NO762781L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO762781L NO762781L NO762781A NO762781A NO762781L NO 762781 L NO762781 L NO 762781L NO 762781 A NO762781 A NO 762781A NO 762781 A NO762781 A NO 762781A NO 762781 L NO762781 L NO 762781L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- parts
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 1-methyl-2-pyrrolyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 22
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 22
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 8
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- WJMOWGFGRONZPA-UHFFFAOYSA-N aziridin-1-yl-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC1 WJMOWGFGRONZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 5
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- FPRQPCRFHZFLJV-UHFFFAOYSA-N aziridin-1-yl-(2-chloro-4-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(C(=O)N2CC2)C=CC(=C1)F FPRQPCRFHZFLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HLGKHZJFZWYOPB-UHFFFAOYSA-N aziridin-1-yl-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC1 HLGKHZJFZWYOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- UNQSJPMSVIRLQE-UHFFFAOYSA-N iron piperidine Chemical compound [Fe].N1CCCCC1 UNQSJPMSVIRLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 47
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 37
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 26
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1F KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMGZEFEQXWOAT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1C(Cl)=O NQMGZEFEQXWOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWFRKOQCZMBNKS-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)furan-2-carboxamide Chemical compound ClCCNC(=O)C1=CC=CO1 FWFRKOQCZMBNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIUMVFGIULAFNI-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=CC=N1 SIUMVFGIULAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N (2s)-2,5-bis(3-aminopropylamino)-n-[2-(dioctadecylamino)acetyl]pentanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CC(=O)NC(=O)[C@H](CCCNCCCN)NCCCN)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical class NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWENSPCOUMZCBU-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1CCl UWENSPCOUMZCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSINFFVFOTUDEC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RSINFFVFOTUDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZZPAANMUUGQMX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-fluorobenzamide Chemical compound CCC1=CC(F)=CC=C1C(N)=O VZZPAANMUUGQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- RBUYIBAYLUAHRQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(N)=O RBUYIBAYLUAHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPNIZFUGKDSSS-UHFFFAOYSA-N 2-n-piperidin-4-ylbenzene-1,2-diamine Chemical class NC1=CC=CC=C1NC1CCNCC1 FRPNIZFUGKDSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHPYCKBINGPFW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C(Cl)=O KOHPYCKBINGPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUCXHMYRQUERW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O YLUCXHMYRQUERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDHYTGVCGVETQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VNDHYTGVCGVETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1-phenylbenzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTRVPBHJNBDFQY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-piperidin-4-yl-1,2-dihydrobenzimidazole Chemical compound C1NC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1CCNCC1 VTRVPBHJNBDFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100074330 Caenorhabditis elegans lec-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N Methyl picolinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=N1 NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQZRCQJPOHZHT-UHFFFAOYSA-N [C].ClSCl Chemical compound [C].ClSCl VLQZRCQJPOHZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003713 acetylimino group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N=[*] 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- QLGCEAZZWDUTTM-UHFFFAOYSA-K azanium;iron(3+);tetrachloride Chemical compound [NH4+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Fe+3] QLGCEAZZWDUTTM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ACPCIEDHXWSQIW-UHFFFAOYSA-N aziridin-1-yl(thiophen-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CSC=1C(=O)N1CC1 ACPCIEDHXWSQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWMDQPWAWMEQT-UHFFFAOYSA-N aziridin-1-yl-(4-fluoro-2-nitrophenyl)methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC1 UMWMDQPWAWMEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- RMDVXEIUMGVSCC-UHFFFAOYSA-N benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 RMDVXEIUMGVSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000005626 carbonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APHVGKYWHWFAQV-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylpyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN1C APHVGKYWHWFAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- NTEHWJBQADMGCG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;nitrobenzene Chemical compound CN(C)C=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 NTEHWJBQADMGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCPURVUTOUVKC-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)pyridine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCNC(=O)C1=CC=CC=N1 LOCPURVUTOUVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPIPZLKDRUXGB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound ClCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 NIPIPZLKDRUXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SCWKRWCUMCMVPW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1 SCWKRWCUMCMVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Nye N-^Tl-piperidinyl) alkyljarylkarboksamid-deriVater.
Description
I litteraturen finner man beskrevet noen N-£(dial-kylamino)-alkyl7benzamider og deriblandt N*^Tl-piperidinyl)* - alkyljbenzamider og noen N-^T2-pyrrolidinyl)metyl7t>enzamider som har farmakologiske egenskaper. Velkjente spesifikke, eksempler på slike tidligere kjente forbindelser er^ ^amino^-klor-H-^2-(dietylainino)etyl7-2*metoksybenzamid som generisk
betegnes som metoclopramide og anvendes som et middel for å
hindre brekninger og 5-aminosulfonyl-K-£tl-etyl-2-pyrrolidi-nyl)metyl7-2-metoksybenzamid som generisk betegnes som sul* piride og som anvendes som et middel for å hindre brekninger og som et neuroleptisk middel.
Forbindelsene ifBlge den foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de tidligere kjente forbindelser ved forskjell i den substituerte piperidinkjerne som er knyttet til alkyl-sidek jeden.. Et antall åv tidligere kjente forbindelser kan finnes under f Sigende referanser: * CX, 59, 11358c, U.S. pat.nr. 3.342.826, og . ^
CU., 71, P8141C..
De nye N-^tl-piperidinyl)alkyl7arylkarboksamid-derivater ifSlge den foreliggende oppfinnelse kan strukturelt fremstilles med fSigende formel
og de farmasSytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse hvor '■':*"'"'
Ar er en arylradikal valgt fra gruppen som består av fenyl,
substituert fenflT, 2-tienyl, 2-furanyl, pyridinyl ' og l-métyl-2-pyrrolyl, hvor det nevnte substituerte fenyl er,fenyl med fra 1-3 substituenter som uavhengig er valgt fra gruppen som består av halogen, lavere alkyl, lavere alkok3y, trifluormetyl, nitro,
hydrokéy,. amino, lavere alkylkarbonyloksy og lavere alkyl>karbonylamino, forutsatt at når mer enn én av
de nevnte substituenter er. tilstede, kan bare én velges fra gruppen som består av hydroksy, amino, lavere alkylkarbonyloksy og lavere alkylkarbonylamino;
R er et medlem valgt fra gruppen som består av hydrogen og;
lavere alkyl;
n er ét helt tall fra 2 3} og
radikalen
er et medlem valgt fra gruppen som består av a) en radikal med formelen:
hvor R og R hver er uavhengig valgt fra grup
pen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og trifluormetylj b) en radikal med formelen:
•XA
hvor R-^ og R hver er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og trifluormetyl; M er valgt fra gruppen som består åv hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylkarbonyl
og 2-cyanoetyl; Y er valgt fra f<g>uppen som består av 0, S og lavere alkylkarbonylimino; og den stiplede linje angir at dobbeltbindingen mellom 3- og 4-karbonatomene i piperidinkjerneri eventuelt kan være tilstede, og hvis der er en dobbeltblnding mellom de nevnte 3- og 4-karbonatomer,så er Tf 0 og M er hydrogen,
c) en radikal med formelen:
hvor R . og R er uavhengig valgt fra gruppen som
består av hydrogen, halogen i 'lavere alkyl og
trifluormetyl; og
: d) en radikal med formelen:
hvor R? er valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl; R er valgt fra gruppen som består av hydrogen og halogen* og hvor R-er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og trifluormetyl. "Lavere alkyl" kan være rett eller forgrenet og ha fra 1-5 karbonatomer, såsom f.eks. metyl, etyl, propyl, 1-me-tyletyl, butyl, pentyl o.l. og uttrykket "halogen" refererer seg til halogen med atomvekt mindre enn 127, dvs. fluor, klor, brom og jod. Forbindelsene med formelen (I) hvor. Ar og er som tidligere definert, R er hydrogen og n er 2 (I-a) kan vanligvis fremstilles ved å omsette med et passende substituert 1-aroylaziridin med formelen (II) hvor Ar har den tidligere angitte betydning med et passende piperidinderivat med formelen (III) hvor gruppen er som tidligere definert.
Den forannevnte reaksjon utfbres fortrinnsvis i et passende reaksjonsinert organisk opplbsningsmiddel såsom f.eks. en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol,
.butanol og lignende alkoholer; et aromatisk hydrokarbon, f . eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; et, keton, fweks. 4-metyl-2-pentanoh; en.eter, f.eks. 1,4-dioksan, l^^oksybisetan o.l.; K,!3-dimetylformamid; nitrpbenzen
o.l. eller en blanding av slike opplSsningsmidler. Oppvarm* ing kan finne sted for å Ske reaksjonshastigheten og reaksjonen utfBres fortrinnsvis ved tilbakelSpstemperaturén for
reaksjons<blandingen.>I denne og etterfølgende fremgangsmåter utskilles reaksjonsproduktene fra reaks jonsmedi et og om nSdvendig underkastes de ytterligere rensing ved hjelp av fremgangsmåter
som i og for seg er kjent.
Forbindelsene med formel (I), deriblant de hvor R
er lavere alkyl og de hvor n er 3 kan også fremstilles ved omsetning av en passende reaktiv ester med formel (IV) hvor Ar, R og n er som tidligere definert og X er en passende reaktiv esterfunksjon fra den korresponderende alkohol, såsom halogen, metansulfonyl, 4-metylbenzensulfonyl o>l. med et passende piperidinderivat med formel (III)
Den forannevnte reaksjon utfiSres fortrinnsvis i et passende organisk opplSsningsmiddel såsom £, eks. N,N-dimetyl-, formamid, N,N*dimetylacetamid, 4-metyl-2-pentan6ny 2*propanol, "... metanol, etanol, 2-propanon og lignende opplSsningsmidler. Tilsetning av en passende base, f.eks. et.^alkalimetall eller jordalkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat kan anvendes for å ta opp syren som frigjiJres under reaksjonen. En viss oppvarming er nSdvendig for å Ske reaksjenshastigketen or reaksjonen utfSres fortrinnsvis ved tilbakelSpstempératur. En, annen fremgangsmåte for å fremstille forbindelsene med formel (i) består i å omsette et passende substituert aroylhalogenid med formel (V) med et passende amin med formel (VI) etter fremgangsmåter som i og for seg er kjent for fremstilling av amider med utgangspunkt i et arylhalogenid og ét aminl
Dan forannevnte reaksjon kan f.eks. passende ut-fiJres ved å koke reaktantene sammen under tilbakelSp i et passende inert organisk oppl&sningsmiddel såsom f.eks. en lavere alkaÉol, f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol
og lignende alkoholer} et aromatisk hydrokarbon, f .eksse benzen, metylbenzen, dimetylbenzen o.1.; et keton, f.eks. 4-metyl-2-pentanon; en eter, f.eks. 1,4-dioksan, l,l<1->oksy-
bisetan o.l.j N,N-dimetylformamld; nitrobenzen og lignende, eller en blanding av slike opplosningsmidler. Det er nBdven-dig med en viss oppvarming for å Ske reaksjonshastigheten og reaksjonen utfb*rés fortrinnsvis ved tååbakelSpstempera-turen for reaksjonsblandingen.
Forbindelsene med formel (I) hvor År er en fenylgruppe hvortil er knyttet en aminogruppe, alene eller sammen med andre substituenter kan fremstilles ved å underkaste de korresponderende nitro-substituerte analoger til en nitro-til-amin- reduksjon etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av f.eks. Raney-nikkel, palladium-på*kull eller platiniumdioksydkata-lysator eller ved å behandle nitroforbindelsene med jérn-ammoniumklorid eller sink-eddiksyre. .• .'" Forbindelsene med formel (I) hvpr,Ar er en fenylgruppe hvortil er knyttet en lavere alkylkarbonylamino eller lavere alkylkarbonyloksy kan lett fremstilles fra henholds-vis Se korresponderende amino- eller hydroksysubstituerte analoger ved å acylere de sistnevnte med et passende acyleringsmiddel såsom f.eks. et halogenid eller et anhydrid fra en passende lavere alkyikarboksylsyre. Acyleringsreaksjonen kan f .eks. hensiktsmessig utfSres ved å anvende et passende<v>lavere alkylkarboksylsyreanhydrid i vann.
Forbindelser med formel (I) som har.den generelle formel: .'\-
kan på tilsvarende måte fremstilles méd utgangspunkt i en korresponderende usubstituert forbindelse med formelen ved å acylere den sistnevnte med et passende acyleringsmiddel fråden passende lavere alkylkarboksylsyre*f.eksi et acylhalo-genid eller anhydrld. F.ekSé kan den nevnte acyleringsreak» sjon passende utfSres ved å anvende et passende anhydrid i et passende organisk opplSsnlngsmiddel såsom f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenz en og lignende. Forbindelser med formel (i) med den generelle formel: V kan også fremstilles véd å underkaste et passende diamin med formelen:
ringlukning med et passende cykleringsmiddel som inneholder svovel såsom f .eks. karbondisulfid, tiourea, karbontiodiklorid,
ammoniumtiocyanat og lignende.
