PL102104B1 - A process of obtaining alpha-carboxybenzyl-penicillin - Google Patents
A process of obtaining alpha-carboxybenzyl-penicillin Download PDFInfo
- Publication number
- PL102104B1 PL102104B1 PL18126575A PL18126575A PL102104B1 PL 102104 B1 PL102104 B1 PL 102104B1 PL 18126575 A PL18126575 A PL 18126575A PL 18126575 A PL18126575 A PL 18126575A PL 102104 B1 PL102104 B1 PL 102104B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carboxybenzyl
- penicillin
- ester
- hydrolysis
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 title claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 16
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 16
- -1 α-carboxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001214176 Capros Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000428909 Nastus <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWBWGPRZOYDADH-UHFFFAOYSA-N [C].[Na] Chemical compound [C].[Na] GWBWGPRZOYDADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKHOLUJNLGYFHA-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(C)=O Chemical compound [Na].CC(C)=O GKHOLUJNLGYFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDSVBHPKYTBRK-UHFFFAOYSA-L [OH-].[Na+].[Cl-].[K+].NCC(=O)O Chemical compound [OH-].[Na+].[Cl-].[K+].NCC(=O)O CGDSVBHPKYTBRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SKFFTSBCHLPDDR-UHFFFAOYSA-L [OH-].[Na+].[Cl-].[K+].OB(O)O Chemical compound [OH-].[Na+].[Cl-].[K+].OB(O)O SKFFTSBCHLPDDR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000010865 sewage Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬
nia penicyliny a-karboksybenzylowej o wzorze
ogólnym 1, w którym M oznacza atom wodoru lub
atom metalu alkalicznego, takiego jak sód lub po¬
tas, polegajacy na alkalicznej hydrolizie w srodo¬
wisku wodnym estru penicyliny a-karboksybenzy¬
lowej o wzorze ogólnym 2. w którym R oznacza
fenyl lub benzyl.
Penicylina a-karboksybenzylowa znajduje coraz
szersze zastosowanie w medycynie w zwalczaniu
ciezkich mieszanych zakazen przewodu pokarmowe¬
go z przewodów moczowych chorobotwórczymi bak¬
teriami Gram-ujemnymi, zwlaszcza szczepami
Pseudomanas pyocyanea aeruginosa. Wykazuje ona
takze silne dzialanie wobec wielu szczepów z ga¬
tunku Proteus i Escherichia coli, opornych na dzia¬
lanie innych antybiotyków.
Znane sposoby usuwania grupy estrowej ze
zwiazku o wzorze ogólnym 2, gdy R oznacza benzyl,
polegaja na reakcji katalitycznej wodorolizy.
W przypadku, gdy R oznacza zarówno benzyl jak
i fenyl, do usuniecia grupy estrowej stosuje sie
takze metode hydrolizy enzymatycznej lub alkalicz¬
nej przy pH 7,0—11,5. Z wymienionych znanych
metod najmniej korzystna jest metoda enzymatycz¬
nej hydrolizy opisana w brytyjskim opisie patento¬
wym nr 1160 211. Reakcja ta wymaga stosowania
bardzo malych stezen wyjsciowego estru o wzorze
ogólnym 2, dosyc dlugiego czasu trwania procesu
i nie zapewnia wysokich, koncowych wydajnosci.
Redukcyjne usuwanie grupy benzylowej ze zwia¬
zku o wzorze ogólnym 2 opisane w brytyjskim
opisie patentowym nr 1 004670 pozwala co prawda
na uzyskiwanie wyzszych wydajnosci, niz w meto¬
dzie enzymatycznej hydrolizy, lecz wymaga stoso¬
wania dosyc skomplikowanej aparatury oraz sto¬
sunkowo duzych ilosci drogiego katalizatora, jakim
jest pallad osadzony na nosnikach. Ponadto stoso¬
wanie wodoru, zwlaszcza w skali przemyslowej nie
jest dogodne, ze wzgledu na zagrozenie wybuchowe.
