-o: H I CH3 Wzór 33 NH N02 R,z _ ^r4 Wzór 32 NH-CO-CH, Wzór 3^- F -^^C"NH_CH2_CH2_rO^ H 0 n !! A. Wzór 35 N N-Ca-CHjCN O F ~^Z^C- NH - CH2- CH2- fO< u N-CO-CHj N Hi Wzór 36 --(<' W C-NH-CH2-CH2-N /^N" XNH Vizór 37 PL
PL19173876A 1975-08-13 1976-08-11 Sposob wytwarzania nowych n-/(1-piperydynylo)-alkilo/arylokarbonamidow PL102727B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60428275A 1975-08-13 1975-08-13
US05/697,813 US4031226A (en) 1975-08-13 1976-06-21 N-[(1-piperidinyl)alkyl]arylcarboxamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL102727B1 true PL102727B1 (pl) 1979-04-30

Family

ID=27084629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL19173876A PL102727B1 (pl) 1975-08-13 1976-08-11 Sposob wytwarzania nowych n-/(1-piperydynylo)-alkilo/arylokarbonamidow

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS5223080A (pl)
AT (1) ATA601076A (pl)
BG (1) BG24947A3 (pl)
DK (1) DK365076A (pl)
ES (2) ES450627A1 (pl)
FI (1) FI762309A (pl)
HU (1) HU175613B (pl)
IE (1) IE43150B1 (pl)
IL (1) IL50252A (pl)
IT (1) IT1113286B (pl)
NO (1) NO762781L (pl)
NZ (1) NZ181717A (pl)
PH (1) PH13757A (pl)
PL (1) PL102727B1 (pl)
PT (1) PT65471B (pl)
RO (1) RO69420A (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
NO762781L (pl) 1977-02-15
IT1113286B (it) 1986-01-20
ES450627A1 (es) 1978-01-01
HU175613B (hu) 1980-09-28
IE43150B1 (en) 1980-12-31
PT65471A (en) 1976-09-01
IE43150L (en) 1977-02-13
IL50252A0 (en) 1976-10-31
FI762309A (pl) 1977-02-14
JPS5223080A (en) 1977-02-21
PH13757A (en) 1980-09-17
DK365076A (da) 1977-02-14
ATA601076A (de) 1981-03-15
IL50252A (en) 1980-05-30
PT65471B (en) 1978-07-04
RO69420A (ro) 1981-06-30
BG24947A3 (en) 1978-06-15
ES461191A1 (es) 1978-06-16
NZ181717A (en) 1979-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169325B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-heterocyclyl-4-piperidinaminer
EP1049689B1 (en) 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists
ES2295826T3 (es) Derivados de bencimidazol e imidazo-piridina que tienen afinidad por los receptores de las melanocortinas y su utilizacion como medicamentos.
ES2227088T3 (es) Derivados de difenilurea y su utilizacion como antagonistas alfa2/5-ht2c.
AU679049B2 (en) Antipsychotic benzimidazole derivatives
PT93689B (pt) Processo para a preparacao de benzimidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem
US3161645A (en) 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds
US4833140A (en) 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4 or 5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones
US3862143A (en) Substituted chromone-3-carbonitriles, carboxamides and carboxylic acids
CA1175432A (en) N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use
NZ209279A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1h-indazole derivatives and pharmaceutical compositions
DE2714437C2 (pl)
DE3689748T2 (de) Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Anwendung.
PL98220B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolinonu
US4945096A (en) Treatment of a depressive state with 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivates
CA1085852A (en) 1,3-dihydro-1- 3-(1-piperidinyl)propyl -2h- benzimidazol-2-ones and related compounds
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
NZ245260A (en) Piperidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
PL145230B1 (en) Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
EP0012866B1 (en) New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
CA2688110A1 (en) Azacyclylbenzamide derivatives as histamine-3 antagonists
US20030130265A1 (en) Benzimidazole derivatives, a process for their manufacture and use as a medicine
US5332732A (en) Thiophene and pyridine antipsychotic agents
FI73428C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-8-(4-arylcyklohexyl)-1,3,8- triazaspiro/4,5/dekan-4-onderivater.
PL102727B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych n-/(1-piperydynylo)-alkilo/arylokarbonamidow