Forbindelser med formel (I) méd den generelle formel!
kan fremstilles; med utgangspunkt i den korresponderende for-;;•/,'bindelse med formel (I-d) véd S-alkylering av den sistnevnte ifSlge vanlige S*alkyleringsfremgangsmåter, f .eks. ved å omsette, (I-d) med et passende halogen-lavere*alkan eller med
et passende di(lavere alkyl)sulfat. Øtgangsmaterialene som anvendes i de forannevnte
: reaksjoner kan tilveiebringes ved de fremgangsmåter som her-etter er angitt.
Aroylaziridin-mellomstoffene med formel (II), hvorav et antall er kjente forbindelser, kan let* fremstilles ved <: å anvende kjente fremgangsmåter som beskrevet i litteraturen,
f.eks. omsetning av et aroylhalogenid med formel (V) med aziridin (VIII) i nærvær av en passende base for å nøytralisere eventuell syre som frigjHres under reaksjonen. Reaksjonen ut-
føres i et passende opplåsningssystem f. eks. en blanding av vann og triklormetan. Den forannevnte reaksjon kan illustreres på fSigende måte: •
Mellomstoffene med formel (IV), hvorav noen også er beskrevet i litteraturen, kan hensiktsmessig fremstilles ved f .eks. N-aroylering av en passende amino alk anol med formel (IX) med et passende aroylhalogenid (V) eller med et passende lav* ere alkylarylkarboksylat med formel (X) ifBlge vanlige N-aroyleringsmetodér fulgt av omdanning av hydroksylgruppen på , alkylsidekjeden av den på denne måten tilveiebragte forbindelse (XI) til eh reaktiv estergruppe etter kjente fremgangsmåter. , «■,).-.
I fremstillingen av halogenidene kan vanlige halo-generingsmidler anvendes såsom f.eks. karboniumdiklorid, sul» . f finylklorid, sulfurylklorid, fosforpéntaklorid, fosforpenta-broraid, fosforylklorid0*1. Når den reaktive ester er et jodid, fremstilles den fortrinnsvis fra det korresponderende klorid eller bromid ved at dette halogen erstattes med jod. Andre reaktive estere såsom inetansulfonater og 4~metylbénzen- ,. sulfonater tilveiebringes ved Omsetning av alkoholen med ét passende sulfonylhalogenid såsom f*eks* métansulfonylklorid og 4-metylbenzensulfonylklorid. De forannevnte reaksjoner kan illustreres med fSigende reaksjonsskjerna:
Mellomstoffené med formel (IV) hvor X er halogen (IV-a) kan eventuelt tilveiebringes i ett trinn ved omsetning<*>av et passende aroylhalogenid (V) med et„passende halogen-alkanamin (XII) i et passende opplSsningsmiddel såsom f.eks. N,K-dimetyiformamid (DMF) og N,N-dimetylacetamid, fortrinnsvis i nærvær av en passende base såsom f.eks. N,N-dietyletan-amin. • ; ■ ..
Ved å utfSre den forannevnte reaksjon i et alkalisk medium og ved å anvende et mellomstoff med formel (XII) hvor R er hydrogen og n er 2, kan de korresponderende aziridiner med . formel (II) tilveiebringes* Mellomstoffené med formel (VI) kan fremstilles på fSigende måte. Et passende lavere alkyl K-(halogénalkyl)karbamat med formel (XIII) omsettes med et passende piperidinderivat med formel (III) ifBlge kjente H-alkyleringsmetoder f.eks. ved å varme reaktantene opp sammen i et passende reak-sjons inert organisk opplSsningsmiddél såsom f.eks. en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol o.l. hvoretter et karbamat med formel (XIV) tilveiebringes. Det sistnevnte underkastes deretter syrehydrolyse eller alkalisk hydrolyse hvoretter dekarboksylering finner sted og de Snakede mellomstoffer med formel (VI) tilveiebrinages.
Når den alkaliske hydrolyse utfSres, anvendes med fordel metallbaser såsom natrium og kaliumhydroksyd. Syrer som anvendes i syrehydrolysen omfatter sterke mlneralsyrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, sovelsyre, fosforsyre o.l.
Når
i mellomstoffet (VI) har formelen
er det hensiktsmessig istedenfor (XIII) å anvende det korresponderende .fenylmetylkarbamat og i dette tilfelle kan den etterfSigende dekarboksylering utfSres ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en passende katalysator t - f*eks. palladium-på-kull.
Mellomstoffené med formel (VI) antas å være nye og
som nyttige mellomstoffer for fremstilling av forbindelsene
med formel (I) utgjSr de en ytterligere side ved oppfinnelsen. Mellomstoffer med formel (VII) fremstilles hensiktsmessig ved å inficJre aroylaminoalkylkjeden 1 et R-(2-nitrofenyl)* 4-piperidinamin med formelen (XV) ved å omsette den sistnevnte
med et aziridin med formel (II) eller en reaktiv ester med
formel (IV) med etterfølgende reduksjon av nitrogruppen av den på denne måten tilveiebragte forbindelse (XVI) etterfulgt av en vanlig nitpo-til-amin-reduksjon som.tidligere beskrevet.
Utgangsmaterialer med formel (III) med formlene:
og fremgangsmåter for fremstilling av disse finnes henholds-vis i fSigende.referanser:
a) U.S. pat.nr. 3.238.216,
b) U.S. pat.nr. 3.161.645, belgisk pat. nr. 830.403, e) U.S. pat. nr. 3.518.276 og U.S. pat. nr. 3.575.990.
Utgangsmaterialer med formel (III) som har formlene: kan generelt fremstilles med utgangspunkt i et passende N-(2-aininof enyl)-4-pi<p>eridinamin med formelen: Utgangsmaterialene (III-d) fremstilles hensiktsmessig ved syklering av (XVII) med et passende sykleringsmid-dél, f.eks. karbondisulfid dg etterfSigende fjerning av den lavere alkyloksykarbonylgruppe av det tilveiebragte (XVIII) ved alkalisk hydrolyse.
Utgangsmaterialene (III-e) kan fremstilles ved S-alkylering (XVIII) som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I-e) med utgangspunkt i (I-d) fulgt av eliminering av den lavere alkyloksykarbonylgruppe i det resulterende (XIX).
N-(2-aminofenyl)-4-piperidinaminer med formel (XVII) hvorav et antall er kjente forbindelser, kan fremstilles Ved., å fSlge de fremgangsmåter som er beskrevet i U.S. patent nr. 3.910.930 og belgisk patent nr. 830.403.
De forannevnte fremgangsmåter illustreres ved fSigende reaks jpnsskjerna.
Mellomstoffené med formel (III) méd formel; kan fremstilles på f Sigende måte. ■■ : Et passende N-(2-aminof enyl)-l-(fenylmetyl)-4-piper&-dinamln med formel (XX) omdannes til det ^korresponderende 1-^I*(fénylmetyl)-4-piperidinyl7-lH-ben2imidazol-2-amin (XXI) ved sykléring av (XX) med et passende sykleringsmlddel s>m erkjent, f .eks» cyanamidss Det på denne måten tilyeiebragte (XXI) N-acyleres deretter med et passende acyleringsmiddel av en passende lavere alkylkarboksylsyre, f.eks. et halogenid eller anhydrid for å få mellomstoffet med formelen (XXII).
Det Snakede (III-f) tilveiebringes hensiktsmessig ved å eli* minere fenylmetylgruppen i (XXII) ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en passende katalysator såsom f.eks. palladium-på-kull. Mellomstoffené (XXI) : kan også fremstilles ved å omdanne (XX) til et lavere alkyl ^1,3-dihydro-l-^I-(fenylmetyl)-4-piperidinyl7*2H-béhzimida2ol-2-yliden}. karbamat (XXIV) ved å syklere (XX) med et passende sykleringsmlddel som er kjent for fremstilling av 2*benzimid^zolkarbamater med utgangspunkt i 1,2-benzendiaminer, f.eks. mediet lavere alkyl (iminométok-symetyl)karbamat med formelen (XXIII) og deretter dekarbok* sylere den sistnevnte ved syrehydrolyse. De forannevnte reaksjoner illustreres ved den fSigende skjematiske fremstilling.
tft<g>an<g>smaterialer med formel (XX) kan hensiktsmessig tilveiebringes ved anvendelse av kjente fremgangsmåter såsom
f.eks. ved å kondensere l-(fenylmetyl)-4rp4Per*a'inamin med et passende 2-haiogéh-nitrobenzen med formel (XXV) fulgt av reduksjon av nltrogruppen av det tilveiebragte (XXVI) ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en passende katalysator såsom f.eks. Raney-nikkel.
De endelige utgangsmaterialer i alle de forannevnte frerag er kjent og kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Det er åpenbart at forbindelser med formel (I) hvor
har formelen (Ill-c) og hvor B? er metyl har to asymme-
triske karbonat<p>mer i sin struktur og at forbindelsene således kan finnes med forskjellige stereokjeiaiske og optiske isomere former.
Avhengig av den relative stilling av metyl og hydrok-sygruppen i forhold til planet av piperidinkjernen har forbind- eisene cis- eller trans-figurasJon og hver av disse former omfatter dessuten to optiske isomere. De stereokjemiske og optiske isomére av disse forbindelser som selvsagt ligger innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles under anvendelse av fremgangsmåter som er kjent. Cis- og tråns-lsomere av disse\forbindelser og av deres forgjengere kan derfor tilveiebringes separat ved fysiske fremgangsmåter* f.eks. selektiv krystallisering. Uten ytterligere angivelse av deres faktiske stereokjemiske konfigurasjon vil den form som foTst Isoleres kalles A-f ormen og den gjenværende kalles - B-formen*
Siden forbindelsene det dreier seg om har basiske egenskaper, kan optisk aktive syrer anvendes for å opplBse de
rapemiske cis- og trans-former for å tilveiebringe dé optiske isomere.7 Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse kan omdannes til sine terapeutisk anvendelige syreaddisjonssalter yed behandling med en passende syre såsom f.eks. en uorganisk
syre som en hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre, hydrobrpmsyre o.l. og svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende,
eller en organisk syre såsom f .eks. eddiksyre, propanonsyre, 2-hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropanonsyre, 2-oksopropanonsyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-
butendionsyré, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutan-dionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, benzosyre, 3-fenyl-2-propenionsyre,.a-hydroksybenzeneddiksyré, metansul-
fonsyre, métansulfpnsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensul-fonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksy-benzosyré, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. .' Saltf ormen kan ved behandling med alkali omdannes til den frie base.
Forbindelser med formel (I) og de terapeutisk aktive syreaddisjonssalter av disse har sterke antiemetiske egenskaper
noe som påvises ved deres evne til å blokkere apomorfinindu-
; sert brekning 1 hunder. Fremgangsmåten som anvendes er tidligere beskrevet av P*A.J. Janssen og C*J.E*Niemegeers i:
Årzneim. -Forsch. (Drug Res.), 9*765-767 (1959).
Forbindelsene som er gjengitt nedenfor ble tilført subkutant til beagle-hunder i forskjellige doser og dyrene ble 1 time deretter tilført en standarddose på 0,31 mg/kg (subkutant) apomorfin.
Tabellene nedenfor gir ED^Q-verdiene for antall forbindelser som, ble vurdert. ED^-verdlen representerer den dosering som beskytter 50% av dyrene fra brekning.
Det er underforstått at forbindelsene i tabellene ikke begrenser oppfinnelsen til disse, men bare er anvendt for å eksemplifisere de utmerkede antiemetiske egenskaper i alle foi<*>bindelser innenfor rammen av formel (I).
Forbindelsene med formel (I) er sterke psykotropiske midler og kan derfor anvendes ved behandlingen av mentale for* styrrelser såsom f.eks. personlighetsforstyrrelser og psyko* affektive forstyrrelser og sschizofreni. Den psykotrope aktivitet i forbindelsene med formel (I) kommer frem gjennom eksperimentelle data fra apomorfinprSver i rotter, en prøve som er indikativ for den depressive virkning på sentralnerve-systemet. Prøven ble.utført med den fremgangsmåte som er beskrevet i det etterfølgende og eksperimentelle data er gjengitt i tabell V hvor tallet som angir forbindelsen viser til korresponderende strukturer i tabellene I - IV. Forbindelsene som er gjengitt i tabell V begrenser ikke oppfinnelsen til disse, men er gitt som eksempler på de nyttige psykotrope egenskaper ved alle forbindelser som ligger innenfor rammen av formelen (i). ApomorflnnrSve 1 rotter , De eksperimentelle dyr som ble anvendt var voksne hanndyr av typen Wistar-rotter (vekt 240 - lo g).'Etter faste pVer natten ble dyrene behandlet subkutant (1 ml/100 g) med én vandig oppløsning av forbindelsen som skulle undersøkes og overført til isolerte observasjonsbur. 30 minutter deretter bie 1,25 mg/kg av apomorfinhydroklorid injisert intravenøst og rottene ble observert i løpet av 1 time for nærvær eller fravær av følgende apomorfin-induserte fenomener: opphisselse og sterotyp tygging. Tabell V gir den laveste effektive dose (LED), dvs. det dosérlngsnivå hvor virkningen var statistisk signifikant forskjellig fra den som ble observert i de korresponderende ubehandlede kontrollprSver (Fi sher exact probability test).