Znany sposób hydrolitycznego usuwania grupy
estrowej ze zwiazków o wzorze ogólnym 2, opisany
w brytyjskim opisie patentowym nr 1 197 973 po¬
lega *na hydrolizie w srodowisku wodnym, przy pH
7,0—11,5 w obecnosci np. boraksu, kwasnego wegla¬
nu sodowego, fosforanu dwusodowego lub dwupo-
tasowego. W opisie patentowym Republiki Fede¬
ralnej Niemiec nr 1 951 700 podany jest sposób hy¬
drolizy omawianych estrów w srodowisku wodnym
przy pH 8,0—9,5 przy uzyciu buforów takich jak
kwas borny- wodorotlenek sodowy- chlorek pota¬
su, glicyna-wodocrotlenek potasu-chlorek sodu lub
0,2 m bufor fosforanowy.
Omawiane sposoby alkalicznej hydrolizy sa je¬
dnak niedogodne, miedzy innymi ze wzgledu na dlu¬
gi czas reakcji 2—48 godzin, a tym samym na duza
mozliwosc powstawania trudnych do usuniecia
i pogarszajacych koncowa czystosc preparatu pro¬
duktów rozkladu.
102104102 104
Nieoczekiwanie okazalo sie, ze wymienione nie¬
dogodnosci sposobu alkalicznej hydrolizy estrów
penicyliny a-karboksybenzylowej o wzorze ogólnym
2 moga byc ominiete przez zastosowanie wyzszych
wartosci pH srodowiska, oraz wodorotlenku metalu
alkalicznego, korzystnie wodorotlenku sodu lub po¬
tasu, w miejsce roztworów buforowych.
Wedlug wynalazku ester penicyliny a-karboksy¬
benzylowej o wzorze ogólnym 2, w którym R ozna¬
cza fenyl lub benzyl, poddaje sie hydrolizie w sro¬
dowisku wodnym przy wartosci pH 11,5—13,8 dzia¬
laniu roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego,
korzystnie wodorotlenku sodowego lub potasowe¬
go, w ilosci 0,9—2,0 moli na 1 mol wyjsciowego es-
tru, w temperaturze —5° +50°C, korzystnie w tem¬
peraturze 0° — 10°C. Hydrolize prowadzi sie w cza¬
sie od 5 minut do 2 godzin przy stezeniu wago¬
wym estru 1—30%, korzystnie przy stezeniu 1—8%.
Po zakonczeniu hydrolizy usuwa sie resztki nie-
przereagowanego estru przez ekstrakcje alkoholem
n-butylowym lub ketonem metyloizobutylowym
przy wartosci pH 4,0—5,8, a nastepnie penicyline
a-karboksybenzylowa w postaci wolnego kwasu
ekstrahuje sie wymienionym rozpuszczalnikiem przy
wartosci pH 1,8—3,5, korzystnie przy wartosci pH ^
2,8^3,1.
Z ekstraktów n-butanolowych lub ketonowych po
wysuszeniu lub tez bezposrednio bez suszenia izo¬
luje sie penicyline a-karboksybenzylowa o wzorze
1 w postaci soli dwusodowej lub dwupotasowej,
lub tez poczatkowo izoluje sie sól jednosodowa lub
jednopotasowa penicyliny a-karboksybenzylowej
o wzorze 1, które nastepnie . przeprowadza sie
w wymienione sole podwójne.
Zaleta tego procesu jest stosunkowo krótki czas
i wysoka wydajnosc hydrolizy.
Reakcja zachodzi w ciagu kilku (najwyzej kilku¬
nastu) minut, tak ze przy dodaniu od razu calej
ilosci wodorotlenku hydroliza jest praktycznie za¬
konczona po 10 minutach, zas w przypadku wkra¬
plania wodorotlenku w ciagu 10—20 minut re¬
akcja przedluza sie, w zaleznosci od temperatury,
do 20—45 minut. Podane warunki zapewniaja bar¬
dzo wysoki stopien hydrolizy wynoszacy okolo
95%, przy jednoczesnej niewielkiej ilosci produk¬
tów rozkladu.