Tatt i betraktning deres njrttlge^antiemetiske og psykotropiske egenskaper kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilføres forskjellige farmasøytiske preparater.f!br å fremstille, de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen forbinde|!en effektiv antiemetisk eller psykotropisk mengde av den spesielle forbindelse i form av en base eller et syreaddi* sjonssalt som den aktive bestanddel med et farmasøytisk akseptabelt bæréstoff og dette baarestoffet kan ha en lang rekke former avhengig av det preparat og den tilførsel man ønsker» Disse farmasøytiske preparater fremstilles fortrinnsvis i enhetsdoser og da helst for oral tilførsel, for tilførsel gjennom rektum eller ved parenteral injeksjon. For å fremstille preparater som skal tilfSres gjennom munnen kan en rekke anvendelige farmasøytiske media anvendes, såsom f.eks. vann, giykoler, oljer, alkoholer o.l. og når det gjelder flytende preparater såsom sirupper, eleksirer og oppløsninger, eller faste bærestoffer såsom stivelser, sukkere, kåolin, smøre* midler, bindémidier, disintegrerende midler o.l. når det dreier seg om pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av den enkle tilførsel, representerer tabletter og kapsler den mest hensiktsmessige doseringsenhet for oral til* førsel og man anvender 1 dette tilfelle åpenbart fasté tjære-stoffer. For parenterale preparater omfatter bærestoffet vanligvis sterilt vann, selv om andre bestanddeler f.eks. for å hjelpe oppløseligheten, kan tilføres. Injiserbare oppløs-ninger kan f.eks. fremstilles hvor bærestoffet består av en saltdpplSsning, glukoseoppløsning eller blandinger av salt- og glukoseoppløsninger. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles og i dette tilfelle anvendes passende flytende bære* stoffer, suspenderende midler og lignende. Syreaddisjonssalter av (I) ér på grunn av sin Økede vannopplø seli ghet i forhold til den korresponderende baseform åpenbart mer hensiktsmessige når det gjelder å fremstille vandige preparater. Det er spesielt hensiktsmessig å fremstille de forannevnte farmasøytiske preparater i enhetsdoseringer for lett tilførsel og jevnhet i doseringen. Enhetsdoseringer som anvendt i de etterfølgende spesifikasjoner og krav dreier seg om fysisk atskilte enheter som passer for enhetsdoseringer hvor
hver enhet Inneholder en forutbestemt mengde, av den aktive be* standdel beregnet for å fremstille den Ønskede terapeutiske effekt sammen med det nødvendige farmasøytiskebærestoff*
Eksempler på slike enhetsdoseringer er tabletter (deriblant belagte tabletter eller tabletter med riller), kapsier, piller, pulverpakkerjtynne skiver, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, en mengde som tilsvarer en teskje, en spiseskje osv. og multiple enheter av disse.
- Mengden aktiv bestanddel pr. doseringsenhet vil for både antiemétiske og psykotropiske formål være fra ca. 1 - ca.. 200 mg og fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 100 mg*
De følgende preparater er eksempler på typiske anti emetiske og psykotropiske farmasøytiske preparater i enhetsdoser som passer for systemisk tilførsel til dyr og mennesker i overensstemmelse med oppfinnelsen.
Orale dråper: Det følgende preparat gir 10 liter av en opp-løsning for orale dråper som består av . 5-mg N- £ 2-/5-(5*klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benziinidazol-l-yl)-l-piperidlnyl - 4-fluorbenzamid som den aktive bestanddel pr. ml.
Metyl og propyl*4-hydroksybenzoatene oppløses i ca. 5 liter kokende pyrogenf ritt vann. Etter avkjøling til ca. 50°C tilsettes under omrøring 2-hydroksypropanonsyrénbg deretter den aktive bestanddel. Oppløsningen avkjøles til værelsestemperaturbg tilføres pyrogenf ritt vann til dét ønskede 1 volum. Oppløsningen steriliseres ved filtrering (U.S.P. XVII side 811) og fylles i sterile beholdere. In. liserbar oppløsning: Oppløsningen for. orale dråper som er beskrevet foran kan anvendes som en injiserbar oppløsning.
Kansler: 10.000 Hard gelatinkapsler som hver inneholder som den aktive bestanddel (A.§) 20 mg K- { 2-^5-(5-klor-2T3-di-hydro-2-okso-lH-benzlmidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etylJ -4-fluorbenzamid fremstilles fra følgende sammensetning.
Én jevn blanding av den aktive bestanddel og de øvrige bestanddeler fremstilles og fylles over i todelte, harde gelatinkapsler.
Tabletter; 5.000 komprimerte tabletter som hver inneholder
som den aktive bestanddel (A.B.) 25 mg N- ^2*^5-(5-klor-2,3-dihydro-2*okso-lH*benzimidazol-i*yl)-l-piperidiny^/etylj-4*
fluorbenzamid fremstilles med følgende sammensetning.
De finfordelte bestanddeler blandes godt og granu-leres méd 105S stivelsespasta. Granulatet tørkes og presses
til tabletter.
Oral susnens. lon: Det følgende preparat gir 5 liter av en oral suspensjon som som den aktive bestanddel (A.B.) inneholder. 15 mg N-^2-^^(5-klor-2t3-dihydrb-2-okso-lH-benzimi-dazol-l-yl)-l-piperidinyl7ety0^ -4-fluorbenzamid pr. teskje (5ml).
^»ara^ i propylenglykol ogf denne oppl8s-'
ning tilsettes en oppløsning av natriumcyklamat, natriumsakka-rin og sukrose i halvparten av vannet* Bentohitten suspen-deres i varmt (ca. 85°C) vann og omrøres i 60 minutter. Ben* tonittoppløsningen tilsettes den første oppløsningen. Sulfo-succinatet oppløses i noe vann og den aktive bestanddel sus-penderes 1 den resulterende oppløsning. Oppløsningen til-.settes Antifoåm A.F. emulsjon som er fortynnet til en lotion
med en minimal mengde vann og det hele blandes godt. Den , sikte suspensjonen av A.B. tilsettes den første blandingen og
.det hele røres godt. Deretter tilsettes FD&C Yellovr No. 5 oppløst 1 en liten mengde vann. Appelsinsmaken tilsettes, og man fortynner til det nødvendige volum med vann og blandingen
■ røres Inntil den blir homogen. Blandingen passeres gjennom én kolloidmøIle og overføres til passende beholdere.
Tatt i betraktning den antiemetlske aktivitet i forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det åpenbart at den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for å , hemme brekning i varmblodige dyr som lider under slik brekning ved systemisk tilførsel av en effektiv antiemetisk mengde
ay forbindelsen med formel (I) og farmasøytisk akseptable syr eaddi s jons salter av denne sammen med et f armasøytisk bærestoff.,': I betraktning av den psykotrope aktivitet i forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilveiebringer oppfinnelsen like-ledes en fremgangsmåte for å behandle sinnslidelser i varmblodige dyr som har slike lidelser ved systemisk tilførsel av en effektiv psykotropisk hemmende mengde av en forbindelse
med formel (I) og et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-salt ay denne sammen med et farmasøytisk bærestoff.
De følgende eksempler illustrerer; mén begrenser ikke den foreliggende oppfinnelse. Hvis ikke annet er gjengitt, er alle deler vektdeler .
Eksempel I
...... Til en omrørt blanding av 76 deler 4-fluor-2-ni tro-benzosyre og 225 deler benzen tilsettes dråpevis 71 deler sulfinylklorid. Etter avslutning av tilsatsen fortsetter om-røringen f ørst i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur og deretter ovér natten véd værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen
fordampes. Residuet tas opp to ganger i benzen og den sisto nevnte fordampes hver gang noe som gir 85 deler 4«*f luor-2-nitrobenzoylklorid som et residuum.
Eksemne! II '(<:>Til 231 deler æiridinoppløsning 0,95M i vann tilsettes 16 deler natriumhydrogehkarbonsb under heftig omrøring ved 0°C. Deretter tilsettes dråpevis i løpet av 45 minutter
en oppløsning av 36 deler 4-fluor-2-metoksy-benzoylklorid i 150 deler triklormetan mens avkjulingen til 0°C fortsetter. Etter avslutning åv tilsatsen fortsettes omrøringen i 30 - 45 minutter uten avkjøling. Reaksjonsblandingeh justeres til pH 8 med fortynnet natriumhydroksydopplSsning og produktet ekstraheres tre ganger med triklormetan. De sammenslåtte ekstrakter vaskes tre ganger med vann* tørkes, filtreres og fordampes, noe som gir 40,5 deler l-(4*fluor-2-metoksybenzoyl)-aziridin som et residuum.
Eksemne! III
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel II og ved å bruke ekvivalente mengder av et,..passende arylkarbonyl-kloirid istedenfor 4-fluor-2-metoksybenzpylkldrid fremstilles de følgende l-(arylkarbonyl)aziridiner: l-(2-hydroiksybenzoyl)szirldin som et residuum 1-(4-fluor-2-nitrobenzoyl)azi^idin som et residuum l-(2-tiénylkarbonyl)aziridin som et residuum,; og
l-(5-klbr*2-metoksy-4-ni. trobenzoyl )aziridin
Eksempel IV
En blanding av 12,94 deler etyl*(2-brometyl)karba*
mat, 13,51 deler l,3-dlhydro»l-(4-piperidinyl)-2H*benzimida-zol-2«*on, 10,1 deler natriumhydrogenkarbonat og 160 deler
etanol omrøres og kokes under tilbakelSp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres over hyflo og filtratet
fordampes. Residuet renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan, 10% metanol bg en dråpe ammohiumhydroksyd som elueringsmiddel. ,De.rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes, ... noe som gir 4,4 deler etyl-2»^-(2,3-dihydro^2'-okso-lH-benz-imidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etylkarbamat.som et residuum. En blanding av 0,333 deler etyl-2*^^(2,3-a^hyro*2-okso-lH-benzimid^ol-l-yl)*l-piperidinyl7etylkarbamat, 1,65 deler hydrobromsyreopplø sning 48?£ og 0,11 deler vann omrøres - og kokes under tilbakelSp i 2 timer. Hydrobrbmsyren og vannet ■ fordampes. Residuet tas opp tre ganger i benzen, mens det sist* nevnte fordampes hver gang. Det oljeaktive residuum krystalliseres fra 2-propanol. Produktet frafUtreres og rekrystalliseres fra en.liten mengde etanol, noe som gir 0,27 deler
1- ^1- ( 2-aminoetyl) -4-piperidinyl7-l, 3-dihydro-2H-benzi^ 2- on-dihydrobrpmid med smeltepunkt 300°C (dekomponering). Eksempel V Til en omrørt og avkjølt (isbad) blanding av 87 deler2-kloretanamin-hydroklorid og.300 dåer triklormetan tilsettes 224,2 deler N,H-dietyletanamin* Etter tilsatsen av ytterligere 300 deler triklormetan, tilsettes dråpevis
i løpet av 1,5 timer en oppløsning av 96 deler 2-furankarbo--nylklorid i 300 deler triklormetan ved en temperatur på
under 5°C. Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrør* ingen over natten ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i vann og lagene skilles. Vannfasen ekstraheres med triklormetan. De sammenslåtte organiske faser vaskes med . vann, med fortynnet saltsyreopplSsning og igjen to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Residuet renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan og 2% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes, noe som gir 95 deler H-(2-kloretyl)-2-furankarboksamid som et residuum. Eksempel VI Til en omrørt og avkjølt blanding av 32 délér 2-brometanamin-hydrobromld i 150 deler vann tilsettes en oppløsning av 23,5 deler 4-f luor-2-nitrobenzoylklorid i 454 deler benzen. Mens blandingen avkjøles til 0 - 5°C og omrøres heftig tilsettes dråpevis en oppløsning av 13 deler natriumhydrok-syd i 200 deler vann (eksoterm reaksjon). Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen 12 timer ved 0 - 10°C. ^ Det utf elte produkt f raf Utreres, vaskes med vann og tørkes,
noe som gir 30 deler (93,650 H-(2-brometyl)-4-fluor-2-nitro-benzamid.
Eksempel VII
Til en omrørt oppløsning av 21 deler natriumhydrok-syd i 75 deler vann tilsettes en oppløsning av 29 deler 2-kloretanamin-hydroklorid i 75 deler vann» . Det hele omrøres og oppvarmes i 10 minutter til 90°C. Etter avkjøling til 0°C,
tilsettes 19 deler natriumhydrogenkarbonat. Mens omrøringen fortsetter heftig tilsettes dråpevis i løpet av 45 minutter en oppløsning av 49 deler 2,5-diklorbenzoylklorid i 75 deler tri-
klormetan véd en temperatur under 0°C. Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen i 30 minutter uten avkjøling..
Reaks jonsblandingen oppvarmes til 25°C og justeres til pH 8 méd fortynnet,natriumhydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres tré ganger med triklormetan. De sammenslåtte ekstrak* ter vaskes tre ganger med vann* tørkes, filtreres og fordampes, noe som gir 62 deler l-(2,5-diklorben2oyl)-aziridin som et
residuum.
;. Eksempel VIII
En blanding av 72 deler metyl-2-pyridinkarboksylat og 32 delér 2«*aminoetanol omrøres . og kokes under tilbakelØp
forsiktig i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles over i vann. Produktet ekstraheres fem ganger med triklormetan. De sammenslåtte ekstrakter tørkes,, f ilt er es og fordampes, noe som gir ,49 deler K-(2-hydroksyetyl)-2-pyridinkarboks-amid som et residuum.
Til 49 deler N-(2-hydroksyetyl)-2-pyridinkarboks-amid tilsettes dråpevis 80 deler sulfinylklorid under heftig omrøring. Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrør-ingen først i 3 timer ved tilbakelSpstemperatur og deretter 12 timer ved værelsestemperatur. Overskudd av sulf inylklorid fordampes og residuet helles over i varm metanol.. Etter av*
kjølingen fraf Utreres det utfelte produkt (filtratet settés tilside) og vaskes nøye med 2,2,»oksybis*propan, noe som gir en første fraksjon på 14 deler W-(2-kloretyl)-2-pyridinkar-boksamid-hydroklori d.
Filtratet som ble satt til side omrøres med 2,2<!>- v oksybispropan.. Det utf elte produkt f raf Utreres og tørkes, noe som gir en annen fraksjon på 30 deler N- (2-kloretyl)-2-pyridinkarboksamld-hydroklorid.
Eksempel IX
En blanding av 5,5 deler metyl-l-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylat og 2,4 deler 2-aminoetanol omrøres og kokes
under tilbakelØp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fordampes
til tørrhet. Benzen tilsettes to ganger til residuet og for-:dam<p>ningen fortsetter hver gang til tørrhet. Residuet renses ved kolonnekromatografi over siiikagel under anvendelse av v
. en blanding av triklormetan og metanol (95:5 i volumforhold)
som elueringsmiddél. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Residuet tas opp i petroletér og etter skraping utf elles produktet. Det f rafUtreres og tørkes, noe som gir 1,9 deler N- (2-tiydr oksyetyl)-1-metyl-lH-pyrrol-2-karbbksamid med smeltepunkt 78,1°C.
Til en omrørt blanding av 40 deler H-(2-hydroksyetyl)-l-metyl-lH-pyrroi-2-karboksainid i 450 deler triklormetan tilsettes en dråpe pyridln. Deretter tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter 28,3 deler sulf inylklorid (svakt eksoterm reaksjon, temperaturen stiger fra 15 til 25°C). Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen over natten Véd romtemperatur. Réaksjonsblandingen fordampes og residuet renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (v<p>lumforhold: 96:4) som elueringsmiddél. De rene fraksjoner samles opp og elueringsmidlet fordampes. Residuet omrøres i 2,2*-6ksybis-
, propan. Produktet fraf Utreres og tørkesr^noe som gir 15 deler
, K-( 2*kloretyl)-l-metyl-lH-pyrrol-2-karboksamid.
Eksempel X En blanding av 12,94 deåer etyl-(2-br©metyl)karbamat, 15,68 deler 5-klor-l,3-dihydro«-l-(4-pipéridinyl)-2H-benzimidalzol-2-on, 10,08 deler natriumhydrogenkarbonat og 166 deler etanol omrøres og kokes under tilbakelØp over natten. Den dannede utfelling frafiltreres og vaskes med triklormetan. Lagene f ra filtratet utskilles. Den organiske f ase" tørkes, : ' filtreres og fordampes. Residuet omrøres i 2-propanon. Det ; ureagerte;utgangsmaterialet frafiltreres og filtratet renses ved kolohnékromåtogr&fi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (i volumforholdet 90:10)
som elueringsmiddél. De rene fraksjoner samles opp og elueringsmidlet fordampes. Residuet krystalliseres fra etanol 70%. Produktet filtreres og tørkes, noe som gir 6,5 deler etyl- { 2-^5-(5-klor-2,3-dih)i*o-2~pkso-lH-^
nyl7etyl} *karbamåt méd smeltepunkt 187,7°C.
En blanding av 6,6 deler etyl- f 2-^5-(5-klo^-2,3''•di-.nydro-2-okso-^^ -karbamat, 60 deler . hydrobromsyréoppløsning 48?6 i vann og 4 deler vann omrøres og kokes under tilbakelØp i 2,5 timer. Etter av- kjøling frafiltreres det utfelte produkt og krystalliseres, i fra vann, noe som gir 5,5 deler i-^l-(2~aminoety^)*4*pipe 5-klor-i,3~dihydro-2H-benziraidazol-2-on-d^ med smeltepunkt over 3Q0°C. Eksempel XI
En blanding av 38 deler l-(fenylmetyl)-4*piperidinamin, 40 deler 2-klornitrobenzen, 32 deler natriumkarbonat, noen krystaller kaliumjodid i 320 deler cykloheksanol omrøres og kokes under tilbakelØp i 22 timer. Etter avkjøling tilsettes 300 deler vann. Det organiske lag skilles fra, fortynnes med 160 deler benzen og det hele vaskes, tre ganger med 150 deler vann hvoretter det organiske lag tørkes over magnesium-sulf at, filtreres og fordampes. Residuet oppløses i en blanding av 40 deler 2,2T-oksybispropan og 160 deler heksan. Etter avkjøling til -15°C frafilteres utfellingen og filtratet settes tilside. Utfellingen rekrystalliseres fra.160 deler 2,2•-oksybispropan og f ra-f Utreres, noe som gir 18r5 deler K-(2-nitro.fenyl)-l-(fenylmetyl)-4*pipéridlnamin med smeltepunkt 93,4 - 94,6°C.
De sammensatte moderluter fortynnes med 2,2<*>-oksybispropan og tørr, gassformet hydrogenklorid tilføres bland* ingen. Det utfelte hydrokloridsalt frafiltreres. Utbyttet vaskes med 120 deler vann og den uoppløste del tørkes, noe V
som gir 18 deler N-(2-nitrofenyl)-l-(fenylmetyl)*4-piperidln-;:T;; amin-hydroklorid med smeltepunkt 206 - 220°C (dekomponering).
' * Ehoppløsning av 31 deler H-(2-n^Itrofenyl)-l*(fenylme* tyl)-4-piperidinamin i 160 deler tetrahydrofuran hydrogeneres
under normalt trykk og en temperatur på 40°C med 20 deler Raney-nikkel*katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp (3 mol) stoppes hydrogeneringen. Katalysatoren frafiltreres og opplSsningsmidlet. f or dampes fra filtratet. Det faste residuum vaskes med 160 deler 2,2f<->oksybispropan og dette gir. 22 deler N-^I-(fenylmetyl)-4-piperidihyl7*l»2-benzendiéanin med smeltepunkt 112 - 113°C.. Etter at filtratet, er konsentrert til ca. en fjerdedel av sitt volum tilveiebringes et annet utbytte på 2,5 deler N-^I-(fenylmetyl)-4-piperidinyl7-l,2-benzendiamin med smeltepunkt 108 - 109°C*'"• En blanding av 5 deler N-£I-(fenylmetyl)*4~piperidi-
nyl7-l,2-benzendlamin, 2,35 deler metyl(imin6met^ksymetyl)-karbamat, 5 deler eddiksyre og 75 deler triklormetan omrøres og kokes under tilbakelØp i AS timer. Reaks jonsblandingen fordampes dg residuet tas opp i vann. Oppløsningen nøytrali-seres med flfflmoniumhydroksydopplø sning. Det utfelte produkt renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (i volumforholdet 95:5) som elueringsmiddél. Den rene fraksjoner oppsamles og eluéringsmidlet fordampes, noe som gir 1,75 deler metyl£ 1*3-dihydrok*l-^I- { fenylmetyl) -4-piperidinyl7- 2H-benzimidazol-2* ylidenj- karbamat med smeltepunkt 169,7°C.
En blanding av 3,64 deler metyl f 2,>dihydro-l-£- .
(fenyl)-4-piperidinyl7-lH-benzimidazol-2-yliden} karbamat, 24 ":. deler saltsyreopplø sning og 40 deler etanol omrøres og kokes'under tilbakelØp over natten. Reaksjonsblandingen fordampes
og residuet oppløses i vann. Denne oppløsning gjøres alkalisk med konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning. Det utfelte produkt frafiltreres, vaskes med vann og oppløses i triklormetan. Oppløsningen tørkes, filtreres og fordampes, noe som gir 2,1 deler l-^I-(fenylmetyl)-4-piperldinyl7-lH-bén2imidazol-2-amin som et residuum. .: . En blanding av 2 deler 1-^1-(fenylmetyl)-4-piperidi-ny l7-lH-benz 1 ro t dazol- 2-aminy 3 deler eddiksyr eanhy dr i d og 45 deler metylbenzen omrøres og kokes under.tilbakelØp 13 timer. Reaksjonsblandingen fordampes og vann tilsettes til residuet.
Blandingen gjøres alkalisk med konsentrert ammoniumhydroksyd-opplø sning. Det utfelte produkt frafiltreres, vaskes med vann og oppløses i triklormetan. Oppløsningen tørkes, filtreres og fordampes. Residuet krystalliseres fra 2,2*-oksybispropan* noe som etter tørking gir 0,8 deler N- £lt3-dihydro-l*/I-(fenylmetyl)-4-plperidinyl7-2H-benzimidazol-2-yliden ^ acet-amid med smeltepunkt 189,2°C.
En blanding av 12 deler W- (l,>dihydro-l-£I-(fenyl-metyl)-4-;piperidinyl7-2H-benzimidazol-2i-ylidenJ-acetamid og 120 deler metanol hydrogeneres ved normalt trykk og værelsestemperatur med 5 deler palladium-på-kull-tøfcalysator 10%, Etter at den beregnede mengde hydrogen ér tatt opp, frafiitrer-es katalysatoren over hyflo og filtratet fordampes. Residuet krystallisere? fra en blanding av 2,2 '-oksybispropan og 2-propanol. Produktet frafiltreres og rekrystaliiseres fra en - blanding av etanol og 2* 2 *-oksybispropan, noe som gir 2,6 deler N-£I,3-dihydro-l(4-piperidinyl)-2H-^ den7acétamid med smeltepunkt 164,5°C Eksempel XII - En blanding av 1,68 deler 1-(4-fluorbenzoyl)-aziridin, 2,5 deler l-(4-fluorfenyl)-l,3,8-triazaspiro^5,57*dekan-4-6n, 10,8 deler benzen og 1,6 deler metanol: omrøres og kokes ./■ under tilbakelØp i 1,5 timer» Reaksjonsblandingen avkjøles og gjøres sur med 2-propanol som på forhånd er mettet med gassformet hydrogenklorid. Det dannede hydrokloridsalt frafiltreres og krystalliseres fra en blanding av etanol og vann
(i volumforholdét 8:2), noe som etter tørking gir 2,4 deler 4-fluor-N* 2*^1-(4-f luorfenyl)-4*dkso~l,3T8-triazaspiro<£54 57-dec-8-yl7etyl^r-benzamid-hydroklorid med smeltepunkt 2f9,6°C. Eksempel XIII
En blanding av 0,74 deler l-(benzoyl)aziridin, 1,16
deler 1-fenyl-1,3,8-tr&azaspiro/5,£7dekan-A-on, 7,2 deler benzen og 0,8 deler metanol omrøres og kokes under tilbakelØp i 2 tinjer. Reaksjonsblandingen avkjøles, l,l<1>-oksybisetan tilsettes og blandingen kokes i etylacetat. Etter avkjøling fra* filtreres det utfelte produkt og krystalliseres frå etanol 70%, noe som etter tørking i vakuum ved 80°C gir 0,67 deler N-£2-(4-okso-l-fenyl-i,3,8-^^ med
smeltepunkt 198,4°C, ... v.Vv.
Eksempel XIV Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XIII og ved å bruke ékvivalTente mengder av passande utgangsmaterialer, fremstilles de følgende forbindelser enten i form av fri base eller i form av syreaddisjonssalter etter omsetning av basen med en passende syre.