Inna bardzo istotna zaleta procesu jest fakt, ze
do przeprowadzenia hydrolizy sposobem wedlug
wynalazku nie jest wymagana bardzo wysoka ja¬
kosc wyjsciowego estru. Reakcja hydrolizy prze¬
biega z duza wydajnoscia, dajac jednoczesnie kon¬
cowy preparat peniceliny a-karboksybenzylowej
•o odpowiedniej jakosci niezaleznie od czystosci
wyjsciowego estru oraz od ilosci i rodzaju zawar¬
tych w nim zanieczyszczen.
Ewentualne zaklócenia w przebiegu hydrolizy
moze wywolac obecnosc substancji silnie kwasnych
lub buforujacych, jednakze po dodaniu odpowied¬
niego nadmiaru wodorotlenku hydroliza zachodzi
dalej w sposób wlasciwy.
W oparciu o powyzsze dane daje sie zauwazyc
wyrazna przewage sposobu wedlug wynalazku nad
metoda katalitycznej' redukcji, który w znacznym
stopniu zalezy od jakosci estru, a zwlaszcza od
zanieczyszczen mogacych zatruwac stosowany ka¬
talizator, oo pociaga za soba obnizenie koncowej
wydajnosci. Sposób wedlug wynalazku wykazuje
takze przewage nad procesem hydrolizy alkalicznej
przy pH 7,0—11,5 przebiegajacym w znacznie dluz¬
szym czasie, co powodowac moze jednoczesny
wzrost ilosci produktów rozkladu. . ¦ Dodatkowa równie wazna zaleta sposobu wedlug
wynalazku, zwlaszcza przy stosowaniu w skali
przemyslowej, jest bardzo duza powtarzalnosc pro¬
cesu.
Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek, nie
ograniczajac jednakze jego zakresu.
Przyklad I. 120 g (0,245 m) soli sodowej estru
benzylowego peniceliny a-karboksybenzylowej
o czystosci 90,1% dodano do 1560 ml wody ochlo¬
dzonej do temperatury 5°C, nastepnie przy ener¬
gicznym mieszaniu wkraplano w ciagu 15 minut
roztwór zawierajacy 270 ml 1,018 m NaOH (0,274 m)
i 1050 ml wody, utrzymujac temperature w gra¬
nicach 5—7°C. Po zakonczeniu wkraplania wartosc
pH wynosi 12,3—12,6.
Nastepnie mieszano dalsze 5 minut, dodano 390
ml ketonu metyloizobutylowego i zakwaszono 2 n
HC1 do pH 5. Po rozdzieleniu warstw, warstwe
wodna ekstrahowano jeszcze 2X55 ml ketonu. Po¬
laczone ekstrakty ketonowe przemyto 50 ml wody,
która dolaczono do warstwy wodnej. Do polaczo-
nych warstw wodnych dodano 540 ml alkoholu n-
butylowego, ochlodzono do temperatury 0—2° i za¬
kwaszono 2 fi HC1 do pH 2,9.
Po rozdzieleniu warstw, warstwe wodna ekstra¬
howano jeszcze 3X130 ml alkoholu n-butylowego.
Polaczone ekstrakty n- butanolowe przemywano
kolejno 2X36 ml wody, 2X36 ml nasyconego roz¬
tworu chlorku sodu, nastepnie dodano 12 g wegla
aktywnego, mieszano 10 minut w temperaturze
0—2° i przesaczono. Wegiel na saczku przemyto
40 2X50 ml alkoholu n-butylowego. Do uzyskanego
przesaczu wkroplono w ciagu 30 minut 620 ml
0,34 m roztworu wodorotlenku sodowego w alko¬
holu n-butylowym utrzymujac temperature ponizej
°, nastepnie mieszano dalsze 10 minut i pozosta-
45 wiono w temperaturze 0—5°C na 2 godziny.
Uzyskany osad przesaczono, przemyto na saczku
2X50 ml acetonu, zawieszono w 150 ml acetonu,
mieszano 10 minut i przesaczono. Osad na saczku
przemyto 2X30 ml acetonu i wysuszono na po-
59 wietrzu. Otrzymano 78,5 g soli jednosodowej peni¬
cyliny a-karboksybenzylowej, co stanowi 80,2%
wydajnosci teoretycznej. Czystosc w przeliczeniu
na substancje bezwodna — 94,8%. Zawartosc wody
- 5,0%..