Eksempel XV
Eti blanding av 1,2 deler N-(2-brometyl)-2-nitrobenz-amid, 1,15 deler 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro^5,57dekan-4-on og 45 deler H,N-dimety!formamid omrSres og kokes under tilbakelSp
i 3 timer. Etter at omrøringen er fortsatt over natten ved værelsesteMperatur fordampes N,N-dimetylformamid i vakuum ved 80°C. Residuet kokes i en blanding av 2-propanon og vann og det ureagerte utgangsmateriale frafiltreres. Filtratet kon-sentreres til halvparten av sitt volum og 2-propanoi tilsettes konsentratet. Det utfelte produkt frafiltreres og tørkes, noe som gir 7 deler 2-nitro-N-^2-(4-okso-l-fenyl-l,5.8-triazaspiro-4^»57<iec-8*yl)-etyl7benzamid-hydrobromid med smeltepunkt 259,4°C. jgksempel XVI En blanding av 6,9 deler K-(2-kloretyl)-2-furan-karboksamid, 9,2 deler l-fenyl-l,3t8-triazaspiro/5,§7décan-4-on, 6,6 deler kaliumjodid og 135 deler N,N-dimetylformamid omrøres først i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur og deretter over natten ved værelsestemperatur. Reaks jonsblandingen fordampes og residuet tas opp i vann. Blandingen gjøres alkalisk og produktet ekstraheres med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Residuet renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av triklormetan og metanol (i volumforholdet 96:4) som elueringsmiddél. De.;
rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Det faste residuum krystall!seres fra 2-propanon. Produktet fil-tr er es og tørkes, noe som gir 1,9 deler K-^2-(4-okso-l-fenyl-1, 3,8-triazaspiro^, §7dec-8-yl) etyl7*2-furankarboksamid, smeltepunkt19#,3°CY
Eksempel XVII
Under anvendelse av fremgangsmatehfra eksempel XVI fremstilles N- £ 2-^1-(4-fluorfenyl)-4~okso-I, 3,8-triazaspiro/5, §7<iec*8*y|7-etylJ' -2*furankarboksamid-hydroklorid med smeltepunkt 254,2°C ved å omsette N-(2-kloretyl)-2-furan-karboksamid med l-(4-fluorf^enyl)-l*3»8-trlazaspiro^5,§7-<iecan-4-on. Eksempel XVIII En blanding av 4,4 deler N-(2-kloretyl)-2-pyridih-karboksamid, 13,8 deler l*fenyl-l>3»8-triazasplro^,5/decah-4-on, 3,3 deler kalium jodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanoh omrøres og kokes ved tilbakelSp i 24 timer. Reaksjonsblandingen fordampes og, residuet renses ved kolonnéissomtQ,grafi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (i volumforholdet 98:2) som elueringsmiddél. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Residuet omdannes til hydroklorid salt i 2-propanoi. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra etanol, noe som gir 1,1 deler
(4*okso-l-fenyl)-l,3»6-triazaspiro^5,£7dec-8-yl)etyl7-2-pyrl-(Unkarboksamid-dihydrokloridhydrat med smeltepunkt 250,5°C.
Eksempel XIX
En blanding av 3»75 deler N-(2-kloretyl)-1-metyl-lH-pyrroi*2-karboksamid, 5 deler l-(4-fluorfenyl)*l,3,8-triazaspiro^5,§7<iecan-4-on, 1,7 deler natriumhydrogenkarbonat,
0,1 deler kalium jodid og 160. deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakelØp i 48 timer. Reaks jonsblandingen av-kjøles og oppløsningsmidiet fordampes. Røsiduet renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en
blanding av triklormetan og metanol (i volumforholdet 95:5) som elueringsmiddél. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Residuet omdannes til hydrokloridsaltet i 2-prppanol og 2,2,-oksyblspropan. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra metanol og dette gir 0,8 deler N- [ 2-^1-(4-fluorfenyl)-4-okso-l, 3»8-triazaspiro^4# 0dec-8-yl7etyl 3 -1-inetyl-lH-pyrrol-2*karbbksaiaid-hydroklorid med smeltepunkt 273,4°C. ■ ' ■ 'V ■ V .
Eksempel XX '- u: En blanding av 8 deler 4-fluor-2-nitrof(4-okso- l-fenyl*l, 3, S-triazaspiro^S* £7<iec-8*yl) étyl7benzamid, 40 deler
metanol og 90 deler tetrahydrofuran hydrogeneres ved normalt trykk , og Ved værelsestemperatur med 3 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp*frafiltreres katalysatorendg filtratet fordampes. Residuet omdannes til hydrokloridsaltet i 2-prdpanol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra etanol, noe som gir 1 del 2*amino*4-fluor-N-/2-(4*okso*l-fenyl-1,3,8-triazaspiro^5,57-dec-8-yl)etyl7benzamid-hydrokloridhydrat med smeltepunkt 167,3°C., Eksempel XXI En blanding av 8 deler 4-fluor-N- £2-^1-(4-fluor-fenylJ-4-okso-l,3,8-triazaspiro^5,§7dec*8-yjl£étyl|£ -2-nitrobenz*
amid-hydroklorid, 120 deler metanol og 25: deler vann hydrogeneres ved normalt trykk og ved værelsestemperatur med 5 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes ♦ Residuet krystalliseres fra metanol* Produktet fra^
filtreres og rekrystalliseres fra etanol, noe som gir 1 del
2*amino-4~fluor-N- £2-££-(4-fluorfenyl)-4-okso-l|3^i8-triaza-spirp^5,5Zdec*8-yl7etyl3 benzamid-hydroklorid-hydråt med. smeltepunkt 223,5°C
Eksempel XXII • ;.s „ u;-' En blanding av 6 deler 5-klor*2-metoksy-4-nitro-N* £2-(4-okso-l-fenyl-1,3,S-triazaspiro^5,g7dec*8*yl)etyl7benzamid i 15P deler eddiksyre hydrogeneres ved normalt trykk og
værelsestemperatur med 1 del Raney-nikkel*katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes* ,R§§iduet tas opp i
vann bg blandingen gjøres alkalisk. Det utf elte produkt frafiltreres og krystalliseres to ganger fra etanol, noe som gir 1,7 deler 4-aminp-5-klor-2-metoksy-N-^2-( 4-okso-l-f enyl-1,3, g-triazaspiro^S, 57*dec-8-yl) etyl7benzamid med smeltepunkt 247,4°C.
Eksempel XXIII Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel XXII
og ved å bruke 5-klor-N-12-/I-(4-fluorfenyl)-4-okso-l,3,8-tri-8^aspiro^5,£7~dec«8-yl7etyl J *2-metoksy-4-nitrobénzamid som utgangspunktet og etter å ha omdannet produktet som tilveie* bringes til hydrokloridsaltet fremstilles: 4-amino-5-klor-H-
{, (4-f luorf eayl)-4-okso-l,3» 8-triazaspiro^5,57dec*8-yl7-etyl^ -2-metoksybehzaiaid-hydroklorid med smeltepunkt 259,8°C.
Eksempel XXIV
En blanding av 9 deler N- [ 2-^I-(4-fluorfenyl)-4-okso-l,3#8-triazaspiro^5»^j>7dec-8-yl7etylJ -2*nitrobenzamid-hydroklorid i 150 deler eddiksyre hydrogeneres ved normalt trykk og varelsestemperatur med 2 deler palladium-på-kull-katalysator 10%. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes. Residuet tas opp i vann bg blandingen gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres to ganger med triklormetan. De sammenslåtte ekstrakter vaskes to ••■f§^pL. med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Det faste residuum kokes i 2-propanol og filtreres. Produktet får krystallisere fra filtratet. Det frafiltreres og tørkes i vakuum, noe som gir 5
deler 2-amind-N- 12-^I-(4-fluorfenyl)-4-okso-l,3,8-triazaspiro-§7<lec-8*yl7etyi} -benzamid med smeltepunkt 194,9°C. Eksempel XXV En blanding av 9 deler 2-amino-4-fluor-N- £2-^1-(4-fluorfenyl)-4-okso-l,3,8-triazaspiro^5,57dec-8-yl7étyl}- -
benzamid, 8,5 deler eddiksyreanhydrid og 85 deler vann om-røres 1 30 minutter i et vannbad ved ca. 80°C. Reaksjonsr
blandingen avkjøles og gjøres alkalisk, med ammoniumhydroksyd.
Produktet ekstraheres med triklormetan. Vannfasen fraskilles og ekstraheres med triklormetan. De sammenslåtte organiske . faser vaskes tre ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes,;Residuet krystalliseres fra 2*propanol. Produktet frafiltreres; og tørkes, noe som gir 5,2 deler 2*(acetylamino)-4-fluor-W- [ 2-/I*(4-fluor^enyl)-4-okso-l,3#8-triazaspiro^,.§7-dec-8-yl7etyl3 -benzamid med smeltepunkt 195,1°C,
• 'Eksempel XXVI En blanding av 1,68 deler 1-(4-fluorbenzoyl)-aziridin, 2,53 deler 5-klor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazbl-2-ron, 10,8 deler benzen og 1,6 deler metanol om-røres og kokes méd tilbakelØp i 1,5 timer. Det utfelte pro- t. dukt frasugés dg vaskes med 2-propanon. Produktet krystalliseres fra 2-propanol, noe som etter tørking gir 2,47 deler W- £ 2-^5-(5-klor-2,3-dlhydro-2-okso*lH-benzimidazol-l-yl)-1-
piperidlnyl7 etyl-4-fluorbenzamid med smeltepunkt 239,6°C.
Eksempel XXVII Under anvendelse av fremgangsmåten 1 eksempel XXVI og ved å bruke ekvivalente menøier av de passende uijangs-materialer, fremstilles de følgende forbindelser i form av
sine frie baser eller syreaddisjonssalter etter omsetning av déii frie basen med en passende syre.
Eksempel XXVIII
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XXVI fremstilles H*/2- f4-/5*(acetylimino)»2»3^2ol-l-yl7-l*piperidinyl/ etyl7-4~fIuorbenzamid med smeltepunkt Jr 216,9°G ved omsetning av (l-aziridinyl)(4*fluorfen^l)métanon med N*£C, 3-dihydro*l*(4-piperidinyl)-2H~benzimldåzol-2-yliden/- acetamid. Eksempel XXIX En blanding av 1»5 deler N-(2-brometyl)-2-nitrofbenzramid, 1,55 deler 5*kldr-l,3-dihydro-l-(4--piperidinyl)-2H-benz-imidazbl-2-on og 27 deler N,W-dimetylformamid omrøres og kokes under tilbakelØp i 5 timer. Reaksjonsblandingen fordampes og det oljeaktige residuum krystalliseres fra etanol. Produktet
frafiltreres og tørkes, noe som gir 2,2 deler (6790 N-J^..^.
( 5~klor-2, 3-(iihydrQ-2-okso-^
etyl j -2-nitroben2amid-hydrobromid.hemihydrat med smeltepunkt .
273,2°C.
Eksempel XXX
En blanding av 8,7 deler 4-fluor.-rN- ^2-^5-(2,3-di-hydro-2*okso-lH-benzlmidazol-l*yl) -l-piperldinyl7 etyl J-2-ni tro-benzamid og 120 deler metanol hydrogeneres ved normalt trykk og.værelsestemperatur med 2 deler Raney-hikkel-katalysator.
etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp£ filtreres
katalysatoren fra og filtratet fordampes. Residuet krystalliseres fra en blanding av metanol og 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørkes, noe som gir 4,5 deler 2-amino-N-^2-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7-etylj -4-fluorbenzamid med smeltepunkt 229,3°C;
Eksempel XXXI ,.,„
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XXX fremstilles 2*amino-N- / 2-^5- ( 5-klor-2,.3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yli|-l-piperidinyl7etyl7 •^-fluorbenzamld-hydroklorid,dlhydrat medSmeltepui*t"250°i? ved å hydrogenere N-f 2*
{%~ (5-klor-2,3-dihydro-2-bkso-lH-benzimidazol*l-yl)-1-piperi-dinyl7etyl} - U- £luor-2-nitrobenzamld og omdanne produktet av dette til et hydrokloridsalt med saltsyre.,,,, Eksempel XXXII En blanding av 16 deler N- ^2-^5-(5-klor-2,3-dihydro-2-bkao-fH-benzimldaZol.l-yl)-l-plperldinyl7etyi; -2-nitrobenz-åmid i 90 deler tetrahydrofuran og 40 deler metanol hydrogeneres ved normalt trykk og ved værelsestemperatur med 3 deler Ranéy*nikkel-katalysator. Etterat den beregnede mengde hydrogen, er tatt opp tilsettes en opplesning av metanol som tidligere er blitt mettet med gassformet ammoniakk. Katalysatoren frafiltreres og filtratet fordampes. Residuet tas opp i sur-gjort vann og blandingen vaskes to ganger med triklormetan.
Vannfasen utskilles og gjøres alkalisk med fortynnet natrium-hydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres to ganger med triklormetan. De sammenslåtte ekstrakter vaskes tre ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Residuet tritureres
med 2,2<*>-oksybispropan. Produktet frafiltreres og krystalliseres fra en blanding av etanol og en liten mengde vann, noe som gir 2 deler 2-amino-N- 12-^5*(5-klor*2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-i-yl)-l-piperidiny^ benzamid-med smelte-
punkt 226,8°C.
Eksempel XXXIII
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XXXII fremstilles de følgende forbindelser fra de korresponderende nitroforbindelser: 4-amino-N- ^2-/5-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-,l-piperidinyl7etylj -2-metoksybenzamid-hydrat med smeltepunkt 220,6°C og 2-amino-N- {2-/5-(2,3:fdihydro-2-okso-lH-benzimldazol-l-yl)-1-piperidinyl7etylj -b^enzamid-hemiliydrat med smeltepunkt 219,2°C.
Eksempel XXXIV
En blanding av 4,2 deler 5-klor-N- (2-/5-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etyl^ -2-metoksy-4-nitrobenzamid i 150 deler eddiksyre hydrogeneres ved normalt trykk og ved værelsestemperatur med 1 del Rånéy-nikkel-katar
lysatør. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes. Vann tilsettes til residuet og blandingen gjøres alkalisk med fortynnet natriumhydrdksydoppiøsning. Det utfelte produkt frafiltreres og krystalliseres fra metanol. Produktet frafiltreres (filtratet settes tilside) og tørkes, noe som gir en første fraksjon på 0,8 deler 4-amino-5~klor-N- ^2-/5-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etyl£ -2-metoksy-benzamld, smeltepunkt 230,1°C. r
Filtratet som'ble satt tilside.konsentreres. En annen fraksjon frafllteres og denne gir 1,6 deler 4-amino*5-klor-N- ^2-/5-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperifedinyl7ety3j -2-metoksybenzamid med smeltepunkt 232,5°C.
Eksempel XXXV
En blanding av 1,68 deler l-(4-fluorbenzoyl)aziridin, 2,16 deler l,3-dihydro-l-(3,6-dihydro-l-(2H)pyridihyl)-2H-ben2imidazol-2-on, 10,8 deler benzen og 1,6 deler metanol omrøres og koker under tilbakelØp i 1,5 timer* Ettér avkjøl-ing f raf iltréres det utf elte produkt, vaskes med 2-propanon og krystalliseres fra etanol, noe som gir 1,76 deler N-f2-/5-(2,3-dihydro-2-6kso-lH-benzimidazol-l-yl)-3» 6-dihydro-l-(2H)-pyridinyl7etyl-/ -4-fluorbenzamid med smeltepunkt 202,7°C. .'Eksempel XXXVI En blanding av 1,68 deler 1-(4-fluorbenzoyl)aziridin, 3,07: deler 2,3~dihydro-2-o^^
zol*l-propannitril-hydroklorid, 1,65 deler N,N-diétyletanamin,
10,8 deler benzen og 1,6 deler metanol omrøres bg kokes under tilbakelØp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles over i vann. Produktet ekstraheres med triklormetan.
Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Residuet krystalliseres fra 2*propanol. Produktet frafiltreres og rekrystalli-æres fra 2-propanol, noe som gir 1 del N-/2- f -4*/3-(2-cyanoetyl)-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimida«ol-l-yl7-i-piperidinylJ
etyl7-4-fluorbenzamid med smeltepunkt 172,2°C. f i Eksempel XXXVII
En blanding av 5,6 deler N-(2-kloretyl)-l-metyl-lH-pyrrol*2-karboksamid, 6,52 deler l,3-dihydro*l-(4~piperldinyl)~2H-benzimidazol-2-on, 2,52 deler natriumhydrogenkarbonat, 0*1 deler kaliumjodid og 240 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakelØp i 62 timer. Reaksjonsblandingen av-kjøles og oppløsningsmidlet fordampes. Residuet renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (i volumforholdet 95:5)
som elueringsmiddél. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Residuet omdannes til hydrokloridsaltet
i etanol, 2-propanol og 2,2*-oksybispropan. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra en blanding av etanol og 2,2'-oksybispropan noe som gir 0,6 deler N-£ 2-/5-(2,3-dib-ydro-2-okso-lH*benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etyl/> -1-metyl-lH-pyrrol-2-karboksamid-hydroklorid-hydrat med smeltepunkt 237,7°C.
Eksempel XXXVIII Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XXXVII fremstilles: K- f 2-/5-X2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-!-piperi-dinyl7etylj -3-pyridinkarboksamid-dihydroklorid*hydrat med smeltepunkt 214,1°C ved omsetning av N-(2-kloretyl)-3-pyri-dinkarboksamid*hydroklorld med l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, og f 2-/5-( 5-klér-2,3-dihydro-2-okso*lH-benzimidazol-l-yl)-1-piperidinyl7etylj -4-fluor-2*-nltrobenzamid ved omsetning av N-(2-brometyl)-4-f luor-2-nltrobenzamid med 5-klor-l,3-dihydro-1- (4-piperidinyl)-2H-benzimidazol*2-on.
Eksempel XXXIX
En blanding av 16 deler N-(2-brometyl)-4-fluor-2-nitrobenzåmid, 12,6 deler 5-klor-l,3-dihydro*l-(4-piperldinyl)-2H-fcenzimidazol-2-on og 216 deler N,<N>-dimet<y>lformamid omrøres og kokes under tilbakelSp i 3 timer. N,N-dimetylformamidet<r>fordampes og residuet renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og meta* noi (i volumforholdet 95:5) som elueringsmiddél. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Residuet omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon og 2-propanol.. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra metanol noe som gir 1,5 deler N- f 2-/5-(5-klor-2,3-dihydro-2-qkso-lH-benziinidazol-1-yl)-l-pipéridinyl7etyl^ -4-fluor-2*nitrobenzamid-hydroklorid med smeltepunkt 276,8°C.
Eksempel XL
En blanding av 2,2 deler N-(2-kloretyl)-2-pyridin-karboksamld-h<y>droklorid, 6,6 deler l,3*dihydro-l-(4-piperidi-nyl)-2H*benzimidazol-2*on, 1,66 deler kaliumjodid og 120 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakelØp over natten. Etter avkjøling frafiltreres det utfelte produkt og oppløses i vann. Oppløsningen gjøres alkalisk med natriumkarbonat og produktet ekstraheres tre ganger med 4-metyl-2-pen-tanon. De sammenslåtte ekstrakter vaskes med vann, tørkes, filtreres dg fordampes. Residuet renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (i volumforholdet 95:5) som elueringsmiddél .De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Residuet omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon og 2-propanol. Saltet filtreres fra og krystalliseres fra en blanding av etanol og 2,2,-oksybispropan (i volumforholdet 1:1), noe som gir 2 deler N-f 2-/5-(2*3-dlnydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etyl/ -2-pyridinkarboksamid-di* hydroklorid-dihydrat med smeltepunkt 165,7°C. Eksempel XLI
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XL og ved å bruke K,H-dimetylformamid som oppløsningsmiddel frem* stilles N- t2-/5-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etylJ -2-furankarboksamid med smeltepunkt 231,7°C ved omsetning av N-( 2-kloretyl)-2-furankarboksamld med 1,3-dihydrd-1- (4-piperidinyl) - 2H-benzlmidazol-2-on. Eksemne! XLII
En blanding av 1 del 2-amino-N- -[2-/5- (2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7étyl^ -4-fluorbenzamid, 1 del eddiksyreanhydrid og 15 deler vann omrøres i 30
minutter i et vannbad ved 80 - 90°C. Reaks jonsblandingen av-kjøles og gjøres alkalisk med ammoniumhydreksydoppløsning. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Residuet krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet frafiltreres og tørkes noe som gir 0,5 deler 2-jjacetylamino) -N- f 2-/5- (2,3-dihydro-2-okso-lH*benz-imidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etyl^ -4-fluorbenzamid med smeltepunkt 210°C. Eksempel XLIII
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XLII fremstillea 2- (acetylamino) -N- f 2-/5- ( 5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etyl3 -4-fluorbenzamid med smeltepunkt 196,5°C med utgangspunkt i 2-amino-N-<T 2-/5-(5-klor*2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimldazol-l-yl)-l-piperi-dlnyl/etylj Eksempel XLIV
En blanding av 1,68 deler A-fluorbenzbylklorid, 4,22 deler !-/I-C2-åmJnoetyl)-4-piperid^nyl7-l,3*dihydro-2H-benz-imidazol-2-on-dihydrobromid, 4,83 deler kaliumkarbonat og 18
deler H,N-dimetylformamid omrøres over natten ved 90°C. Réaksjonsblandingen avkjøles, filtrés over hyflo og filtratet vaskes med en liten mengde N,N-dimetylformamid. N,H-dimetylform-amidet fjernes i vakuum<p>g vann tilsettes til residuet» Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Residuet krystalliseres fra 2-prppanol,hoe som gir 2,5 deler N* f 2-/2,3-dihydro-2-okso-lH*benzimidazol-
l*yl)-i-piperidinyl7etyl? -4-fluorbenzamid med smeltepunkt 23i°c. r:,,
Eksempel XLV
Ett blanding av 0,74 deler 1-(benzoyl)azlridin, 1,06 deler 4-(4-klorfenyl)-4-piperidihol, 5,4 deler benzen og 0,4 deler metanol omrøresdg kokes under tilbakelØp i 2 timer.
Reaksjonsblandingen avkjøles. Etter tilsats av 1,1*-oksybis-etan utfelles produktet. Etter omrøring i 15 minutter frafiltreres produktet oé tørkes, noe som gir 1,1 deler N- 2-/Zf-(4-.klorrfenyl)-4*hydroksy-l-piperidinyl7etyl benzamid med smeltepunkt 169°C.
Eksempel XLVI
Under anvendelse av fremgangsmåten 1 eksempel XLV og ved å bruke ekvivalente mengder av passende utgangsmaterialer fremstilles følgende forbindelser i form av sine frie baser eller i form av syreaddisjonssalter etter behandling ( av basen med en passende syre.
Eksempel XLVII
En blanding av 5,8 deler 2-amino-N- jf2-/5-(4-klor-fenyl)-4-hydrokBy-l-piperldinyl7etylj? *4-fluorbenzamid, 5,5 deler eddiksyreanhydrid og 55 deler vann omrøres og kokes i. ' 30 minutter i et vannbad ved ca. 80°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres med triklormetan. Vannfasen utskilles og ekstraheres med triklormetan. De sammenslåtte organiske faser vaskes tre ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes.
Det oljeaktige residuum krystalliseres fra 4-metyl-2-penta* non. Produktet filtreres fra og tørkes,hoe som gir 4,5 deler 2-(acetylamino)-M- {^2-/5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l*piperidi-nyl7etyl7 -4-fluorbenzamid med smeltepunkt 175,1°C. Eksempel XLVIII
En blanding av 10,6 deler M-(2-brometyl)-2*nltro-benzamid, 9,2 deler A(*)-4-(4-klorfenyl)-3-metyl-4-piperidi-nol og 270 deler H*N-dimetylformamid omrøres og kokes under tilbakelØp i 4 timer. Reaks jonsblandingen fordampes til tørr-het. Residuet renses ved kolonnekromatografi over silikagel under anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol
(1 volumforholdet 95:5) som elueringsmiddél* ^s^^tfrak-sjoner samles og elueringsmidlet fordampes* Residuet omdannes til hydrokloridsaltet med 2-propanol^ Saltet frafiltreres og krystalliseres fra en blanding av etanol og 2,2,*oksybispropan (i volumforholdet 1:1). Produktet frafiltreres og tørkes over natten ved 60°C, noe som gir 4,5 deler A-(-)*N-f 2-/5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-iBetyl-l-piperidinyl7etyl^ - 2-nitrobenzamid-hydroklorid, med smeltepunkt 228°C.
Eksempel IL
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XLVIII fremstilles A-(-)-N- £^-/5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-metyl-1-piperidihyl7etylJ -4-fluor-2-nitrobenzamid-hydroklorid ved omsetning av N-(2-brometyl)-4-fluor-2-nitrobenzamid med A-(-)-4- (4-klorfenyl)-3-metyl-4-piperidinol.
Eksempel L En blanding av 2,8 deler A-(-)-N- £2-/5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-metyl-l-piperidinyl7etyl3 -4-fluor-2-nitrobenz-amid-hydrokiorid i 160 deler metanol hydrogeneres ved normalt trykk og værelsestemperatur med 2 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes. Residuet omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon og 2-propahol. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra 2-propanol, noe som gir 1 del A-(i)-2-amino-N-^2-/5-(4-klorfenyl)-4~hydroksy-3-metyl-l-piperidinyl7etylj -4-fluorbenzamid-dihydroklorid-2-propanolat med smeltepunkt 185°C. Eksempel Li
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel L fremstilles A-(-)-2-amino-N- ^2-/5-(4-klorf enyl)-4-hydroksy-3- metyl-l-piperidinyl7ety^ benzamid-dihydroklorid med smeltepunkt 190,5°C ved å hydrogenere A-(-)-N-/ 2-/5-(4-klorf enyl)-4- hydroksy-3^metyl-i-piperidinyl7etyl^ -2-nitrobenzamid. Eksempel LII
En blanding av 3,5 deler N- ^2-/5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-piperidinyl7etyl/ -2-nitrobenzamid-hydroklorid, 90 deler tetrahydrofuran og 40 deler metanol hydrogeneres ved normalt trykk og værelsestemperatur med 0,2 deler platinium-dioksyd. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes. Residuet omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol og 2,2*-oksybispropan. Saltet frafiltreres og tSrkes, noe som gir 2,6 deler '2-amino-N- r2-/5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-piperidinyl7ety^ - benzamid-dihydroklorid-hemihydrat med smeltepunkt 195,7°C. Eksempel LIII
En blanding av 4,5 deler N- {2-/5-(4-klorfenyl)-4-hydrok3y-l-piperidinyl7etyl7 -4-fluor-2-nitrobenzamid, 40 deler ' metanol og 90 deler tetrahydrofuran hydrogeneres ved normalt trykk og værelsestemperatur med 2 deler Raney-nikkel-k±alysa-tor. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes. Residuet omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørkes, noe som gir 2 deler 2-amino-N-jC2-/5-(4-klor-fenyl)-4-hydroksy-l-piperidinyl7etylJ^ -4-fluorbenzamid-dihydroklorid med smeltepunkt 210,7°C.