55
Przyklad II. 120 g (0,245 m} soli sodowej,
estru benzylowego penicyliny a-karboksybenzylowej
o czystosci 90,1% dodano do 1560 ml wody ochlodzo¬
nej do temperatury 5°C i nastepnie przy energicz-
60 nym mieszaniu dodano w ciagu 2 minut roztwór
o temperaturze 5°C, zawierajacy 270,9 ml 1.015 m
KOH (0,274 m) i 1050 ml wody.
Po zakonczeniu wkraplania wartosc pH wynosi
13,0—13,4. Roztwór mieszano dalsze 7 minut, utrzy-
65 mujac temperature- 5—7°C. nastepnie dodano 390 ml5
ketonu metyloizobutylowego, zakwaszono 2 N HC1
do pH 5 i postepowano dalej jak w przykladzie I.
Otrzymano 720 g soli jednosodowej penicyliny
a-karboksybenzylowej, co stanowi 73,8% wydajnosci
teoretycznej. Czystosc w przeliczeniu na substancje
bezwodna — ,92,7%. Zawartosc wody — 6,3%.
Przyklad III. 116,7 g (0,245 m) soli sodowej
estru fenylowego penicyliny a-karboksybenzylowej
o czystosci 93,0% dodano do 1560 ml wody ochlo¬
dzonej do temperatury 5°C, nastepnie przy energicz¬
nym mieszaniu dodano w ciagu 15 minut roztwór
o temperaturze 5°C, zawierajacy 241 ml 1,018 n
NaOH (0,245 m) i 1050 ml wody. Nastepnie postepo¬
wano dalej jak w przykladzie I. Otrzymano 73,0 g
soli jednosodowej penicyliny a-karboksybenzylowej,
co stanowi 74,5% wydajnosci teoretycznej. Czystosc
w przeliczeniu na substancje bezwodna — 94,2%.
Zawartosc wody — 7,0%.
Przyklad IV. 80 g (0,163 m) soli estru benzylo¬
wego penicyliny a-karboksybenzylowej o czystosci
86,0% dodano do 1040 ml wody ochlodzonej do tempe¬
ratury 5°C, nastepnie przy energicznym mieszaniu do¬
dano w ciagu 15 minut roztwór o temperaturze 5°C
zawierajacy 180 ml 1,018 n NaOH (0,181 m) oraz 700
ml wody i postepowano dalej jak w przykladzie I,
stosujac proporcjonalnie mniejsze ilosci rozpusz¬
czalników.
Do uzyskanego ekstraktu n-butanolowego po prze¬
myciu woda, nasyconym roztworem chlorku sodu
i przesaczeniu z weglem aktywnym jak w przykla¬
dzie I dodano 305 ml alkoholu n-butylowego, dopro¬
wadzono temperature do 10°C i w ciagu 20 minut
wkroplono 72,5 ml 1,86 n roztworu 2-etylokapro-
nianu sodowego w alkoholu n-butylowym, nastepnie
mieszano dalsze 10 minut i pozostawiono na 3 go¬
dziny w temperaturze 0—5°C. Uzyskany osad prze¬
saczono, przemyto na saczku 2X30 ml acetonu, za¬
wieszono w 100 ml acetonu, mieszano 10 minut
i przesaczono.
Osad na saczku przemyto 2X20 ml acetonu i wy¬
suszono na powietrzu. Otrzymano 50,1 g soli jedno¬
sodowej penicyliny a-karboksybenzylowej co sta¬
nowi 77,0% wydajnosci teoretycznej. Czystosc
w przeliczeniu na substancje bezwodna — 91,8%.
Zawartosc wody — 6,6%.