Eksempel LIV
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XII
og ved å bruke ekvivalente mengder av passende utgangsmaterialer fremstilles følgende forbindelser i form,av deres hydro-kloridsalter;
N-( 2-/I-(4-klorfenyl)-4-okso-l,3»8*triazaspiro/5,57dec-8-yl7-etyl} -4-fluorbenzamid, N-1 2-/i^4afclorfehyl)-4-okso-l,3,8-triazaspiro/2f,§7deo-8-yl7-etyl£ benzamid,.
N- ( 2-/I-(4-br6mfenyl)-4-okso-l,3^8-triazaspiro/54l5/dec-8-yl7•,• etyl] -4-fluorbenzamid,
2-klor-N-f 2-/I-(4-klorfenyl)-4-okso-l,3*8-triazaspiro/5,§7*
dec-8—yl/etyX/-4-fluorbenzamid, 2-amino-N-[2-/I-(4-klorfenyl)-4-okso-l,3,8-triazaspiro/5,£7-dec-8-yl7etylJ -4-fluorbenzamid og 2-amino-N- i 2-/I-(4-bromfenyl)-4-okso-l, 3,8-triazasplro/5, §7** dec-8-yl7etyljf -4-fluorbenzamid. Eksempel LV Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XXVI og ved å bruke ekvivalente mengder av passende utgangsmaterialer fremstilles følgende forbindelser med formelen (I): N- 2-/5-(5-brom-2,3*-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etyl3 -4-fluorbenzamid, N-C 2-/5-(2,3-dihydro-5-metyl-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperldinyl7etyl3 -4-fluorbenzamid, ..... N- 1 2-/5-( 5»6-diklor-2, 3-<ii^ydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl) * l-pipertdinyl/etyxj -4-fluorbenzamid, ,2-klor-N- i2-/§-(5,6-diklor-å,3-dlhydro-2-okso-lH-benzlmidazol-1- yl)-l-piperidinyl7etylJ -4-fluorbenzamid, 2- amino-N-X. 2-/5- (5-brom-2,3-dihydro-2-oksd-lH-benzimidazpl-l-
yl)-l-piperådlnyl7etyl^ -4-fluorbenzamid, N- £2-/3»6-dihy<h*o-4-(2,3-dihydro-2-oksp-^
1- (2H)-pyridinyl7etyl^ -benzamid, 2- amino-N- { 2-/3,6-dihydro-4-( 2,3*dihydro-2-okso-lH-benzåmida-zol-l-yl)-l-(2H)-pyridinyl7eijyl} -4-fluorbenzamid,
2-klor-N- • £2-/3,6-dihydro-4~(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidat-z©l-l-yl)-l-(2H)-pyridlnyl7etylJ'-4-fluorbenzamid og
N- { 2-/5-(5-klor^2,3-dihydro-2-okso-lH-benziinidazol-l-yl)r 1- (2H)-pyridinyl7etyiy-4-fluorbenzamid.
Eksempel LVI
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XLV og ved å bruke ekvivalente mengder av de passende utgangs- !^ materialer fremstilles følgende forbindelser.
N-/2-^ 4-/5-klor-3-(trifluoTOetyl)fenyl7^4-liydroksy-l-piperi-dinylj etyl7-4-fluorbenzamidi 2- amino-/2- i 4-/5-klor-3-(trifluormetyl)fenyl7-4-hydroksy-l-piperidinyl J etyl7-4-fiuorbenzamid 2-klor-/2- i4-/5-klor-3-(trifluometyl)fenyl7-4-hydrdks3r-l-piperidinyl^etyl7-4-fIuorbenzamid,
W- ^2-/3- (4-bromfenyl) -4-hydrdksy-l-piperidinyl7etylj -4-fluorbenzamiddg
2-amino-N-£ 2-/5-(4-bromfenyl)-4-nydroksy-l-piperidinyl7-etyl,} -4£luorbenzamid.
Claims (1)
1. En fremgangsmåte for fremstilling av en kjemisk forbindelse valgt fra gruppen som består av et N-/Xl-piperidinyl)-alkyl7arylkarboksamidderivat med formelen
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne hvor
: Ar er en arylradikal valgt fra gruppen som består av f enyl*
substituert fenyl, 2-tienyl, 2-furanyl, pyridinyl og l-metyl-2-pyrrolyl, hvor det nevnte substituerte <1> fenyl er fenyl méd fra 1-3 substituenter uavhengig
valgt fra gruppen som består av halogen, lavere alkyl, xl ; lavere alkyloksy, trifluormetyl, nitro, hydroksy,
amino, lavere alkylkarbonyloksy og lavere alkylkarbonylamino, forutsatt at når mer enn én av de
nevnte substituenter er tilstede, er bare én valgt fra gruppen som består av hydroksy, amino, lavere alkylkarbonyloksy og lavere alkylkarbonylamino;
R er et medlem valgt fra gruppen som består av hydrogen og
lavere alkyl;
n er et helt tall fra 2- 3 innbefattet disse: og
radikalet
er et medlem valgt fra gruppen som består av | a; et radikal med formelen:
12
hvor R og R hver uavhengig er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og trifluormetyl;b) et radikal med formelen:
hvor R^ og R^ hver er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og
trifluormetyl; M er valgt fra gruppen som består av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylkarbonyl
og 2-cyanbetyl; Y er valgt fra gruppen som be»
står av 0, S og lavere alkylkarbonylimino; og. den stiplede linje angir at dobbeltbindingen mellom 3- og 4-karbonatomene i piperidink jernen kan eventuelt være tilstede, forutsatt at når der er en dobbeltblnding mellom de nevnte 3- og 4-karbonatomer, da er nevnte Y lik 0 og nevnte M lik hydrogenj c) et radikal med formelen:
hvor R-* og R** hver er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og trifluormetyl; og >v«^d) et radikal med formelen:
hvor R" er valgt fra gruppen som består av hydro
gen og metyl; R6 ér valgt-fra gruppen som består,
aV hydrogen og halogen; og R 7- er valgt fra grup», t
pen som består av hydrogen, halogen* lavere alkyl
og trifluormetyl karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen for å fremstille en forbindelse med formelen
hvor den nevnte reaksjon utføres i et passende organisk opp-løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen* fortrinnsvis
under oppvarming} eller ved at manb) omsetter en forbindelse med formelen
hvor X er en passende reaktiv esterfunksjon fra den korre-
sponderende alkohol med en forbindelse med formelen i etpassende organiak opplBsningsmlddel, fortrinnsvis i nærvær av en passende base' under oppvarming for å fremstille
en forbindelse med formelen
eller <..>c) omsetter en forbindelse med formelen med et passende amin med formelen
i et passende organisk opplBsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, fortrinnsvis under oppvarming eller ved at man d) underkaster forbindelser med formel I, hvor Ar er en fenylgruppe som har knyttet til seg en nitrogruppe,
alene eller sammen med andre substituenter, til en nitro-til-amin-reduksjonsreaksjon ifiSlgé kjente fremgangsmåter for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Ar er en
fenylgruppe hvortil er knyttet en aminogruppe, alene eller sammen med andre substituenter; eller ved at man e) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor Ar er en fenylgruppe hvortil er knyttet en lavere alkylkarbo-
nylaminogruppe eller én lavere alkyåkarbonyloksygruppe ved
å acylere den korresponderende amino- eller hydroksysubstituerte! analog ved kjente fremgangsmåter* eller ved å f) acylere en forbindelse med formel
med et passende acyleringsmiddel fra en passende lavere alkyl-
karboksylsyre for å fremstille en forbindelse med formelen
eller ved åg) underkaste en forbindelse med formelen
rlnglukning med et passende cykleringsmiddel som inneholder svovel for å fremstille en forbindelse med formelen
eller ved å h) S-alkylere en forbindelse med formel (I-d) ovenfor ved vanlige S-alkyleringsfremgangsmåter for å frem-
: stille en forbindelse med formelen
b g, om man ønsker dette, fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av produktene fra trinnene I-a til I-h
og, ytterligere, om man Ønsker det, fremstille forskjellige stereokjemiske eller optiske isomere former a <y> disse forbind-
elser ved kjente fremgangsmåter.
' V . i. Fremgangsmåte f or å fremstille en kjemisk forbindelse valgt fra gruppen som består av 4-fluor-N* 1 -2-/Lr(4-
f luorf enyl) *4»okso-I,3 »8*triazaspiro/5t J57dec-8-yl7etyl/. benzamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne,
karakterisert ved at man omsetter l-(4-fluor-benzoyl)aziridin med 1-(4-fluorfenyl)-1,3,8-triazaspiro/5,f>7-decan-4-on og, om man Ønsker dette, fremstiller fanaasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av produktet» 3»: Fremgangsmåte for å fremstille en kjemisk forbind-
else valgt fra gruppen som består av 2-amino-4-fluor-N-/2-(4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro/5,^7dec-8-yl)étyl7bénzamid
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at man hydrøgenerer de kor-
responderende 2-ni tr obenzamid og, hvis man ønsker dette, fremstiller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av produktet. , ,4. Fremgangsmåte for å fremstille en kjemisk forbind-élse valgt fra gruppen som består av 2-klor-N-^ 2-/I-(4-fluor-fenyl)-4-okso-l,3» 8-triazasplro/3,§7dec-.%yi7© ty^ benzamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne,
karakterisert ved at man omsetter l-( 2-klor-benzoyl)aziridin med 1-(4-fluorfenyl) med 1-(4-fluorfenyl)-
l,3,8-triazaspird/5,57decan-4-on og, om man ønsker dette, fremstiller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. av
produktet.
5» Fremgangsmåte for å fremstille en kjemisk forbindelse valgt fra gruppen som består av 2-klor-4-fluor-W- ^2-/1-(4-fluorfenyl)-4-okso-l,3,8-triazaspiro/5,§7dec-8-yi/etyl^ benzamid og farmsøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at man omsetter 1- (2-klor-4-fluorbenzoyl)-azirldin med 1-(4-flurfenyl)-1,3 # 8-tri-
azaspiro/5,57decan-4-on og, om man ønsker dette, fremstiller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av produktet.
6. Fremgangsmåte for å fremstiller en kjemisk forbindelse valgt fra gruppen som består av N- l -2-/5-(54dor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yi)-l-piperidiny^et <y>l ^ - 4-fluorbenzamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at man omsetter I-(4-fluorbenzoyl)aziridin med 5-klor-l,3-dihydro-l-
(4-piperidinyl)-2H-benzimldazol-2-on og, om man, Ønsker det,
fremstiller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av '•; r produktet.,.
7. Fremgangsmåte' for å fremstille en kjemisk forbindelse valgt fra gruppen som består av 2-klor-W-/^ 2-/2r*(5-klor-2,3-<iihydrd-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7ety^ 4-f luorbenzamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at man omsetter 1-(2-klor-4-fluorbenzoyl)aziridin med 5-klor-l,3-dihydro*l-
(4*piperidinyl)»2H-benzimidazol-2-on Ag,, om man Ønsker dette,
fremstiller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av produktene.
%. Fremgangsmåte for å fremstille en kjemisk forbind* else valgt fra gruppen som består av 2«*amino-N- £2-/5-(2,3* dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etylJ -4-fluorbenzåmid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, karakterisert ved at man hydogenerer det korresponderende 2-nitro-substituerte benzamid og, om man ønsker dette, fremstiller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av produktet.
, 9. Fremgangsmåte for å fremstille en kjemisk forbindelse med formele:
hvor gruppen
er et medlem valgt fra gruppen som består av:a) en radikal med formelen:
hvor R 1 og R 2 hver er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og trifluormetyl;b) en radikal med formelen
hvor og R^ hver er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og trifluormetyl; M er
valgt fra gruppen som består av hydrogen, lavere alkyl, lavere
alkylkarbonyl og 2-cyanoetyl; Y er valgt fra gruppen som består av 0, S og lavere alkylkarbonyliminoj, og den stiplede linje angir at dobbeltbindingaimellom 3- og 4-karbonatomene 1 piperidinkJemen eventuelt kan være tilstede, forutsatt | at når der en en dobbeltbinding mellom de nevnte 3- og 4-
karbonatomer, da er Y lik 0 og det nevnte M er hydrogen;c) en radikal med formelen:
hvor R-' og R hver er uavhengig valgt fra gruppen som består a <y> hydrogen, halogen, lavere alkyl og, trifluormetyl; og d) en radikal med formelen:
hvor fr 5 er valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl;
R^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen og halogen, og hvor R^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og trifluormetyl, karakterisert ved at mana) underkaster en forbindelse med formelen
til syre eller alkalisk hydrolyse hvorved der finner sted dekarboksylering; eller ved at manb) underkaster en forbindelse med formelen
til katalytisk hydrogenering under anvendelse av en passende katalysator for å fremstille en forbindelse med formelen?