Przyklad V. 120 g (0,245 m) soli sodowej estru
benzylowego penicyliny a-karboksybenzylowej
o czystosci 93,6% dodano do 1560 ml wody ochlo¬
dzonej do temperatury 1°C, nastepnie przy ener¬
gicznym mieszaniu w ciagu 30 minut wkroplono roz¬
twór o temperaturze 1°C, zawierajacy 270 ml 1,018 n
NaOH (0,274 m) i mieszano dalsze 15 minut, utrzy¬
mujac temperature w granicach 1—3°C. Postepo¬
wano dalej jak w przykladzie I. Otrzymano 77,9 g
soli jednosodowej co stanowi 79,5% wydajnosci te¬
oretycznej. Czystosc w przeliczeniu na substancje
bezwodna 93,3%. Zawartosc wody 5,2%.
Przyklad VI. 47,5 g (0,114 m) soli jednosodo¬
wej penicyliny a-karboksybenzylowej o czystosci
91,8% dodano do 160 ml wody, ochlodzono do tem¬
peratury 0—5°C i dodawano nasycony wodny. roz¬
twór NaHC03 do calkowitego rozpuszczenia — pH
,0. Nastepnie dodano 5 g wegla aktywnego, miesza¬
no 10 minut i przesaczono. Wegiel na saczku prze¬
myto 15 ml wody.
12 104
6
Polaczone warstwy wodne ochlodzono do tempe¬
ratury 0—2°C, dodano 100 ml' alkoholu n-butylo¬
wego i zakwaszono 2 n HC1 do pH 3,0. Po rozdzie¬
leniu warstw, warstwe wodna ekstrahowano jesz-
cze 2X50 ml alkoholu n-butylowego. Polaczone eks¬
trakty n-butanolowe przemyto 20 ml nasyconego
chlorku sodu, nastepnie dodano 120 g bezwodnego
Na2S04 i przesaczono.
Warstwe siarczanu na saczku przemyto dodatko-
io wo 20 ml alkoholu n-butylowego. Do polaczonych
przesaczy n-butanolowych dodawano w ciagu 1,5
godziny 180 ml 0,132 n (0,238 m) acetonowego roz¬
tworu soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego. Na¬
stepnie dodano jeszcze 150 ml acetonu i mieszano
dalsza godzine w temperaturze pokojowej. Uzyska¬
ny osad przesaczono, przemyto na saczku 2X30 ml
acetonu i wysuszono.
Otrzymano 35,8 g soli dwusodowej penicyliny
a-karboksybenzylowej co stanowi 71,8% wydajnosci
teoretycznej. Czystosc w przeliczeniu na substancje
bezwodna — 93,8%. Zawartosc wody — 3,9%. Za¬
wartosc substancji reagujacych z jodem — 4,3%. Za¬
wartosc penicyliny benzylowej — 0,98%.
Przyklad VII. 20 g (0,05 m) soli jednosodowej
peniceliny a-karboksybenzylowej o czystosci 94,2%
dodano do 80 ml wody, ochlodzono mieszanine do
temperatury 0—2°C i wkraplano 2 n roztwór wodo¬
rotlenku sodowego do pH 7,2—7,3. Do otrzymanego
roztworu dodano 4 g wegla aktywnego, mieszano
15 minut i przesaczono. Wegiel na saczku przemyto
2X8 ml wody, otrzymany roztwór liofilizowano
i otrzymano 20,1 g soli dwusodowej penicyliny
a-karboksybenzylowej co stanowi 95,0% wydajnosci
teoretycznej.
Czystosc w przeliczeniu na substancje bezwodna
— 94,9%. Zawartosc wodjr — 4,2%. Zawartosc sub¬
stancji reagujacych z jodem — 3,8%. Zawartosc pe¬
nicyliny benzylowej — 0,35%.
Przyklad VIII. 120 g (0,245 m) soli sodowej
40 estru benzylowego penicyliny a-karboksybenzylo¬
wej o czystosci 90,1% dodano do 1560 ml wody
ochlodzonej do temperatury 5°C, nastepnie przy
energicznym mieszaniu wkroplono w ciagu 15 mi¬
nut roztwór zawierajacy 270 ml 1,018 n NaOH
45 (0,274 m) i 1050 ml wody utrzymujac temperature
w granicach 5—7°C. Mieszano dalsze 5 minut, doda¬
no 390 ml ketonu metyloizobutylowego i zakwaszo¬
no 2 n HC1 do wartosci pH 5,0. Po rozdzieleniu
warstw, warstwe wodna ekstrahowano jeszcze 2X55
50 ml ketonu. Polaczone ekstrakty ketonowe przemyto
50 ml wody, która dolaczono do warstwy wodnej.
Do polaczonych warstw wodnych dodano 540 ml
ketonu metyloizobutylowego, ochlodzono do tempe¬
ratury 0—2°C i zakwaszono 2 n HC1 do wartosci pH
55 2,9. Po rozdzieleniu warstw, warstwTe wodna eks-
. trahowano jeszcze 2X240 ml ketonu metyloizobu¬
tylowego. Do polaczonych ekstraktów ketonowych
dodano 320 ml wody i wkraplano w ciagu 15 mi¬
nut 520 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCOs
60 do wartosci pH 7,0.
Do oddzielonej warstwy wodnej po ochlodzeniu
do temperatury 0—2°C dodano 220 ml alkoholu n-
-butylowego i zakwaszono do wartosci pH 2,9. Po
rozdzieleniu warstw, warstwe wodna ekstrahowano
.65 jeszcze 2X110 ml alkoholu n-butylowego. Ekstrakty102 104
n-butanolowe przemyto 25 liii nasyconego roztworu
chlorku sodu. Polaczone ekstrakty n-butanolowe wy¬
suszono 200 g bezwodnego Na^SC^ i przesaczono.
Warstwe siarczanu na saczku przemyto 40 ml alko¬
holu n-butylowego. Do polaczonych przesaczy n-bu-
tanolowych dodawano w ciagu 1,5 godziny 272 ml
0,132 n (0,36 m) acetonowego roztworu soli sodowej
kwasu 2-etylokapronowego.
Nastepnie dodano jeszcze 400 ml acetonu i mie¬
szano dalsza godzine w temperaturze pokojowej. 10
Uzyskany osad przesaczono, przemyto na saczku
2X40 ml acetonu i wysuszono. Otrzymano 64,5 g soli
dwusodowej penicyliny a-karboksybenzylowej co
stanowi 62,5% wydajnosci teoretycznej. Czystosc
w przeliczeniu na substancje bezwodna — 93,5%. 15
Zawartosc wody — 4,8%. Zawartosc substancji rea¬
gujacych z jodem — 5,1%. Zawartosc penicyliny ben¬
zylowej 1,8%.
Claims (4)
1. Sposób otrzymywania penicyliny a-karboksy¬ benzylowej o wzorze ogólnym 1, w którym M ozna¬ cza atom wodoru lub tez atom metalu alkalicznego, takiego jak sód lub potas, przez alkaliczna hydrolize 25 w srodowisku wodnym estru penicyliny a-karboksy¬ benzylowej, znamienny tym, ze hydrolize estru pe¬ nicyliny a-karboksybenzylowej o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza fenyl lub benzyl, prowadzi sie za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego przy wartosci pH 11,5—13,8 w temperaturze —5°+50°C, korzystnie w temperaturze 0°C+10°C, w czasie od 5 minut do 2 godzin, po zakonczeniu hydrolizy usu¬ wa sie resztki nieprzereagowanego estru przez eks¬ trakcje alkoholem n-butylowym lub ketonem me- tyloizobutylowym przy wartosci pH 4,0—5,8, a na¬ stepnie ekstrahuje sie penicyline a-karboksybenzy- lowa w postaci wolnego kwasu wymienionym roz¬ puszczalnikiem organicznym przy wartosci pH 1,8— —3,5, korzystnie przy wartosci pH 2,8—3,1 i z eks¬ traktu po wysuszeniu lub bezposrednio bez suszenia wydziela sie penicyline a-karboksybenzylowa o wzo¬ rze 1 w postaci soli dwusodowej lub dwupotasowej, lub tez izoluje sie poczatkowo sól jednosodowa lub jednopotasowa penicyliny a-karboksybenzylowej o wzorze 1, która nastepnie przeprowadza sie w wy¬ mienione sole podwójne.