10. Fremgangsmåte for å hindre brekninger eller mentale
■■ - ■ '7
forstyrrelser, karakter! sert ve d systemisk tilførsel til varmblodige dyr av en effektiv antiemetisk
eller psykd trop mengde av en forbindelse valgt fra gruppen som består av N*/tl-piperidinyl)alkyl7arylkarboksamidderi-vat med formel (I).
11. Fremgangsmåte for å hemme brekninger eller mentale
forstyrrelser* karakt é r i s e r t v e d systemisk tilførsel til varmblodige dyr av en effektiv antiemetisk
eller pykotrop mengde N- f2-/5-(5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benz imid azol-l- <y>l )-1- <pi> perldin <y>I7 et <y>l ) -4-fluorbenzamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, i blanding med et farmasøytisk bærestoff.12. Kjemisk forbindelse, karakterisert véd at den er valgt fra gruppen som består av N-/T1-piperidinyl)alkyl7arylkarboksamidderivat med formelen:
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, hvor:
Ar er en arylradikal valgt fra gruppen.. $o.m består av f enyl,
substituert fenyl, 2-tienyl, 2-furanyl, pyrldinyl og l-metyl-2-pyrrolyl, hvor det nevnte substituerte
fenyl er fenyl mad fra.1 - 3 substituenter uav
hengig valgt fra gruppen som består av halogen, lavére alkyl, lavere alkyloksy, trifluormetyl,
nitro, hydroksy, amino, lavere alkylkarbonyloksy og lavere alkylkarbonylamino, forutsatt at når,mer
enn. én av de nevnte substituenter er tilstede, er bare én valgt fra gruppen som består av hydroksy,
amino, lavere alkylkarbonyloksyb g lavere alkylkarbonylamino; .As
R er et medlem valgt fra gruppen som består av hydrogen og
lavere alkyl;
n er ét geit tall fra 2-3 Innbefattet disse; og
radikalan
er et medlem valgt fra gruppen som består av a) en radikal med formelen:
12
hvor R og R hver er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og
trifluormetyl;b) én radikal med formelen:
• x h
hvor R-^ og R hver er uavhengig valgt fra gruppen > <■
som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl bg trifluormetyl; M er valgt fra gruppen som består åv hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylkarbonyl og 2*c yanoise tyl; Y er valgt fra gruppen s>m består av 0, S og lavere alkylkarbonylimino;. og den stiplede linje angir at dobbeltbindingen mellom 3- og 4-karbonatomene i pipéridinkjernen even*-tuelt kan være tilstede, forutsatt at når der er en dobbeltbinding mellom de nevnte 3- og 4-kar
bonatomer, da er nevnte Y b og nevnte M er hydro- < gen;
c) en radikal med formelen:
"=5 4
hvor R <r> og R hvor er uavhengig valgt fra gruppen
som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og trifluormetyl; ogd) en radikal med formelen;
hvor R^ er. valgt fra gruppen som består av hydro-1 gen og metyl; R^ er valgt, fra gruppen som består av hydrogen og halogen; og hvor R^ er valgt
fra gruppen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og trifluormetyl.
13. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består aV 4-fluor-N-^~ 2-/I-(4-fluorf enyl)-4-okso-l, 3 *8-triazaspiro/5, §7dec-8-yl7-etyl} benzamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.
14. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av 2-amino-4-
fluor-N-/2-(4-okso-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro/5,^7dec-8-yl)-etyl7benzamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter
av denne.
15. Kjemisk forbindelse, karakterisert .
ved at den er valgt fra gruppen som består av 2-klor-N-^2-
/I-(4-fluorfenyl)•4-okso-l,3♦8-triazaspiro/5 r£7dec-8-yl7etyl£ ■-benzamid og farmasøytisk akseptable Syreaddisjonssalter av denne.
16. Kjemisk forbindelse, k å rakt er i s V r t ved at den er valgt fra gruppen som består av 2-klor-4-fluor-N- 2- 11-(4-fluorfenyl)-4-okso-l,3,8-triazaspiro/5,§7-dec-8-yl7etyl} benzamid og farmasøytisk, akseptable sgæeaddi-sjonssalter av denne.
17. Kjemisk forbindelse, kar ak' terisert
ved at den er valgt fra gruppen som består av N-^2-/5-(5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzind.dazol-l-yl)-1-piperi-
dinyl7etyl3 -4-fluorbenzamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.
18. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av 2-klor-N-2-/5-<5^ klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-I-piperidinyl7etylj -4-fluorbenzamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.
19. Kjemisk forbindelse, karakterisert .
ved at den er valgt fra gruppen som består av 2-amino-N-(2-/5-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-i-piperidi-nyl7etylJ-4-fluorbenzamid og farmasøytisk akseptable syre
addisjonssalter av denne.20. ..,■■ \ J-
Kjemisk forbindelse, karakt e r i' s e r t ved at den har formelen:
hvor gruppen
er et medlem valgt fra gruppen som består av a) en radikal med formelen:
; • 1 P
hvor R og R hver er uavhengig valgt fra gruppen sem består av hydrogen, halogen, lavere alkyl
og trifluormetyl;b) en radikal med formelen;
: •: -z A V
hvor R-' og R hver er uavhengig valgt fra gruppen
som består av hydrogen, halogen* lavere alkyl og trifluormetyl; M er valgt fra gruppen som består av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylkarbonyl og 2-cyanoetyl; Y er valgt .fra gruppen som består av O, S og lavere alkylkarbonylimino; og den stiplede linje angir at dobbeltbindingen mellom 3* og 4-karbonatomene i piperidinkjernen
eventuelt kan være tilstede, forutsatt at når der er en dobbeltbinding mellom de nevnte 3- og 4-karbonatomer, så er nevnte Y 0 og nente M er hydrogen;c) en radikal med formelen:
hvor R <3> og R <*> hver er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, lavere alkyl og
trifluormetyl; ogd) en radikal med formelen:
hvor R^ 5er valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl; R^ er valgt fra gruppen som består av
hydrogen og halogen; og hvor R^ er valgt fra
gruppen som består av hydrogen,, halogen, lavere alkyl og trifluormetyl.
21. Farmasøytisk preparat i form av enhetsdoser, karakterisert v é d at de pr . doseringsenhet inneholder en effektiv antiemetisk eller psykotrop mengde av en forbindelse valgt fragruppen som består av et N-/tl-piperidinyl>-alkyl/arylkarboksamidderivat med formelen (I) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, i blanding med et farmasøytisk bærestoff.
22. Farmasøytisk preparat ifølge krav 21, k a r a k t e r*
i s e r t ved at det nevnte farmasøytiske bærestoff er et fast, svelgbart bærestoff.
23* Farmasøytisk pa-eparat if ølge; krav 21 é karakterisert ved at det farmasøytiske bærestoff er et
flytende, svelgbart bærestoff.
24. Farmasøytisk preparat ifølge krav 21, karakterisert ved at det nevnte farmasøytiske bærestoff er en steril væske som passer for parenteral bruk.
'25. FarmfiiJytisk preparat i form av enhetsdoseringer, kur ak t e r 1 s e r t ved at det pr. doseringsenhet inneholder en effektiv antiemetisk eller psykotrop mengde N-£2-/5-(5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7etyl J*-4-fluorbenzamid og farmasøytisk akseptable
syreaddisjonssalter av denne i blanding med et farmasøytisk bærestoff.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60428275A | 1975-08-13 | 1975-08-13 | |
| US05/697,813 US4031226A (en) | 1975-08-13 | 1976-06-21 | N-[(1-piperidinyl)alkyl]arylcarboxamide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762781L true NO762781L (no) | 1977-02-15 |
Family
ID=27084629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762781A NO762781L (no) | 1975-08-13 | 1976-08-10 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5223080A (no) |
| AT (1) | ATA601076A (no) |
| BG (1) | BG24947A3 (no) |
| DK (1) | DK365076A (no) |
| ES (2) | ES450627A1 (no) |
| FI (1) | FI762309A (no) |
| HU (1) | HU175613B (no) |
| IE (1) | IE43150B1 (no) |
| IL (1) | IL50252A (no) |
| IT (1) | IT1113286B (no) |
| NO (1) | NO762781L (no) |
| NZ (1) | NZ181717A (no) |
| PH (1) | PH13757A (no) |
| PL (1) | PL102727B1 (no) |
| PT (1) | PT65471B (no) |
| RO (1) | RO69420A (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA841728B (en) * | 1983-03-09 | 1984-11-28 | Ciba Geigy Ag | Novel carboxamides |
-
1976
- 1976-08-06 RO RO7687227A patent/RO69420A/ro unknown
- 1976-08-09 NZ NZ18171776A patent/NZ181717A/xx unknown
- 1976-08-10 PH PH18775A patent/PH13757A/en unknown
- 1976-08-10 NO NO762781A patent/NO762781L/no unknown
- 1976-08-11 JP JP9501076A patent/JPS5223080A/ja active Pending
- 1976-08-11 ES ES450627A patent/ES450627A1/es not_active Expired
- 1976-08-11 PL PL19173876A patent/PL102727B1/pl unknown
- 1976-08-12 DK DK365076A patent/DK365076A/da unknown
- 1976-08-12 IT IT5087576A patent/IT1113286B/it active
- 1976-08-12 FI FI762309A patent/FI762309A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-08-12 IE IE178576A patent/IE43150B1/en unknown
- 1976-08-12 PT PT6547176A patent/PT65471B/pt unknown
- 1976-08-12 HU HU76JA765A patent/HU175613B/hu unknown
- 1976-08-12 IL IL50252A patent/IL50252A/xx unknown
- 1976-08-12 AT AT601076A patent/ATA601076A/de not_active Application Discontinuation
- 1976-08-13 BG BG033993A patent/BG24947A3/xx unknown
-
1977
- 1977-07-29 ES ES461191A patent/ES461191A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG24947A3 (en) | 1978-06-15 |
| IL50252A0 (en) | 1976-10-31 |
| IE43150L (en) | 1977-02-13 |
| PT65471B (en) | 1978-07-04 |
| HU175613B (hu) | 1980-09-28 |
| PT65471A (en) | 1976-09-01 |
| FI762309A (no) | 1977-02-14 |
| PL102727B1 (pl) | 1979-04-30 |
| RO69420A (ro) | 1981-06-30 |
| NZ181717A (en) | 1979-01-11 |
| PH13757A (en) | 1980-09-17 |
| IT1113286B (it) | 1986-01-20 |
| DK365076A (da) | 1977-02-14 |
| JPS5223080A (en) | 1977-02-21 |
| IE43150B1 (en) | 1980-12-31 |
| ES461191A1 (es) | 1978-06-16 |
| ATA601076A (de) | 1981-03-15 |
| IL50252A (en) | 1980-05-30 |
| ES450627A1 (es) | 1978-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2011290126B2 (en) | Heterocyclic compound and use thereof | |
| US4031226A (en) | N-[(1-piperidinyl)alkyl]arylcarboxamide derivatives | |
| DE60112272T2 (de) | Imidazopyridin-derivate | |
| DE69407176T2 (de) | Antipsychotische benzimidazolderivate | |
| TW416953B (en) | Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use | |
| EP2297112B1 (en) | Pyrazole compounds as ccr1 antagonists | |
| DE69407174T2 (de) | Antipsychotische indazolderivate | |
| CN105272904B (zh) | N-苯基酰胺类化合物及其应用 | |
| NO326700B1 (no) | Triamid-substituerte indoler, benzofuraner og benzotiofener, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat | |
| US20100056515A1 (en) | Benzimidazole compounds | |
| CA2844525A1 (en) | Cyclopropaneamine compound | |
| WO2006038738A1 (ja) | 受容体機能調節剤 | |
| UA45958C2 (uk) | Бензофурани, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання | |
| EP2269990A1 (en) | Heterocyclic compound | |
| EP2114869A1 (en) | Rho kinase inhibitors | |
| KR101386679B1 (ko) | 신규한 아릴피페라진-함유 이미다졸 4-카복사마이드 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| DE69028934T2 (de) | Tetrahydrobenzimidazol-Derivate | |
| DE3634066A1 (de) | Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel | |
| WO2002040019A1 (fr) | Derives benzimidazoles | |
| DE60304695T2 (de) | 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepin-derivate mit 5-hat-6-rezeptor affinität zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems | |
| US9120767B2 (en) | Arylosulfonamides for the treatment of CNS diseases | |
| NO168582B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater | |
| EP0683778A1 (en) | Heteroaromatic compounds with antipsychotic activity | |
| EP3359537A1 (en) | Triazole derivatives | |
| EP1908752A1 (en) | Novel 2-quinolone derivative |