2. Sposób wedlug, zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje sie ko¬ rzystnie wodorotlenek sodowy lub potasowy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze ilosc uzytego wodorotlenku metalu alkalicznego wynosi 0,9 do 2,0 moli na 1 mol wyjsciowego estru peni¬ cyliny a-karboksybenzylowej.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie przy stezeniu wagowym wyjsciowego estru penicyliny a-karboksybenzylowej 1—30%, krzystnie przy stezeniu 1—8%. O- ^-CH-CONH I COOM 0 c- -VCHH3 -N- 3 C00M wzór \ x ^-CH-CONH I COOR ^ /S\/CH3 1 hCH •¦—N- t00NQ/K/ Nzor 2 LDA — Zaklad 2 — zam. 193/79 — 105 egz. Cena 45 zl
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL18126575A PL102104B1 (pl) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | A process of obtaining alpha-carboxybenzyl-penicillin |
| PL22645580A PL129070B3 (en) | 1975-06-23 | 1980-08-27 | Process for preparing alpha-carboxybenzyl-penicillin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL18126575A PL102104B1 (pl) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | A process of obtaining alpha-carboxybenzyl-penicillin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL181265A1 PL181265A1 (en) | 1978-02-13 |
| PL102104B1 true PL102104B1 (pl) | 1979-03-31 |
Family
ID=19972561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18126575A PL102104B1 (pl) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | A process of obtaining alpha-carboxybenzyl-penicillin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL102104B1 (pl) |
-
1975
- 1975-06-23 PL PL18126575A patent/PL102104B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL181265A1 (en) | 1978-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0513306B1 (fr) | Procede d'elimination de l'ammoniaque des eaux residuaires | |
| HU200729B (en) | Process for producing basic zinc carbonate | |
| NO135777B (pl) | ||
| US3961026A (en) | Method of producing basic zirconium carbonate | |
| PL102104B1 (pl) | A process of obtaining alpha-carboxybenzyl-penicillin | |
| US4272448A (en) | Process for the manufacture of aluminum monoethyl phosphite | |
| US4255332A (en) | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate | |
| US3140282A (en) | Process for the production of alpha-aminobenzylpenicillins | |
| US2872469A (en) | Metal salts of ethionine | |
| US4789686A (en) | Process for the preparation of an aqueous solution of the sodium salt of methionine | |
| RU2305066C2 (ru) | Способ получения йодата и йодида калия | |
| US5859289A (en) | Method for isolating N-phosphonomethylglycine | |
| SU1018951A1 (ru) | Способ выделени и очистки д-глюкуроната натри и/или 1,2-0-изопропилиден- @ -глюкуроната натри из смесей,содержащих дополнительно неорганические соли и/или примеси углеводного характера | |
| US3452012A (en) | Process for the preparation of dry alkali dichlorisocyanurates | |
| JPS5678680A (en) | Treatment for water containing fluoride ion | |
| CA2136872C (en) | Process for the manufacture of 5-dichloroacetyl-3,3,6-trimethyl-9-oxo-1,5-diazabicyclo[4.3.0]nonane | |
| US4263454A (en) | Lithium ribonate, lithium arabonate and the preparation and purification of these salts | |
| RU1805129C (ru) | Способ получени ди-2-этилгексилфосфатов металлов | |
| JPS54103821A (en) | Method of recovering sorbic acid from its dilute solution | |
| EP0806428A1 (en) | Method for isolating N-phosphonomethylglycine | |
| Bains et al. | CXXXVIII.—Ring-chain tautomerism. Part V. The effect of the gem-dipropyl grouping on the carbon tetrahedral angle | |
| SU1399267A1 (ru) | Способ получени монофторфосфата цинка | |
| SU739043A1 (ru) | Способ переработки отработанного электролита производства перманганата кали | |
| JPS5993059A (ja) | シトシン類の製法 | |
| US1102892A (en) | Production of cyanamid. |